專利名稱：作為選擇性黑色素濃集激素受體拮抗劑的治療肥胖和相關(guān)病癥的雙環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑色素濃集激素(MCH)的拮抗劑及其在治療代謝紊亂和進食障礙中的用途，具有MCH受體調(diào)節(jié)活性的新型化合物，包括一種或多種這種調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，制備這種調(diào)節(jié)劑的方法和使用這種調(diào)節(jié)劑治療肥胖、糖尿病和相關(guān)病癥的方法。
背景技術(shù)：
MCH是一種環(huán)肽，十多年前首先在真骨魚中被發(fā)現(xiàn)，在其中它似乎調(diào)節(jié)變色。新近，MCH因其作為哺乳動物中飲食行為的調(diào)節(jié)劑的可能作用而成為研究的主題。如由Shimada等人在Nature，第396卷(1998年12月17日)，第670-673頁中所報道的，MCH缺陷小鼠由于hypophagia(進食減少)而體重減輕和瘦弱。鑒于他們的發(fā)現(xiàn)，提出了MCH的拮抗劑可以有效治療肥胖。美國專利No.5,908,830公開了治療糖尿病或肥胖的聯(lián)合治療法，包括給藥代謝率提高劑和攝食行為調(diào)節(jié)劑，而后者的實例是MCH拮抗劑。更進一步，MCH受體拮抗劑還可用于治療抑郁癥和/或焦慮。Borowksy等人，Nature Medicine，8，第825-830頁(2002年8月1日)。
WO 03/047568公開了具有MCH拮抗活性的化合物。期望的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)具有低Ki值和較少副作用的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有MCH拮抗劑活性的新型雙環(huán)化合物。這些化合物用以下結(jié)構(gòu)式或其藥物學(xué)可接受的鹽來表示
式1其中V是-C(R5R6)-；W是-C(R7R8)-；Y各自獨立地選自-CH2，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R20)-；Z是-C(R9R10)-；R1是 R2是 Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的雜芳基；R3各自獨立地選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，雜芳烷基，雜芳基烯基，雜芳基炔基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；减；u素，酮基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；s芳基磺?；榱蚧?，芳硫基，雜芳基硫基，芳烷基硫基，雜芳烷基硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O)R17，-S(O2)R17和-S(O2)NR17R18；或在相鄰碳原子上的兩個R3結(jié)構(gòu)部分能夠連接在一起，形成4-6元環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，前提條件是沒有相鄰的氧或硫原子存在于該雜環(huán)基中，其中該環(huán)烷基和雜環(huán)基稠合于連接R3的環(huán)碳原子；R4是-H，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R5，R6，R7，R8，R9和R10在每種情況下各自獨立地選擇，并且各自獨立地是-H或烷基；R11各自獨立地選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳烷基，雜芳基烯基，雜芳基炔基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；减；u素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；蓟酋；s芳基磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳基硫基，芳烷基硫基，雜芳烷基硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O2)NR17R18和-S(O2)NR17R18；或者在相鄰碳原子上的兩個R11結(jié)構(gòu)部分可以一起連接成 R12各自獨立地選自H，烷基，環(huán)烷基，烷氧基烷基，羥烷基和環(huán)烷氧基烷基；R13是H，烷基，芳基，雜芳基，烷氧基烷基，羥烷基，酰基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基烷基，氨基甲?；?，芳基磺?；?，烷基磺?；?CN；R14是H，烷基，芳基，雜芳基，?；?，烷氧基烷基，羥烷基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基烷基，氨基甲?；蓟酋；?，烷基磺?；?CN；R15各自獨立地選自H，-OH，鹵素，烷基，烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基烷基，羥烷基，芳氧基，環(huán)烷氧基烷基和雜芳氧基；R16各自獨立地選自H，-OH，鹵素，烷基，烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基烷基，羥烷基，芳氧基，環(huán)烷氧基烷基和雜芳氧基；R17和R18在每種情況下各自獨立地選擇，并且各自獨立地是H，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜烷基和雜芳基烷基；R19各自獨立地選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳烷基，雜芳基烯基，雜芳基炔基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；u素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺?；?，雜芳基磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳基硫基，芳烷基硫基，雜芳烷基硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-NR17R18，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O2)NR17R18和-S(O2)NR17R18；R20各自獨立地選擇，并且是H，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜芳烷基；R21是-H或芳基；d是0，1或2；m，q和u各自獨立地是1，2或3，前提條件是的m，n和d的總和不大于4；n是0或1；p是2，3或4；r，s和v各自獨立地是1，2，3或4；以及t是1或2。
本發(fā)明還涉及治療代謝紊亂例如肥胖、與肥胖有關(guān)的病癥和進食障礙例如食欲過盛的藥物組合物，該組合物使用至少一種式1的化合物，或其鹽，溶劑化物或酯類。在一個方面，本發(fā)明涉及使用式1的化合物或其鹽或溶劑化物治療代謝紊亂比如肥胖和/或進食障礙比如食欲過盛的方法。
另一個實施方案包括治療進食障礙的方法，該方法包括將一定量的第一化合物和第二化合物給藥于需要這種治療的哺乳動物；所述第一化合物是根據(jù)式1的化合物或其鹽，溶劑化物或酯，所述第二化合物是抗肥胖藥和/或食欲抑制藥，其中第一和第二化合物的量是產(chǎn)生所需治療效果的量。
在另一個方面，本發(fā)明涉及治療肥胖的藥物組合物，該組合物包括肥胖治療量的至少一種式1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯和藥物學(xué)上可接受的載體。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及用結(jié)構(gòu)式1表示的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中各種結(jié)構(gòu)部分如上所述。
本發(fā)明的一個方面包括式1的化合物，其中R1是 本發(fā)明的另一個方面包括式1的化合物，其中R2是 本發(fā)明的另一個方面包括式1的化合物，其中R3獨立地選自H，鹵素元素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHC(＝O)R17；或在相鄰碳原子上的兩個R3結(jié)構(gòu)部分一起連接成
本發(fā)明的另一個方面包括式1的化合物，其中R3獨立地選自H，鹵素元素，烷基，烷氧基，-NHC(＝O)烷基，-NO2，NH2，-CN，-NHS(O2)烷基，-NHC(＝O)NH烷基和-S(O2)烷基。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R4是H的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R5是H的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R6是H的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R7是H的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R8是H的式1的化合物。
本發(fā)明另的一個方面包括各個R9是H的式1的化合物。
本發(fā)明另的一個方面包括各個R10是H的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中在每種情況下R11獨立地選自H，鹵素和-CF3的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R21是H的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中每一個R12獨立地選擇并且是H或烷基的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R13是H，烷基，酰基，烷氧基羰基，氨基甲?；蓟酋；?CN的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R13是H，烷基或烷氧基羰基的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R14是H，烷基，烷氧基烷基或羥烷基的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中每一個R15獨立地選自H，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R16在每種情況下獨立地選自H，-OH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R17各自獨立地選自H，-CH3，-CH(CH3)2或CH2CH3中的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中R18在每種情況下獨立地選自H，-CH3，-CH(CH3)2或-CH2CH3中的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的雜芳基的式1的化合物，其中所述芳基和雜芳基是六元環(huán)。
本發(fā)明的另一個方面包括其中在每種情況下R19獨立地選自H，鹵素，-CF3和-CN的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中d是1的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中m是1或2的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中n是1的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中p是2或3的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中q是2的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中r是1或2的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中s是1或2的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中t是2的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中u是1或2的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中v是1或2的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個方面包括其中Y是CH2或O的式1的化合物。
本發(fā)明的其它方面包括具有用結(jié)構(gòu)式2表示的通用結(jié)構(gòu)的式1的化合物 式2或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或酯。
本發(fā)明的其它方面包括具有用結(jié)構(gòu)式2表示的通用結(jié)構(gòu)的式1的化合物，其中R1是
R2是 R3各自獨立地選自鹵素，-CN，-NO2和-NHC(＝O)R17；R11各自獨立地選自H，鹵素和-CF3；R12各自獨立地選自H或烷基；R13是H，烷基，酰基，烷氧基羰基，氨基甲?；?，芳基磺?；?CN；R14是H，烷基，烷氧基烷基或羥烷基；R15各自獨立地選自H，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基；R16各自獨立地選自H，-OH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基；R17各自獨立地選擇，并且是H或烷基；Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的雜芳基，其中所述芳基和雜芳基是六元環(huán)；R19各自獨立地選自H，鹵素，-CF3和-CN；d是0或1；m是1或2；n是0或1，當(dāng)n是1時，Y是CH2或O；p是2或3；q是2；和r，s，t，u和v各自獨立地是1或2。
本發(fā)明的其它方面包括具有用結(jié)構(gòu)式3表示的通用結(jié)構(gòu)的式1的化合物
式3或其藥物學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或酯，其中X是CH，CF或N。
本發(fā)明的其它方面包括具有用結(jié)構(gòu)式3表示的通用結(jié)構(gòu)的式1的化合物，其中R3各自獨立地選自H，鹵素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHCOR17；R12各自獨立地選自H和烷基；R13是H、烷基或-C(＝O)O烷基；R19各自獨立地選擇，并且是-H，-CF3或鹵素，此外在一個實施方案中，R19在每種情況下均不是-CF3；X是CF或N；和r和t是2。
本發(fā)明的其它方面包括具有用結(jié)構(gòu)式4表示的通用結(jié)構(gòu)的式1的化合物
式4或其藥物學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或酯，其中X是CH，CF或N。
本發(fā)明的其它方面包括具有用結(jié)構(gòu)式4表示的通用結(jié)構(gòu)的式1的化合物，其中R12各自獨立地選自H和烷基；R13是H、烷基或-C(＝O)O烷基；R19各自獨立地選擇，并且是-H，-CF3或鹵素，此外在一個實施方案中，R19在每種情況下均不是-CF3；以及X是CF或N。
本發(fā)明的其它方面包括具有用結(jié)構(gòu)式5表示的通用結(jié)構(gòu)的式1的化合物 式5或其藥物學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或酯，其中X是CH，CF或N。
本發(fā)明的其它方面包括具有用結(jié)構(gòu)式5表示的通用結(jié)構(gòu)的式1的化合物，其中R3獨立地選自H，鹵素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHC(＝O)R17；R12各自獨立地選自H和烷基；R13是H、烷基或-C(＝O)O烷基；R19各自獨立地選擇，并且是-H，-CF3或鹵素，此外在一個實施方案中，R19在每種情況下均不是-CF3；X是CF或N；和r和t是2。
除非另有規(guī)定，否則下列定義在整個說明書和權(quán)利要求書中適用。這些定義無論在術(shù)語單獨使用或與其它術(shù)語結(jié)合使用時均適用。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”以及“烷氧基”、“環(huán)烷基”等的“烷基”部分。
除非另有說明，在上文以及整個說明書中所使用的下列術(shù)語應(yīng)被理解為具有下列含義“酰基”是指H-C(O)-，烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中各個基團如前面所定義。通過羰基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。優(yōu)選的?；械图壨榛?。適合的?；姆窍拗菩岳影柞；?，乙?；捅；?br> “烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，在該鏈中含有約2到約15碳原子。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2到約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2到約6個碳原子。支化是指一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性烯基鏈上。“低級烯基”是指在鏈中具有約2到約6個碳原子，該鏈可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語“取代的烯基”是指該烯基可以被一個或多個可以相同的或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基和-S(烷基)。適合的烯基的非限制性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中該烷基如前所述。適合的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基，其中該烷氧基和烷基如前所述。適合的烷氧基烷基的非限制性例子包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。通過該烷基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-基團，其中該烷基如前所述。適合的烷氧基羰基的非限制性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“烷基”是指脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，在該鏈中包括約1到約20個碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1到約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1到約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性烷基鏈上?！暗图壨榛笔侵冈阪溨芯哂屑s1到約6個碳原子的基團，它可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語“取代的烷基”是指該烷基可以被一個或多個可以相同的或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。適合的烷基的非限制性例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基，正戊基，庚基，壬基，癸基，氟甲基，三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“烷芳基”是指烷基-芳基-基團，其中該烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷芳基包括低級烷基。適合的烷芳基的非限制性例子是甲苯基。通過該芳基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“烷基雜芳基”是指烷基-雜芳基，其中該烷基和雜芳基如前所述。通過該雜芳基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基團，其中該烷基如前所述。優(yōu)選的基團是其中烷基是低級烷基的那些。通過該磺?；B接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“烷硫基”是指烷基-S-基團，其中該烷基如前所述。適合的烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。通過該硫連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“炔基”是指含有至少一個碳-碳叁鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，在該鏈中含有約2到約15碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2到約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2到約4個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性炔基鏈上?！暗图壢不笔侵冈阪溨芯哂屑s2到約6個碳原子，該鏈可以是直鏈或支鏈的。適合的炔基的非限制性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語“取代的炔基”是指該炔基可以被一個或多個可以相同的或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自烷基，芳基和環(huán)烷基。
“炔烷基”是指炔基-烷基-基團，其中該炔基和烷基如前所述。優(yōu)選的炔烷基含有低級炔基和低級烷基。通過該烷基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。適合的炔烷基的非限制性例子包括炔丙基甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團，其中該芳烷基如前所述。適合的芳烷氧基的非限制性例子是芐氧基。通過氧連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基團，其中該芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包括低級烷基。適合的芳烷基的非限制性例子包括芐基，2-苯乙基和萘甲基。通過該烷基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團，其中該芳烷基如前所述。適合的芳烷氧基的非限制性例子包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團，其中該芳烷基如前所述。適合的芳烷氧基羰基的非限制性例子是芐氧基羰基。通過羰基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基團，其中該芳烷基如前所述。適合的芳烷基硫基的非限制性例子是芐硫基。通過該硫連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基團，其中該芳基如前所述。通過羰基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。適合的基團的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘?；?。
“芳基”是指包括約6到約14個碳原子，優(yōu)選約6到約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)體系。該芳基能夠任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，該“環(huán)體系取代基”可以是相同或不同的，并且如本文所定義。適合的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。
“芳氧基”是指芳基-O-基團，其中該芳基如前所述。適合的芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基團，其中該芳基如前所述。適合的芳氧基羰基的非限制性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O2)-基團，其中該芳基如前所述。通過該磺?；B接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“芳硫基”是指芳基-S-基團，其中該芳基如前所述。適合的芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。通過該硫連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“環(huán)烷基”是指包括約3到約10個碳原子，優(yōu)選約5到約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5到約7個環(huán)原子。該環(huán)烷基能夠任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，所述環(huán)體系取代基可以是相同的或不同的，并且如上所定義。適合的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性例子包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等等。適合的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性例子的包括1-十氫萘基，降冰片基，金剛烷基等等，以及部分飽和的物質(zhì)，例如茚滿基，四氫萘基等等。
“環(huán)烷基烷基”是指環(huán)烷基-烷基-基團，其中該環(huán)烷基和烷基如前所述。
“環(huán)烷氧基烷基”是指環(huán)烷基-O-烷基-基團，其中該環(huán)烷基和烷基如前所述。
“鹵代”表示氟代，氯代，溴代或碘代。優(yōu)選的是氟代，氯代和溴代。
“鹵素”表示氟，氯，溴，或碘。優(yōu)選的是氟，氯和溴。
“雜芳烷基”表示雜芳基-烷基-基團，其中該雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基。適合的芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過該烷基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“雜芳烷基硫基”表示雜芳烷基-S-基團，其中雜芳烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基硫基含有低級烷基。通過該硫連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“雜芳基”表示包括約5到約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5到約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)體系，其中一個或多個環(huán)原子是除碳之外的元素，例如單獨或結(jié)合的氮，氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5到約6個環(huán)原子。該雜芳基能夠任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，該“環(huán)體系取代基”可通過是相同或不同的，并且如本文所定義。在該雜芳基根名之前的前綴氮雜，氧雜或硫雜分別表示存在至少一個氮，氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。適合的雜芳基的非限制性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代吡啶酮在內(nèi))，異唑基，異噻唑基，唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，噠嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，羥吲哚基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，異喹啉基，苯并氮雜吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等等。術(shù)語雜芳基也指部分飽和雜芳基的結(jié)構(gòu)部分，例如，四氫異喹啉基，四氫喹啉基等等。
“雜芳基烯基”表示雜芳基-烯基基團，其中該雜芳基和烯基如前文所述。優(yōu)選的雜芳基烯基含有低級烯基。通過烷基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“雜芳基炔基”表示雜芳基-炔基基團，其中該雜芳基和該炔基如上文所述。優(yōu)選的雜芳基炔基含有低級炔基。通過該炔基連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“雜芳基磺?；北硎倦s芳基-S(O)2-基團，其中該雜芳基如前文所述。通過該磺?；B接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“雜芳基硫基”表示雜芳基-S-基團，其中雜芳基如前所述。通過該硫連接于母體結(jié)構(gòu)部分。
“雜環(huán)基”表示包括約3到約10個環(huán)原子，優(yōu)選約4到約7個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)體系，其中該環(huán)體系中的一個或多個原子是除碳之外的元素，例如單獨或結(jié)合的氮，氧或硫。在環(huán)體系中沒有相鄰的氧和/或硫原子存在。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5到約6個環(huán)原子。在該雜環(huán)基根名之前的前綴氮雜，氧雜或硫雜表示分別存在至少一個氮，氧或硫原子作為環(huán)原子。在雜環(huán)環(huán)中的任何-NH可以保護形式存在，例如作為-N(Boc)，-N(cbz)，-N(Tos)基團等；這種保護也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。該雜環(huán)基能夠任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，該“環(huán)體系取代基”可以是相同或不同的，并且如本文所定義。該雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。適合的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，1，4-二烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，內(nèi)酰胺，內(nèi)酯等等。
應(yīng)該指出的是，在本發(fā)明的含雜原子的環(huán)體系中，在鄰接N、O或S的碳原子上沒有羥基，以及在鄰接另一個雜原子的碳上沒有N或S基團。這樣，例如，在以下環(huán)中 沒有-OH直接連接于標(biāo)記為2和5的碳原子。
還應(yīng)該指出的是，互變異構(gòu)形式，例如以下結(jié)構(gòu)部分 在本發(fā)明的某些實施方案中被認(rèn)為是等同的。
“羥烷基”表示HO-烷基-基團，其中該烷基如前面所定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級烷基。適合的羥烷基的非限制性例子包括羥甲基和2-羥乙基。
“哺乳動物”表示人和其它哺乳動物。
“患者”既包括人又包括動物。
“環(huán)體系取代基”表示連接于芳族或非芳族環(huán)體系的取代基，它例如替換該環(huán)體系上的可利用的氫。環(huán)體系取代基可以是相同的或不同的，各獨立地選自烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳烷基，雜芳基烯基，雜芳基炔基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；?，鹵素，酮基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；s芳基磺?；榱蚧?，芳硫基，雜芳基硫基，芳烷基硫基，雜芳烷基硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-，Y1Y2NS(O2)-和-S(O2)NY1Y2，其中Y1和Y2能夠是相同的或不同的，獨立地選自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)體系取代基”還可以表示同時替換環(huán)體系的兩個相鄰碳原子上的兩個可利用的氫(每一碳原子上一個氫)的單一結(jié)構(gòu)部分。這種結(jié)構(gòu)部分的例子是亞甲二氧基，亞乙二氧基，-C(CH3)2-等，它們例如形成了以下結(jié)構(gòu)部分 作為鍵的直線——一般表示可能的異構(gòu)體的混合物或其任何一種，非限制性實例包括含有(R)-和(S)-的立體化學(xué)。例如， 表示含有 短劃線(----)表示任選的鍵。
繪入到環(huán)體系內(nèi)的線，例如以下線條 表示所示出的線(鍵)可以連接于任何可取代的環(huán)原子，環(huán)原子的非限制性例子包括碳，氮和硫環(huán)原子。
如本領(lǐng)域所公知的，其中在一個鍵的末端沒有結(jié)構(gòu)部分繪出的、從特定原子引出的鍵表示通過該鍵鍵合于該原子的甲基，除非另有說明。例如
表示 術(shù)語“取代的”表示在指定原子上的一個或多個氫被選自指定基團中的基團所替換，前提是不超過在現(xiàn)有條件下該原子的正常價態(tài)，并且該取代獲得了穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合只有在這種組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的時候才允許?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”指的是穩(wěn)定性足以經(jīng)受住從反應(yīng)混合物中分離至有用的純度和配制成有效治療劑的化合物。
術(shù)語“任選取代的”表示任選被規(guī)定基團或結(jié)構(gòu)部分取代。
術(shù)語化合物的“分離的”或“分離形式”是指所述化合物從合成工藝或天然來源或它們的組合中分離后的物理狀態(tài)。術(shù)語化合物的“提純的”或“提純形式”是指所述化合物從提純過程或者這里說明的或本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法中獲得后，純度足以用本文描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)來表征的物理狀態(tài)。
還應(yīng)該指出的是，在上下文、流程圖、實施例和表格中的具有未達(dá)到化合價的任何雜原子被假定為具有氫原子以達(dá)到該化合價。
當(dāng)化合物中的官能團被冠以“保護”時，這意味著該基團為改性形式，以便在該化合物進行反應(yīng)時排除在保護部位的不希望有的副反應(yīng)。適合的保護基團是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識到的，并且可以參考標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如，T.W.Greene等人，Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
當(dāng)任何變量(例如芳基，雜環(huán)，R2等等)在任何成分或式1中出現(xiàn)超過一次時，它的在每一種情況下的定義與它的在每一種其它情況下的定義無關(guān)。
在這里使用的術(shù)語“組合物”意欲涵蓋包括規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)物以及由規(guī)定量的規(guī)定成分的組合所直接或間接導(dǎo)致的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物在這里也被考慮。在這里使用的術(shù)語“前藥”表示屬于藥物前體的化合物，該藥物前體在給藥于患者時，經(jīng)代謝或化學(xué)過程進行化學(xué)轉(zhuǎn)化，獲得式1的化合物或其鹽和/或溶劑化物。T.Higuchi和V.Stella，“新型輸送體系前藥”(Pro-drugsas Novel Delivery Systems)(1987)14of the A.C.S.Symposium Series以及“藥物設(shè)計用的生物可逆性載體”(Bioreversible Carriers in DrugDesign)，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press提供了前藥的論述，二者在這里引入供參考。
“溶劑化物”表示本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合涉及不同程度的離子鍵合和共價鍵合，包括氫鍵鍵合在內(nèi)。在某些情況下，該溶劑化物能夠離析，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子被并入到結(jié)晶固體的晶格中時?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂呻x析的溶劑化物。適合的溶劑化物的非限制性例子包括乙醇化物和甲醇化物等等。“水合物”是其中溶劑分子是H2O的溶劑化物。
式1的化合物能夠形成鹽，這也在本發(fā)明范圍內(nèi)。這里提到的式1化合物被理解為包括它們的鹽，除非另有說明。這里使用的術(shù)語“鹽”表示用無機和/或有機酸形成的酸性鹽以及用無機和/或有機堿形成的堿性鹽。另外，當(dāng)式1的化合物含有堿性結(jié)構(gòu)部分(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性結(jié)構(gòu)部分(例如，但不限于羧酸)時，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并且包括在這里使用的術(shù)語“鹽”的范圍內(nèi)。藥物學(xué)上可接受的(也就是，無毒的、生理上可接受的)鹽是優(yōu)選的，但是其它鹽也是有用的。式1化合物的鹽例如可以通過讓式1化合物與一定量(例如1當(dāng)量)的酸或堿在介質(zhì)例如鹽在其中沉淀的介質(zhì)或在水性介質(zhì)中反應(yīng)，隨后冷凍干燥來形成。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽，抗壞血酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，磷酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽(亦稱tosylates)等等。另外，通常被認(rèn)為適合于由堿性藥物化合物形成藥物學(xué)上有用的鹽的酸例如在下列文獻(xiàn)中有論述P.Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.Of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.，在它們的網(wǎng)址上)。這些公開內(nèi)容在這里引入供參考。
示例性堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽比如鈉，鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽比如鈣和鎂鹽，有機堿(例如，有機胺)的鹽比如二環(huán)己基胺鹽、叔丁基胺鹽，以及氨基酸鹽比如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等等。堿性含氮基團可以用試劑比如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基溴和苯乙基溴)等季銨化。
所有這種酸性鹽和堿鹽被確定為在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物學(xué)上可接受的鹽，并且對于本發(fā)明來說，所有酸和堿鹽被認(rèn)為等同于相應(yīng)化合物的游離態(tài)。
本發(fā)明化合物的藥物學(xué)上可接受的酯包括下列各組(1)通過羥基的酯化獲得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基結(jié)構(gòu)部分選自直鏈或支鏈烷基(例如，乙?；?，叔丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，芐基)，芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，苯基，任選被例如鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯類，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如，甲磺?；?；(3)氨基酸酯類(例如，L-纈氨?；騆-異亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)單-、二-或三磷酸酯類。該磷酸酯可以進一步用例如C1-20醇類或它們的反應(yīng)性衍生物酯化，或用2，3-二(C6-24)?；视王セ?br> 式1的化合物及其鹽、酯、溶劑化物和前藥可以它們的互變異構(gòu)形式存在(例如，作為酰胺或亞氨醚)。所有這種互變異構(gòu)形式在這里被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和前藥的溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體等等)，例如，可以由于各種取代基上的不對稱碳而存在的那些，包括對映異構(gòu)體形成(它甚至在缺乏不對稱碳的情況下也可以存在)，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映形式，被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)，位置異構(gòu)體(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。本發(fā)明的化合物的各立體異構(gòu)體例如可以基本上不含其它異構(gòu)體，或者可以混合，例如作為外消旋物，或者與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑化物”、“前藥”等的使用同樣地適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，位置異構(gòu)體，外消旋物或前藥的鹽，溶劑化物和前藥。
式1的化合物能夠是可用于治療肥胖的高選擇性、高親合性的黑色素濃集激素(MCH)受體拮抗劑。
本發(fā)明的一個方面是治療患有MCH介導(dǎo)的疾病或病變的哺乳動物(例如人)的方法，包括將治療有效量的至少一種式1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給藥于該哺乳動物。
“有效量”或“治療有效量”用來描述有效治療患有MCH介導(dǎo)的疾病或病變的哺乳動物(例如人)和固此產(chǎn)生所需治療效果，例如體重減輕、糖尿病控制的本發(fā)明化合物的量。
優(yōu)選的劑量是大約0.001到1000mg/kg體重/天的式1的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。尤其優(yōu)選的劑量是大約0.01到30mg/kg體重/天的式1的化合物或所述化合物藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的又一個方面是治療肥胖的方法，包括將治療有效量的至少一種式1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給藥于需要這種治療的哺乳動物。
本發(fā)明的進一步的方面是治療進食障礙和代謝紊亂例如食欲過盛和厭食的方法，包括將治療有效量的至少一種式1的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給藥于哺乳動物。
本發(fā)明的另一個方面是治療高脂血癥的方法，包括將治療有效量的至少一種式1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給藥于哺乳動物。
本發(fā)明的另一個方面是治療脂肪團(cellulite)和脂肪積聚的方法，包括將治療有效量的至少一種式1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給藥于哺乳動物。
本發(fā)明的另一個方面涉及治療II型糖尿病的方法，包括將治療有效量的至少一種式1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給藥于哺乳動物。
除本發(fā)明的化合物對MCH亞型的“直接”效應(yīng)之外，還有一些疾病和病變能夠從體重減輕中受益，例如，抗胰島素性，葡糖耐量減低，II型糖尿病，高血壓，高脂血癥，心血管病，膽石，某些癌癥和睡眠呼吸暫停。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它包括至少一種式1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種藥物學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療肥胖的藥物組合物，它包括肥胖治療量的至少一種式1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種藥物學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的其它方面是式1化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和如下所述的其它化合物的組合。
相應(yīng)地，本發(fā)明包括治療肥胖的方法，包括將下列化合物給藥于哺乳動物(例如女性或男性)A.一定量的第一化合物，該第一化合物是式1化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和B.一定量的第二化合物，該第二化合物是抗肥胖藥和/或食欲抑制藥，比如β3激動劑，擬甲狀腺素劑(thyromimetic agent)，食欲抑制藥或NPY拮抗劑和/或任選的藥物載體、媒介物或稀釋劑，其中第一和第二化合物的量是導(dǎo)致治療效果(治療肥胖)的量。
本發(fā)明的另一個方面是試劑盒，包括A.第一單位劑型中的一定量的式1化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的載體、媒介物或稀釋劑；B.第二單位劑型中的一定量的抗肥胖藥和/或食欲抑制藥比如β3激動劑、擬甲狀腺素劑(thyromimetic agent)、食欲抑制藥或NPY拮抗劑和藥物學(xué)上可接受的載體，媒介物或稀釋劑；和C.含有該第一和第二劑型的裝置，其中第一和第二化合物的量是產(chǎn)生治療效果的量。
在以上聯(lián)用方法、聯(lián)用組合物和聯(lián)用試劑盒中的優(yōu)選抗肥胖藥和/或食欲抑制藥(單獨或以任何組合使用)是苯丙醇胺，麻黃堿，偽麻黃堿，芬特明，縮膽囊素-A(以下簡稱CCK-A)激動劑，單胺再攝取抑制劑(比如西布曲明)，擬交感神經(jīng)藥，5-羥色胺能劑(比如右芬氟拉明或芬氟拉明)，多巴胺激動劑(比如溴隱亭)，促黑素細(xì)胞激素受體激動劑或模擬物，促黑素細(xì)胞激素類似物，大麻素類受體拮抗劑，黑色素濃集激素拮抗劑，OB蛋白(以下稱為“瘦蛋白”)，瘦蛋白類似物，瘦蛋白受體激動劑，甘丙肽拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或減低劑(比如奧利斯他)。其他有用的食欲抑制藥包括鈴蟾素激動劑，脫氫表雄甾酮或它的類似物，糖皮質(zhì)激素受體激動劑和拮抗劑，食欲肽受體拮抗劑，尿皮質(zhì)素(urocortin)結(jié)合蛋白拮抗劑，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑比如Exendin和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子例如Axokine。
本發(fā)明的另一個方面是治療糖尿病的方法，包括將下列化合物給藥于哺乳動物(例如女性或男性)A.一定量的第一化合物，該第一化合物生物是式1化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和B.一定量的第二化合物，該第二化合物是醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，二甲雙胍，阿卡波糖，PPAR-γ配體例如γ配體比如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲類，格列吡嗪(glipazide)，格列本脲或氯磺丙脲，其中第一和第二化合物的量是產(chǎn)生治療效果的量。
本發(fā)明還涉及藥物聯(lián)用組合物，包括含有下列成分的治療有效量的組分第一化合物，該第一化合物是式1化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物是醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，二甲雙胍，阿卡波糖，PPAR-γ配體比如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲類，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲；和任選的藥物載體，媒介物或稀釋劑。
本發(fā)明的另一個方面是試劑盒，包括A.第一單位劑型中的一定量的式1化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的載體、媒介物或稀釋劑；B.在第二單位劑型中的一定量的醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，二甲雙胍，阿卡波糖，PPAR-γ配體比如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲類，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲以及藥物學(xué)上可接受的載體，媒介物或稀釋劑；和C.含有該第一和第二劑型的裝置，其中第一和第二化合物的量是產(chǎn)生治療效果的量。
優(yōu)選地，該藥物制劑為單位劑型。在這種劑型中，該制劑被細(xì)分為適合大小的含有適量活性成分(例如獲得所需目的的有效量)的單位劑量。
制劑的單位劑量中的活性化合物的量可以在約1mg到約1000mg，優(yōu)選約1mg到約50mg，更優(yōu)選約1mg到約25mg的范圍內(nèi)改變或調(diào)節(jié)，根據(jù)特定應(yīng)用。
所使用的實際劑量可以根據(jù)患者的需要和所治療的病變的嚴(yán)重程度來改變。特定場合下的適當(dāng)給藥方案的確定屬于本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)。為了方便起見，每日的總劑量可以是分開的和根據(jù)需要在一天中按份給藥。
本發(fā)明的化合物和/或其藥物學(xué)上可接受的鹽的給藥的量和頻率根據(jù)主治臨床醫(yī)生考慮諸如患者的年齡、病情和體重以及所要治療的癥狀的嚴(yán)重程度之類的因素之后做出的判斷來調(diào)節(jié)。對于口服給藥，推薦的典型的每日給藥方案可以為約1mg/日到約300mg/日，優(yōu)選1mg/日到50mg/日，按二到四個分劑量。
為了由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性、藥物學(xué)上可接受的載體能夠是固體或液體。固態(tài)制劑包括粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。該粉末和片劑可以包括約5到約70％活性成分。適合的固體載體在本領(lǐng)域中是已知的，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊劑可以作為適合口服的固體劑型使用。
為了制備栓劑，首先將低熔點蠟比如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，通過攪拌將活性成分均勻分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物倒入適當(dāng)尺寸的模具內(nèi)，使之冷卻和從而固化。
液態(tài)制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。作為實施例，可以提到用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液。
液態(tài)制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合于吸入的氣溶膠制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，它可以與藥物學(xué)上可接受的載體例如惰性壓縮氣體結(jié)合使用。
還包括計劃在使用之前才轉(zhuǎn)化為口服或腸胃外投藥用的液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。這種液態(tài)制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。
本發(fā)明的化合物還可以透皮輸送。該透皮組合物能夠為霜劑、洗液、氣溶膠和/或乳劑的形式，并且可以包括在基質(zhì)或貯罐型的透皮貼片中，如本領(lǐng)域通常用于此目的的那樣。
優(yōu)選地，該化合物口服給藥。
優(yōu)選地，該藥物制劑為單位劑型。在這種劑型中，該制劑被細(xì)分為含有適量活性成分(例如獲得所需目的的有效量)的單位劑量。
式1化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法使用如在以下反應(yīng)路線、制備方法和實施例中所示的溶液相或固相合成來制備。
合成在這里公開的發(fā)明通過下列制備方法和實施例來說明，但它們不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍在所附權(quán)利要求書中限定。可供選擇的機理途徑和同功結(jié)構(gòu)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的。
在提供NMR數(shù)據(jù)的情況下，1H譜用Varian VXR-200(200mhz，1H)，Varian Gemini-300(300mhz)或XL-400(400mhz)獲得，并且作為相對于Me4Si的ppm低磁場與質(zhì)子數(shù)、峰裂數(shù)和耦合常數(shù)(Hz)(在括號內(nèi)表示)來報告。在提供LC/MS數(shù)據(jù)的情況下，使用AppliedBiosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱子Altechplatinum C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流0min-10％ CH3CN，5min-95％ CH3CN，7min-95％ CH3CN，7.5min-10％ CH3CN，9min-停止來進行分析。給出了使用電噴霧離子化所觀察到的母體離子。
在下述實驗程序中使用下列縮寫Ar表示芳基；Bn表示芐基；Boc表示叔丁氧基羰基；BSA表示牛血清清蛋白DBU表示1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM表示二氯甲烷；DIEA表示二異丙基乙胺；DMF表示二甲基甲酰胺；DPPA表示疊氮化磷酸二苯酯；ESI表示電噴射離子化；EtOAc表示乙酸乙酯；HPLC表示高效液相色譜法；Ki＝底物/受體復(fù)合物的離解常數(shù)；Me表示甲基或CH3；MS表示質(zhì)譜分析法；NEN表示New England Nuclear，放射性標(biāo)記試劑的供應(yīng)商；NMR表示核磁共振譜法；OTf表示三氟甲烷磺酸鹽；Ph3P表示三苯膦；Rf表示保持系數(shù)；室溫或rt(環(huán)境)表示約25℃；SEM表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；TBAF表示四丁基氟化銨；TBDPSCl表示叔丁基二苯基甲硅烷基氯；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氫呋喃；
Ti(OiPr)4表示異丙醇鈦；在本發(fā)明范圍內(nèi)的可供選擇的機理途徑和同功結(jié)構(gòu)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的。
實驗實施例下列反應(yīng)路線和制備實施例舉例說明本發(fā)明的一些化合物的制備，并且不被視為對這里公開的發(fā)明的范圍的限制。
通用反應(yīng)路線反應(yīng)路線1到4舉例說明了本發(fā)明的化合物的一般合成途徑。
反應(yīng)路線1 在反應(yīng)路線1中，二環(huán)酮1用伯胺和Ti(Oi-Pr)4處理，隨后與NaBH4反應(yīng)，提供了仲胺2。仲胺2與異氰酸酯偶聯(lián)，產(chǎn)生了本發(fā)明的脲3。
反應(yīng)路線2 在反應(yīng)路線2中，硝基化合物4使用阮內(nèi)鎳還原，獲得中間體5。中間體5用各種衍生化試劑處理，獲得本發(fā)明的化合物6。另外，化合物5可以經(jīng)由重氮化和隨后與NaCN和CuCN反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為腈7。
反應(yīng)路線3 在反應(yīng)路線3中，伯胺8用烷基鹵在微波條件下處理，獲得仲胺9。仲胺9與異氰酸酯偶聯(lián)，提供本發(fā)明的化合物10。
反應(yīng)路線4
如反應(yīng)路線4所示，伯胺8與用1N SEM保護的2-氯苯并咪唑處理，獲得仲胺11。仲胺11用烷基鹵烷基化，隨后用TFA進行SEM去保護，產(chǎn)生本發(fā)明的化合物12。
制備實施例1 向6-溴-2-四氫萘酮(5.36g，23.8mmol)在苯(5mL)中的溶液添加乙二醇(1.46mL，26.1mmol，1.1eq)和對甲苯磺酸(1.5mg，催化劑)。將混合物在回流下加熱，使用迪安-斯達(dá)克榻分水器來收集所產(chǎn)生的水。在6小時后，TLC(25％ EtOAc/己烷)顯示沒有6-溴-2-四氫萘酮(Rf～0.5)留下，形成了新斑點(Rf～0.6)。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用10％NaOH水溶液(2mL)和H2O(5×2mL)洗滌，干燥(Na2SO4)以及在真空中濃縮。粗殘留物用硅膠層析，用10％ EtOAc/己烷洗脫，獲得5.0g(78％)的棕色油狀的6′-溴-3′，4′-二氫-1′H-螺[[1，3]二氧戊環(huán)-2，2′-萘]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，4.02(s，4H)，2.96(t，2H，J＝6.9Hz)，2.92(s，2H)，1.93(t，2H，J＝6.9Hz)。
在-78℃下，經(jīng)1小時向6′-溴-3′，4′-二氫-1′H-螺[[1，3]二氧戊環(huán)-2，2′-萘(1.53g，5.68mmol)在無水THF(12mL)中的溶液滴加叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，7mL，11.9mmol，2.1eq)。在-78℃下攪拌另外1.5h后，經(jīng)20min滴加DMF(0.95mL，12.2mmol，2.15eq)在無水THF(1.28mL)中的溶液。將該混合物在-78℃下攪拌另外30分鐘。TLC(25EtOAc/己烷)顯示沒有起始原料(Rf～0.6)留下，形成了新斑點(Rf～0.3)。將該反應(yīng)混合物加熱到室溫，用EtOAc(～10mL)和飽和NH4Cl(～10mL)猝滅。將有機層分離，干燥(Na2SO4)，再濃縮，獲得0.84g(68％)的無色油狀的粗3′，4′-二氫-1′H-螺[[1，3]二氧戊環(huán)-2，2′-萘]-6′-甲醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.62(m，2H)，7.20(d，1H)，4.05(s，4H)，3.02(m，4H)，1.95(t，2H)。
該材料是充分純的，它不用進一步提純而直接在下一步中使用。
按照Lai，G.等人(Synlett，2001，230-231)的文獻(xiàn)操作程序，向3′，4′-二氫-1′H-螺[[1，3]二氧戊環(huán)-2，2′-萘]-6′-甲醛(440mg，2.0mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液添加NH3(2M異丙醇溶液，15mL，30mmol，15eq)和無水MgSO4(3.64g，30mmol，15eq)。在1小時后，按少量多次添加MnO2(Aldrich，85％，3.1g，30mmol，15eq)，再將所得混合物在室溫下攪拌20小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(40mL)稀釋，再用塞力特硅藻土過濾。將該濾液在真空中濃縮，獲得0.42g(100％)的棕色油狀的3′，4′-二氫-1′H-螺[[1，3]二氧戊環(huán)-2，2′-萘]-6′-腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.0Hz)，7.12(d，1H，J＝8.0Hz)，4.03(s，4H)，3.02(s，2H)，3.00(t，2H，J＝6.9Hz)，1.96(t，2H，J＝6.9Hz)。
該材料是充分純的，它不用進一步提純而在下一步中使用。
將3′，4′-二氫-1′H-螺[[1，3]二氧戊環(huán)-2，2′-萘]-6′-腈(230mg，1.1mmol)，20％ TFA/CH2Cl2(4mL)和H2O(～0.1mL)的混合物在室溫下攪拌16小時。TLC(50％ EtOAc/己烷)顯示沒有起始原料(Rf～0.95)留下，并且形成了新斑點(Rf～0.90)。該混合物用甲苯(50mL)稀釋，然后在真空中濃縮。該殘留物用甲苯(50mL)稀釋，再次濃縮，獲得0.23g(100％)的橙色固體狀6-氰基-2-四氫萘酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，3.64(s，2H)，3.11(t，2H，J＝6.6Hz)，2.58(t，2H，J＝6.6Hz)。
如1H NMR所示，產(chǎn)物純度＞95％，因此它在不進一步提純的情況下使用。
制備實施例2 經(jīng)45分鐘，向在冰浴中冷卻到0℃的氯磺酸(4.5mL，68mmol)滴加2-四氫萘酮(1.8mL，14mmol)。在0℃下攪拌2小時后，將該混合物緩慢倒入碎冰(～50mL)中。在攪拌1小時后，該混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的EtOAc萃取物用H2O(2×20mL)和飽和鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，再在真空中濃縮，獲得0.67g(20％)的黃色油狀7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酰氯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.82(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，3.70(s，2H)，3.20(t，2H，J＝6.6Hz)，2.61(t，2H，J＝6.6Hz)。
該粗產(chǎn)物具有充分的純度，它不用進一步提純而在下一步直接使用。
按照L.Field和R.D.Clark(Org.Syn.，C.V.4,674)的文獻(xiàn)操作程序，將Na2SO3(1.19g，9.4mmol)和NaHCO3(0.84g，10mmol)在H2O(4.8mL)中的混合物在75-80℃下加熱10min。將該熱混合物與7-甲磺?；?3，4-二氫-1H-萘-2-酮(1.24g，5.0mmol)在100mL圓底燒瓶內(nèi)混合。在75-80℃下加熱1.5小時后，將該混合物冷卻到室溫，然后在室溫下靜置16小時。添加NaHCO3(0.42g，5.0mmol)和Me2SO4(2.4mL，25mmol)，再將該混合物在回流下加熱1.5小時。在冷卻到室溫后，該混合物用EtOAc(20mL)稀釋，有機層分離。含水層用EtOAc(3×20mL)萃取，將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。使用50％EtOAc/己烷上硅石柱層析，獲得0.23g(20％)的黃色固體狀7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酰氯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，3.67(s，2H)，3.16(t，2H，J＝6.9Hz)，3.05(s，3H)，2.58(t，2H，J＝6.9Hz)。
制備實施例3 在15℃(使用水浴)下，向7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酰氯(參見制備實施例3，1.14g，4.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加MeNH2(2M THF溶液，7mL，14mmol，3eq)。在室溫下攪拌30分鐘后，該混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，用H2O(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，再濃縮。殘留物用硅石層析，用20％ EtOAc/己烷洗脫，獲得0.45g(40％)的黃色油狀7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.63(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.1Hz)，4.66(q，1H，J＝5.4Hz)，3.64(s，2H)，3.14(t，2H，J＝6.6Hz)，3.65(d，3H，J＝5.4Hz)，2.57(t，2H，J＝6.6Hz)。
制備實施例4 在15℃(使用水浴)下，向7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酰氯(參見制備實施例3，1.0g，4.1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加Me2NH(2M THF溶液，8mL，16mmol，4eq)。在室溫下攪拌30分鐘后，該混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，用H2O(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，再濃縮。該殘留物使用20％ EtOAc/己烷上硅石柱層析，獲得0.46g(45％)的黃色油狀7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸二甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.53(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.1Hz)，3.65(s，2H)，3.14(t，2H，J＝6.6Hz)，2.71(s，6H)，2.58(t，2H，J＝6.6Hz)。
制備實施例5 按照Andersson，B.R.等人WO9012795所述的文獻(xiàn)操作程序制備6-溴-色滿-3-基胺。照此，在氮氣氛圍下，用狄安-斯達(dá)克裝置，將5-溴水楊醛(9.5g，47mmol)，二正丁基氯化銨(3.8g，23mmol)和2-硝基乙醇(6.8g，75mmol)在乙酸戊酯(60mL)中的混合物在回流下加熱3小時。在真空中脫除溶劑，將該產(chǎn)物溶于CH2Cl2(280mL)中，隨后添加NaCNBH3(9.6g，150mmol)。將該混合物攪拌30分鐘，添加水(100mL)以猝滅該反應(yīng)。分離有機層，含水層用CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)以及在真空中濃縮。粗產(chǎn)物上硅膠柱層析，用1∶1己烷/CH2Cl2洗脫，獲得4.4g(40％)的淺黃色固體狀的純6-溴-3-硝基-色滿。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(m，2H)，6.68(d，J ＝8.4Hz，1H)，4.88(m，1H)，4.62(m，1H)，4.32(m，1H)，4.47(m，1H)，3.28(dd，J ＝17.4，6.0Hz，1H)。
向6-溴-3-硝基-色滿(2.18g，8.4mmol)在冰醋酸(150mL)中的溶液添加鋅粉(11g，170mmol)。將該混合物加熱到100℃并保持20分鐘。過濾出鋅粉，用CH2Cl2洗滌。將該溶劑在真空中蒸發(fā)，所得殘留物在1N HCl水溶液(40mL)和CH2Cl2(40mL)之間分配。分離水相，用2NNaOH將它的pH調(diào)至11，然后用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮，獲得1.2g(63％)的作為棕色固體的6-溴-色滿-3-基胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(m，2H)，6.63(d，J ＝7.8Hz，1H)，4.05(d，J＝10.2Hz，1H)，3.74(dd，J ＝1.5，6.6Hz，1H)，3.31(br.s，1H)，2.94(dd，J＝16.2，6.9Hz，1H)，1.35(br.s，2H)。
制備實施例6 將根據(jù)Janetka，J.W.等人，J.Org.Chem.，2003，68，3976-3980)所述的文獻(xiàn)操作程序制備的(+)-(2S，5R)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(10.6g，68.7mmol)，1-氯-3-碘-丙烷(16.9g，82.8mmol，1.2eq)和K2CO3(24.6g，178mmol，2.6eq)在丙酮(230mL)中的混合物在50℃下加熱持續(xù)16小時。將該混合物冷卻到室溫，用塞力特硅藻土過濾，再將濾液在真空中濃縮。使用2M NH3/MeOH在CH2Cl2中的梯度(0-2％)，上硅膠柱層析，獲得14.05g(89％)的淺黃色油狀的(2S，5R)-1-烯丙基-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪。
在氬氣氛圍下，向(2S，5R)-1-烯丙基-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪(14.05g，61mmol)在無水THF(78mL)中的溶液添加硫代水楊酸(10.33g，67mmol，1.1eq)，隨后添加三(二芐叉基丙酮)-二鈀(Pd2(dba)3，2.8g，3.1mmol，5mol％)和1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(DPPB，1.33g，3.1mmol，5mol％)在無水THF(26mL，預(yù)混15分鐘)中的溶液。在室溫下攪拌2小時后，將該混合物用塞力特硅藻土過濾。將該濾液在真空中濃縮，所得殘留物在1N HCl水溶液(70mL)和Et2O(70mL)之間分配。分離含水層，用Et2O(50mL×2)萃取，再用NaOH(固體)處理，將其pH調(diào)至13。水相用CHCl3(50mL×4)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，獲得11.6g(100％)的淺黃色油狀的(2S，5R)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪。
在0℃下，向(2S，5R)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪(11.6g，61mmol)在CH2Cl2(240mL)中的溶液添加Boc2O(14.9g，67mmol，1.1eq)，再將所得混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物上硅膠柱層析，用30％ EtOAc/己烷洗脫，獲得12.8g(72％)的呈淺黃色油狀的(2S，5R)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.22(m，1H)，3.64(m，3H)，3.23(dd，J＝11.4，3.9Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.42(m，1H)，2.22(d，J＝11.4Hz，1H)，1.87(t，J＝6.3Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J ＝6.6Hz，3H)。
制備實施例7 按照在制備實施例6中所使用的相同操作程序，將(-)-(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(根據(jù)Janetka，J.W.等人，J.Org.Chem.，2003，68，3976-3980的文獻(xiàn)操作程序制備)轉(zhuǎn)化為淺黃色油狀的(2R，5S)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.22(m，1H)，3.64(m，3H)，3.23(dd，J＝11.4，3.9Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.42(m，1H)，2.22(d，J＝11.4Hz，1H)，1.87(t，J＝6.3Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)。
制備實施例8 向2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.10g，0.50mmol)在丙酮(2mL)中的溶液添加1-氯-3-碘-丙烷(0.10g，0.50mmol，1eq)和K2CO3(0.084g，0.60mmol，1.2eq)。將該混合物在50℃下加熱3小時，然后冷卻到室溫。用塞力特硅藻土過濾該混合物，濾液真空濃縮。上硅膠柱層析，用5％ MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得0.095g(69％)的淺黃色油狀5-(3-氯-丙基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.20(m，1H)，3.58(m，2H)，3.46(m，2H)，3.12(m，1H)，2.86(m，1H)，2.62(m，3H)，1.82(m，3H)，1.66(m，1H)，1.41(s，9H)。
按照與制備實施例8類似的方法，可以用吡咯烷和哌啶分別制備取代和/或未取代的1-(3-氯-丙基)-吡咯烷和1-(3-氯-丙基)-哌啶基團。
制備實施例9(表1的化合物XVII) 將2-四氫萘酮(0.552g，3.78mmol)，1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(0.713g，4.54mmol，1.2eq)和異丙醇鈦(IV)(1.44g，5.67mmol，1.5eq)的凈混合物在80℃下加熱3小時。將該混合物冷卻到0℃，用5mL的MeOH稀釋，然后用NaBH4(0.143g，3.78mmol，1eq，分批添加)處理。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌12小時。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮，先后用水(3mL)和MeOH(30mL)處理，用塞力特硅藻土過濾。將濾液真空濃縮，將殘留物再溶于水中(25mL)，再用CHCl3(3×25mL)萃取。將合并的CHCl3萃取物干燥(MgSO4)，濃縮，獲得深棕色油狀[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-胺(0.721g，67％)。該粗中間體在后續(xù)步驟中使用，不用進一步提純。
向[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-胺(0.144g，0.50mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加3-氯-4-氟-苯基異氰酸酯(0.086g，0.50mmol，1eq)。將該混合物在室溫下攪拌16小時。添加異氰酸酯樹脂(NovaBiochem，1.3mmol/g加料量，0.358g，0.5mmol)，再將該混合物攪拌3小時。將該混合物過濾，樹脂用CH2Cl2(5×1mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，殘留物用反相HPLC提純，獲得0.110g(48％)的白色固體狀的3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.08(d，1H)，7.02(s，4H)，4.25(m，1H)，3.60-3.35(m，10H)，3.10(t，2H)，2.90(m，4H)，2.85(s，3H)，1.98(m，4H).MS-ESI459.2(M+H+)。
在本制備實施例和以下制備實施例中，市購3-吡咯烷-1-基-丙胺和3-哌啶-1-基-丙胺基團可以與3-哌嗪-1-基-丙胺基團類似地使用。
制備實施例10(表1的化合物XIX) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用2-茚滿酮代替2-四氫萘酮，獲得了0.013g的元色樹膠狀的3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-茚滿-2-基-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(dd，1H)，7.39(m，3H)，7.30(m，3H)，5.00(m，1H)，3.65-3.35(m，10H)，3.25-3.05(m，4H)，3.01(s，3H)，2.05(m，2H).MS-ESI445.1(M+H+)。
制備實施例11(表1的化合物X) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用6-溴-2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮，獲得了0.033g的白色固體狀1-(6-溴-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(dd，1H)，7.40(m，3H)，7.25(t，1H)，7.15(d，1H)，4.40(m，1H)，3.70-3.50(m，10H)，3.30(t，2H)，3.10(m，4H)，3.01(s，3H)，2.18(m，4H).MS-ESI537.1(M+H+)。
制備實施例12(表1的化合物XII) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用6-溴-2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮，獲得了0.120g的白色固體狀3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.22(t，1H)，7.13(d，1H)，6.80(m，2H)，4.39(m，1H)，3.85(s，3H)，3.70(m，8H)，3.58(m，2H)，3.33(t，2H)，3.10(m，7H)，2.17(m，4H).MS-ESI489.2(M+H+)。
制備實施例13(表1的化合物VII) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-甲氧基-2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮，獲得了0.114g的白色固體狀3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3δ9.21(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.59(d，1H)，4.32(m，1H)，3，75(s，3H)，3.37(t，2H)，3.05(t，1H)，2.85(m，3H)，2.60-2.30(m，10H)，2.25(s，3H)，2.00(m，2H，1.80(m，2H).MS-ESI489.1(M+H+)。
制備實施例14(表1的化合物XXVIII) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用6，7-二甲氧基-2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮，獲得了0.045g的白色固體狀3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，7.35(m，1H)，7.04(t，1H，J＝9.0Hz)，6.56(s，1H)，6.52(s，1H)，4.32(m，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.38(t，2H，J＝6.0Hz)，3.05-2.75(m，4H)，2.60-2.30(m，10H)，2.25(s，3H)，2.00(m，2H)，1.80(m，2H).MS-ESI519.0(M+H+)。
制備實施例15(表1的化合物XX) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用6，7-二甲氧基-2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮和用2，6-二氯-4-異氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基異氰酸酯，獲得了0.036g的白色固體狀3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H).7.59(s，2H)，6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，4.20(m，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.40(t，2H，J＝6.0Hz)，3.20(t，1H)，2.85(m，3H)，2.65-2.45(m，10H)，2.38(s，3H)，1.85(m，2H)，1.62(m，2H).MS-ESI536.0(M+H+)。
制備實施例16(表1的化合物XVI) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用6-氰基-2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮，獲得了0.048g的白色固體狀3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，7.51(s，1H，7.47(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.30(m，2H)，7.16(t，1H，J＝9.0Hz)，4.32(m，1H)，3.55-3.35(m，10H)，3.15-3.00(m，6H)，2.93(s，3H)，2.08(m，4H).MS-ESI484.1(M+H+)。
制備實施例17(表1的化合物VI)
按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用6-氰基-2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮和用2，6-二氯-4-異氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基異氰酸酯，獲得了0.037g的白色固體狀3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(s，2H)，7.51(s，1H)，7.46(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，4.33(m，1H)，3.60-3.35(m，10H)，3.20-3.00(m，6H)，2.95(s，3H)，2.08(m，4H)。MS-ESI501.0(M+H+)。
制備實施例18(表1的化合物XIV) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-甲磺?；?2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮，獲得了0.044g的白色固體狀3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(7-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，7.66(d，1H)，7.63(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝6.6，1.8Hz)，7.35(m，1H)，7.28(d，1H)，7.07(t，1H，J＝8.7Hz)，4.28(m，1H)，3.40(t，2H，J＝6.0Hz)，3.18(m，1H)，3.02(m，7H)，2.65-2.45(m，6H)，2.33(s，3H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H).MS-ESI537.1(M+H+)。
制備實施例19(表1的化合物XIII)
按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-甲磺?；?2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮和用2，6-二氯-4-異氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基異氰酸酯，獲得了0.020g的白色固體狀3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-(7-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(m，2H)，7.59(s，2H)，7.40(d，1H，J＝8.1Hz)，4.36(m，1H)，3.50-3.45(m，6H)，3.25(m，2H)，3.20-3.05(m，6H)，2.98(t，2H，J＝7.5Hz)，2.91(s，3H)，2.12(m，2H)，2.02(m，2H).MS-ESI554.0(M+H+)。
制備實施例20(表1的化合物XXIX) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸甲基酰胺代替2-四氫萘酮，獲得了0.045g的白色固體狀的7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，7.52(m，3H)，7.33(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.7Hz)，7.05(t，1H，J＝8.7Hz)，4.66(m，1H)，4.27(m，1H)，3.38(t，2H，J＝5.7Hz)，3.14(m，1H)，2.98(m，3H)，2.59(d，3H，J＝4.5Hz)，2.55-2.30(m，10H)，2.25(s，3H)，2.05(m，2H)，1.81(m，2H).MS-ESI552.3(M+H+)。
制備實施例21(表1的化合物XXVII) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸甲基酰胺代替2-四氫萘酮和用3-三氟甲基-4-氟-苯基異氰酸酯代替3-氯-4-氟-苯基異氰酸酯，獲得了0.040g的白色固體狀的7-{3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，7.74(m，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.22(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(t，1H，J＝9.3Hz)，4.34(m，1H)，4.28(m，1H)，3.41(t，2H，J＝5.7Hz)，3.17(m，1H)，3.00(m，3H)，2.63(d，3H，J＝5.1Hz)，2.60-2.30(m，10H)，2.24(s，3H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H).MS-ESI586.0(M+H+)。
制備實施例22(表1的化合物XXII) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸甲基酰胺代替2-四氫萘酮和用2，6-二氯-4-異氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基異氰酸酯，獲得了0.050g的白色固體狀的7-{3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.54(m，4H)，7.33(d，1H)，4.30(m，1H)，3.45(t，2H)，3.20(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.40(m，13H)，2.31(s，3H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H).MS-ESI569.0(M+H+)。
制備實施例23(表1的化合物XXX) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸二甲基酰胺代替2-四氫萘酮，獲得了0.036g的白色固體狀的7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸二甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝6.6，2.4Hz)，7.49(s，1H)，7.46(s，1H)，7.34(m，1H)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝8.7Hz)，4.27(m，1H)，3.40(t，2H，J＝5.4Hz)，3.19(m，1H)，3.01(m，3H)，2.67(s，6H)，2.65-2.35(m，10H)，2.26(s，3H)，2.07(m，2H)，1.81(m，2H).MS-ESI566.1(M+H+)。
制備實施例24(表1的化合物XXXI) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸二甲基酰胺代替2-四氫萘酮和用3-三氟甲基-4-氟-苯基異氰酸酯代替3-氯-4-氟-苯基異氰酸酯，獲得了0.050g的白色固體狀的7-{3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸二甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，7.74(m，1H)，7.60(dd，1H，J＝6.3，2.7Hz)，7.48(m，2H)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13(t，1H，J＝9.6Hz)，4.34(m，1H)，4.28(m，1H)，3.42(t，2H，J＝5.4Hz)，3.19(m，1H)，3.01(m，3H)，2.67(s，3H)，2.66(s，3H)，2.65-2.30(m，10H)，2.23(s，3H)，2.10(m，2H)，1.83(m，2H).MS-ESI600.1(M+H+)。
制備實施例25(表1的化合物XXXII) 按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸二甲基酰胺代替2-四氫萘酮和用2，6-二氯-4-異氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基異氰酸酯，獲得了0.050g的7-{3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(s，2H)，7.53(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，4.30(m，1H)，3.44(t，2H，J＝7.5Hz)，3.22(m，1H)，3.04(m，3H)，2.66(s，6H)，2.65-2.40(m，10H)，2.31(s，3H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H).MS-ESI583.2(M+H+)。
制備實施例26(表1的化合物II)
按照與制備實施例9類似的操作程序，只是用7-硝基-2-四氫萘酮代替2-四氫萘酮(根據(jù)J.B.Nevy，等人，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，12722-6的操作程序制備)，獲得了0.61g的黃色固體狀的3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(7-硝基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-脲。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.42(m，1H)，7.39(d，1H)，7.25(t，1H)，4.42(m，1H)，3.52(t，2H)，3.28(m，1H)，3.15(m，3H)，2.75-2.45(m，10H)，2.36(s，3H)，2.18(m，2H)，1.96(m，2H).MS-ESI504.1(M+H+)。
制備實施例27(表1的化合物XIV) 向3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(7-硝基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-脲(由制備實施例26獲得，0.286g，0.57mmol)在無水EtOH(10mL)中的溶液添加阮內(nèi)鎳(～50mg)。該混合物使用Parr氫化器在50psi下氫化2小時，然后用塞力特硅藻土過濾，以及將濾液進行真空濃縮。殘留物通過硅膠層析法提純，用5％ MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得0.200g(75％)的淺棕色固體狀的1-(7-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(dd，1H)，7.31(m，1H)，7.15(t，1H)，6.84(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.48(d，1H)，4.30(m，1H)，3.38(t，2H)，2.95(m，1H)，2.82(m，3H)，2.60-2.35(m，10H)，2.26(s，3H)，1.96(m，2H)，1.85(m，2H).MS-ESI474.1(M+H+)。
制備實施例28(表1的化合物I)
在0℃下，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制備實施例27獲得，0.033g，0.070mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液添加Ac2O(0.0066mL，0.070mmol)和DIEA(0.036mL，0.21mmol)。將該混合物攪拌16小時，從0℃到室溫。將該混合物在真空中濃縮，殘留物通過制備HPLC提純，獲得0.030g(83％)的淺黃色樹膠狀的N-(7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙酰胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(dd，1H，J＝6.9，2.4Hz)，7.38(d，1H，J＝2.1Hz)，7.30(ddd，1H，J＝9.0，4.2，2.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.15(t，1H，J＝9.0Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，4.31(m，1H)，3.60(m，8H)，3.47(m，2H)，3.24(t，2H，J＝7.2Hz)，2.97(m，7H)，2.14-2.00(m，7H).MS-ESI516.1(M+H+)。
制備實施例29(表1的化合物IV) 在0℃下，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制備實施例27獲得，0.020g，0.042mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液添加異丁酰氯(0.0054mL，0.052mmol)和DIEA(0.026mL，0.15mmol)。在攪拌16小時從0℃到室溫之后，將該混合物進行真空濃縮，殘留物通過制備HPLC提純，獲得0.020g(88％)的淺黃色樹膠狀的N-(7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-異丁酰胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(dd，1H，J ＝6.9，2.4Hz)，7.40(d，1H，J＝2.1Hz)，7.30(ddd，1H，J＝9.0，4.2，2.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.15(t，1H，J＝9.0Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，4.31(m，1H)，3.62(m，8H)，3.49(m，2H)，3.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.98(m，7H)，2.10(m，4H)，1，38(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，1.19(d，6H，J＝6.6Hz).MS-ESI544.1(M+H+)。
制備實施例30(表1的化合物IX) 在0℃下，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制備實施例27獲得，0.018g，0.038mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液添加異氰酸乙酯(0.0030mL，0.038mmol)。將該混合物攪拌16小時從0℃到室溫，然后真空濃縮，殘留物通過制備HPLC提純，獲得0.019g(92％)的淺黃色樹膠狀的1-(7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-乙基-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(dd，1H，J＝6.6，2.4Hz)，7.30(ddd，1H，J＝9.0，4.2，2.7Hz)，7.18(s，1H)，7.15(t，1H，J＝9.0Hz)，7.06-6.97(m，2H)，4.30(m，1H)，3.60-3.40(m，10H)，3.20(m，4H)，3.05-2.85(m，7H)，2.07(m，4H)，1.15(t，3H，J＝7.5Hz).MS-ESI545.0(M+H+)。
制備實施例31(表1的化合物VIII)
在0℃下，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制備實施例27獲得，0.035g，0.074mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.0058mL，0.074mmol)和DIEA(0.039mL，0.22mmol)。將該混合物攪拌3小時從0℃到室溫，然后真空濃縮，殘留物通過制備HPLC提純，獲得0.035g(88％)的淺黃色樹膠狀的N-(7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-甲磺酰胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，7.30(ddd，1H，J＝9.0，4.2，2.7Hz)，7.14(t，1H，J＝9.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04-6.98(m，2H)，4.30(m，1H)，3.66(m，8H)，3.46(m，2H)，2.99(m，6H)，2.90(s，3H)，2.11(m，4H).MS-ESI552.0(M+H+)。
制備實施例32(表1的化合物III) 在0℃下，經(jīng)30分鐘，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制備實施例27獲得，0.061g，0.13mmol)在18％HCl水溶液(0.077mL)中的溶液緩慢添加NaNO2(9.4mg，0.14mmol)在H2O(0.091mL)中的溶液。該混合物用Na2CO3(粉末)中和，隨后添加CuCN(0.012g，0.13mmol)和NaCN(14mg，0.28mmol)在H2O(0.091mL)中的溶液。該混合物然后在50℃下加熱30分鐘。反應(yīng)物進行真空濃縮，粗殘留物用反相HPLC提純，獲得0.015g(24％)的白色固體狀的3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(7-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)□7.59(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，7.50(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.34-7.26(m，2H)，7.16(t，1H，J＝9.0Hz)，4.31(m，1H)，3.55-3.35(m，10H)，3.15-3.00(m，6H)，2.92(s，3H)，2.05(m，4H).MS-ESI484.1(M+H+)。
制備實施例33(表1的化合物XXV) 將6-溴-色滿-3-基胺(0.105g，0.46mmol，1eq)，(2S，5R)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.133g，0.46mmol，1eq)，K2CO3(0.127g，0.92mmol，2eq)和KI(0.017g，0.10mmol，0.2eq)在DMF(0.5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中在150℃下加熱25分鐘。該反應(yīng)混合物在EtOAc(3mL)和10％ NaHCO3水溶液(3mL)之間分配。分離有機層，含水層用EtOAc(2mL×3)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮，獲得0.22g(100％)的呈黃色油狀的(2S，5R)-4-[3-(6-溴-色滿-3-基氨基)-丙基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。該材料不用進一步提純而直接進入下一步。
向(2S，5R)-4-[3-(6-溴-色滿-3-基氨基)-丙基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.25mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液添加3-氯-4-氟-苯基異氰酸酯(0.043g，0.25mmol)。在室溫下攪拌16小時后，將該混合物在真空中濃縮，殘留物用反相HPLC提純，獲得0.047g(29％)的呈白色固體狀的(2S，5R)-4-{3-[1-(6-溴-色滿-3-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-丙基}-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝17.4Hz，1H)，7.62(d，J＝6.3Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.02(t，J ＝9.0Hz，1H)6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.14(br.s，1H)，4.55(m，2H)，4.26(m，2H)，3.92(m，1H)，3.60-2.70(m，10H)，2.05(m，2H)，1.46(s，9H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20(m，3H).MS-ESI653.1(M+H+)。
制備實施例34(表1的化合物XVIII) (2S，5R)-4-{3-[1-(6-溴-色滿-3-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-丙基}-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.053g，0.081mmol)用20％TFA/CH2Cl2(0.4mL)在室溫下處理2小時。該反應(yīng)混合物用甲苯(4mL)稀釋，再進行真空濃縮。用反相HPLC提純，獲得0.043g(96％)的呈白色固體狀的(2R，5S)-1-(6-溴-色滿-3-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(2，5-二-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)□7.83(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.45(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.36(t，J＝9.0Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.46(m，2H)，4.07(m，1H)，4.00-3.20(m，10H)，2.26(m，2H)，1.66(d，J＝6.2Hz，3H)，1.63(d，J＝6.6Hz，3H).MS-ESI553.0(M+H+)。
用類似于制備實施例33和34的操作程序，制備表1的實施例5、11、15、18、21、23、25和26。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，一種化合物選自以下表1中的下列結(jié)構(gòu)(或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物)，這些結(jié)構(gòu)與它們的Ki評級一起示出。
Ki值大于約2μM的化合物在以下表1中被標(biāo)明為C類化合物。
Ki值約1-2μM的化合物在以下表1中被標(biāo)明為B類化合物。
Ki值小于約1μM的化合物在以下表1中被標(biāo)明為A類化合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，發(fā)現(xiàn)表1的化合物I具有0.006μM的Ki值?；衔颕I-X的Ki值如下所述

MCH受體結(jié)合試驗用5mM HEPES在4℃下溶解細(xì)胞15分鐘，從而由表達(dá)MCH受體的CHO細(xì)胞制備膜。將細(xì)胞溶解產(chǎn)物離心(12.5000x g，15分鐘)，粒狀沉淀再懸浮于5mM HEPES中。對于每一96孔板(Microlite，Dynex Technologies)來說，1mg的細(xì)胞膜與10mg麥胚凝集素SPA珠粒(Amersham)在4℃下孵育5分鐘，結(jié)合緩沖液體積為10ml(25mMHEPES，10mM MGCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％ BSA)。將該膜/珠?；旌衔镫x心(1500x g，3.5分鐘)，吸出上清液，粒狀沉淀再懸浮于10ml結(jié)合緩沖液中。然后重復(fù)離心、吸出和再懸浮。然后將該膜/珠?；旌衔?100μl)加入到含有50μl的500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml的適當(dāng)濃度的化合物(4X所需終濃度)的96-孔板內(nèi)。通過在該結(jié)合反應(yīng)中引入1μM MCH測定非特異性結(jié)合。該結(jié)合反應(yīng)在室溫下孵育2小時。然后在TOPCOUNT微量培養(yǎng)板閃爍計數(shù)器(Packard)中分析各個板。分析數(shù)據(jù)，使用GraphPad Prism求出Ki值。
雖然結(jié)合上述特定實施方案說明了本發(fā)明，但它的許多替代、改進和其它變化是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯而易見的。所有這些替代、改進和變化均意欲涵蓋在本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)。
表1
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
權(quán)利要求
1.一種化合物，具有用結(jié)構(gòu)式1表示的通用結(jié)構(gòu) 式1或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中V是-C(R5R6)-；W是-C(R7R8)-；Y在每種情況下獨立地選擇，并且是-CH2，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R20)-；Z是-C(R9R10)-；R1是 R2是 Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的雜芳基；R3在每種情況下獨立地選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，雜芳烷基，雜芳基烯基，雜芳基炔基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳?；u素，酮基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，雜芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，雜芳基硫基，芳烷基硫基，雜芳烷基硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O)R17，-S(O2)R17和-S(O2)NR17R18；或在相鄰碳原子上的兩個R3結(jié)構(gòu)部分能夠連接在一起，形成4-6元環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，前提條件是沒有相鄰的氧或硫原子存在于該雜環(huán)基中，其中該環(huán)烷基和雜環(huán)基稠合于連接R3的環(huán)碳原子；R4是-H，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R5，R6，R7，R8，R9和R10在每種情況下各自獨立地選擇，并且各自獨立地是-H或烷基；R11在每種情況下獨立地選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳烷基，雜芳基烯基，雜芳基炔基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；u素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，雜芳基磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳基硫基，芳烷基硫基，雜芳烷基硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O2)NR17R18和-S(O2)NR17R18；或相鄰碳原子上的兩個R11結(jié)構(gòu)部分能夠一起連接成 R12在每種情況下獨立地選自H，烷基，環(huán)烷基，烷氧基烷基，羥烷基和環(huán)烷氧基烷基；R13是H，烷基，芳基，雜芳基，烷氧基烷基，羥烷基，酰基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基烷基，氨基甲?；?，芳基磺?；?，烷基磺?；?CN；R14是H，烷基，芳基，雜芳基，酰基，烷氧基烷基，羥烷基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基烷基，氨基甲酰基，芳基磺?；榛酋；?CN；R15在每種情況下獨立地選自H，-OH，鹵素，烷基，烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基烷基，羥烷基，芳氧基，環(huán)烷氧基烷基和雜芳氧基；R16在每種情況下獨立地選自H，-OH，鹵素，烷基，烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基烷基，羥烷基，芳氧基，環(huán)烷氧基烷基和雜芳氧基；R17和R18在每種情況下各自獨立地選擇，并且各自獨立地是H，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜烷基和雜芳基烷基；R19在每種情況下獨立地選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳烷基，雜芳基烯基，雜芳基炔基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；减；?，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，雜芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，雜芳基硫基，芳烷基硫基，雜芳烷基硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-NR17R18，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O2)NR17R18和-S(O2)NR17R18；R20各自獨立地選擇，是H，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜芳烷基；R21是-H或烷基；d是0，1或2；m，q和u各自獨立地是1，2或3，前提條件是m，n和d的總和不大于4；n是0或1；p是2，3或4；r，s和v各自獨立地是1，2，3或4；和t是1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R1是
3.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R2是
4.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R3獨立地選自H，鹵素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHC(＝O)R17；或在相鄰碳原子上的兩個R3結(jié)構(gòu)部分一起連接成
5.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R3獨立地選自H，鹵素，烷基，烷氧基，-NHC(＝O)烷基，-NO2，NH2，-CN，-NHS(O2)烷基，-NHC(＝O)NH烷基和-S(O2)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R4是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R5是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R6是H。
9.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R7是H。
10.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R8是H。
11.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R9各自是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R10各自是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R11各自獨立地選自H，鹵素和-CF3。
14.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R21是H。
15.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R12在每種情況下獨立地選擇，并且是H或烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R13是H，烷基，?；?，烷氧基羰基，氨基甲酰基，芳基磺?；?CN。
17.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R13是H，烷基或烷氧基羰基。
18.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R14是H，烷基，烷氧基烷基或羥烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R15在每種情況下獨立地選自H，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R16在每種情況下獨立地選自H，-OH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R17在每種情況下獨立地選自H，-CH3，-CH(CH3)2或CH2CH3。
22.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R18在每種情況下獨立地選自H，-CH3，-CH(CH3)2或-CH2CH3。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的雜芳基，其中該芳基和雜芳基是六元環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中R19備自獨立地選自H，鹵素，-CF3和-CN。
25.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中d是1。
26.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中m是1或2。
27.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中n是1。
28.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中p是2或3。
29.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中q是2。
30.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中r是1或2。
31.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中s是1或2。
32.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中t是2。
33.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中u是1或2。
34.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中v是1或2。
35.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，其中Y是CH2或O。
36.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，具有用結(jié)構(gòu)式2表示的通用結(jié)構(gòu) 式2或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中R1是 R2是 R3各自獨立地選自鹵素，-CN，-NO2和-NHC(＝O)R17；R11各自獨立地選自H，鹵素和-CF3；R12各自獨立地選自H或烷基；R13是H，烷基，?；檠趸驶?，氨基甲?；?，芳基磺?；?CN；R14是H，烷基，烷氧基烷基或羥烷基；R15在每種情況下獨立地選自H，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基；R16在每種情況下獨立地選自H，-OH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基；R17在每種情況下獨立地選擇，并且是H或烷基；Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的雜芳基，其中該芳基和雜芳基是六元環(huán)；R19在每種情況下獨立地選自H，鹵素，-CF3和-CN；Y是CH2或O；d是0或1；m是1或2；n是0或1；p是2或3；q是2；和r，s，t，u和v各自獨立地是1或2。
38.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，具有用結(jié)構(gòu)式3表示的通用結(jié)構(gòu) 式3或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中X是CH，CF或N。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中R3各自獨立地選自H，鹵素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHCOR17；R12在每種情況下獨立地選自H和烷基；R13是H，烷基或-C(＝O)O烷基；R19在每種情況下獨立地選擇，并且是-H，-CF3或鹵素；X是CF或N；和r和t是2。
40.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，具有用結(jié)構(gòu)式4表示的通用結(jié)構(gòu) 式4或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中X是CH，CF或N。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R12在每種情況下獨立地選自H和烷基；R13是H，烷基或-C(＝O)O烷基；R19在每種情況下獨立地選擇，并且是H，-CF3或鹵素；和X是CF或N。
42.根據(jù)權(quán)利要求書1的化合物，具有用結(jié)構(gòu)式5表示的通用結(jié)構(gòu) 式5或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中X是CH，CF或N。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中R3獨立地選自H，鹵素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHC(＝O)R17；R12在每種情況下獨立地選自H和烷基；R13是H，烷基或-C(＝O)O烷基；R19在每種情況下獨立地選擇，并且是-H，-CF3或鹵素；X是CF或N；和r和t是2。
44.式1的化合物，其選自 或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。
45.式1的化合物，其選自 或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。
46.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
47.治療代謝紊亂、進食障礙或糖尿病的方法，包括將治療有效量的至少一種權(quán)利要求書1的化合物給藥于需要這種治療的患者。
48.治療代謝紊亂、進食障礙或糖尿病的方法，包括將治療有效量的至少一種權(quán)利要求書44的化合物給藥于需要這種治療的患者。
49.治療代謝紊亂、進食障礙或糖尿病的方法，包括將治療有效量的至少一種權(quán)利要求書45的化合物給藥于需要這種治療的患者。
50.權(quán)利要求書44的方法，其中所述進食障礙是食欲過盛。
51.權(quán)利要求書44的方法，其中所述代謝紊亂是肥胖。
52.權(quán)利要求書45的方法，其中所述進食障礙是食欲過盛。
53.權(quán)利要求書45的方法，其中所述代謝紊亂是肥胖。
54.權(quán)利要求書46的方法，其中所述進食障礙是食欲過盛。
55.權(quán)利要求書46的方法，其中所述代謝紊亂是肥胖。
56.一種治療肥胖相關(guān)性病癥的方法，包括將治療有效量的至少一種權(quán)利要求書1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽給藥于需要這種治療的哺乳動物。
57.一種治療肥胖相關(guān)性病癥的方法，包括將治療有效量的至少一種權(quán)利要求書44的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽給藥于需要這種治療的哺乳動物。
58.一種治療肥胖相關(guān)性病癥的方法，包括將治療有效量的至少一種權(quán)利要求書45的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽給藥于需要這種治療的哺乳動物。
59.權(quán)利要求書56的方法，其中所述肥胖相關(guān)性病癥是II型糖尿病，抗胰島素性，高脂血癥或高血壓中的至少一種。
60.權(quán)利要求書57的方法，其中所述肥胖相關(guān)性病癥是II型糖尿病，抗胰島素性，高脂血癥或高血壓中的至少一種。
61.權(quán)利要求書58的方法，其中所述肥胖相關(guān)性病癥是II型糖尿病，抗胰島素性，高脂血癥或高血壓中的至少一種。
62.一種治療進食障礙的方法，該方法包括將一定量的第一化合物和第二化合物給藥于需要這種治療的哺乳動物；所述第一化合物是根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，所述第二化合物選自β3激動劑，擬甲狀腺素劑，食欲抑制劑和NPY拮抗劑中的抗肥胖藥和/或食欲抑制藥；其中所述第一和第二化合物的量是產(chǎn)生治療效果的量。
63.一種治療進食障礙的方法，該方法包括將一定量的第一化合物和第二化合物給藥于需要這種治療的哺乳動物；所述第一化合物是根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，所述第二化合物選自β3激動劑，擬甲狀腺素劑，食欲抑制劑和NPY拮抗劑中的抗肥胖藥和/或食欲抑制藥；其中所述第一和第二化合物的量是產(chǎn)生治療效果的量。
64.一種治療進食障礙的方法，該方法包括將一定量的第一化合物和第二化合物給藥于需要這種治療的哺乳動物；所述第一化合物是根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，所述第二化合物選自β3激動劑，擬甲狀腺素劑，食欲抑制劑和NPY拮抗劑中的抗肥胖藥和/或食欲抑制藥；其中所述第一和第二化合物的量是產(chǎn)生治療效果的量。
65.一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的第一化合物、第二化合物和藥物學(xué)上可接受的載體；所述第一化合物是根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，所述第二化合物選自β3激動劑，擬甲狀腺素劑，食欲抑制劑和NPY拮抗劑中的抗肥胖藥和/或食欲抑制藥。
66.一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的第一化合物、第二化合物和藥物學(xué)上可接受的載體；所述第一化合物是根據(jù)權(quán)利要求44的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，所述第二化合物選自β3激動劑，擬甲狀腺素劑，食欲抑制劑和NPY拮抗劑中的抗肥胖藥和/或食欲抑制藥。
67.一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的第一化合物、第二化合物和藥物學(xué)上可接受的載體；所述第一化合物是根據(jù)權(quán)利要求45的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，所述第二化合物選自β3激動劑，擬甲狀腺素劑，食欲抑制劑和NPY拮抗劑中的抗肥胖藥和/或食欲抑制藥。
68.一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的第一化合物、第二化合物和藥物學(xué)上可接受的載體；所述第一化合物是根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，所述第二化合物選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽蛋白酶抑制劑，胰島素，胰島素模擬物，二甲雙胍，阿卡波糖，曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮，GW-1929，磺酰脲類，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲。
69.一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的第一化合物、第二化合物和藥物學(xué)上可接受的載體；所述第一化合物是根據(jù)權(quán)利要求44的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，所述第二化合物選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽蛋白酶抑制劑，胰島素，胰島素模擬物，二甲雙胍，阿卡波糖，曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮，GW-1929，磺酰脲類，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲。
70.一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的第一化合物、第二化合物和藥物學(xué)上可接受的載體；所述第一化合物是根據(jù)權(quán)利要求45的化合物或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，所述第二化合物選自β3激動劑，擬甲狀腺素劑，食欲抑制劑和NPY拮抗劑中的抗肥胖藥和/或食欲抑制藥。
71.一種藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求書1的化合物與至少一種藥物學(xué)上可接受的載體。
72.一種藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求書44的化合物與至少一種藥物學(xué)上可接受的載體。
73.一種藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求書45的化合物與至少一種藥物學(xué)上可接受的載體。
74.一種制備藥物組合物的方法，包括將至少一種權(quán)利要求書1的化合物與至少一種藥物學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
75.一種制備藥物組合物的方法，包括將至少一種權(quán)利要求書44的化合物與至少一種藥物學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
76.一種藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求書45的化合物與至少一種藥物學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了式1的化合物，其中V，W，Y，Z，R
文檔編號A61P3/00GK101076524SQ200580042587
公開日2007年11月21日 申請日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月12日
發(fā)明者T·郭, H·古, D·W·霍布斯 申請人:法馬科皮亞藥物研發(fā)公司