專利名稱：ω－苯基辛酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的烷酰胺，其制備方法，以及該化合物作為藥物的應(yīng)用，尤其是作為腎素抑制劑。
用作藥物的烷酰胺是已知的，例如從EP 0678503中是已知的。然而對于腎素抑制，仍然對高效活性成分存在需要。在本文中，藥代動力學(xué)性質(zhì)的改進處于前沿地位。這些性質(zhì)涉及更好的生物利用度，例如吸收、代謝穩(wěn)定性、溶解度或親脂性。
因此，本發(fā)明提供了通式(I)化合物 其中，R1是任選被取代的芳基；R2是C1-C8-烷基、C2-C8-烯基或C3-C8-環(huán)烷基，或者是苯基-或萘基-C1-C4-烷基，它們各自未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、N，N-二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代；R3是氫、C1-C4-烷基或C1-C8-烷酰基；R4是氫、C1-C4-烷基或C1-C8-烷?；?；R5各自獨立地是氫、C1-C8-烷基，或與它們鍵合的碳原子一起形成C3-C8-環(huán)亞烷基；R6是氫或羥基；R各自獨立地是選自以下的1-4個基團氫、鹵素、C1-C8-烷基、3-到8-元環(huán)烷基、多鹵代-C1-C4-烷基、多鹵代-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-到8-元環(huán)烷氧基-C1-C4-烷基、羥基、C1-C8-烷酰氧基-C1-C4-烷基、羥基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷基磺?；?C1-C4-烷基、噻唑基硫代-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫代-C1-C4-烷基、咪唑基硫代-C1-C4-烷基、任選N-被氧化的吡啶基硫代-C1-C4-烷基、嘧啶基硫代-C1-C4-烷基、任選部分被氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺?；被?C1-C4-烷基、三氟-C1-C8-烷基磺?；被?C1-C4-烷基、吡咯烷代(pyrrolidino)-C1-C4-烷基、哌啶子基-C1-C4-烷基、哌嗪代(piperazino)-C1-C4-烷基、N′-C1-C4-烷基哌嗪代-C1-C4-烷基、N′-C2-C8-烷?；哙捍?C1-C4-烷基、嗎啉代-C1-C4-烷基、硫嗎啉代-C1-C4-烷基、S-氧代硫嗎啉代-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫嗎啉代-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基、任選被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代的苯基、任選被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代的萘基、羥基-C2-C8-烷氧基、鹵代-C2-C8-(羥基)烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-(羥基)烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷酰氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷酰氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、在比α-位更高的位置上具有烷?；腃1-C8-烷?；?C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-到8-元環(huán)烷氧基、C2-C8-烯氧基、3-到8-元環(huán)烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯基、C2-C8-烯氧基-C4-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯氧基、C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷磺?；?C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-(羥基)烷氧基、任選被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代的苯基-C1-C4-烷氧基、任選被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代的萘基-C1-C4-烷氧基，它們各自未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代，多鹵代-C1-C4-烷氧基、任選部分被氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任選N-被氧化的嗎啉代-C1-C4-烷氧基、噻唑基硫代-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫代-C1-C4-烷氧基、咪唑基硫代-C1-C4-烷氧基、任選N-被氧化的吡啶基硫代-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫代-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷磺?；?C1-C4-烷氧基、吡咯烷代-C1-C4-烷氧基、哌啶子基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基、氨基甲?；?C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氨基或N，N-二-C1-C4-烷氨基，及其鹽，尤其是藥學(xué)可用的鹽。
芳基通常包含6-14個、優(yōu)選6-10個碳原子，例如是，苯基，茚基，例如2-或4-茚基，或萘基，例如1-或2-萘基。優(yōu)選具有6-10個碳原子的芳基，尤其是苯基或1-或2-萘基。所述基團可未被取代，或例如被下列基團單-或多取代，例如被單-或二取代C1-C8-烷基、氰基、羥基、氨基、C1-C6-烷氨基、N，N-二-C1-C6-烷氨基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C0-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧羰基-氨基、鹵素、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任選N-單-或N，N-二-C1-C8-烷基化氨基甲?；?、任選酯化的羧基、芳基或雜環(huán)基，取代基有可能處于任何位置，例如在苯基的鄰位、間位或?qū)ξ?，或?-或2-萘基的3-或4-位，并且存在多個相同或不同的取代基也是有可能的。同樣優(yōu)選具有6-10個碳原子的芳基，尤其是帶有C1-C6-亞烷二氧基的苯基或1-或2-萘基。
雜環(huán)基的雜環(huán)內(nèi)通常含有5到7個環(huán)原子，其優(yōu)選含有1個環(huán)氮原子和1個另外的選自氧、硫或氮的雜原子。雜環(huán)基是，例如，吡啶基或咪唑基。雜環(huán)基可未被取代，或被下列基團單-或多取代，例如被單-或二取代C1-C8-烷基、鹵素、氧化物、氰基、氨基、C1-C6-烷氨基、二-C1-C6-烷氨基、氧代、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任選N-單-或N，N-二-C1-C8-烷基化氨基甲酰基、C1-C8-烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基。
對于氮雜環(huán)來說，雜環(huán)基可以通過氮或通過環(huán)碳鍵合。
鹵素是，例如，氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。
多鹵代-C1-C4-烷基是，例如，單-、二-、三-或四鹵代-C1-C4-烷基，例如氟甲基或三氟甲基。
多鹵代-C1-C4-烷氧基是，例如，單-、二-、三-四鹵代-C1-C4-烷氧基，例如三氟甲氧基。
3-到8-元環(huán)烷氧基優(yōu)選是3-、5-或6-元環(huán)烷氧基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
3-到8-元環(huán)烷基優(yōu)選是3-、5-或6-元環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
C1-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基是，例如，環(huán)丙基-C1-C4-烷基、環(huán)丁基-C1-C4-烷基、環(huán)戊基-C1-C4-烷基或環(huán)己基-C1-C4-烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基和環(huán)己基乙基。
氨基-C1-C4-烷氧基是，例如，2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基或4-氨基丁氧基。
氨基-C1-C4-烷基是，例如，2-氨基乙基、3-氨基丙基或4-氨基丁基。
氨基甲酰基-C1-C8-烷基是，例如，氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?-氨基甲?；?丙基、2-(3-氨基甲?；?丙基、2-氨基甲?；?-(1-氨基甲?；?丙基、2-(2-氨基甲?；?-丙基、2-氨基甲?；?2-甲基丙基、4-氨基甲?；』?、1-氨基甲酰基丁基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲?；?2-甲基)丁基。
羧基-C1-C4-烷氧基是，例如，羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基或4-羧基丁氧基，尤其是羧基甲氧基。
羧基-C1-C4-烷基是，例如，羧甲基、2-羧乙基、2-或3-羧丙基、2-羧基-2-甲基丙基或4-羧丁基，尤其是羧甲基。
氰基-C1-C4-烷氧基是，例如，氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙氧基或4-氰基丁氧基，尤其是氰基甲氧基。
氰基-C1-C4-烷基是，例如，氰甲基、2-氰乙基、2-或3-氰丙基、2-氰基-2-甲基丙基或4-氰丁基，尤其是氰甲基。
N，N-二-C1-C4-烷氨基是，例如，二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙氨基或N-丁基-N-甲氨基。
N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基是2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲氨基)乙氧基。
N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基是，例如，2-二甲氨基乙基、3-二甲基-氨基丙基、4-二甲氨基丁基、2-二乙氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲氨基)乙基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基是，例如，甲基-或二甲基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基，例如N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?、2-(N-甲基氨基甲?；?乙氧基、2-(N-丁基氨基甲?；?乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基、3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N-丁基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N，N-二甲基-氨基甲?；?丙氧基或4-(N-甲基氨基甲?；?丁氧基、4-(N-丁基氨基甲酰基)丁氧基或4-(N，N-二甲基氨基甲?；?丁氧基，尤其是N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?br> N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基是，例如，2-二甲基氨基甲?；一?、3-二甲基氨基甲?；?、2-二甲基氨基甲?；?-(二甲基氨基甲?；?-2-甲基丙基或2-(1-二甲基氨基甲?；?丁基。
任選部分被氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷氧基是，例如，吡啶基-或N-氧化吡啶基甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙氧基或4-吡啶基丁氧基，尤其是3-或4-吡啶基甲氧基。
任選部分被氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷基是，例如，吡啶基-或N-氧化吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，尤其是3-或4-吡啶基甲基。
鹵代-C2-C8-(羥基)烷氧基是，例如，鹵代-C2-C4-(羥基)烷氧基，例如3-鹵代-或3-氯-2-羥基丙氧基。
羥基-C2-C8-烷氧基是，例如，羥基-C2-C4-烷氧基，例如2-羥基丁氧基、3-羥基丙氧基或4-羥基丁氧基。
羥基-C2-C8-烷基是，例如，羥基-C2-C4-烷基，例如2-羥基乙基、3-羥基-丙基或4-羥基丁基。
嗎啉代-C1-C4-烷氧基可被N-氧化，例如是，1-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基或1-(嗎啉代-2-甲基)丙氧基。
嗎啉代-C1-C4-烷基可被N-氧化，例如是，嗎啉代甲基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基或1-或2-(4-嗎啉代)丁基。
C1-C8-烷?；绕涫荂2-C6-烷?；?，例如乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁酰基或特戊?；?。
N-C1-C4-烷酰氨基-C1-C4-烷基是，例如，2-乙酰氨基乙基。
C1-C8-烷酰基-C2-C4-烷氧基(氧代-C2-C8-烷氧基)在比α-位更高的位置上具有C1-C8-烷?；?，例如是，4-乙酰基丁氧基。
C1-C8-烷酰氧基-C1-C4-烷基在比α-位更高的位置上具有C1-C8-烷酰氧基，例如是，4-乙酰氧基丁基。
C1-C8-烷磺?；?C1-C4-(羥基)烷氧基是，例如，3-甲磺?；?2-羥基丙氧基。
C1-C8-烷磺?；?C1-C4-烷氧基是，例如，甲磺?；籽趸?-甲磺?；?2-羥基丙氧基。
C1-C8-烷磺?；被?C1-C4-烷氧基是，例如，乙磺?；被籽趸?、2-乙磺?；被已趸?、3-乙磺?；被趸?-(1，1-二甲基乙磺?；被?丙氧基。
C1-C4-烷磺?；被?C1-C4-烷基是，例如，乙磺?；被谆?-乙磺?；被一?、3-乙磺酰基氨基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺?；被?丙基。
C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷基是，例如，乙磺?；谆?、2-乙磺?；一?、3-乙磺酰基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺?；?丙基。
C2-C8-烯氧基是，例如，烯丙氧基。
C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷氧基是，例如，烯丙氧基甲氧基。
C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷基是，例如，烯丙氧基甲基。
C1-C8-烷氧基是，例如，C1-C5-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，但也可為己氧基或庚氧基。
C1-C8-烷氧羰基優(yōu)選是C2-C5-烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基。
C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基優(yōu)選是C2-C5-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基，如甲氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、乙氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、丙氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、異丙氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、丁氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、異丁氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、仲丁氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基或叔丁氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基，其中，C2-C8-烷氧基是，例如，乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷基優(yōu)選是C2-C5-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷基，如甲氧羰基氨基-C2-C8-烷基、乙氧羰基氨基-C2-C8-烷基、丙氧羰基氨基-C2-C8-烷基、異丙氧羰基氨基-C2-C8-烷基、丁氧羰基氨基-C2-C8-烷基、異丁氧羰基氨基-C2-C8-烷基、仲丁氧羰基氨基-C2-C8-烷基或叔丁氧羰基氨基-C2-C8-烷基，其中，C2-C8-烷基是，例如，乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基是，例如，甲氧羰基-或乙氧羰基甲氧基、2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基乙氧基、2-或3-甲氧羰基-或2-或3-乙氧羰基丙氧基或4-甲氧羰基-或4-乙氧羰基丁氧基，尤其是甲氧羰基-或乙氧羰基甲氧基或3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基丙氧基。
C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基是，例如，甲氧羰基-或乙氧羰基甲基、2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基丙基或4-乙氧羰基丁基。
C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯基是，例如4-甲氧基丁-2-烯基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基是，例如，2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基，尤其是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是，例如，2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基甲基、2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基)乙基、3-(3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基)丙基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁基，尤其是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是，例如，乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙基或4-甲氧基丁基，尤其是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
C1-C8-烷基可為直鏈或支鏈和/或橋接，例如是，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或戊基、己基或庚基。
C2-C8-烯基可為直鏈或支鏈，例如是，乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基或戊烯基、己烯基或庚烯基。
C2-C6-炔基可為直鏈或支鏈，例如是，乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、4-丁炔基或戊炔基或己炔基。
C1-C4-烷氨基是，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基。
C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基是，例如，丙氨基甲氧基、2-甲氨基-、2-乙氨基-、2-丙氨基-或2-丁氨基乙氧基、3-乙氨基-或3-丙氨基丙氧基或4-甲氨基丁氧基。
C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基是，例如，丙氨基甲基、2-甲氨基-、2-乙氨基-、2-丙氨基-或2-丁氨基乙基、3-乙氨基-或3-丙氨基丙基或4-甲氨基丁基。
N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基是，例如，甲基-或二甲基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基，例如甲基氨基甲?；籽趸?、2-甲基氨基甲?；已趸?-甲基氨基甲?；?丙氧基。
C0-C6-烷基羰基氨基是，例如，羰基氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基或丙基羰基氨基。
C1-C6-亞烷二氧基是，例如，亞甲二氧基或亞乙二氧基，但也可為1，3-或1，2-亞丙二氧基。
C1-C4-烷硫基-C1-C4-(羥基)烷氧基是，例如，2-羥基-3-甲硫基丙氧基。
C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷氧基是，例如，甲硫基-C1-C4-烷氧基，例如甲硫基-甲氧基、2-甲硫基乙氧基或3-甲硫基丙氧基。
C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基是，例如，甲硫基-C1-C4-烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基或3-甲硫基丙基。
N′-C2-C8-烷?；哙捍?C1-C4-烷基是，例如，4-乙酰基哌嗪代甲基。
N′-C1-C4-烷基哌嗪代-C1-C4-烷基是4-甲基哌嗪代甲基。
哌嗪代-C1-C4-烷基是，例如，哌嗪代甲基、2-哌嗪代乙基或3-哌嗪代丙基。
哌啶子基-C1-C4-烷氧基是，例如，哌啶子基甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙氧基。
哌啶子基-C1-C4-烷基是，例如，哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。
吡咯烷代-C2-C4-烷氧基是，例如，2-吡咯烷代乙氧基或3-吡咯烷代丙氧基。
吡咯烷代-C1-C4-烷基是，例如，吡咯烷代-C1-C4-烷基，如吡咯烷代甲基、2-吡咯烷代乙基或3-吡咯烷代丙基。
S，S-二氧代硫嗎啉代-C1-C4-烷基是，例如，S，S-二氧代硫嗎啉代甲基或2-(S，S-二氧代)硫嗎啉代乙基。
S-氧代硫嗎啉代-C1-C4-烷基是，例如，S-氧代硫嗎啉代甲基或2-(S-氧代)硫嗎啉代乙基。
噻唑基-C1-C4-烷氧基是，例如，噻唑基甲氧基、2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基丙氧基。
硫嗎啉代-C1-C4-烷基或S，S-二氧代硫嗎啉代-C1-C4-烷基是，例如，硫嗎啉代-C1-C4-烷基，如-甲基或-乙基，或S，S-二氧代硫嗎啉代-C1-C4-烷基，如-甲基或-乙基。
任選N-單-或N，N-二-C1-C8-烷基化氨基甲酰基是，例如，氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；虮被柞；?。
任選酯化的羧基是，例如，被C0-C6-烷基酯化的羧基，如羧基或C1-C6-烷氧羰基。
根據(jù)不對稱碳原子的存在，本發(fā)明化合物可以異構(gòu)體混合物的形式存在，尤其是作為外消旋體，或以純異構(gòu)體的形式存在，尤其是旋光對映體。本發(fā)明包括了所有這些形式。可用常規(guī)方法分離非對映體混合物、非對映的外消旋體或非對映的外消旋體混合物，例如通過柱色譜、薄層色譜、HPLC等。
具有成鹽基團的化合物的鹽尤其是酸加成鹽，與堿形成的鹽，或在多數(shù)成鹽基團的存在下，在一些情況下也是混合鹽或內(nèi)鹽。
鹽主要是式(I)化合物藥學(xué)可用的鹽或無毒的鹽。這些鹽是由例如具有酸性基團例如羧基或磺基的式(I)化合物形成的，是例如與適當(dāng)?shù)膲A形成的鹽，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族金屬的鹽，例如堿金屬，尤其是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，包括與有機胺形成的那些鹽，例如任選被羥基取代的單-、二-或三烷基胺，尤其是單-、二-或三(低級烷基)胺，或與季銨堿形成的那些鹽，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，單-、二-或三(2-羥基(低級烷基))胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三(羥甲基)甲胺或2-羥基-叔丁胺，N，N-二(低級烷基)-N-(羥基(低級烷基))胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺，或N-甲基-D-葡萄糖胺，或氫氧化季銨，例如氫氧化四丁基銨。具有堿性基團例如氨基的式I化合物可形成酸加成鹽，例如與適當(dāng)?shù)臒o機酸，例如氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸，取代了一個或兩個質(zhì)子的硫酸，取代了一個或多個質(zhì)子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或取代了一個或多個質(zhì)子的焦磷酸，或與有機羧酸、磺酸(sulphonic)、硫酸(sulpho)或磷酸、或N-取代的氨基磺酸，例如醋酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、撲酸、煙酸、異煙酸，以及與氨基酸，例如上述α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成了環(huán)己氨磺酸鹽)，或與其他酸性有機化合物，如抗壞血酸。具有酸性基團和堿性基團的式(I)化合物也可形成內(nèi)鹽。
為了進行分離和純化，藥學(xué)不適合的鹽也可找到其用途。式(I)化合物也包括其中一個或多個原子被其穩(wěn)定的、非放射性同位素取代的那些化合物，例如氫原子被氘取代。
本文中所述化合物的前藥衍生物是當(dāng)體內(nèi)應(yīng)用時通過化學(xué)或生理學(xué)過程釋放原始化合物的那些衍生物。前藥可轉(zhuǎn)化成原始化合物，例如，當(dāng)達到生理pH時，或通過酶轉(zhuǎn)化。前藥衍生物可為例如可隨意得到的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-?；苌铮⑶阴；绫疚闹兴x。優(yōu)選在生理介質(zhì)中通過溶劑分解作用轉(zhuǎn)化成原始羧酸的藥學(xué)可用的酯衍生物，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級烯基酯、芐酯、單-或二取代的低級烷基酯，如低級ω-(氨基、單-或二烷氨基、羧基、低級烷氧羰基)烷基酯，或例如低級α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷氨基羰基)烷基酯；像這樣，特戊酰氧基甲酯和類似的酯以常規(guī)方式應(yīng)用。
由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的密切關(guān)系，本發(fā)明的某個化合物也包括其前藥衍生物和鹽的形式，當(dāng)有可能和適當(dāng)?shù)臅r候。
下述化合物組不應(yīng)被看作是封閉的，而應(yīng)看作這些化合物的一部分可與其它的交換，或者具有上面給出的定義，以可判斷的方式省略，例如用更具體的定義來代替一般性定義。
本發(fā)明優(yōu)選涉及式(I)化合物，其中R1是任選被下列基團單-或多取代的芳基C1-C8-烷基、氰基、羥基、氨基、C1-C6-烷氨基、N，N-二-C1-C6-烷氨基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C0-C6-烷基羰基-氨基、C1-C6-烷氧羰基氨基、鹵素、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任選N-單-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?、任選酯化的羧基、芳基或雜環(huán)基，R2是C1-C8-烷基；R3是氫；R4是氫；R5各自獨立地是氫或C1-C8-烷基；R6是氫；R各自獨立地是選自以下的1-4個基團氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基；及其藥學(xué)可用的鹽。
同樣優(yōu)選式(I)化合物，其中R1是被C1-C6-亞烷二氧基取代的芳基；R2是C1-C8-烷基；R3是氫；R4是氫；R5各自獨立地是氫或C1-C8-烷基；R6是氫；R各自獨立地是選自以下的1-4個基團氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基；及其藥學(xué)可用的鹽。
同樣優(yōu)選式(I)化合物，其中R2是C1-C8-烷基；R3是氫；R4是氫；R5各自獨立地是氫或C1-C8-烷基；R6是氫；和R各自獨立地是選自以下的1-4個基團
氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
同樣優(yōu)選其中R2是C1-C8-烷基的式(I)化合物。
同樣優(yōu)選其中R3是氫的式(I)化合物。
同樣優(yōu)選其中R4是氫的式(I)化合物。
同樣優(yōu)選其中R5各自獨立地是氫或C1-C8-烷基的式(I)化合物，尤其優(yōu)選一個R5基團是氫，一個R5基團是C1-C8-烷基。
同樣優(yōu)選其中R6是氫的式(I)化合物。
同樣優(yōu)選其中R各自獨立地是選自以下的1-4個基團的式(I)化合物氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
本發(fā)明進一步優(yōu)選涉及式(I′)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如式(I)化合物所定義，和R′和R″各自獨立地如式(I)化合物的R那樣定義，優(yōu)選是氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
在每種情況下尤其優(yōu)選那些式(I)化合物，其中，主鏈的至少一個不對稱碳原子，例如一個、兩個、三個或優(yōu)選所有四個不對稱碳原子具有式(IA)中所示的立體化學(xué)(各自是″S″)，各自的取代基如上定義，及其藥學(xué)可用的鹽。
式(I)或式(IA)化合物可與文獻的制備方法類似地制備(參見WO2002/008172和WO 2002/002508或其中引用的文獻)(方案)。
具體的制備參數(shù)的細節(jié)可以從實施例中獲得。
也可以旋光純的形式制備式(I)化合物?？赏ㄟ^已知方法本身來完成對映體的分離，或者優(yōu)選在合成的早期階段通過與旋光酸例如(+)-或(-)-扁桃酸成鹽，并通過分步結(jié)晶分離非對映體鹽，或者優(yōu)選在較晚的階段通過與手性助劑構(gòu)建塊來衍生，并通過色譜法和/或結(jié)晶作用分離非對映體產(chǎn)物，隨后裂解鍵，成手性助劑。為了確定本發(fā)明化合物的絕對構(gòu)型，可用普通的分光鏡法分析純非對映體鹽和衍生物，其中，單晶的X-射線光譜學(xué)是特別合適的方法。
式(I)或式(IA)化合物及其藥學(xué)可用的鹽對天然酶腎素具有抑制作用。后者由腎臟進入血液，在那里引起血管緊張素原裂解，形成十肽血管緊張素I，它然后在肺、腎臟和其它器官中裂解成八肽血管緊張素II。血管緊張素II直接通過動脈收縮和間接通過釋放抑制鈉離子從腎上腺中釋放的激素醛固酮而增大血壓，這一過程伴隨著細胞外液體積增加。這種增加可以歸結(jié)于血管緊張素II本身的作用，或者作為裂解產(chǎn)物的由此形成的七肽血管緊張素III的作用。腎素酶活性抑制劑引起了血管緊張素I形成的減少，和作為其結(jié)果，是較少量血管緊張素II的形成。該活性肽激素的濃度降低是腎素抑制劑降低血壓作用的直接原因。
測定腎素抑制劑作用的一個實驗方法是通過體外試驗，其中測量血管緊張素I在不同系統(tǒng)(人血漿，純化人腎素連同合成的或天然的腎素底物)中的形成的減少。所用的一個體外試驗是根據(jù)Nussberger等。(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，第9卷，第39-44頁中的方法。該試驗測量了人血漿中血管緊張素I的形成。在隨后的放射免疫測定中測量所形成的血管緊張素I的量。通過加入不同濃度的這些底物，測試抑制劑對該系統(tǒng)中血管緊張素I形成的作用。IC50指的是降低50％血管緊張素I形成的特定抑制劑的濃度。本發(fā)明化合物以約10-6到約10-10mol/l的最小濃度在體外系統(tǒng)中顯示出了抑制作用。
在鹽衰竭的動物中，腎素抑制劑引起了血壓降低。人腎素不同于其它物種的腎素。為了測試人腎素抑制劑，使用靈長類(狨(marmosets)、狨猴(Callithrixjacchus))，因為人腎素和靈長類腎素的酶活性區(qū)域基本同源。所用的一個體內(nèi)試驗如下在兩種性別的血壓正常的狨身上測試試驗化合物，這些狨的體重約350g，在標準的籠子內(nèi)是有意識的，并且能夠自由活動。用降主動脈內(nèi)的導(dǎo)管測量血壓和心率，并且以放射計量記錄。通過聯(lián)用1周的低鹽飲食和單次肌內(nèi)注射呋塞米(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激腎素的內(nèi)源釋放。注射呋塞米后16小時，通過使用注射插管向股動脈內(nèi)直接給予測試物質(zhì)，或者通過強飼混懸液或溶液到胃內(nèi)直接給予測試物質(zhì)，并評價它們對血壓和心律的影響。本發(fā)明化合物在所述體內(nèi)試驗中以約0.003-約0.3mg/kg i.v.的劑量和以約0.3-約30mg/kg p.o.的劑量有效地降低了血壓。
式(I)化合物或優(yōu)選式(IA)化合物及其藥學(xué)可用的鹽具有作為藥物的用途，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可腸內(nèi)給藥，如口服，例如以片劑、包衣片、糖包衣片、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式，經(jīng)鼻給藥，例如以鼻腔噴霧劑的形式，直腸給藥，例如以栓劑的形式，或經(jīng)皮給藥，例如以油膏劑或貼劑的形式。給藥也可是胃腸外，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)，例如以注射溶液的形式。
為了制備片劑、包衣片、糖包衣片和硬明膠膠囊，式(I)化合物或優(yōu)選式(IA)化合物及其藥學(xué)可用的鹽可與藥學(xué)情性的無機或有機賦形劑一起加工。例如對片劑、包衣片、硬明膠膠囊來說，所用的這些賦形劑可為乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。
軟明膠膠囊的適當(dāng)賦形劑是，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
制備溶液和糖漿劑的適當(dāng)賦形劑是，例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
注射溶液的適當(dāng)賦形劑是，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油、膽汁酸、卵磷脂等。
栓劑的適當(dāng)賦形劑是，例如，天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
藥物制劑也可另外包含防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣材料或抗氧化劑。它們也可包含其它有治療價值的物質(zhì)。
本發(fā)明進一步提供了式(I)化合物或優(yōu)選式(IA)化合物及其藥學(xué)可用的鹽在治療或預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄或中風(fēng)中的應(yīng)用。
式(I)化合物或優(yōu)選式(IA)化合物及其藥學(xué)可用的鹽也可聯(lián)合一種或多種下列藥物一起給藥具有心血管活性的藥劑，例如，α和β阻斷劑，如酚妥拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴張劑，例如肼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪、硝普鹽、氟司喹南(flosequinan)等；鈣拮抗劑，例如氨力農(nóng)、芐環(huán)烷(bencyclan)、地爾硫卓(diltiazem)、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、維拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制劑，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利等；鉀激活劑，例如吡那地爾；抗血清素能劑，例如酮色林；血栓素合成酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；以及利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、芐噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚達立酮、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神經(jīng)阻滯藥，例如甲基多巴、可樂定、胍那芐、利舍平；和適合于治療高血壓、心力衰竭或與糖尿病或腎病如急性或慢性腎衰竭有關(guān)的人和動物血管疾病的其它藥劑。這樣的聯(lián)用可分別應(yīng)用，或在包含多種成分的制劑中應(yīng)用。
可以與式(I)或(IA)化合物聯(lián)合使用的其它物質(zhì)是WO 02/40007的第1頁上的(i)到(ix)類化合物(以及其中進一步列舉的優(yōu)選例和實施例)，和WO 03/027091的第20和21頁上詳細說明的物質(zhì)。
劑量可在寬范圍內(nèi)改變，當(dāng)然必須要適合各個病例各自的情況。一般而言，對于口服給藥來說，約3mg-約3g，優(yōu)選約10mg-約1g，例如約300mg每名成人(70kg)的日劑量，其優(yōu)選分成例如可能等量的1-3個單獨的劑量，可能是合適的，雖然也可能超過指定的上限，如果發(fā)現(xiàn)這個劑量合適的話；典型地，根據(jù)兒童的年齡和體重，他們接受較低的劑量。
下面的實施例解釋說明了本發(fā)明。所有的溫度都以攝氏度記錄，壓力以毫巴記錄。除非特別說明，反應(yīng)在室溫下進行?？s寫″Rf＝xx(A)″指的是，例如，在溶劑系統(tǒng)A中測量Rf值xx。溶劑相對于另一溶劑的比例總是以體積份數(shù)記錄。以結(jié)構(gòu)式為基礎(chǔ)，在程序AutoNom 2000(自動命名法)的輔助下產(chǎn)生終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名。
HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5um)上；柱4×125mmI在5分鐘+2.5分鐘內(nèi)，90％水*/10％乙腈*到0％水*/100％乙腈*(1.5ml/min)II在40分鐘內(nèi)，95％水*/5％乙腈*到0％水*/100％乙腈*(0.8ml/min)*包含0.1％三氟乙酸使用下列縮寫Rf從薄層色譜的起點計算，物質(zhì)經(jīng)過的距離與洗脫液前沿間隔的比例Rt物質(zhì)在HPLC中的保留時間(以分鐘表示)
m.p.熔點(溫度)一般方法A(疊氮化物還原)用1-3小時，將1mmol″疊氮化物衍生物″的10-20ml乙醇和乙醇胺(1當(dāng)量)溶液在200-400mg 10％Pd/C(潮濕)的存在下，在0℃下氫化。過濾使反應(yīng)混合物澄清，用乙醇洗滌催化劑。蒸發(fā)濃縮濾液。用快速色譜法(SiO260F)從剩余物中獲得標題化合物。
一般方法B(內(nèi)酯酰胺化I)在65℃下攪拌1mmol″內(nèi)酯″、″胺″(10-30當(dāng)量)和2-羥基吡啶(1當(dāng)量)的混合物2-24小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，蒸發(fā)濃縮，與1M碳酸氫鈉水溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機層，硫酸鈉干燥，并濃縮。用快速色譜法(SiO260F)從剩余物中獲得標題化合物。
一般方法C(內(nèi)酯酰胺化II)在-78℃下將1.1mmol三甲基鋁溶液(2M庚烷溶液)與1.2mmol″胺″的1-2ml甲苯溶液混合。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?0-60分鐘，隨后蒸發(fā)濃縮。將剩余物與1mmol″內(nèi)酯″的2ml甲苯溶液混合，并在80℃下攪拌2-4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，與10ml 1NHCl混合，然后再攪拌30分鐘。用鹽水稀釋反應(yīng)混合物，并用甲苯萃取(2×)，合并的有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。用快速色譜法(SiO260F)從剩余物中獲得標題化合物。
實施例1N-苯基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺與方法A類似，用0.132g N-苯基-5(S)-疊氮基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺制備標題化合物的無色泡沫。Rf＝0.45(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝4.36分鐘(梯度I)。
如下制備原料
a)N-苯基-5(S)-疊氮基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺與方法C類似，將0.466g 5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}-3(S)-異丙基二氫呋喃-2-酮[324763-46-4]和0.11ml苯胺反應(yīng)。得到標題化合物的無色的油。Rf＝0.53(2∶1EtOAc-庚烷)；Rt＝5.41分鐘(梯度I)。
用實施例1中所述的方法類似地制備下列化合物實施例2 N-(2-氟苯基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺3 N-(3-氟苯基-5(S)-氧基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺4 N-(4-氟苯基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺5 N-(4-甲氧基苯基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺6 N-(2-甲氧基苯基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺7 N-(3-甲氧基苯基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺8 N-(2-氰基苯基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺9 N-(3-氰基苯基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺10 N-(4-氰基苯基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺11 N-(苯并[1，3]-二氧代-5-基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺12 N-(苯并[1，3]-二氧代-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺13 N-(2，3-二氫苯并[1，4]-二烷(dioxin)-6-基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺14 N-(2，3-二氫苯并[1，4]-二烷-5-基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中，R1是任選被取代的芳基；R2是C1-C8-烷基、C2-C8-烯基或C3-C8-環(huán)烷基，或者是苯基-或萘基-C1-C4-烷基，它們各自未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、N，N-二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代；R3是氫、C1-C4-烷基或C1-C8-烷酰基；R4是氫、C1-C4-烷基或C1-C8-烷?；籖5各自獨立地是氫、C1-C8-烷基，或與它們鍵合的碳原子一起形成C3-C8-環(huán)亞烷基；R6是氫或羥基；R各自獨立地是選自以下的1-4個基團氫、鹵素、C1-C8-烷基、3-到8-元環(huán)烷基、多鹵代-C1-C4-烷基、多鹵代-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-到8-元環(huán)烷氧基-C1-C4-烷基、羥基、C1-C8-烷酰氧基-C1-C4-烷基、羥基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷基、噻唑基硫代-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫代-C1-C4-烷基、咪唑基硫代-C1-C4-烷基、任選N-被氧化的吡啶基硫代-C1-C4-烷基、嘧啶基硫代-C1-C4-烷基、任選部分被氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷磺?；被?C1-C4-烷基、三氟-C1-C8-烷磺?；被?C1-C4-烷基、吡咯烷代-C1-C4-烷基、哌啶子基-C1-C4-烷基、哌嗪代-C1-C4-烷基、N′-C1-C4-烷基哌嗪代-C1-C4-烷基、N′-C2-C8-烷?；哙捍?C1-C4-烷基、嗎啉代-C1-C4-烷基、硫嗎啉代-C1-C4-烷基、S-氧代硫嗎啉代-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫嗎啉代-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基、氨基甲?；?C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、任選被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二--或三取代的苯基、任選被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代的萘基、羥基-C2-C8-烷氧基、鹵代-C2-C8-(羥基)烷氧基、C1-C8-烷磺?；?C1-C4-(羥基)烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷酰氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷酰氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、在比α-位更高的位置上具有烷?；腃1-C8-烷?；?C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-到8-元環(huán)烷氧基、C2-C8-烯氧基、3-到8-元環(huán)烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯基、C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯氧基、C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷磺?；?C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-(羥基)烷氧基、任選被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代的苯基-C1-C4-烷氧基、任選被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代的萘基-C1-C4-烷氧基，它們各自未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、鹵素和/或三氟甲基單-、二-或三取代，多鹵代-C1-C4-烷氧基、任選部分被氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任選N-被氧化的嗎啉代-C1-C4-烷氧基、噻唑基硫代-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫代-C1-C4-烷氧基、咪唑基硫代-C1-C4-烷氧基、任選N-被氧化的吡啶基硫代-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫代-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷磺?；?C1-C4-烷氧基、吡咯烷代-C1-C4-烷氧基、哌啶子基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲?；?C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲?；?C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氨基或N，N-二-C1-C4-烷氨基，及其鹽，尤其是藥學(xué)可用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R1是任選被下列基團單-或多取代的芳基C1-C8-烷基、氰基、羥基、氨基、C1-C6-烷氨基、N，N-二-C1-C6-烷氨基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C0-C6-烷基羰基-氨基、C1-C6-烷氧羰基氨基、鹵素、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任選N-單-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?、任選酯化的羧基、芳基或雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R1是被C1-C6-亞烷二氧基取代的芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的下式化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如式(I)化合物所定義，并且R′和R″各自獨立地如式(I)化合物的R那樣定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的下式化合物 其中，R1、R2、R3、R4和R5各自如式(I)化合物所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物，其中，R各自獨立地是選自以下的1-4個基固氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其中，R1是任選被取代的芳基；R2是C1-C8-烷基；R3是氫；R4是氫；R5各自獨立地是氫或C1-C8-烷基；R6是氫；R各自獨立地是選自以下的1-4個基團氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物用于制備藥物的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物用于制備預(yù)防、阻止發(fā)展、或治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄或中風(fēng)的人用藥物的應(yīng)用。
10.預(yù)防、阻止發(fā)展、或治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄或中風(fēng)的方法，其中使用治療有效量的權(quán)利要求1的通式(I)化合物。
11.包含權(quán)利要求1的通式(I)化合物和常用賦形劑的藥物制劑。
12.制劑形式或由各個組分組成的藥盒形式的藥物組合，包含a)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，和b)至少一種其活性成分具有心血管作用的藥物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中取代基R
文檔編號A61K31/165GK101076511SQ200580042509
公開日2007年11月21日 申請日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者P·赫羅爾德, S·斯圖茨, R·馬, V·特欣克, C·馬蒂 申請人:斯皮德爾實驗股份公司