專利名稱：辛伐他汀緩釋包衣滴丸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及治療高脂血癥的藥物，一日口服一次的辛伐他汀緩釋包衣滴丸。
背景技術(shù)：
心血管疾病是危害人類健康最常見、最嚴(yán)重的疾病之一，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病及其他心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。因此，調(diào)節(jié)血脂對于預(yù)防以及治療心血管疾病具有非常重要的意義。他汀類藥物通過抑制3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)膽固醇的合成，從而降低血清、肝臟、主動(dòng)脈中的膽固醇(TC)含量，能降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平，廣泛用于治療各種高膽固醇血癥、高脂血癥及其引起的冠心病并取得良好治療效果。辛伐他汀的調(diào)血脂作用較洛伐他汀強(qiáng)一倍。臨床試驗(yàn)證明，長期應(yīng)用辛伐他汀在有效改善血脂的同時(shí)，顯著延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，減少心臟事件和不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生。因此，辛伐他汀用于預(yù)防和治療心血管系統(tǒng)疾病療效優(yōu)于洛伐他汀，是目前最為常用的他汀類藥物之一，其本身是一種前體藥物，活性代謝產(chǎn)物辛伐他汀酸在體內(nèi)迅速消除，血漿半衰期短，血藥濃度波動(dòng)大，會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，所以有必要將其制成緩釋制齊U。處方前研究表明，辛伐他汀幾乎不溶于水，因此，有必要在使其緩慢釋放的同時(shí)增加其溶解度，從而增加藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。基于上述原因，將辛伐他汀制成緩釋滴丸，在控制藥物釋放的同時(shí)可增加藥物的溶解度，以增加藥物吸收，穩(wěn)定血藥濃度，可達(dá)到長效和高效的目的。緩釋包衣滴丸是將緩釋固體分散體制成滴丸的形式，并對其包衣，可隔離外界影響因素對于主藥的影響，提高滴丸的穩(wěn)定性。與其他緩釋的固體分散體劑型相比，緩釋包衣滴丸制備方法簡單，操作容易，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。同時(shí)，緩釋包衣滴丸制劑輔料用量少，生產(chǎn)成本低，生產(chǎn)過程中無粉塵污染，可減少對工作人員的身體危害及對環(huán)境的污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種辛伐他汀緩釋包衣滴丸。按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測2小時(shí)、5小時(shí)、10小時(shí)釋放度分別控制在10% 35%、35% 65%、75%以上。本發(fā)明的另一目的是提供一種辛伐他汀緩釋包衣滴丸的制備方法，增加臨床用藥劑型，發(fā)揮緩釋包衣滴丸的優(yōu)勢，一次用藥8 10小時(shí)出現(xiàn)血藥峰濃度，藥效可持續(xù)24小時(shí)，減少給藥次數(shù)，提高用藥的依從性。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的I.處方組成
I. I原料辛伐他汀20 40g英文名稱Simvastatin
化學(xué)名稱2，2-二甲基丁酸-8-{(4R，6R)-6-(2-[(lS，2S，6R，8S，8aR)-l，2，6，7，8，8-α-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-I-奈基]乙基)}四氫_4_羥基-2Η-吡喃_2_酮酯I. 2親水性骨架材料100 140g聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚乙二醇12000，可選用上述可藥用載體材料一種或兩種以上的混合物，以調(diào)節(jié)滴丸的成形性和硬度。I. 3疏水性骨架材料70 80g
硬脂酸、單硬脂酸甘油酯，可選用上述可藥用載體材料一種或兩種的混合物，以增加基質(zhì)的穩(wěn)定性、藥物的容納量并延緩藥物的釋放。I. 4包衣材料歐巴代3 6g選用包衣材料歐巴代對所得滴丸進(jìn)行包衣，以隔絕外界影響因素對主藥的降解，保證主藥含量及有關(guān)物質(zhì)在有效期內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)明顯改變。取上述各物質(zhì)處方量,制成成品緩釋包衣滴丸2000粒,辛伐他汀含量IOmg/粒 20mg/粒，丸重80mg/粒 120mg/粒。2.制備方法本緩釋包衣滴丸的制備主要分為兩部分2. I緩釋滴丸的制備2. I. I粉碎并研細(xì)辛伐他汀原料，過100目篩；2. I. 2取處方量親水性骨架材料和疏水性骨架材料于適合的容器中；2. I. 3將盛有上述基質(zhì)容器置于水浴中加熱至共熔點(diǎn)，使其呈熔融狀態(tài)；2. I. 4取處方量的辛伐他汀細(xì)粉加入至熔融狀態(tài)的基質(zhì)，充分?jǐn)嚢?，使之混勻?. 1.5在保溫條件下，將上述溶液滴入冷凝柱中，梯度冷卻，進(jìn)行滴制；2. I. 6滴丸成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的冷凝液，在自然條件下干燥。2. 2緩釋滴丸包衣2. 2. I取處方量的歐巴代，加入處方量11. 5倍的80%乙醇溶液中，攪拌均勻，過
濾，得包衣液。2. 2. 2將已制備好緩釋滴丸放入包衣鍋內(nèi)，噴入一定量的歐巴代醇溶液，使緩釋滴丸表面均勻濕潤。2. 2. 3吹入緩和的熱風(fēng)使溶劑蒸發(fā)。反復(fù)上述操作若干次，達(dá)到一定厚度。2. 2. 4在室溫或略高于室溫條件下自然放置6 8小時(shí)使之固化完全。2. 2. 550°C下干燥12 24小時(shí)，使之殘余有機(jī)溶劑完全除盡，即得成品緩釋包衣滴丸。3.條件控制3. I上述制備方法中，加熱熔融時(shí)溫度為60V 90°C。3. 2上述制備方法中，滴制料液溫度為70°C 80°C。3. 3上述制備方法中，冷凝液為二甲基硅油或液體石蠟。3. 4上述制備方法中，溶液滴速為20±3滴/分鐘。3. 5上述制備方法中，冷凝液上部溫度為20°C 35°C，底部溫度為_5°C 10°C。3. 6上述制備方法中，吹入熱風(fēng)的溫度為38±2°C。本發(fā)明的辛伐他汀緩釋滴丸制作工藝簡單，質(zhì)量可控，且具有以下特點(diǎn)I.作用時(shí)間長辛伐他汀活性形式半衰期短，本緩釋包衣滴丸可持續(xù)維持有效血藥濃度，持久發(fā)揮抑制膽固醇合成作用。2.不良反應(yīng)輕通過緩釋技術(shù)，可使藥物緩慢釋放，避免血藥濃度波動(dòng)過大，減輕不良反應(yīng)。3.主藥含量穩(wěn)定辛伐他汀原料不穩(wěn)定易降解，對其進(jìn)行包薄膜衣，可有效隔絕外界光線、水分及空氣中二氧化碳等物質(zhì)的影響，減少主藥的降解，保證其穩(wěn)定性。4.服用方便本緩釋滴丸體積小，易于服用，尤其是小兒、老人及有吞咽困難的患者。5.用藥依從性高長期用藥，每日用藥一次，方便且用藥成本低，可提高患者的用藥依從性。 6.生產(chǎn)設(shè)備簡單、成本低、制作簡單、無粉塵污染，有利于環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù)。有益效果辛伐他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于HMG-CoA，競爭性抑制HMG-CoA還原酶，從而使膽固醇合成減少，降低血中膽固醇水平。膽固醇合成減少，可刺激LDL受體基因表達(dá)，增加受體數(shù)量，提高受體活性，從而加速血中LDL的清除。因此，辛伐他汀可降低正常及高脂血癥動(dòng)物的膽固醇及LDL水平?，F(xiàn)臨床上辛伐他汀口服劑型有片劑、膠囊劑及滴丸劑。由于制劑技術(shù)的原因，片劑、膠囊劑口服后存在著溶解時(shí)間長、溶出度低、吸收較差、服藥次數(shù)多，釋藥不可控和生物利用度低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮。另外，片劑、膠囊劑的制備過程中會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，對工作人員及環(huán)境均造成一定的危害。為了克服片劑、膠囊劑的上述不足，北京國仁堂醫(yī)藥科技發(fā)展公司研制了辛伐他汀滴丸劑(授權(quán)公告號(hào)CN1164268C)，明顯加快了藥物的溶解和吸收速度，并提高了生物利用度，很好的滿足了臨床一部分需要迅速出現(xiàn)療效的危重急癥患者的需求，但其釋藥迅速，血藥濃度波動(dòng)大，會(huì)給患者帶來較大的不良反應(yīng)。同時(shí)，由于藥物釋放迅速，有效血藥濃度維持時(shí)間短，用藥次數(shù)多，相應(yīng)的增加了每日用藥次數(shù)及用藥成本，給患者用藥帶來了不便及經(jīng)濟(jì)壓力。辛伐他汀原料的穩(wěn)定性不足，易降解，在制備過程中需要采用一定的方式來延緩主藥的降解。北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司研制的洛伐他丁緩釋滴丸制備方法(CN101269048A)中，加入維生素A作為穩(wěn)定劑。北京國仁堂醫(yī)藥科技發(fā)展公司研制的辛伐他汀滴丸(授權(quán)公告號(hào)CN1164268C)制備方法中加入了叔丁基_4_羥基苯甲醚作為抗氧化劑。本發(fā)明在研制過程中發(fā)現(xiàn)，加入叔丁基-4-羥基苯甲醚確能減少主藥的降解，但此抗氧化劑無藥用級別，且已被證實(shí)有可疑的致癌作用，故不主張使用。而采用維生素A作為穩(wěn)定劑不足以達(dá)到減少主藥辛伐他汀降解的目的。因此，在本發(fā)明中，采用了對緩釋滴丸包衣的方式來隔絕外來影響因素對于主藥成分的影響，保證了主藥的穩(wěn)定性。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充目前臨床應(yīng)用劑型單一，提供緩釋高效長效的新劑型。本發(fā)明所涉及的辛伐他汀緩釋包衣滴丸，是在現(xiàn)有的滴丸制備組成成分中，加入阻釋劑疏水性骨架材料并包衣，可達(dá)到使藥物緩慢而平穩(wěn)釋放的效果，從而明顯延長藥物的作用時(shí)間。本發(fā)明中所采用的包衣技術(shù)，有效的保證了主藥的穩(wěn)定性，使藥物在有效期內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)主藥含量及有關(guān)物質(zhì)的明顯變化，簡化了處方，并且避免了使用對機(jī)體有可疑的潛在危害的抗氧化劑。同時(shí)，本緩釋包衣滴丸也具有釋藥充分且時(shí)間可控，服藥次數(shù)少，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。


圖I是根據(jù)表7和8繪制的辛伐他汀緩釋包衣滴丸及辛伐他汀片藥時(shí)曲線圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I
辛伐他汀20g
PEG600040g
泊洛沙姆18840g
PEG1200040g
硬脂酸45g
單硬脂酸甘油酯25g
歐巴代5g取處方量PEG6000、泊洛沙姆188、PEG12000、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯于水浴加熱熔融，加入處方量的辛伐他汀，充分?jǐn)嚢瑁怪靹?，在保溫條件下將熔融的料液恒速滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝柱上部溫度為30°C，底部的溫度為0°C，滴速為20±3滴/分鐘，梯度冷卻，成形后取出，用歐巴代醇溶液包薄膜衣。實(shí)施例2
辛伐他汀30g
PEG600030g
泊洛沙姆18840g
PEGl 200030g
硬脂酸45g
單硬脂酸甘油酯20g
歐巴代4g按實(shí)施例I工藝制作緩釋包衣滴丸。實(shí)施例3辛伐他汀40g
PEG600030g
泊洛沙姆18840g
PEG1200040g
硬脂酸45g
單硬脂酸甘油酯25g
歐巴代5g 按實(shí)施例I工藝制作緩釋包衣滴丸。對比例(用維生素A做穩(wěn)定劑的緩釋滴丸)
辛伐他汀30g
PEG600040g
泊洛沙姆18840g
PEGl 200040g
硬脂酸45g
單硬脂酸甘油酯25g
維生素A2g取處方量PEG6000、泊洛沙姆188、PEG12000、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯于水浴加熱熔融，加入處方量的辛伐他汀，充分?jǐn)嚢瑁怪靹?，在保溫條件下將熔融的料液恒速滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝柱上部溫度為30°C，底部的溫度為0°C，滴速為20±3滴/分鐘，梯度冷卻，成形后取出。試驗(yàn)結(jié)果I.釋放度檢查結(jié)果表I實(shí)施例釋放度檢查結(jié)果
實(shí)施例 45分鐘I 2小時(shí) 5小時(shí) 10小時(shí) 實(shí)施例 10. 3%~ 33.2 " 58.6 88.6
實(shí)施例i 9. 6% ~ 25. 4%~ 50. 3% 80. 2
實(shí)施例i 9.9% ~ 26.2%~ 52. 5% 83. 3%
對比例 93.5% 97.3 -I -試驗(yàn)結(jié)果顯示，本緩釋包衣滴丸具有良好的緩釋性能。2.影響因素試驗(yàn)結(jié)果2. I高濕度試驗(yàn)將樣品分別置于RH92. 5%, RH75. 3%, RH57. 7%的恒溫密閉容器中10天，于第5
天和第10天取樣檢測。表2吸濕增重檢查結(jié)果
權(quán)利要求
1. 一種辛伐他汀緩釋包衣滴丸的制備方法，其處方包括 原料辛伐他汀20 40g ； 親水性骨架材料100 140g，其組成為聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚乙二醇12000可藥用載體材料一種或兩種以上的混合物，以調(diào)節(jié)滴丸的成形性和硬度； 疏水性骨架材料70 80g，其組成為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯可藥用載體材料一種或兩種的混合物，以增加基質(zhì)的穩(wěn)定性、藥物的容納量并延緩藥物的釋放； 包衣材料歐巴代3 6g，以隔絕外界影響因素對主藥的降解，保證主藥含量及有關(guān)物質(zhì)在有效期內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)明顯改變； 取各物質(zhì)處方量，制成成品緩釋包衣滴丸2000粒，辛伐他汀含量IOmg/粒 20mg/粒，丸重80mg/粒 120mg/粒； 其特征在于，包括如下步驟 I.緩釋滴丸的制備過程 I. I粉碎并研細(xì)辛伐他汀原料，過100目篩； I. 2取處方量親水性骨架材料和疏水性骨架材料于適合的容器中； I. 3將盛有上述基質(zhì)容器置于水浴中加熱至共熔點(diǎn)，使其呈熔融狀態(tài)； I. 4取處方量的辛伐他汀細(xì)粉加入至熔融狀態(tài)的基質(zhì)，充分?jǐn)嚢瑁怪靹颍? I. 5在保溫條件下，將上述溶液滴入冷凝柱中，梯度冷卻，進(jìn)行滴制； 1.6滴丸成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的冷凝液，在自然條件下干燥； 2.緩釋滴丸包衣的制備過程 2. I取處方量的歐巴代,加入處方量11. 5倍的80%乙醇溶液中，攪拌均勻，過濾，得包衣液； 2. 2將已制備好緩釋滴丸放入包衣鍋內(nèi)，噴入一定量的歐巴代醇溶液，使緩釋滴丸表面均勻濕潤； 2. 3吹入緩和的熱風(fēng)使溶劑蒸發(fā)；反復(fù)上述操作若干次，達(dá)到一定厚度； 2. 4在室溫或略高于室溫條件下自然放置6 8小時(shí)使之固化完全； 2. 5 50°C下干燥12 24小時(shí)，使之殘余有機(jī)溶劑完全除盡，即得成品緩釋包衣滴丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于加熱熔融時(shí)溫度為60°C 90°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于滴制料液溫度為70°C 80°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于冷凝液為二甲基硅油或液體石蠟。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于溶液滴速為20±3滴/分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于冷凝液上部溫度為20°C 35°C，底部溫度為_5°C 10°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于包衣時(shí)吹入的熱風(fēng)溫度為38±2°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及了一種治療高脂血癥的藥物新劑型，具體涉及以辛伐他汀為原料制備而成的一種辛伐他汀緩釋包衣滴丸。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充目前臨床應(yīng)用劑型單一，提供緩釋高效長效的新劑型。本發(fā)明所涉及的辛伐他汀緩釋包衣滴丸，是在現(xiàn)有的滴丸制備組成成分中，加入阻釋劑疏水性骨架材料并包衣，可有效的延長藥物的釋放時(shí)間，從而明顯延長藥物的作用時(shí)間，并保證藥物在有效的貯存期內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)主藥含量及有關(guān)物質(zhì)的明顯變化，同時(shí)也具有釋藥充分且時(shí)間可控，服藥次數(shù)少，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/366GK102631333SQ20121010146
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月10日
發(fā)明者宋蕓, 敦潔寧, 曹紅, 袁超, 趙麗霞 申請人:宋蕓