專(zhuān)利名稱(chēng)：：布洛芬改進(jìn)釋放劑型的制作方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本發(fā)明要求于2004年9月30日提交的第60/614,932號(hào)和2005年6月10日提交的第60/689,631號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)，以及2005年9月29日提交的美國(guó)非臨時(shí)申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)柎概?的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：布洛芬為2-(4-異丁基苯基)丙酸，是一種非甾體類(lèi)抗炎化合物(NSAID)，它具有有效治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎和其他炎性病癥所必需的高水平的抗炎、止痛和退熱活性。布洛芬大多數(shù)劑型為速釋(immediaterelease)劑型，它們迅速發(fā)揮治療作用，然后活性成分水平迅速下降，故需要反復(fù)給藥。它們不能使一次給藥的治療水平維持延長(zhǎng)的時(shí)間周期。因此每隔4～6小時(shí)即需要重復(fù)給藥。聲稱(chēng)延長(zhǎng)了釋放的制劑不能在開(kāi)始時(shí)形成藥物的突釋(burst)，因此在給藥與獲得有效治療血液水平之間出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的延遲。因此，需要有一種固體劑型例如壓制片(compressedtablet)，它在開(kāi)始時(shí)提供布洛芬的突釋?zhuān)沟盟幬镅杆侔l(fā)揮作用，隨后持續(xù)釋放足量的布洛芬，使布洛芬在為期8小時(shí)或更長(zhǎng)的延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持有益的血液水平。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)前面所述，我們提供了包含布洛芬改進(jìn)釋放制劑的布洛芬口服給藥固體劑型，該劑型提供即刻的突釋作用，其后持續(xù)釋放足量的布洛芬，以在單劑量給藥后在至少8小時(shí)的延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持至少6.4μg/ml的血液水平。更具體而言，本發(fā)明包括用于口服給藥的固體劑型，其包含親水性聚合物；均勻分散于所述聚合物中范圍在300mg～800mg之間的藥物學(xué)有效量的布洛芬；分散于所述聚合物中的溶出添加劑，其量的范圍為按布洛芬重量計(jì)10％～35％；以及分散于所述聚合物中的制劑添加劑，其量為按布洛芬重量計(jì)15％～75％。所述劑型在足夠的速率下釋放布洛芬，以在給藥后約2小時(shí)內(nèi)初期釋放出有效量的布洛芬。所述劑型然后以相對(duì)恒定的速率釋放出剩余量的布洛芬，該釋放速率足以在至少為期8小時(shí)的預(yù)定的釋放時(shí)間內(nèi)維持布洛芬水平。在這里使用時(shí)，相對(duì)恒定速率系指在在實(shí)施例中顯示的在初期突釋(最高約2小時(shí))后釋放百分比與消耗時(shí)間之間基本上呈線(xiàn)性關(guān)系。圖1實(shí)施例1的體外溶出。圖2實(shí)施例2的體外溶出。圖3實(shí)施例3的體外溶出。圖4實(shí)施例4的體外溶出。圖5實(shí)施例5的體外溶出。圖6實(shí)施例6的體外溶出。圖7實(shí)施例7的體外溶出。圖8實(shí)施例8的體外溶出。圖9實(shí)施例9的體外溶出。圖10實(shí)施例10的體外溶出。圖11實(shí)施例11的體外溶出。圖12實(shí)施例12的體外溶出。圖13實(shí)施例13的體外溶出。圖14實(shí)施例14的體外溶出。圖15實(shí)施例15的體外溶出。圖16實(shí)施例16的體外溶出。圖17實(shí)施例17和18的體外溶出。圖18在歐洲銷(xiāo)售的布洛芬延長(zhǎng)釋放劑型BRUFENRETARD的體外溶出。圖19本發(fā)明與Motrin相比較得到的體內(nèi)數(shù)據(jù)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明通過(guò)參考以下公開(kāi)、實(shí)施例和討論來(lái)作進(jìn)一步的說(shuō)明和描述。在以下實(shí)施例和討論中，特定聚合物、電解質(zhì)、添加劑、填充劑和壓片輔助劑的使用僅用于舉例說(shuō)明，并非意欲限制本發(fā)明的范圍。雖然在這里參考具體實(shí)施方案說(shuō)明和描述本發(fā)明，但并非意欲將本發(fā)明局限于所列舉的細(xì)節(jié)。相反，本發(fā)明可以在權(quán)利要求的等同范疇和范圍內(nèi)對(duì)各細(xì)節(jié)進(jìn)行各種修改而不偏離本發(fā)明。劑型中布洛芬含量可以在約300mg～約800mg之間的范圍，優(yōu)選地，每單位劑型約300、400或600mg。同樣可預(yù)期的是，可以使用布洛芬的前藥，如布洛芬-賴(lài)氨酸和布洛芬-精氨酸。如果希望劑型較小，則可以將單劑量布洛芬分成多劑量，例如分成2～3個(gè)可以基本上同時(shí)給藥的劑量單位如片劑。所述劑型可以包含按重量計(jì)約25％～約75％的布洛芬。劑型中使用的親水性聚合物可以從多種親水性聚合物中選取。適合用于持續(xù)釋放制劑的親水性聚合物包括一種或多種天然的或部分或完全合成的親水性樹(shù)脂，如阿拉伯膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、瓜爾膠或者刺梧桐樹(shù)膠；改性的纖維素物質(zhì)，如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或羧乙基纖維素；蛋白質(zhì)物質(zhì)，如瓊脂、果膠、角叉菜膠和藻酸鹽；以及其他親水性聚合物，如聚羧乙烯(carboxypolymethylene)、明膠、酪蛋白、玉米蛋白、膨潤(rùn)土、硅酸鎂鋁、多糖、改性淀粉衍生物以及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的親水性聚合物，或者所述聚合物的組合。在胃和胃腸道中，這些親水性聚合物緩慢地膠凝并溶解在酸性含水介質(zhì)中，從而使得布洛芬能夠自凝膠中擴(kuò)散出來(lái)。羥丙基甲基纖維素(HPMC)和其他上面提及的親水性聚合物有多種粘度等級(jí)可以使用。大體上，這些聚合物或者它們的組合，可以單獨(dú)或者以組合方式存在于劑型中，存在的量或濃度范圍為按制劑中存在的布洛芬的重量計(jì)10％～70％，例如15％～50％或者15％～33％，這取決于特定劑型所希望實(shí)現(xiàn)的釋放模式。一種可用于本發(fā)明中的親水性聚合物是HPMCK4M。這種非離子型可溶脹的親水性聚合物由“DowChemicalCompany”生產(chǎn)，商品名為“Methocel”。HPMCK4M也稱(chēng)為HPMCK4MP，其中的“P”系指專(zhuān)門(mén)用于控釋制劑的高級(jí)纖維素醚。縮寫(xiě)中的“4”表示聚合物的標(biāo)示粘度(2％水溶液)為4000。甲氧基和羥丙基的百分比分別為19％～24％和7％～12％。在其物理形式中，HPMCK4M是一種自由流動(dòng)的、灰白色粉末，90％的粒徑限度＜100目篩。HPMC更加完整的名單有K100LVP、K15MP、K100MP、E4MP和E10MPCR，標(biāo)示粘度分別為100、15000、100000、4000和10000。所述固體劑型還包括至少一種制劑添加劑，如一種或多種填充劑、稀釋劑或壓片輔助劑。這些是有助于劑型的制備或生產(chǎn)的添加劑，對(duì)形成片劑的固體劑型而言，壓片輔助劑如微晶纖維素(MCC)，例如MCC105(粒徑約20μm)、MCC200(粒徑約180μm)和MCC302(粒徑約90μm)，硅化微晶纖維素(結(jié)合到SiO2的MCC)，例如Prosolv90(粒徑約90μm)和Prosolv50(粒徑約50μm)，乳糖如噴霧干燥乳糖(Lactopress)，磷酸二鈣、二氧化硅或預(yù)膠化淀粉和它們的組合，均可加到制劑中，其量或濃度范圍為按劑型中存在布洛芬的重量計(jì)約15％～約75％?？梢灶A(yù)期的是，如有需要，可以使用不同粒徑的微晶纖維素，例如兩種不同粒徑的微晶纖維素，其中它們各自存在的單獨(dú)的量的范圍為按制劑中存在的布洛芬的重量計(jì)17％～33％。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可以使二氧化硅與布洛芬預(yù)先混合，或者使二氧化硅和/或制劑添加劑MCC與布洛芬預(yù)先混合。除制劑添加劑外，所述劑型還包含至少一種溶出添加劑。這種添加劑一般包括有助于所述劑型的溶出的致孔劑、潤(rùn)濕劑或崩解劑。這種溶出添加劑可以范圍為按布洛芬重量計(jì)約10％～約35％，如10％～約15％的量或濃度存在于劑型中。適當(dāng)?shù)?，所述添加劑可選自于堿金屬鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀；碳酸鈉，一水合物；碳酸氫鈉；具有中性至堿性側(cè)鏈的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、色氨酸、酪氨酸和谷氨酰胺；常規(guī)的藥物學(xué)崩解劑以及它們的組合或混合物。這種添加劑的實(shí)例為碳酸鈉、甘氨酸、精氨酸和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。除布洛芬外，預(yù)期多種活性成分可以存在于本劑型中。布洛芬與活性物質(zhì)如咖啡因、偽麻黃堿(psuedophedrine)、阿斯匹林、去氧腎上腺素和/或擬交感神經(jīng)類(lèi)藥、鎮(zhèn)痛劑，如氫可酮以及抗組胺藥的組合也在發(fā)明的范疇之內(nèi)。能夠?qū)е驴山邮艿捏w內(nèi)有效性的有利的體外特征被認(rèn)為是在口服給藥或者與水環(huán)境接觸后2小時(shí)內(nèi)釋放出20％或更多，然后在幾小時(shí)內(nèi)較緩慢地釋放，從而在給藥或者與水環(huán)境接觸后8～12小時(shí)內(nèi)釋放至少70％。測(cè)定體外釋放的方法是采用攪拌下的含水介質(zhì)，比如在50rpm下攪拌的pH7.2的KH2PO4介質(zhì)，或者替代方法采用pH改變的介質(zhì)，如在初期采用0.1NHCl或pH1.2的SGF(30min～2hr期間，或者采用改變的流體力學(xué)條件，如在1～2hr期間采用100～150rpm)。所接受的最小的體內(nèi)有效性范圍是布洛芬平均血液濃度約6.4μg/ml～約10μg/ml。實(shí)施例本發(fā)明制劑通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)行闡述。使用的特定聚合物、電解質(zhì)、添加劑、填充劑和壓片輔助劑僅用于舉例說(shuō)明，而并非意欲限制本發(fā)明的范疇。如下面實(shí)施例1～20所描述，制備了本發(fā)明包含改進(jìn)釋放制劑的固體劑型并測(cè)定了體外釋放和體內(nèi)血液水平。在體內(nèi)試驗(yàn)中，將待測(cè)劑型溶出速率與兩種市售片劑進(jìn)行比較，一種為200mg布洛芬速釋制劑，另一種為600mg布洛芬速釋放制劑。本發(fā)明包含改進(jìn)釋放制劑的固體劑型顯示出與速釋片劑類(lèi)似的初期突釋和在為期8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)更緩慢和更可控的布洛芬釋放，最好參見(jiàn)圖19。除非另有說(shuō)明，所有體外釋放性能均在II型溶出裝置中，于900mLpH7.2的KH2PO4緩沖液和在50rpm漿速下進(jìn)行評(píng)價(jià)。實(shí)施例1在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK15M和HPMCK100LV)、甘氨酸和碳酸鈉，在壓制的單片(monolithic)內(nèi)，其中HPMCK15M存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的18％，HPMCK100LV存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，甘氨酸存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的2.5％，以及碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％。具體制劑如下使各成分通過(guò)30目篩，然后在V型攪拌器中與剩余制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制成片劑。如圖1所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，本發(fā)明能夠具有如下體外釋放特征，其包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)，導(dǎo)致在約12小時(shí)內(nèi)釋放超過(guò)90％。該制劑因此克服了許多布洛芬制劑具有的主要問(wèn)題之一，那些制劑在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)的釋放實(shí)質(zhì)性地少于完全釋放。實(shí)施例2在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK100M和HPMCK100LV)、碳酸鈉、助流劑(flowagent)和壓片輔助劑，在壓制的單片中，其中HPMCK100M存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，HPMCK100LV存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，以及碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％。具體制劑如下使制劑組分在V型攪拌器中混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。在該實(shí)施例中，使用了中至高粘度HPMC和低粘度HPMC的組合。如圖2所示，該實(shí)施例結(jié)果表明體外釋放特征包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。突釋作用在2小時(shí)內(nèi)釋放20％的布洛芬，在12～14小時(shí)內(nèi)釋放約90％可利用的布洛芬。實(shí)施例3在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK15M和HPMCK100LV)、碳酸鈉、助流劑和壓片輔助劑，在壓制的單片中，其中HPMCK100M存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，HPMCK100LV存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％。使各制劑組分在V型攪拌器中混合。所得粉末采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制成片劑。在該實(shí)施例中，使用了中至高粘度HPMC和低粘度HPMC的組合。如圖3所示，該實(shí)施例結(jié)果表明體外釋放特征包含在2小時(shí)內(nèi)釋放20％布洛芬的突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)，證據(jù)表明在約11小時(shí)內(nèi)釋放100％的存在的布洛芬，在約8小時(shí)內(nèi)釋放超過(guò)90％。實(shí)施例4在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK100M和HPMCK100LV)、碳酸鈉、助流劑和壓片輔助劑，在壓制的單片中，其中的HPMCK100M存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，HPMCK100LV存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，以及碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％。使各制劑組分在V型攪拌器中混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。在該實(shí)施例中，使用了中至高粘度HPMC和低粘度HPMC的組合。如圖4所示，該實(shí)施例結(jié)果表明體外釋放特征包含突釋作用，然后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。在2小時(shí)內(nèi)釋放20％的布洛芬，隨后逐步持續(xù)釋放導(dǎo)致在12小時(shí)后釋放約95％的布洛芬。實(shí)施例5在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK100M)、聚環(huán)氧乙烷(PEOWSRN301)、碳酸鈉、甘氨酸、助流劑和壓片輔助劑，在壓制單片中，其中HPMC存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的33％，甘氨酸存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的8.25％，以及碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％。使制劑組分在V型攪拌器中混合。所得粉末采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制成片劑。如圖5所示，該實(shí)施例結(jié)果表明體外釋放特征包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。該制劑在2小時(shí)內(nèi)釋放20％的布洛芬，但在12小時(shí)后觀察到不完全釋放。實(shí)施例6在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK15M)、碳酸鉀、助流劑和壓片輔助劑，在壓制的單片中，其中HPMC存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的33％，碳酸鉀存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％。使各制劑組分在V型攪拌器中混合。所得粉末采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制成片劑。如圖6所示，該實(shí)施例結(jié)果表明體外釋放特征包含突釋作用，然后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。在不足2小時(shí)內(nèi)釋放20％的布洛芬，隨后在15小時(shí)內(nèi)持續(xù)釋放布洛芬。但該劑型顯示出不完全釋放。實(shí)施例7在該具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK15M)、碳酸鈉、微晶纖維素(MCCPH105和MCCPH200)，在壓制單片中，其中HPMC存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的33％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，MCCPH105存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的33％，以及MCCPH200存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％。使所有成分通過(guò)30目篩。將布洛芬和MCC105在V型攪拌器中混合。用水對(duì)所得均勻預(yù)混合物制顆粒，干燥，然后在V型攪拌器中與剩余制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制成片劑。如圖7所示，該實(shí)施例表明體外釋放特征包含突釋作用，然后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。突釋作用在不足2小時(shí)內(nèi)釋放20％的布洛芬，然后在隨后10～12小時(shí)內(nèi)相對(duì)恒定釋放，結(jié)果導(dǎo)致在12小時(shí)后釋放約90％。實(shí)施例8在實(shí)施例1的具體實(shí)施方案中，將該制劑所得的片劑分成兩等份，將兩部分置入溶出容器中。如圖8所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，即使壓片后將片劑分成兩部分，但體外釋放特征仍包含突釋作用，然后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。在各次試驗(yàn)中，均在不足1小時(shí)內(nèi)釋放20％布洛芬，并在約12小時(shí)已經(jīng)釋放出基本上全部的布洛芬。實(shí)施例9在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK15M)、碳酸鈉、微晶纖維素(MCCPH302)，在壓制的單片中，其中HPMC存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的33％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的18％，以及MCCPH302存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的33％。使所有成分通過(guò)30目篩，并在V型攪拌器中混合。用水將所得均勻預(yù)混合物制顆粒，干燥，然后在V型攪拌器中與剩余制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖9所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，體外釋放特征包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。在2小時(shí)內(nèi)釋放20％布洛芬，在約9小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)約90％的釋放，隨后在不足16小時(shí)內(nèi)釋放100％。實(shí)施例10在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)、助流劑和壓片輔助劑，在壓制的單片中，其中HPMCK4M存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的32％，精氨酸存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％。使制劑組分在V型攪拌器中混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖10所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，體外釋放特征包含輕微的突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。雖然該制劑的突釋作用稍微延遲了釋放百分比的實(shí)現(xiàn)，但該制劑顯示在8小時(shí)內(nèi)釋放超過(guò)90％。實(shí)施例11在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)、碳酸鈉、精氨酸、助流劑和壓片輔助劑，在壓制的單片中，其中HPMCK4M存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的32％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，以及精氨酸存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％。使各制劑組分在V型攪拌器中混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖11所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，體外釋放特征包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。初期釋放在不足2小時(shí)內(nèi)釋放超過(guò)20％的布洛芬，隨后在14小時(shí)內(nèi)釋放約90％。實(shí)施例12在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)、微晶纖維素(MCC105)、碳酸鈉、助流劑和各種壓片輔助劑，在單片中，其中HPMCK4M存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的32％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，以及壓片輔助劑，無(wú)論是Lactopress(12a)、磷酸二鈣(12b)或是預(yù)膠化淀粉(12c)，其存在的濃度均為按布洛芬重量計(jì)的17％。使所有成分通過(guò)30目篩。將布洛芬和MCC105在V型攪拌器中混合。用水將所得的均勻預(yù)混合物制顆粒，干燥，然后在V型攪拌器中與剩余的制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖12所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，發(fā)明的體外釋放特征能夠包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)，當(dāng)壓片輔助劑選擇變化時(shí)，釋放特征幾乎沒(méi)有或沒(méi)有發(fā)生改變。體外特征表明，在2.0小時(shí)前釋放超過(guò)20％的布洛芬，并以恒定速率釋放，到14小時(shí)釋放至少70％。實(shí)施例13在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)、微晶纖維素(MCC105)、碳酸鈉、助流劑和各種壓片輔助劑，在單片中，其中HPMCK4M存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的32％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的3％。使所有成分通過(guò)30目篩。將布洛芬、二氧化硅和MCC105在V型攪拌器中混合。用水將所得的均勻預(yù)混合物制顆粒，干燥，然后在V型攪拌器中與剩余制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖13所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，體外釋放特征包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。體外特征表明，在2.0小時(shí)前釋放超過(guò)20％的布洛芬，隨后釋放速率相對(duì)恒定，且到14小時(shí)釋放至少80％。實(shí)施例14在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)、微晶纖維素(MCC105)、甘氨酸、碳酸鈉、助流劑和各種壓片輔助劑，在單片中，其中HPMCK4M存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的32％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％，甘氨酸存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的8％，以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的6％。使所有成分通過(guò)30目篩。將布洛芬、二氧化硅和MCC105在V型攪拌器中混合。用水將所得均勻預(yù)混合物制顆粒，干燥，然后在V型攪拌器中與剩余制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖14所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，發(fā)明的體外釋放特征能夠包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。體外特征表明，在2.0小時(shí)前釋放超過(guò)20％的布洛芬，并以恒定速率釋放，到14小時(shí)釋放至少70％。實(shí)施例15在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、聚環(huán)氧乙烷(PEO301)、PEO60K、甘氨酸、碳酸鈉、助流劑和各種壓片輔助劑，在單片中，其中PEO存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的32％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％，以及甘氨酸存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的37％。使所有成分通過(guò)30目篩。在V型攪拌器中，將布洛芬與制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖15所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，發(fā)明的體外釋放特征能夠包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。體外特征表明在2.0小時(shí)前釋放超過(guò)20％的布洛芬，并以恒定速率釋放，到8小時(shí)釋放至少80％。實(shí)施例16在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、聚環(huán)氧乙烷(PEO301)、PEO60K、甘氨酸、碳酸鈉、助流劑和各種壓片輔助劑，在單片中，其中PEO存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的32％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％，以及甘氨酸存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的37％。使所有成分通過(guò)30目篩。在V型攪拌器中，將布洛芬與制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖16所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，發(fā)明的體外釋放特征能夠包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。體外特征表明，在2.0小時(shí)前釋放超過(guò)20％的布洛芬，并以恒定速率釋放，到8小時(shí)釋放出至少90％。實(shí)施例17在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、聚環(huán)氧乙烷(PEO301)、甘氨酸、碳酸鈉、助流劑和各種壓片輔助劑，在單片中，其中PEO存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％，以及甘氨酸存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％。使所有成分通過(guò)30目篩。在V型攪拌器中，將布洛芬與制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖17所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，發(fā)明的體外特征能夠包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。體外特征表明，在2.0小時(shí)前釋放超過(guò)20％的布洛芬，并以恒定速率釋放，到8小時(shí)釋放出至少80％。實(shí)施例18在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含布洛芬、聚環(huán)氧乙烷(PEO301)、甘氨酸、碳酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、助流劑和各種壓片輔助劑，在單片中，其中PEO存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％，碳酸鈉存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％，以及甘氨酸存在的濃度為按布洛芬重量計(jì)的25％。使所有成分通過(guò)30目篩。在V型攪拌器中，使布洛芬與制劑組分混合。所得粉末采用常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。如圖17所示，該實(shí)施例結(jié)果表明，發(fā)明的體外釋放特征能夠包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)。體外特征表明，在2.0小時(shí)前釋放超過(guò)20％的布洛芬，并以恒定速率釋放，到8小時(shí)釋放至少90％。體外數(shù)據(jù)的比較BRUFENRETARD是在歐洲銷(xiāo)售的布洛芬持續(xù)釋放制劑。BRUFENRETARD片劑專(zhuān)門(mén)配制以使活性物質(zhì)被逐步釋放，從而在劑量間隔期間提供穩(wěn)定的水平和延長(zhǎng)的作用時(shí)間。BRUFENRETARD是一種含有800mg布洛芬的薄膜包衣片劑。BRUFENRETARD的止痛和抗炎作用適用于其在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(包括幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或Still病)、強(qiáng)直性脊柱炎和骨性關(guān)節(jié)炎治療中。BRUFENRETARD適用于非關(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)炎包括纖維組織炎的治療。BRUFENRETARD適用于關(guān)節(jié)周病癥，比如冰凍肩(囊炎)、滑囊炎、腱炎、腱鞘炎和下腰痛(low-backpain)。BRUFENRETARD也可以用于軟組織損傷，比如扭傷和拉傷。由于其止痛作用，BRUFENRETARD也適用于緩解輕度和中度疼痛比如痛經(jīng)、牙痛、外陰切除術(shù)后疼痛和產(chǎn)后疼痛。實(shí)施例19(圖18)在II型溶出裝置中，在900mLpH7.2KH2PO4緩沖液和50rpm漿速下，對(duì)BRUFENRETARD片劑的體外釋放性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。如圖18所示，該實(shí)施例結(jié)果表明了BRUFENRETARD的體外數(shù)據(jù)結(jié)果。該圖表明BRUFENRETARD不能獲得包含突釋作用，隨后持續(xù)釋放剩余物質(zhì)的體外釋放。BRUFENRETARD不能夠到2.0小時(shí)釋放至少20％的布洛芬并在恒定的釋放速率下在14小時(shí)釋放至少70％。實(shí)施例20體內(nèi)試驗(yàn)在體內(nèi)試驗(yàn)中，將服用本發(fā)明包含改進(jìn)釋放制劑片劑的受試者的血清濃度與服用速釋布洛芬片劑(MotrinIB200mg和Motrin600mg)受試者的血清濃度進(jìn)行比較。本發(fā)明包含改進(jìn)釋放制劑的片劑顯示出突釋作用，隨后在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放并維持治療濃度，這是其他兩種速釋制劑所不具備的。對(duì)MotrinIB而言，受試者血液中布洛芬的最低平均血清血漿濃度處于8～10μg/ml之間。將實(shí)施例1中1a和1b改進(jìn)釋放固體劑型的體內(nèi)行為與速釋制劑(MOTRIN)的體內(nèi)行為進(jìn)行比較。開(kāi)放式試驗(yàn)納入了10名年齡在18歲以上的健康男性志愿者。在至少10小時(shí)的禁食過(guò)夜后，每名受試者接受一次600mg劑量上述兩種改進(jìn)釋放片劑中的一種，或者接受每4小時(shí)200mg，共3次的MOTRINIB速釋制劑，或者接受一次600mg的MOTRIN片劑。在給藥前和在直至給藥后12小時(shí)的特定時(shí)間間隔下，采集88份血樣。離心前將血樣保存在冰浴中，并盡快在35000rpm冷凍條件下離心7分鐘。將從每個(gè)血液采集管中收集到的血漿分裝到已預(yù)凍的標(biāo)記的聚丙烯管中。將樣本保存在冰浴中，然后在-25℃±10℃下凍存直到分析。采用經(jīng)全面驗(yàn)證的HPLC法對(duì)血漿樣品進(jìn)行分析。采用反相色譜對(duì)分析物進(jìn)行分離。通過(guò)建立覆蓋0.400μg/ml～51.200μg/ml(人血漿中)布洛芬濃度范圍的8個(gè)點(diǎn)(不包括零濃度)的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，對(duì)分析進(jìn)行評(píng)價(jià)。標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的斜率和截距通過(guò)加權(quán)線(xiàn)性回歸分析(1/濃度2)來(lái)確定。結(jié)果如圖19所示。表1.90％CI總結(jié)D為3×200mgMOTRINIBE為1×600mgMOTRIN治療(B和C)對(duì)治療E服用一次600mg布洛芬片劑1a或1b(治療B和C)后布洛芬全身暴露量與服用一次MOTRIN600mg片劑的相似。服用一次600mg布洛芬片劑1a或1b(治療A-C)的布洛芬峰暴露量顯著低于MOTRIN600mg片劑。與服用一次MOTRIN600mg片劑的中值Tmax1.5h相比，服用一次600mg布洛芬片劑1a或1b(治療B和C)的吸收時(shí)間獲得了改進(jìn)，中值Tmax值為5.0h。治療(B和C)對(duì)治療D服用一次600mg布洛芬片劑1a或1b(治療B和C)后布洛芬全身暴露量與服用三次MOTRINIB200mg片劑獲得的相似。服用一次600mg布洛芬片劑1a或1b(治療B和C)的布洛芬峰暴露量顯著低于服用三次MOTRINIB200mg片劑獲得的布洛芬峰暴露量。與服用三次MOTRINIB200mg片劑的中值Tmax1.0h相比，服用一次600mg布洛芬片劑1a或1b(治療B和C)的吸收時(shí)間獲得了改進(jìn)，中值Tmax值為5.0h。圖19描述了上面討論的結(jié)果。治療D顯示出初期的突釋?zhuān)?小時(shí)下降至峰谷并服用了第二片片劑。峰谷在8小時(shí)再次出現(xiàn)。該峰谷構(gòu)成了被認(rèn)為具有治療作用的布洛芬最低血漿濃度。約6.4～10μg/ml的布洛芬平均血漿濃度被認(rèn)為是血液中要被認(rèn)為具有臨床效果所必需的布洛芬濃度。治療E顯示出極度的布洛芬初期突釋?zhuān)S后穩(wěn)定下降，在約6小時(shí)濃度降至治療閾值以下。治療B和C包含布洛芬的初期突釋?zhuān)诩s0.5～1小時(shí)達(dá)到6.4μg/ml水平，并維持該水平至約12小時(shí)。本發(fā)明提供了一種能夠提供與布洛芬速釋制劑類(lèi)似的初期突釋?zhuān)㈦S后提供約12小時(shí)的超過(guò)6.4μg/ml的布洛芬平均血漿濃度。權(quán)利要求1.一種經(jīng)改進(jìn)的布洛芬口服給藥固體劑型，其包括親水性聚合物；在所述固體劑型中均勻分散于所述聚合物中的300～800mg的布洛芬；分散于所述親水性聚合物中的溶出添加劑，其量的范圍為按布洛芬重量計(jì)的10％～35％，所述的溶出添加劑包括堿金屬鹽、具有中性至堿性側(cè)鏈的氨基酸、交聯(lián)羧甲基纖維素或者其鹽，或者任何兩種所述溶出添加劑的組合；以及分散于所述親水性聚合物中的惰性制劑添加劑，其量的范圍為按布洛芬重量計(jì)15％～75％，所述的制劑添加劑包括微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸、乳糖、預(yù)膠化淀粉、磷酸二鈣或其任何組合，其中至少20％的布洛芬在單劑量單位口服給藥或者在暴露于攪拌下的含水介質(zhì)中后的2小時(shí)內(nèi)被釋放出來(lái)，隨后以相對(duì)恒定的速率在至少8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放布洛芬，其中至少70％的布洛芬在所述給藥或暴露后不超過(guò)14小時(shí)的時(shí)間內(nèi)被釋放出來(lái)。2.如權(quán)利要求1的固體劑型，其中每個(gè)劑型中存在的布洛芬的量為約300mg、400mg或600mg。3.如權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述的聚合物包括聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素或者它們的組合。4.如權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述的聚合物包含粘度為至少100cps的羥丙基甲基纖維素。5.如權(quán)利要求4的固體劑型，其中所述的親水性聚合物包含一種粘度超過(guò)100cps的羥丙基甲基纖維素和另一種粘度為約100cps的HPMC，每種羥丙基甲基纖維素的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％。6.如權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述的溶出添加劑是碳酸鈉、甘氨酸、精氨酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或者它們的組合。7.如權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述的惰性制劑添加劑包含濃度為按布洛芬重量計(jì)17％～約33％的微晶纖維素。8.如權(quán)利要求7的固體劑型，其中所述的惰性制劑添加劑包含一種粒徑為約20μm的微晶纖維素和另一種粒徑為約180μm的MCC，每種微晶纖維素的濃度為按布洛芬重量計(jì)的17％～約33％。9.如權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述固體劑型顯示在受試者中布洛芬平均血清濃度在給藥2小時(shí)內(nèi)超過(guò)或等于6.4μg/ml，其中所述固體劑型還顯示，給藥后受試者中布洛芬平均血清濃度超過(guò)或等于6.4μg/ml達(dá)至少8小時(shí)。10.一種經(jīng)改進(jìn)的釋放片劑，其包括含量范圍為每片300mg～800mg的布洛芬；親水性聚合物；濃度為按布洛芬重量計(jì)10％～35％的溶出添加劑，包括堿金屬鹽、具有中性至堿性側(cè)鏈的氨基酸、交聯(lián)羧甲基纖維素或其鹽，或者它們的組合；以及惰性制劑添加劑，包括微晶纖維素、硅化微晶纖維素、磷酸二鈣、乳糖、預(yù)膠化淀粉或者它們的混合物，所述的惰性制劑添加劑在所述劑型中存在的量為按布洛芬重量計(jì)的15％～75％，其中所述片劑顯示，在受試者中布洛芬平均血清濃度在給藥2小時(shí)內(nèi)超過(guò)或等于6.4μg/ml，其中所述片劑還顯示，給藥后受試者中布洛芬平均血清濃度超過(guò)或等于6.4μg/ml達(dá)至少8小時(shí)。11.如權(quán)利要求10的片劑，其中所述親水性聚合物包含濃度為按布洛芬重量計(jì)17％～42％的羥丙基甲基纖維素；其中布洛芬存在的量為約600mg且均勻分散于所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的碳酸鈉；以及其中所述制劑添加劑是分散于所述聚合物中的兩種不同粒徑的微晶纖維素，含量分別為按布洛芬重量計(jì)的15％～50％。12.如權(quán)利要求10的片劑，其中所述親水性聚合物包含濃度為按布洛芬重量計(jì)17％～42％的羥丙甲基纖維素；其中布洛芬存在的量為約600mg且均勻分散于所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的甘氨酸，濃度為按布洛芬重量計(jì)的10％～15％。13.如權(quán)利要求10的片劑，其中所述親水性聚合物包含濃度為按布洛芬重量計(jì)17％～42％的羥丙基甲基纖維素；其中布洛芬存在的量為約600mg且均勻分散于所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的甘氨酸，濃度為按布洛芬重量計(jì)的10％～15％；其中所述制劑添加劑是分散于所述聚合物中的兩種不同粒徑的微晶纖維素，含量分別為按布洛芬重量計(jì)的15％～50％。14.如權(quán)利要求10的片劑，其中所述親水性聚合物包含具有兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素，其選自于HPMC100cps、HPMC4000cps、HPMC15000cps和HPMC100000cps，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的甘氨酸，濃度為按布洛芬重量計(jì)的5％～35％；其中所述制劑添加劑是分散于所述聚合物中的兩種不同粒徑的微晶纖維素，含量分別為按布洛芬重量計(jì)的15％～50％。15.如權(quán)利要求10的片劑，其中的所述親水性聚合物包含具有兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素，其選自于HPMC100cps、HPMC4000cps、HPMC15000cps和HPMC100000cps，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％；其中300mg～800mg布洛芬均勻分散于所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)5％～35％的甘氨酸，以及均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)1％～15％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。16.如權(quán)利要求10的片劑，其中所述親水性聚合物包含具有兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素，其選自于HPMC100cps、HPMC4000cps、HPMC15000cps和HPMC100000cps，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％；其中300mg～800mg布洛芬均勻分散于所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)5％～35％的甘氨酸，以及均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)1％～15％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；其中所述制劑添加劑是分散于所述聚合物中的兩種不同粒徑的微晶纖維素，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的15％～50％。17.如權(quán)利要求10的片劑，其中所述親水性聚合物包含具有兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素，其選自于HPMC100cps、HPMC4000cps、HPMC15000cps和HPMC100000cps，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％；其中300mg～800mg布洛芬均勻分散于所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)5％～35％的碳酸鈉；其中所述制劑添加劑是分散于所述聚合物中的兩種不同粒徑的微晶纖維素，含量分別為按布洛芬重量計(jì)的15％～50％。18.如權(quán)利要求10的片劑，其中所述親水性聚合物包含具有兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素，其選自于HPMC100cps、HPMC4000cps、HPMC15000cps和HPMC100000cps，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％；其中300mg～800mg布洛芬均勻分散于所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)5％～35％的碳酸鈉，以及均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)1％～15％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；其中所述制劑添加劑是分散在所述聚合物中的兩種不同粒徑的微晶纖維素，含量分別為按布洛芬重量計(jì)的15％～50％。19.如權(quán)利要求10的片劑，其中所述親水性聚合物包含具有兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素，其選自于HPMC100cps、HPMC4000cps、HPMC15000cps和HPMC100000cps，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％；其中300mg～800mg布洛芬均勻分散于所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)5％～35％的碳酸鈉，均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)5％～35％的甘氨酸，以及均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)1％～15％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；其中所述制劑添加劑是分散在所述聚合物中的兩種不同粒徑的微晶纖維素，含量分別為按布洛芬重量計(jì)的15％～50％。20.一種在2～8小時(shí)內(nèi)將患者中布洛芬平均血漿濃度維持在至少6.4μg/ml的方法，其包括給藥單劑量的如權(quán)利要求1的固體劑型。21.向受試者提供速釋和延長(zhǎng)釋放布洛芬的方法，其包括向受試者給藥單劑量的經(jīng)改進(jìn)的釋放片劑，其包括含量范圍為每片300mg～800mg的布洛芬；親水性聚合物；濃度為按布洛芬重量計(jì)10％～35％的溶出添加劑，其包括堿金屬鹽、具有中性至堿性側(cè)鏈的氨基酸、交聯(lián)羧甲基纖維素或其鹽，或者它們的組合；以及惰性制劑添加劑，其包括微晶纖維素、硅化微晶纖維素、磷酸二鈣、乳糖、預(yù)膠化淀粉或它們的混合物，所述惰性制劑添加劑在所述劑型中存在的量為按布洛芬重量計(jì)的15％～75％，其中所述片劑顯示，在受試者中布洛芬平均血清濃度在給藥后2小時(shí)內(nèi)超過(guò)或等于6.4μg/ml，其中所述片劑還顯示，給藥后受試者中布洛芬平均血清濃度超過(guò)或等于6.4μg/ml達(dá)至少8小時(shí)。22.如權(quán)利要求21的方法，其中所述親水性聚合物包含具有兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素，其選自于HPMC100cps、HPMC4000cps、HPMC15000cps和HPMC100000cps，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％；其中300mg～800mg布洛芬均勻分散在所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散在所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)5％～35％的碳酸鈉，均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)5％～35％的甘氨酸，以及均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)1％～15％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；其中所述制劑添加劑是分散于所述聚合物中的兩種不同粒徑的微晶纖維素，含量分別為按布洛芬重量計(jì)的15％～50％。23.如權(quán)利要求21的方法，其中所述親水性聚合物包含具有兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素，其選自于HPMC100cps、HPMC4000cps、HPMC15000cps和HPMC100000cps，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％；其中300mg～800mg布洛芬均勻分散于所述聚合物中；其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)5％～35％的碳酸鈉，以及均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)1％～15％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；其中所述制劑添加劑是分散于所述聚合物中的兩種不同粒徑的微晶纖維素，含量分別為按布洛芬重量計(jì)的15％～50％。24.如權(quán)利要求21的方法，其中所述親水性聚合物包含具有兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素，其選自于HPMC100cps、HPMC4000cps、HPMC15000cps和HPMC100000cps，濃度分別為按布洛芬重量計(jì)的17％～42％；其中600mg布洛芬均勻分散于所述聚合物中；以及其中所述溶出添加劑是均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)10％～35％的碳酸鈉，以及均勻分散于所述聚合物中的濃度為按布洛芬重量計(jì)1％～15％的甘氨酸。全文摘要本發(fā)明涉及一種包含布洛芬的改進(jìn)釋放制劑的用于口服給藥的布洛芬固體劑型，該劑型提供即刻的突釋作用，隨后持續(xù)釋放足夠的布洛芬，使之在單劑量給藥后至少8小時(shí)的延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持至少6.4μg/ml的血液水平。所述劑型以足夠大的速率釋放布洛芬，使之足以在給藥后約2.0小時(shí)內(nèi)釋放有效量的布洛芬。劑型隨后以相對(duì)恒定的速率釋放剩余量的布洛芬，該速率足以在至少8小時(shí)的預(yù)定釋放周期內(nèi)維持布洛芬水平。文檔編號(hào)A61K9/22GK101068532SQ200580040958公開(kāi)日2007年11月7日申請(qǐng)日期2005年9月30日優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日發(fā)明者M(jìn)·海特,C·弗德里西,A·布呂內(nèi)勒,S·特納申請(qǐng)人:斯科爾醫(yī)藥公司