專利名稱：用于對治療感染提供總解決方案的抗生素組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于釋放至少兩種不同抗生素的抗生素組合產(chǎn)品，其中，產(chǎn)品由腸道外劑型組成，以及這兩種不同抗生素包括至少一種蛋白質(zhì)合成抑制抗生素和至少一種非蛋白質(zhì)合成抑制抗生素/細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制抗生素，在其中，在第一種抗生素中，作為硫酸鹽存在的氨基羥丁基卡那霉素可與作為氯化氫存在的頭孢吡肟協(xié)同作用以便提供對于抗多種抗生素的綠膿桿菌的總解決方案，或者不動桿菌屬某些種和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌可用于肌肉或靜脈給藥作為患有急性或嚴(yán)重感染的住院患者的抗生素。本文所述的藥物成分通常具有最小中毒性腎損害，并且具有氨基羥丁基卡那霉素加上頭孢吡肟組合的更好的功效及安全性。
背景技術(shù)：
頭孢菌素是抗生素療法的主要依靠之一，以及第三代頭孢菌素是用于治療包括醫(yī)院發(fā)源的許多類型的嚴(yán)重感染的首要藥劑。諸如頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松和頭孢噻甲羧肟之類的當(dāng)前可用第三代頭孢菌素的活性中的差距以及對這些藥劑的一部分的革蘭陰性桿菌抗性、特別是肺炎克雷伯氏菌、綠濃桿菌和腸桿菌屬某些種的不斷增加的報告，使得需要研究新的化合物。頭孢噻甲羧肟是用于根據(jù)經(jīng)驗治療諸如肺炎、尿路感染和皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染的嚴(yán)重感染的常見開處方的第三代頭孢菌素，但是被發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用不太有效，并且易于產(chǎn)生抗性。包括腸桿菌科的抗多種抗生素品系在內(nèi)的、具有對于革蘭陽性和陰性桿菌的大范圍活性的第四代頭孢菌素的頭孢吡肟是選擇的藥物，但是由于抗多種抗生素綠膿桿菌或不動桿菌屬supp和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌而具有有限使用。因此，需要第四代頭孢菌素以及胺基糖甙的組合，它具有較少毒性和最大相容性，如同本發(fā)明中一樣。
胺基糖甙(具體為慶大霉素和托普霉素)的對腎臟有害處的影響可能通過同時使用頭孢菌素(具體為頭孢噻吩[或頭孢菌素])而增加。但是，某些頭孢菌素(頭孢呋新、頭孢噻肟、頭孢噻甲羧肟和頭孢吡肟)沒有表現(xiàn)為有害相互影響。(PlagerJE.，Cancer 1976；371937-43)。在本發(fā)明中，氨基羥丁基卡那霉素結(jié)合與其它組合相比具有較少中毒性腎損害的頭孢吡肟結(jié)合使用。(Barbhaiya RH等人，Antimicrob Agents in Chemother1992；361382-6)發(fā)熱嗜中性白血球減少癥是具有少于500個細(xì)胞/立方毫米的嗜中性白細(xì)胞數(shù)量的抗癌化學(xué)療法的共同結(jié)果(Hughes等人，1997，level 2)。接受骨髓化學(xué)療法的癌癥患者產(chǎn)生嚴(yán)重的嗜中性白血球減少癥，并且具有產(chǎn)生威脅生命的感染的高風(fēng)險(Chamas、Luthi和Ruch，1997，level 1；Cometta等人，1996)。細(xì)菌感染是中性球缺乏性癌癥患者的發(fā)病率和死亡率的共同原因(Freifeld和Pizzo，1997，level 9)，其中以大約40％的病例證明發(fā)熱期的微生物原因(Charnas、Luthi和Ruch，1997，level 1)。這些患者具有腸桿菌科、肺炎克雷伯氏菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和綠色鏈球菌感染的風(fēng)險(Chamas、Luthi和Ruch，1997，level 1；Patrick，1997)。由于發(fā)熱中性球缺乏性患者無法開始完全炎癥反應(yīng)，并且當(dāng)前診斷試驗對于識別或排除發(fā)熱期的微生物原因不足夠快、敏感或具體，因此必須根據(jù)經(jīng)驗對他們進(jìn)行治療。作為發(fā)熱中性球缺乏性患者的適當(dāng)抗生素療法而無需等待24至48小時以便獲得血液培養(yǎng)的本發(fā)明的快速體系顯著減少經(jīng)受化學(xué)療法的癌癥群體中的感染相關(guān)發(fā)病率和死亡率。
院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)仍然是加護(hù)病房(ICU)中最嚴(yán)重院內(nèi)感染。已經(jīng)識別影響死亡率的某些因素。作為病原體的菌血癥和綠濃桿菌或不動桿菌屬某些種增加死亡率。當(dāng)綠膿桿菌和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌表示病原或共病原時，β-內(nèi)酰胺單獨(dú)使用始終被認(rèn)為是不夠的。
在知道病因和抗微生物敏感度之前開始治療是根據(jù)經(jīng)驗進(jìn)行的。因此，本發(fā)明提供用于控制HAP患者中的這些細(xì)菌感染的預(yù)期經(jīng)驗療法。
感染并發(fā)癥是發(fā)病率和死亡率的重要原因原因，特別是在血液惡性腫瘤的強(qiáng)烈化學(xué)療法之后患有深遠(yuǎn)和長期中性球缺乏性的癌癥的患者中。因此，在患有癌癥的中性球缺乏性患者的發(fā)燒發(fā)作時根據(jù)經(jīng)驗的廣譜抗生素的快速給藥一直是自1971年以來由Schimpff等人報導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(NewEngland Journal of Medicine 284，1061-5)，說明死亡率的減小。通常推薦采用胺基糖甙加抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺的組合療法，因為這種方法提供廣譜覆蓋、殺菌活性和可能的增效作用，以及使治療期間的抗性的產(chǎn)生為最小。哌拉西林-他佐巴坦和頭孢噻甲羧肟與諸如慶大霉素和托普霉素之類的胺基糖甙結(jié)合使用，在某些情況中具有中毒性腎損害和較小功效。本發(fā)明提供優(yōu)于傳統(tǒng)療法的有效因素。(Cometta，A，Zinner，S.，De Bock，R.，Calandra，T.，Gaya，H.，Klastersky，J.等人，(1995)AntimicrobialAgents and Chemotherapy 39，445-52)。
Beaucaire G等人于1999年在Ann Fr Anesth Reanim；Feb；18(2)186-95中研究了遭受院內(nèi)肺炎經(jīng)過機(jī)械通風(fēng)的患者中的頭孢吡肟(2g×2/每日)+氨基羥丁基卡那霉素(7.5mg.kg-1×2/每日)(＝cefe-ami)和頭孢噻甲羧肟(2g×3/每日)+氨基羥丁基卡那霉素(7.5mg.kg-1×2/每日)(＝cefta-ami)的比較。Cefe-ami和cefta-ami組合的功效率與患有院內(nèi)肺炎經(jīng)過機(jī)械通風(fēng)的ICU患者中相似。但是，cefe-ami關(guān)聯(lián)在患有細(xì)菌學(xué)證明肺炎的群體中明顯地更為有效。Chudanova TV等人，A1 2003；Antibiot Khimioter.；48(7)29-32研究了在治療患有不同形式的骨髓組織增殖的80名患者中使用與氨基羥丁基卡那霉素的頭孢吡肟(馬斯平)組合相對與氨基羥丁基卡那霉素的頭孢曲松組合比較的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，采用頭孢吡肟和氨基羥丁基卡那霉素的治療的平均周期等于13天(8至16)。采用頭孢吡肟+氨基羥丁基卡那霉素在40名患者之間的38名患者中是成功的(95％)。采用頭孢曲松和氨基羥丁基卡那霉素的治療的平均周期等于14天(7至18)。采用頭孢曲松+氨基羥丁基卡那霉素進(jìn)行治療的功效為60％(40名患者之間的24名)。
Miguel A.Sanz等人，for Spanish PETHEMA Group 2002.J AntimicrobChemother.Jul；50(1)79-88。在這種預(yù)期的涉及多個中心的試驗中，具有984發(fā)熱中性球缺乏性期的969名患者經(jīng)過隨機(jī)分組以接收iv氨基羥丁基卡那霉素(每24小時20mg/kg)與頭孢吡肟(每8小時2g)或哌拉西林-他佐巴坦(每6小時4g/500mg)。臨床反應(yīng)在72小時以及在完成治療時確定。在10％的頭孢吡肟加氨基羥丁基卡那霉素中相對于11％的哌拉西林-他佐巴坦加氨基羥丁基卡那霉素的患者中報告了藥物相關(guān)的不利事件。因感染引起的死亡率在總共10名患者中發(fā)生(兩名頭孢吡肟，八名哌拉西林-他佐巴坦)。
類似地，Rarbhaiya RH等人在其論文“人體中缺少頭孢吡肟與氨基羥丁基卡那霉素之間的藥物動力學(xué)相互作用”(Antimicrobial Agents andChemotherapy，1992年7月，第1382-6頁)以及Sanz、Miguel A等人在其論文“頭孢吡肟加氨基羥丁基卡那霉素與哌拉西林-他佐巴坦加氨基羥丁基卡那霉素…”(antimicrobial agents and Chemotherapy，2002年，第79-88頁)中提到頭孢吡肟和加氨基羥丁基卡那霉素共同給藥。
先有技術(shù)中所述的共同給藥具有多個缺點，例如A)描述為組合的藥物相繼給藥。
B)這些藥物在預(yù)先混合組合中不可用。此外，藥物成分之一可用作液體(現(xiàn)成使用)而另一種則可用作干粉以便注射。
C)給予藥物還涉及復(fù)雜度，因為需要更多次數(shù)的刺痛，并且給藥時間也很長。
D)在過度給予胺基糖甙的情況下，中毒性腎損害的可能性增加。
如先有技術(shù)中進(jìn)行的分別給藥或者氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的共同給藥的其它一些缺點是a)治療時間在這些藥物分別給藥的情況下延長到大約20天，在共同給藥的情況下延長到大約13天。
b)患者的費(fèi)用因增加的住院時間而增加。
c)失效率因劑量的不一致而更高。例如Beaucaire G等人1999年采用頭孢吡肟(2g×2/每日)+氨基羥丁基卡那霉素(7.5mg.kg-1×2/每日)，而與頭孢吡肟(第8小時2g)結(jié)合的氨基羥丁基卡那霉素(每24小時20mg/kg)由Miguel A.Sanz等人在2002年使用。
先有技術(shù)中所述的藥物的氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟成分的分別給藥由于以下原因而無法令人滿意地解決治療問題
a)成分相繼地并且分別以不同劑量給予。
b)成分以不明確且不固定的相等比例或比率來給予。
c)這種治療的成功率不是按照預(yù)期等級。
另外，足夠的劑量不可用于患者，并且在先有技術(shù)的情況中增加產(chǎn)生抗性的可能性。
因此我們認(rèn)為，先有技術(shù)沒有針對本發(fā)明提供的解決方案的典型問題。
先有技術(shù)的氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的各次劑量對于其定義的治療時間比本發(fā)明的組合費(fèi)用更高。提供關(guān)于費(fèi)用比較的工作供參考。
因此，需要通過提供可用于患有急性或嚴(yán)重細(xì)菌感染的住院患者的肌肉和/或靜脈給藥的抗生素成分的藥物成分、特別是對于抗多種抗生素的綠膿桿菌或不動桿菌屬supp和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌，來提供一種總解決方案。
發(fā)明的目的和優(yōu)點因此，下面描述本發(fā)明的目的和優(yōu)點本發(fā)明的一個目的是提供一種對于急性/嚴(yán)重細(xì)菌感染是有效的抗生素組合產(chǎn)品。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有更好功效和安全性的藥物成分。
本發(fā)明的又一個目的是提供具有最小中毒性腎損害的藥物成分。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于患有急性或嚴(yán)重感染的住院患者的肌肉和/或靜脈給藥的藥物有效劑量。
本發(fā)明的另一個目的是減少住院時間。
本發(fā)明的又一個目的是減少患者的治療費(fèi)用。
通過以下對本發(fā)明的詳細(xì)描述，本發(fā)明的各種其它目的和優(yōu)點將會十分明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的藥物成分、治療感染的方法以及制備該成分的過程。感染并發(fā)是發(fā)病率和死亡率的重要原因。院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)仍然是加護(hù)病房中最嚴(yán)重院內(nèi)感染。當(dāng)綠膿桿菌和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌表示病原或共病原時，β-內(nèi)酰胺單獨(dú)使用始終被認(rèn)為是不夠的。本發(fā)明提供用于控制所有細(xì)菌感染的預(yù)期經(jīng)驗療法。本發(fā)明通過腸胃外劑型提供用于釋放至少兩種不同抗生素的抗生素組合，其中包括作為氨基羥丁基卡那霉素或者其硫酸鹽的蛋白質(zhì)合成抑制抗生素以及作為頭孢吡肟或者其氯化氫鹽的非蛋白質(zhì)合成抑制抗生素。本發(fā)明提供對于抗多種抗生素綠膿桿菌或不動桿菌屬某些種和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌的總解決方案，并且可用于作為抗生素對患有急性或嚴(yán)重感染的住院患者肌肉或靜脈給藥。本文所述的藥物成分通常具有最小中毒性腎損害，并且具有頭孢吡肟加氨基羥丁基卡那霉素組合的更好的功效及安全性。
發(fā)明說明本發(fā)明涉及抗生素成分及其使用。更具體來說，本發(fā)明涉及用于腸胃外釋放兩種不同抗生素的成分及其組合的使用。
在許多情況中，希望在治療細(xì)菌感染中采用兩種不同的抗生素，因為這類抗生素可能具有幫助廣譜覆蓋、殺菌活性和可能的增益作用的臨時作用機(jī)理，并且使治療嚴(yán)重或急性細(xì)菌感染期間的抗性的產(chǎn)生為最小。
術(shù)語“蛋白質(zhì)合成抑制抗生素”表示破壞通常通過其中實現(xiàn)多肽鏈開始和延長的細(xì)菌核蛋白體循環(huán)的藥劑。在可能發(fā)生這種情況的核蛋白體循環(huán)中存在多個點。
術(shù)語“非蛋白質(zhì)合成抑制抗生素”表示與蛋白質(zhì)合成抑制抗生素不同的抗生素。
作為“蛋白質(zhì)合成抑制抗生素”的非限制性典型實例，可能包括諸如鏈霉素、氨基羥丁基卡那霉素、乙基西梭霉素、托普霉素之類的胺基糖甙；諸如紅霉素和林肯霉素之類的大環(huán)內(nèi)酯；諸如四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、氯四環(huán)素和二甲胺四環(huán)素之類的四環(huán)素；諸如利奈唑胺之類的oxalidinones；梭鏈孢酸；以及氯霉素。
作為“非蛋白質(zhì)合成抑制抗生素”的非限制性典型實例，可能包括青霉素、雙氯青霉素和安匹西林之類的β-內(nèi)酰胺青霉素；諸如頭孢吡肟、頭孢噻甲羧肟、頭孢噻肟、頭孢呋新、頭孢氯和頭孢曲松之類的β-內(nèi)酰胺cephalsporins；諸如亞胺培南和美諾配南之類的β-內(nèi)酰胺碳青霉烯類；諸如環(huán)丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星之類的喹諾酮；諸如磺胺和磺胺甲惡唑之類的磺胺類藥；滅滴靈；利福平；萬古霉素；以及硝基呋喃妥英。
抗生素可采取藥物可接受鹽的形式。藥物可接受鹽表示一般可用作藥物工業(yè)中的抗生素的鹽，包括例如鈉、鉀、鈣等的鹽；普魯卡因、二芐基胺、乙二胺、乙醇胺、甲葡糖胺、?；撬岬鹊陌符}；以及諸如氯化氫和堿性氨基酸等的酸性添加鹽。
下面詳細(xì)描述本發(fā)明的不同實施例。
本發(fā)明基本上提供用于對治療感染提供總解決方案的抗生素組合，其中所述組合是藥物可接受的，包括a)第一抗生素和第二抗生素，其中，所述第一抗生素是蛋白質(zhì)合成抑制抗生素，以及所述抗生素是非蛋白質(zhì)合成抑制抗生素；b)所述組合還包括穩(wěn)定劑。
在這種抗生素組合中，所述第一抗生素從由下列各項組成的分組中選取諸如慶大霉素、卡那霉素、乙基西梭霉素、鏈霉素、氨基羥丁基卡那霉素和托普霉素之類的胺基糖甙；諸如紅霉素和林肯霉素之類的大環(huán)內(nèi)酯；諸如四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、氯四環(huán)素和二甲胺四環(huán)素之類的四環(huán)素；諸如利奈唑胺之類的oxalidinones；梭鏈孢酸；以及氯霉素。
在這種抗生素組合中，所述第一抗生素優(yōu)選地為胺基糖甙，它從由慶大霉素、氨基羥丁基卡那霉素、托普霉素、卡那霉素乙基西梭霉素或者它們?nèi)我粋€的藥物可接受鹽組成的分組中選取，更優(yōu)選地為氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽。
在這種抗生素組合中，氨基羥丁基卡那霉素的所述藥物可接受鹽是作為氨基羥丁基卡那霉素硫酸鹽的硫酸鹽。氨基羥丁基卡那霉素硫酸鹽是從卡那霉素衍生的半合成胺基糖甙抗生素，其中具有化學(xué)名稱阿米卡星堿，O-3-氨基-3-脫氧-α-d-葡萄吡喃糖基)1→6)-O-[6-氨基-6-脫氧-α-D-葡萄吡喃糖基(1→4)]-N1-(4-氨基-2-羥基-1-氧代丁基)-2-脫氧，(S)-，硫酸鹽(1∶2)(鹽)，并且具有分子式C22H43N5O13·2H2SO4，其中的分子量為781.76。
在這種抗生素組合中，所述第二抗生素從由下列各項組成的分組中選取青霉素、雙氯青霉素和安匹西林之類的β-內(nèi)酰胺青霉素；諸如頭孢吡肟、頭孢噻甲羧肟、頭孢噻肟、頭孢呋新、頭孢氯和頭孢曲松之類的β-內(nèi)酰胺cephalsporins；諸如亞胺培南和美諾配南之類的β-內(nèi)酰胺碳青霉烯類；諸如環(huán)丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星之類的喹諾酮；諸如磺胺和磺胺甲惡唑之類的磺胺類藥；滅滴靈；利福平；萬古霉素；以及硝基呋喃妥英。
在這種抗生素組合中，所述β-內(nèi)酰胺頭孢菌素優(yōu)選地為頭孢吡肟、更優(yōu)選地為頭孢吡肟的藥物可接受鹽，例如作為頭孢吡肟氯化氫的頭孢吡肟的氯化氫鹽。頭孢吡肟氯化氫是用于腸胃外給藥的半合成廣譜頭孢菌素抗生素，具有化學(xué)名稱1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-thia-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]oct-2-en-3-某基]甲基]-1-甲基-吡咯烷氯化物，72-(Z)-(O-甲基肟)，一氫氯化物，一水化合物，以及它是分子式為C19H25CIN6O5S2·HCl·H2O且分子量為571.5的白色到淺黃色粉末，并且在水中極易溶解。
在這種抗生素組合中，所述第一抗生素與所述第二抗生素的重量比在從大約1∶5至大約5∶1、優(yōu)選地從大約1∶4至4∶1、更優(yōu)選地從大約1∶3至3∶1的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的抗生素組合還包括諸如1-精氨酸之類的穩(wěn)定劑，其中，1-精氨酸的重量在所述第一抗生素和第二抗生素的組合重量的大約35％至大約75％的范圍之內(nèi)。
在這種所述抗生素組合中，劑型為腸胃外劑型?？偟乃鰟┝績?yōu)選地對患者一天給藥兩次，延續(xù)一天的12小時的周期，取決于患者的感染狀況和嚴(yán)重性。
在這種抗生素組合中，所述第一抗生素和所述第二抗生素在從所述腸胃外劑型釋放時與釋放差不多同時達(dá)到最大血清濃度。
或者在這種抗生素組合中，所述第一抗生素和所述第二抗生素在從所述腸胃外劑型釋放時在范圍從大約30分鐘至大約180分鐘、優(yōu)選地從大約30分鐘至大約90分鐘的時間達(dá)到最大血清濃度。
本發(fā)明的一個實施例包括抗生素組合，其中a)所述第一抗生素是氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為氨基羥丁基卡那霉素游離酸計算的大約50mg至大約75mg的數(shù)量存在；b)所述第二抗生素是頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為頭孢吡肟游離酸計算的大約250mg至大約500mg的數(shù)量存在；以及c)所述成分還包括1-精氨酸作為穩(wěn)定劑，它以范圍從大約75mg至大約150mg的數(shù)量存在；以及所述抗生素組合采用3ml的水來復(fù)原以便進(jìn)行注射。
本發(fā)明的另一個實施例包括抗生素組合，其中(a)所述第一抗生素是氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為氨基羥丁基卡那霉素游離酸計算的大約100mg至大約150mg的數(shù)量存在；(b)所述第二抗生素是頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為頭孢吡肟游離酸計算的大約500mg至大約1g的數(shù)量存在；以及(c)所述成分還包括1-精氨酸作為穩(wěn)定劑，它以范圍從大約150mg至大約300mg的數(shù)量存在；以及所述抗生素組合采用5ml的水來復(fù)原以便進(jìn)行注射。
本發(fā)明的又一個實施例包括抗生素組合，其中a)所述第一抗生素是氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為氨基羥丁基卡那霉素游離酸計算的大約200mg至大約300mg的數(shù)量存在；b)所述第二抗生素是頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為頭孢吡肟游離酸計算的大約1g至大約2g的數(shù)量存在；以及c)所述成分還包括1-精氨酸作為穩(wěn)定劑，它以范圍從大約300mg至大約600mg的數(shù)量存在；以及所述抗生素組合采用10ml的水來復(fù)原以便進(jìn)行注射。
本發(fā)明的又一個實施例包括抗生素組合，其中a)所述第一抗生素是氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽，它以作為氨基羥丁基卡那霉素游離酸計算的大約400mg至600mg的數(shù)量存在；b)所述第二抗生素是頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽，它以作為頭孢吡肟游離酸計算的大約2g至4g的數(shù)量存在；以及c)所述成分還包括1-精氨酸作為穩(wěn)定劑，它以大約600mg至1.2g的數(shù)量存在；以及所述抗生素組合采用大約20ml的水來復(fù)原以便進(jìn)行注射。
在本發(fā)明中，采取所述劑量的濃縮形式的所述抗生素組合的藥物有效單位劑量在從由小瓶、單口瓶、安瓿、注射器、包裝、小袋和自我注射器組成的分組中選取的密封容器中提供，其中，所述容器具有足以加入足以形成采取所述抗生素組合的適當(dāng)復(fù)原溶液形式的單位/多劑量的水溶液的適當(dāng)容積的頂部空間容積。
在本發(fā)明中，所述抗生素組合以無菌干粉末的形式在密封容器中提供，以便形成在治療急性或嚴(yán)重細(xì)菌感染的肌肉或靜脈給藥之前用于復(fù)原的藥物可接受的所需固定劑量組合。復(fù)原之后的組合劑型是無菌、無色到淡黃色溶液，其中的復(fù)原溶液的pH在大約3.5至大約6.5的范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明中，抗生素組合或者在例如采用適當(dāng)鹵代塞子和密封覆蓋的透明玻璃小瓶之類的密封容器中提供，并且用于復(fù)原以便為治療急性或嚴(yán)重細(xì)菌感染進(jìn)行肌肉或靜脈給藥。
對于密封容器的填充容積，本發(fā)明的抗生素組合以復(fù)原形式在從由小瓶、單口瓶、安瓿、注射器、包裝、小袋和自我注射器的分組中選取的密封容器中提供，其中，所述容器的內(nèi)部空間包括由復(fù)原形式的所述成分占據(jù)的填充容積以及由惰性氣體限制微氣氛無菌地占據(jù)的頂部空間容積，所述微氣氛主要包括從惰性氣體和氮、優(yōu)選地為氮的分組中選取的一種或多種惰性氣體，所述氮?dú)獾娜莘e不超過所述頂部空間容積的5％，以及所述填充容積與所述頂部空間容積的比率不小于1∶1。
在抗生素組合的本發(fā)明中，所述氨基羥丁基卡那霉素或者其所述藥物可接受鹽以及所述頭孢吡肟或者其所述藥物可接受鹽以對應(yīng)于單個單位/多次劑量的藥物有效總數(shù)在所述密封容器中存在，在惰性氣體層下無菌地填充。
一種治療具有需要采用氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽和頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽進(jìn)行治療的疾病或障礙的對象的方法，該方法包括對哺乳動物腸胃外給予這兩種抗生素的組合的治療有效數(shù)量。
本發(fā)明的一個實施例包括一種制備用于對治療急性或嚴(yán)重細(xì)菌感染的總解決方案的抗生素組合的過程，包括以下步驟(a)無菌填充/混合第一和第二活性成分，其中，所述第一活性成分包括作為氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽、優(yōu)選地為硫酸鹽的第一抗生素；以及所述第二成分是作為頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽、優(yōu)選地為頭孢吡肟氯化氫的第二抗生素，(b)無菌添加/混合諸如1-精氨酸之類的穩(wěn)定劑，其中，所述1-精氨酸的重量在所述第一抗生素和所述第二抗生素的組合重量的大約35％至大約75％的范圍之內(nèi)，(c)所述無菌混合繼續(xù)進(jìn)行范圍從大約1小時至4小時的時間段；(d)使步驟(a)的無菌填充/混合成比例，以便以從大約1∶5至大約5∶1、優(yōu)選地從大約1∶4至4∶1、更優(yōu)選地從大約1∶3至3∶1的范圍的所述第一活性成分與所述第二活性成分的重量比獲得預(yù)期藥物有效劑量，以及(e)采用前-后惰性氣體處理進(jìn)行無菌覆蓋。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，采用氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的治療的平均周期等于9天(8至10)。采用氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟在95％以上的患者中是成功的。
一般來說，本發(fā)明可用作在注射之前采用適當(dāng)溶劑來復(fù)原的兩種或兩種以上干粉末的無菌填充/混合。
在一個優(yōu)選實施例中，抗生素產(chǎn)品優(yōu)選地為一天兩次的產(chǎn)品，其中，抗生素產(chǎn)品的給藥是在給藥之前在適當(dāng)注射液中稀釋的濃縮品；例如0.9％氯化鈉、5％右旋糖注射劑、0.5％或1.0％利多卡因氯化氫或者無菌抑菌水，以便采用苯甲酸酯類或芐醇進(jìn)行注射。優(yōu)選方案在于，產(chǎn)品給藥兩次，延續(xù)十二小時周期，取決于感染的患者狀況和嚴(yán)重性。
本發(fā)明的關(guān)鍵特征之一在于，頭孢吡肟和氨基羥丁基卡那霉素以干粉末形式以及穩(wěn)定劑共同存在。與已經(jīng)說明兩種不同注射劑的共同給藥的先有技術(shù)相比，組合為單一產(chǎn)品，頭孢吡肟可用作干粉末注射以及氨基羥丁基卡那霉素可用作現(xiàn)成使用注射劑的液體。
本發(fā)明的一個新穎特征是首次以預(yù)定比率使用的氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的組合。穩(wěn)定性得到解決。附上獨(dú)立的加速穩(wěn)定性報告供參考。
本發(fā)明的另一個新穎特征在于，通過使用氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的組合，患者治療的持續(xù)時間由此減少，從而減少患者的住院時間。此外還提高醫(yī)院中的病床的周轉(zhuǎn)量，因為在相同持續(xù)時間中可治療更多數(shù)量的患者。
本發(fā)明人還觀察到，本發(fā)明的氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的組合比分別進(jìn)行的組合的成分的給藥具有更高成功率。提供對比感受性研究的結(jié)果。
本發(fā)明人還觀察到，在本發(fā)明的劑量的給藥之后沒有報道器官畸形或毒性。提供參考數(shù)據(jù)。
提供產(chǎn)品開發(fā)數(shù)據(jù)的一部分以便支持對于細(xì)菌范圍的一部分的更好功效。在表1至12中結(jié)合本發(fā)明給出實驗研究細(xì)節(jié)。
細(xì)菌感受性試驗細(xì)菌感受性試驗對于批號RTA02的氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟執(zhí)行。對不同微生物的氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的組合用于分析與藥物的各個成分進(jìn)行比較的組合的效率。不同的濃度被選擇，在數(shù)據(jù)中表示為最高、高、低和最低。區(qū)域大小以毫米來確定。在大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、假單胞菌auriginosa、金黃色葡萄球菌中最好地看到氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的活性。我們發(fā)現(xiàn)，該組合比單獨(dú)成分更有效地起作用。
比率確定試驗比率確定試驗對于批號RTA02的氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟執(zhí)行。對微生物的氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的不同比率被采用。不同比率的細(xì)菌溶胞區(qū)域以毫米確定。氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟的數(shù)量為20mcg。細(xì)菌溶胞區(qū)域在1∶4比率的氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟的組合中最好地確定。
穩(wěn)定性試驗加速穩(wěn)定性試驗對氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟組合執(zhí)行六個月的持續(xù)時間。發(fā)現(xiàn)組合是穩(wěn)定的。
毒性試驗動物行為、急性和亞急性毒性試驗對嚙齒動物執(zhí)行。向?qū)嶒瀯游锾峁┍人ㄗh的人體劑量高30倍的組合劑量。發(fā)現(xiàn)建議劑量的組合是無毒的。
表1對于大腸桿菌的細(xì)菌感受性數(shù)據(jù)、氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟、批號RTA02氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟組合

表2對于肺炎克雷伯氏菌的細(xì)菌感受性數(shù)據(jù)、氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟、批號RTA02氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟組合


表3對于肺炎鏈球菌的細(xì)菌感受性數(shù)據(jù)、氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟、批號RTA02氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟組合

表4對于糞腸球菌的細(xì)菌感受性數(shù)據(jù)、氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟、批號RTA02氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟組合

表5對于假單胞菌auriginosa的細(xì)菌感受性數(shù)據(jù)、氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟、批號RTA02氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟組合


表6對于金黃色葡萄球菌的細(xì)菌感受性數(shù)據(jù)、氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟、批號RTA02氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟組合

表7存活數(shù)據(jù)、氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟批號RTA02 Swiss Albino鼠

表8表示細(xì)菌溶胞區(qū)域的比率確定研究

表9急性毒性數(shù)據(jù)氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟，批號RTA02動物行為數(shù)據(jù)


表10急性毒性數(shù)據(jù)氨基羥丁基卡那霉素頭孢吡肟，批號RTA02Swiss Albino鼠的體重(g)概述

表11先有技術(shù)與本發(fā)明的平均費(fèi)用比較

表12穩(wěn)定性數(shù)據(jù)產(chǎn)品的一般名稱用于注射的頭孢吡肟和氨基羥丁基卡那霉素批號RTA02制造日期2004年10月到期日期2006年9月開始日期29.10.2004包裝玻璃瓶

備注1.所有程序按STP執(zhí)行。
2.產(chǎn)品在40°/75％RH穩(wěn)定6月雖然以上描述包含許多具體細(xì)節(jié)，但它們不應(yīng)當(dāng)被理解為本發(fā)明的范圍的限制，而只是作為其實施例的闡述。其它許多變更是可行的。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)不是由所述實施例來確定，而是由所附權(quán)利要求書及其合法等效物來確定。
權(quán)利要求
1.一種用于對治療急性或嚴(yán)重感染提供總解決方案的抗生素組合，其中所述組合是藥物可接受的，包括a.第一抗生素和第二抗生素，其中，所述第一抗生素是蛋白質(zhì)合成抑制抗生素，以及所述第二抗生素是非蛋白質(zhì)合成抑制抗生素；b.穩(wěn)定劑。
2.如權(quán)利要求1所述的抗生素組合，其特征在于，所述第一抗生素從由下列各項組成的分組中選取諸如乙基西梭霉素、慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、氨基羥丁基卡那霉素和托普霉素之類的胺基糖甙；諸如紅霉素和林肯霉素之類的大環(huán)內(nèi)酯；諸如四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、氯四環(huán)素和二甲胺四環(huán)素之類的四環(huán)素；諸如利奈唑胺之類的oxalidinones；梭鏈孢酸；以及氯霉素。
3.如權(quán)利要求1或2所述的抗生素組合，其特征在于，所述第二抗生素從由下列各項組成的分組中選取青霉素、雙氯青霉素和安匹西林之類的β-內(nèi)酰胺青霉素；諸如頭孢吡肟、頭孢噻甲羧肟、頭孢噻肟、頭孢呋新、頭孢氯和頭孢曲松之類的β-內(nèi)酰胺cephalsporins；諸如亞胺培南和美諾配南之類的β-內(nèi)酰胺碳青霉烯類；諸如環(huán)丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星之類的喹諾酮；諸如磺胺和磺胺甲惡唑之類的磺胺類藥；滅滴靈；利福平；萬古霉素；以及硝基呋喃妥英。
4.如權(quán)利要求2所述的抗生素組合，其特征在于，所述第一抗生素優(yōu)選地為從由鏈霉素、慶大霉素、氨基羥丁基卡那霉素、托普霉素、卡那霉素和乙基西梭霉素或者它們?nèi)我环N的藥物可接受鹽、更優(yōu)選地為氨基羥丁基卡那霉素或者作為氨基羥丁基卡那霉素硫酸鹽的其藥物可接受鹽組成的分組中選擇的所述胺基糖甙，所述氨基羥丁基卡那霉素硫酸鹽是從卡那霉素衍生的半合成胺基糖甙抗生素，其中具有化學(xué)名稱阿米卡星堿，O-3-氨基-3-脫氧-α-d-葡萄吡喃糖基)1→6)-O-[6-氨基-6-脫氧-α-D-葡萄吡喃糖基(1→4)]-N1-(4-氨基-2-羥基-1-氧代丁基)-2-脫氧，(S)-，硫酸鹽(1∶2)(鹽)，并且具有分子式C22H43N5O13·2H2SO4，其中的分子量為781.76。
5.如權(quán)利要求3所述的抗生素組合，其特征在于，所述β-內(nèi)酰胺頭孢菌素優(yōu)選地為頭孢吡肟、更優(yōu)選地是作為頭孢吡肟氯化氫的頭孢吡肟的藥物可接受鹽，所述頭孢吡肟氯化氫是用于腸胃外給藥的半合成廣譜頭孢菌素抗生素，具有化學(xué)名稱1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-thia-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]oct-2-en-3-某基]甲基]-1-甲基-吡咯烷氯化物，72-(Z)-(O-甲基肟)，一氫氯化物，一水化合物，以及它是分子式為C19H25CIN6O5S2·HCl·H2O且分子量為571.5的白色到淺黃色粉末，并且在水中極易溶解。
6.如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于，所述第一抗生素與所述第二抗生素的重量比在從大約1∶5至大約5∶1、優(yōu)選地從大約1∶4至4∶1、更優(yōu)選地從大約1∶3至3∶1的范圍之內(nèi)。
7.如權(quán)利要求1至6中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為1-精氨酸，其中，1-精氨酸的重量在所述第一抗生素和所述第二抗生素的組合重量的大約35％至大約75％的范圍之內(nèi)。
8.如權(quán)利要求1至7中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于，所述抗生素組合的劑型為腸胃外劑型，總的所述劑量優(yōu)選地對患者一天給藥兩次，延續(xù)一天的12小時的周期，取決于患者的感染狀況和嚴(yán)重性。
9.如權(quán)利要求8所述的抗生素組合，其特征在于，所述第一抗生素和所述第二抗生素在從所述腸胃外劑型釋放時在范圍從大約30分鐘至大約180分鐘、優(yōu)選地從大約30分鐘至大約90分鐘的時間差不多同時達(dá)到最大血清濃度。
10.如權(quán)利要求1至9中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于(a)所述第一抗生素是氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為氨基羥丁基卡那霉素游離酸計算的大約50mg至大約75mg的數(shù)量存在；(b)所述第二抗生素是頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為頭孢吡肟游離酸計算的大約250mg至大約500mg的數(shù)量存在；以及(c)所述成分還包括1-精氨酸作為穩(wěn)定劑，它以范圍從大約75mg至大約150mg的數(shù)量存在；以及所述抗生素組合采用3ml的水來復(fù)原以便進(jìn)行注射。
11.如權(quán)利要求1至9中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于(a)所述第一抗生素是氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為氨基羥丁基卡那霉素游離酸計算的大約100mg至大約150mg的數(shù)量存在；(b)所述第二抗生素是頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為頭孢吡肟游離酸計算的大約500mg至大約1g的數(shù)量存在；以及(c)所述成分還包括1-精氨酸作為穩(wěn)定劑，它以范圍從大約150mg至大約300mg的數(shù)量存在；以及所述抗生素組合采用5ml的水來復(fù)原以便進(jìn)行注射。
12.如權(quán)利要求1至9中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于(a)所述第一抗生素是氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為氨基羥丁基卡那霉素游離酸計算的大約200mg至大約300mg的數(shù)量存在；(b)所述第二抗生素是頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽，它以范圍從作為頭孢吡肟游離酸計算的大約1g至大約2g的數(shù)量存在；以及(c)所述成分還包括1-精氨酸作為穩(wěn)定劑，它以范圍從大約300mg至大約600mg的數(shù)量存在；以及所述抗生素組合采用10ml的水來復(fù)原以便進(jìn)行注射。
13.如權(quán)利要求1至9中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于(a)所述第一抗生素是氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽，它以作為氨基羥丁基卡那霉素游離酸計算的大約400mg至600mg的數(shù)量存在；(b)所述第二抗生素是頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽，它以作為頭孢吡肟游離酸計算的大約2g至4g的數(shù)量存在；以及(c)所述成分還包括1-精氨酸作為穩(wěn)定劑，它以大約600mg至1.2g的數(shù)量存在；以及所述抗生素組合采用大約20ml的水來復(fù)原以便進(jìn)行注射。
14.如權(quán)利要求1至13中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于，采取所述劑量的濃縮形式的所述組合的藥物有效單位/多劑量，所述劑量在從由小瓶、單口瓶、安瓿、注射器、包裝、小袋和自我注射器組成的分組中選取的密封容器中提供，所述容器具有足以加入足以形成采取所述組合的適當(dāng)復(fù)原溶液形式的單位劑量的水溶劑的適當(dāng)容積的頂部空間容積。
15.如權(quán)利要求1至14中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于，所述組合以無菌干粉末的形式在所述密封容器中提供，以便形成在用于治療急性或嚴(yán)重細(xì)菌感染的肌肉或靜脈給藥之前進(jìn)行復(fù)原的藥物可接受所需固定劑量組合，在復(fù)原之后的所述組合劑型為無菌、無色到淺黃色溶液，所述復(fù)原溶液的pH在從大約3.5至大約6.5的范圍之內(nèi)。
16.如權(quán)利要求1至15中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于，所述組合在所述密封容器中提供，其中，所述小瓶由透明玻璃制作并采用適當(dāng)鹵代塞子和密封覆蓋，并且用于復(fù)原以便為治療哺乳動物中的急性或嚴(yán)重細(xì)菌感染進(jìn)行肌肉或靜脈給藥。
17.如權(quán)利要求1至16中的任一項所述的抗生素組合，其特征在于，所述組合以復(fù)原形式在從由所述小瓶、所述單口瓶、所述安瓿、所述注射器、所述包裝、所述小袋和所述自我注射器的所述分組中選取的所述密封容器中提供，所述容器的內(nèi)部空間包括由復(fù)原形式的所述成分占據(jù)的填充容積以及由惰性氣體限制微氣氛無菌地占據(jù)的頂部空間容積，所述微氣氛主要包括從惰性氣體和氮、優(yōu)選地為氮組成的分組中選取的一種或多種惰性氣體，所述氮?dú)獾娜莘e不超過所述頂部空間容積的5％，以及所述填充容積與所述頂部空間容積的比率不小于1∶1。
18.如權(quán)利要求1至17中的任一項所述的抗生素組合，所述氨基羥丁基卡那霉素或者其所述藥物可接受鹽以及所述頭孢吡肟或者其所述藥物可接受鹽以對應(yīng)于單個單位或多次劑量的藥物有效總數(shù)在所述密封容器中存在，在惰性氣體層下無菌地填充。
19.一種用于對治療感染提供總解決方案的抗生素組合，包括以下步驟a)無菌填充/混合第一和第二活性成分，其中，所述第一活性成分包括作為氨基羥丁基卡那霉素或者其藥物可接受鹽、優(yōu)選地為硫酸鹽的第一抗生素；以及所述第二活性成分是作為頭孢吡肟或者其藥物可接受鹽、優(yōu)選地為頭孢吡肟氯化氫的第二抗生素，以及b)無菌添加/混合諸如1-精氨酸之類的穩(wěn)定劑，其中，所述1-精氨酸的重量在所述第一抗生素和所述第二抗生素的組合重量的大約35％至大約75％的范圍之內(nèi)，c)所述無菌混合繼續(xù)進(jìn)行范圍從大約1小時至4小時的時間段；d)使步驟(a)的無菌填充/混合成比例，以便以從大約1∶5至大約5∶1、優(yōu)選地從大約1∶4至4∶1、更優(yōu)選地從大約1∶3至3∶1的范圍的所述第一活性成分與所述第二活性成分的重量比獲得預(yù)期藥物有效劑量，以及e)采用前-后惰性氣體處理進(jìn)行無菌覆蓋。
20.一種用于對治療急性或嚴(yán)重感染提供總解決方案的抗生素組合，實質(zhì)上如本文所述和所示。
21.一種用于對治療感染提供總解決方案的抗生素組合，實質(zhì)上如本文所述和所示。
22.一種治療具有需要采用氨基羥丁基卡那霉素和頭孢吡肟進(jìn)行治療的疾病或障礙的對象的方法，實質(zhì)上如本文所述及所示。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥物成分、治療感染的方法以及制備該成分的過程。感染并發(fā)是發(fā)病率和死亡率的重要原因。院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)仍然是加護(hù)病房中最嚴(yán)重院內(nèi)感染。當(dāng)綠膿桿菌和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌表示病原或共病原時，β－內(nèi)酰胺單獨(dú)使用始終被認(rèn)為是不夠的。本發(fā)明提供用于控制所有細(xì)菌感染的預(yù)期經(jīng)驗療法。本發(fā)明通過腸胃外劑型提供用于釋放至少兩種不同抗生素的抗生素組合，其中包括作為氨基羥丁基卡那霉素或者其硫酸鹽的蛋白質(zhì)合成抑制抗生素以及作為頭孢吡肟或者其氯化氫鹽的非蛋白質(zhì)合成抑制抗生素。本發(fā)明提供對于抗多種抗生素綠膿桿菌或不動桿菌屬某些種和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌的總解決方案，并且可用于作為抗生素對患有急性或嚴(yán)重感染的住院患者肌肉或靜脈給藥。本文所述的藥物成分通常具有最小中毒性腎損害，并且具有頭孢吡肟加氨基羥丁基卡那霉素組合的更好的功效及安全性。
文檔編號A61K31/57GK101076342SQ200580042611
公開日2007年11月21日 申請日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日
發(fā)明者M·喬杜里 申請人:維納斯藥業(yè)有限公司