專利名稱：毒蠅堿受體拮抗藥的制備方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為選擇性的毒蠅堿受體拮抗藥的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺(以下簡稱“化合物(1)”)的新穎制備中間體，以及使用該中間體的化合物(1)的制備方法。
背景技術(shù)：
化合物(1)是一種具有抗膽堿能效果的，特別是具有選擇性和強效的毒蠅堿受體拮抗作用的咪唑衍生物，并且已知其對于消化道運動障礙病癥例如腸易激綜合征、憩室病、功能性腹瀉、食管失弛緩癥和賁門痙攣的治療，膽道或尿道痙攣和尿失禁等的治療，以及慢性呼吸道阻塞性病癥的治療等的醫(yī)藥用途有用(專利文獻1和專利文獻2實施例11的化合物)。同樣，化合物(1)的制備方法已被具體公開了(專利文獻2和3，非專利文獻1)。但是，在所公開的方法中，必須使用合成吸附劑例如HP-20用于純化，從意圖的工業(yè)化放大的角度，其具有操作性、純化效率等方面的問題。因此，需要進一步的改善和設(shè)計以尋求適合于實際生產(chǎn)的制備方法。
WO9515951小冊子 日本公開特許公報JP 007,215,943[專利文獻3]日本公開特許公報JP 2003-201281[非專利文獻1]Bioorg.Med.Chem.，7(6)，1151-1161(1999)發(fā)明內(nèi)容為保持作為醫(yī)藥品的高品質(zhì)化合物(1)的工業(yè)化生產(chǎn)，需要解決改善適合于實際生產(chǎn)水平的制備方法中操作性和純化效率的問題，或者解決合成吸附劑有可能混入原藥的問題。
作為努力研究如何解決前述問題的結(jié)果，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過分離并純化作為制備中間體的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽、磷酸鹽等鹽或該鹽的水合物，然后中和，可以通過簡單的操作以良好的純化效率制備出化合物(1)，由此完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及1)4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽，或該鹽的水合物，2)4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽或磷酸鹽，或該酸性鹽的水合物，3)上述2)中的酸性鹽或該酸性鹽的水合物，其特征在于其是4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的制備中間體，4)上述2)中的酸性鹽或該酸性鹽的水合物，其特征在于其是用于制備4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的純化產(chǎn)物的制備中間體，其容易分離和純化，5)一種制備上述2)中的酸性鹽或該酸性鹽的水合物的分離純化產(chǎn)物的方法，其中使無機酸或有機酸與4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶體反應(yīng)，以分離并純化酸性鹽或該酸性鹽的水合物，6)一種制備純化的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的方法，包括使用堿來中和上述5)中的酸性鹽或該酸性鹽的水合物的分離純化產(chǎn)物。
7)一種制備4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的純化產(chǎn)物的方法，其中在上述5)中分離的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的酸性鹽或該酸性鹽的水合物在醇和乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后用堿金屬的氫氧化物中和，將所得到的晶體在醇或含水的醇中重結(jié)晶，以及8)上述2)或3)中的酸性鹽或該酸性鹽的水合物，其可以僅通過簡單的重結(jié)晶，以高品質(zhì)和良好的收率提供4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺。
根據(jù)本發(fā)明，確立了4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的工業(yè)化有利的制備方法，并有可能提供其作為高純度和高品質(zhì)的醫(yī)藥品。
具體實施例方式
4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽指的是與無機酸例如鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷酸形成的加成鹽，或是與有機酸例如馬來酸、富馬酸、乙酸、草酸、酒石酸或苯磺酸形成的加成鹽。其中，鹽酸鹽或磷酸鹽是優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶體是根據(jù)專利文獻3得到的，即溶解于醇例如甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇，加入等摩爾的酸例如鹽酸或磷酸，然后加入有機溶劑例如乙酸乙酯；或者，結(jié)晶是通過如下方式得到使用酸例如鹽酸或磷酸、醇和乙酸乙酯的等摩爾混合溶液，然后將4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺作為鹽酸鹽、磷酸鹽等的酸性鹽或其水合物分離，然后使用堿金屬氫氧化物進行中和之后，在醇例如甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇或它們的含水醇中進行重結(jié)晶。通過這些步驟，發(fā)現(xiàn)可以通過簡單的操作以良好的純化效率得到高純度的化合物(1)，從而完成了工業(yè)化規(guī)模的制備方法(合成路線)。
合成路線本發(fā)明的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽、磷酸鹽等的酸性鹽或該鹽的水合物是沒有被具體公開過的新的化合物，并且其有用性也不是已知的。通過使用該新的鹽或該鹽的水合物，發(fā)現(xiàn)純化效率改善了，并且純化操作也變得簡單，從而完成了作為工業(yè)化方法的本發(fā)明。
如果使用本發(fā)明的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽、磷酸鹽等的酸性鹽或該鹽的水合物，能僅通過簡單的粗產(chǎn)物重結(jié)晶而不使用合成吸附劑就以良好的收率得到高品質(zhì)化合物(1)的原藥。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物(1)的優(yōu)異的工業(yè)化生產(chǎn)方法。
實施例以下，通過具體的實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。
參考例14-(2-甲基咪唑-1-基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶體將500g(1.67mol)4-溴-2，2-二苯基丁腈、685g(8.34mol)2-甲基咪唑和250mL二甲基亞砜(DMSO)的混合物在95～105℃下攪拌5小時，然后用冰水冷卻。在內(nèi)溫39℃下加入2L乙酸乙酯和2L水，混合物攪拌5分鐘，然后分離有機層。用2L水和2L的2.5％乙酸先后沖洗有機層，然后在減壓下濃縮有機層。將殘油溶解在2L乙醇中，在內(nèi)溫31℃下邊攪拌邊在該溶液中滴加192g(1.67mol)的85％磷酸和1L乙醇的溶液，當(dāng)溶液變?yōu)槿榘咨珪r停止滴加(滴加了約500mL)。攪拌30分鐘確認(rèn)晶體沉淀后，滴加剩余的磷酸溶液，接著在內(nèi)溫30℃下攪拌溶液16小時。通過過濾收集沉淀的晶體，使用1L乙醇對其進行沖洗，然后在60℃減壓下(真空泵)將晶體干燥5小時，得到496g(74.5％)的4-(2-甲基咪唑-1-基)-2，2-二苯基丁腈磷酸鹽。在這些晶體中取出100g，在攪拌下完全溶解在100mL純水和400mL 2-丙醇的混合物中，在攪拌下在該溶液中加入500mL 2-丙醇，然后用冰水冷卻。在低于15℃的內(nèi)溫下攪拌該溶液1小時，然后通過過濾收集沉淀的晶體，接下來用100mL 2-丙醇和100mL乙酸乙酯先后進行沖洗。在60℃減壓下(真空泵)將晶體干燥17小時，得到91.3g(總收率68％)具有吸濕性的白色晶體粉末狀4-(2-甲基咪唑-1-基)-2，2-二苯基丁腈磷酸鹽的純化產(chǎn)物。將80.0g(200mmol)如此得到的純化產(chǎn)物、132g(2.02mol)86％氫氧化鉀和400mL 2-丙醇的混合物在氬氣氛下回流5小時，然后將混合物用冰水冷卻。在攪拌下，在內(nèi)溫30℃下在該混合物中加入800mL的2mol/L鹽酸(溫度升至50℃)使混合物結(jié)晶析出，在低于15℃的內(nèi)溫下攪拌1小時，然后通過過濾從溶液中收集晶體。使用30mL 2-丙醇和60mL純水的混合物沖洗該晶體，然后用純水沖洗五次，每次使用250mL純水(第五次沖洗的溶液pH 8.80)。將晶體在40℃下在風(fēng)箱中干燥16小時，得到55.2g(86.4％)粗晶體。通過加熱，將從中取出的27.6g粗晶體完全溶解在200mL的95％2-丙醇混合溶液中，然后在室溫下攪拌1小時使溶液析出結(jié)晶，接下來用冰水冷卻。在低于15℃的內(nèi)溫下攪拌該溶液1小時，然后通過過濾收集沉淀的晶體，并用10mL 2-丙醇沖洗。在60℃減壓下(真空泵)將晶體干燥3小時，得到25.7g(總收率80％)白色晶體粉末狀4-(2-甲基咪唑-1-基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶體。
實施例14-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽通過加熱，將19.2g(60.0mmol)在參考例1中得到的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶體完全溶解在5mL濃鹽酸/95mL 2-丙醇的混合溶液中，然后在該溶液中加入100mL乙酸乙酯，在室溫下攪拌1小時使溶液析出結(jié)晶，接下來用冰水冷卻。在低于15℃的內(nèi)溫下攪拌1小時，然后通過過濾收集晶體，并用10mL乙酸乙酯沖洗。通過加熱，將濕結(jié)晶完全溶解在100mL的95％2-丙醇中，在該溶液中加入100mL乙酸乙酯，然后在室溫下攪拌1小時使溶液析出結(jié)晶，接下來用冰水冷卻。在低于15℃的內(nèi)溫下攪拌1小時，然后通過過濾收集晶體，并用10mL乙酸乙酯沖洗。在60℃減壓下(真空泵)將晶體干燥3小時，得到16.9g(79.3％)4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽。通過加熱，將該鹽酸鹽完全溶解在80mL的90％2-丙醇中，在該溶液中加入160mL乙酸乙酯，然后在室溫下攪拌1小時使溶液析出結(jié)晶，接下來用冰水冷卻。在低于15℃的內(nèi)溫下攪拌1小時，然后通過過濾收集晶體，并用10mL乙酸乙酯沖洗。在60℃減壓下(真空泵)將晶體干燥3小時，得到14.5g(總收率68％)白色晶體粉末狀4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽。
mp 205～208℃(熱板法)EI-MS m/z319(M+)分析計算值C20H21N3O·HClC，67.50；H，6.23；N，11.81實測值C，67.25；H，6.26；N，11.831H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.38(3H，s)，2.75-2.79(2H，m)，3.73-3.77(2H，m)，6.81(1H，s)，7.28-7.39(10H，m)，7.44(1H，s)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，14.41(1H，br s)。
實施例24-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺將7.12g(20.0mmol)在實施例1中得到的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽溶解在71mL純水中，并在該溶液中加入0.71g活性炭。攪拌1小時后，用涂敷了1.00g纖維素粉的尺寸為2.1cm的Kiriyama漏斗過濾該混合物，并用3mL純水沖洗。在濾液和經(jīng)沖洗的溶液中加入56mL乙醇，然后在攪拌下，在溶液中加入10mL的2mol/L氫氧化鈉溶液以使溶液中和并析出結(jié)晶。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，然后用冰水冷卻。在低于15℃的內(nèi)溫下攪拌1小時，然后通過過濾收集晶體，并用10mL的40％乙醇沖洗，然后用純水沖洗五次，每次使用100mL純水(第五次沖洗的溶液pH 8.57)。在60℃減壓下(真空泵)將晶體干燥5小時，得到5.88g(92.0％)晶體。通過加熱，將從中取出的5.78g晶體完全溶解在30mL的90％乙醇中，然后在室溫下攪拌1小時使溶液析出結(jié)晶，接下來用冰水冷卻。在低于15℃的內(nèi)溫下將其攪拌1小時，然后通過過濾收集晶體，并用5mL乙醇沖洗。在60℃減壓下(真空泵)將晶體干燥3小時，得到5.22g(總收率83％)白色晶體粉末狀4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺。
mp 191～193℃(熱板法)EI-MS m/z319(M+)IR(KBr)cm-13333，3047，1673，1499。
分析計算值C20H21N3OC，75.21；H，6.63；N，13.16實測值C，75.34；H，6.66；N，13.371H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.01(3H，s)，2.60-2.64(2H，m)，3.51-3.55(2H，m)，6.67(1H，d，J＝1.2Hz)，6.90(1H，br s)，6.92(1H，d，J＝1.2Hz)，7.25-7.37(11H，m)。
HPLC測定條件檢測器紫外吸收光度計(波長227nm)。
柱內(nèi)徑4.6mm、長度15cm的不銹鋼柱，填充有用于液相色譜的粒徑5μm的十八烷基硅烷化硅膠(Inertsil ODS-3V)。
柱溫約30℃的恒溫。
流動相A在稀釋的磷酸(1∶1000)中溶解2.16g 1-辛烷磺酸鈉以達到1000mL。流動相B乙腈。流動相C甲醇。注射進樣后的40分鐘內(nèi)，控制進料的線性濃度梯度從流動相A/流動相B/流動相C(12∶5∶3)的混合溶液至流動相B/流動相A/流動相C(12∶5∶3)的混合溶液，在接下來的10分鐘內(nèi)，進料為流動相B/流動相A/流動相C(12∶5∶3)的混合溶液。
流量調(diào)整流量使得KRP-197的保留時間為9～10分鐘(約1mL/min)。
測量的時間間隔約5倍于KRP-197的保留時間(約45分鐘)。
HPLC純度100％實施例34-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的磷酸鹽通過加熱，將同樣在參考例1中得到的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶體溶解在11倍體積的90％的2-丙醇中，加入等摩爾的85％磷酸后，通過加熱將沉淀不溶物溶解，溶液在室溫下攪拌1小時，然后在冰水冷卻下攪拌1小時，以制備磷酸鹽晶體，接下來過濾。干燥后，從10倍體積的70％的2-丙醇中重結(jié)晶。在60℃減壓下(真空泵)將晶體干燥3小時，得到37.3g(總收率89％)4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的磷酸鹽。
mp 219～220℃(熱板法)EI-MS m/z319(M+)分析計算值C20H21N3O·H3PO4·0.8H2OC，55.63；H，5.98；N，9.73實測值C，55.52；H，5.82；N，9.691H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.13(3H，s)，2.65-2.69(2H，m)，3.58-3.62(2H，m)，6.87(1H，br s)，6.90(1H，d，J＝1.5Hz)，7.10(1H，d，J＝1.5Hz)，7.26-7.43(11H，m)，8.41(2H，br)。
實施例44-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺將13.3g(32.0mmol)在實施例3中得到的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的磷酸鹽溶解在32mL的1mol/L鹽酸和101mL純水的混合物中，并加入1.33g活性炭。攪拌1小時后，用涂敷了2.66g纖維素粉的尺寸為4cm的Kiriyama漏斗過濾該混合物，并用13mL純水沖洗。在濾液和經(jīng)沖洗的溶液中加入130mL乙醇，然后在攪拌下，加入48mL的2mol/L氫氧化鈉溶液以使溶液中和并析出結(jié)晶。在冰水冷卻下，在低于15℃的內(nèi)溫下攪拌1小時，然后通過過濾收集晶體，并用50mL的40％乙醇沖洗，然后用純水沖洗五次，每次使用200mL純水(第五次沖洗的溶液pH8.80)。通過加熱，將10.6g濕晶體完全溶解在53mL乙醇中，然后將溶液在室溫下攪拌1小時使溶液析出結(jié)晶，接下來用冰水冷卻。在低于15℃的內(nèi)溫下攪拌1小時，然后通過過濾收集晶體，并用5mL乙醇沖洗。在60℃減壓下(真空泵)將晶體干燥3小時，得到7.80g(收率76.3％)白色晶體粉末狀4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺。
HPLC純度100％。
工業(yè)適用性在制備4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺時，可以清楚地知道，通過分離作為中間體的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽、磷酸鹽等的酸性鹽或其水合物，然后純化，接著用堿金屬氫氧化物中和并用醇重結(jié)晶，可以良好的效率提供高品質(zhì)的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺。
根據(jù)本發(fā)明，確立了4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的工業(yè)化有利的制備方法，并有可能提供其作為高純度和高品質(zhì)的醫(yī)藥品。
權(quán)利要求
1.4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽，或該鹽的水合物。
2.4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的鹽酸鹽或磷酸鹽，或該酸性鹽的水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的酸性鹽或該酸性鹽的水合物，其特征在于其是4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的制備中間體。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的酸性鹽或該酸性鹽的水合物，其特征在于其是用于制備4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的純化產(chǎn)物的制備中間體，并且其允許容易的分離和純化。
5.一種制備權(quán)利要求2的酸性鹽或該酸性鹽的水合物的分離純化產(chǎn)物的方法，其中使無機酸或有機酸與4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶體反應(yīng)，以分離并純化酸性鹽或該酸性鹽的水合物。
6.一種制備純化的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的方法，包括使用堿來中和權(quán)利要求5的酸性鹽或該酸性鹽的水合物的分離純化產(chǎn)物。
7.一種制備4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的純化產(chǎn)物的方法，其中在權(quán)利要求5中分離的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的酸性鹽或該酸性鹽的水合物在醇和乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后用堿金屬的氫氧化物中和，將所得到的晶體在醇或含水的醇中重結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3的酸性鹽或該酸性鹽的水合物，其可以僅通過簡單的重結(jié)晶，以高品質(zhì)和良好的收率提供4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺。
全文摘要
尿失禁治療藥物4－(2－甲基－1－咪唑基)－2，2－二苯基丁酰胺的工業(yè)化生產(chǎn)，使消除合成吸附劑如HP－20的使用、其操作效率、純化效率等的問題成為必要。4－(2－甲基－1－咪唑基)－2，2－二苯基丁酰胺的例如鹽酸鹽或磷酸鹽的酸性鹽或這些鹽中任意物質(zhì)的水合物被用作中間體。該中間體被中和然后被純化。因此，很容易地以令人滿意的收率得到高純度的4－(2－甲基－1－咪唑基)－2，2－二苯基丁酰胺。從而確立了工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)方法。
文檔編號A61P1/16GK101076521SQ200580042599
公開日2007年11月21日 申請日期2005年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月14日
發(fā)明者石黑雄志, 相澤靖浩, 青野雅博 申請人:杏林制藥株式會社