專利名稱：：加巴噴丁前體藥物持續(xù)釋放口服劑型的制作方法本申請請求2004年11月4日提交的美國臨時申請US60/625,737的利益，將該文獻(xiàn)完整地引入作為參考。領(lǐng)域本說明書涉及1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型和通過給予這類劑型治療或預(yù)防加巴噴丁在治療上可有效針對的疾病和障礙的方法。背景1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(1)，即γ-氨基丁酸(GABA)類似物加巴噴丁(2)的前體藥物在通過口服給藥或直接給藥入哺乳動物結(jié)腸時具有如加巴噴丁的高生物利用度(Gallop等國際公開號WO02/100347；Cundy等JPharmacolExpTher.2004，311315-323；Cundy等JPharmacolExpTher.2004，311324-333。高生物利用度使得化合物(1)成為口服劑型中有價值的成分(包括持續(xù)釋放劑型)，該口服劑型用于治療或預(yù)防癲癇；疼痛(尤其是神經(jīng)性疼痛和肌肉和骨骼痛)；抑郁癥；焦慮；精神?。换钑灠l(fā)作；運(yùn)動功能減退；顱腦障礙；神經(jīng)變性障礙；恐慌；炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)；失眠；胃腸道障礙；熱潮紅；不寧腿綜合征；尿失禁；和酒精戒斷綜合征。將如Gallop等在國際公開號WO02/100347中制備的化合物(1)在從含水乙腈中凍干后以玻璃狀固體分離。通過該方法獲得的物質(zhì)為部分或完全無定形的，并且某些堿金屬鹽形式為吸濕性的。更近來，已經(jīng)描述了1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的結(jié)晶形式及其合成方法(Estrada等國際公開號WO2005/037784)?；衔?1)的結(jié)晶形式具有可用于藥物加工和藥物組合物的改善的物化特性。概述本文披露了化合物(1)的持續(xù)釋放口服劑型。在某些實施方案中，在對一個或多個禁食人類患者以約1100mg-約1300mg的劑量給予1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，化合物(1)的持續(xù)釋放口服劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線(profile)的特征在于Cmax在約3μg/mL-約6μg/mL，Tmax在約4小時-約7小時，且AUC在約30μg·hr/mL-約70μg·hr/mL；或在對一個或多個攝食人類患者以約1100mg-約1300mg的劑量給予1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，其提供的加巴噴丁血漿濃度的特征在于Cmax在約5μg/mL-約8μg/mL，Tmax在約6小時-約11小時，且AUC在約60μg·hr/mL-約110μg·hr/mL。例如，劑型可以為片劑，其包含(a)約10wt％-約80wt％的化合物(1)和(b)約1wt％-約50wt％的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物，其中wt％基于該劑型的總干重。合適的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物包括甘油酯類，諸如單硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯和硬脂酰聚乙二醇甘油酯。其它合適的改善釋放速率的聚合物包括甲基丙烯酸酯共聚物、銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(ammonioalkylmethacrylatecopolymer)及其共聚物和組合。當(dāng)通過口服對患者給藥時(即通過患者吞咽片劑)，所述的劑型可以提供隨時間變化的在血漿中加巴噴丁的濃度曲線，該曲線具有如附圖1和2所示的形狀和達(dá)到最大血漿濃度(Tmax)所需的時間。附圖簡述附圖1為如實施例3中所述對禁食患者口服給予含有化合物(1)的持續(xù)釋放片劑(2×600mg)(治療A)后加巴噴丁在血漿中的平均濃度±SD的示意圖。附圖2為如實施例3中所述對攝食患者口服給予含有化合物(1)的持續(xù)釋放片劑(2×600mg)(治療B)后加巴噴丁在血漿中的平均濃度±SD的示意圖。附圖3為如實施例4中所述對攝食患者口服給予含有化合物(1)的持續(xù)釋放片劑(1×300mg；1×600mg；和2×600mg)(治療B)后加巴噴丁在血漿中的平均濃度的示意圖。附圖4為如實施例5中所述對禁食成年雄性Cynomologous猴口服給予含有化合物(1)的持續(xù)釋放片劑(1×600mg)后加巴噴丁在血漿中的平均濃度±SD的示意圖。附圖5為如實施例7中所述對禁食成年雄性Cynomologous猴口服給予含有化合物(1)的持續(xù)釋放片劑(1×600mg)后加巴噴丁在血漿中的平均濃度±SD的示意圖。附圖6表示如實施例1中所述制備的本發(fā)明劑型的體外溶出曲線(prfofile)。附圖7A和7B表示如實施例2中所述制備的本發(fā)明其它劑型的體外溶出曲線。附圖8表示如實施例6中所述制備的本發(fā)明另一種劑型的體外溶出曲線。詳細(xì)描述定義“AUC”為表示對患者給予所述化合物后作為時間函數(shù)的該化合物或其代謝物在患者生物流體中的濃度的曲線下的面積。在某些實施方案中，該化合物可以為前體藥物并且所述的代謝物可以為藥物。生物流體的實例包括血液和血漿?？梢酝ㄟ^下列步驟測定AUC在不同時間間隔使用諸如液相色譜法-串連質(zhì)譜法(LC/MS/MS)這類方法測定諸如血漿或血液這類生物流體中化合物或其代謝物的濃度，并且計算血漿濃度與時間曲線下的面積。用于根據(jù)藥物濃度與時間曲線計算AUC的合適的方法為本領(lǐng)域眾所周知的。作為與本文披露的內(nèi)容相關(guān)的，可以通過測定口服給予包含化合物(1)，即1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的劑型后患者血漿和/或血液中加巴噴丁的濃度來測定加巴噴丁的AUC?！吧锢枚取币庵荚趯颊呓o予藥物或前體藥物后達(dá)到患者全身循環(huán)并且可以通過評價例如化合物的血漿和/或血藥濃度與時間的曲線測定的藥物的速率和量。用于表征血漿和/或血藥濃度與時間曲線的參數(shù)包括曲線下的面積(AUC)、達(dá)到峰值濃度所需的時間(Tmax)和最大藥物濃度(Cmax)?！吧锏葍r”意旨在對患者給予等劑量的藥物或前體藥物后藥物吸收的速率和程度的等價性。作為本文所用的，如果兩種曲線的平均反應(yīng)比的90％置信區(qū)間在0.8和1.25極限內(nèi)，那么兩種血漿或血藥濃度曲線為生物等價的。平均反應(yīng)包括曲線的特征參數(shù)中的至少一種，諸如Cmax、Tmax和AUC。“Cmax”為對患者給予藥物或前體藥物劑量后患者血漿或血液中藥物的最大濃度?！癟max”為對患者給予藥物或前體藥物劑量后達(dá)到患者血漿或血液中藥物的最大濃度的時間(Cmax)。“禁食患者”意旨在對患者給予劑量時和給藥后至少4小時其胃中基本上不含食物的患者。膳食后患者胃中變?yōu)榛旧喜缓澄锏臅r間取決于許多因素，包括例如膳食的容量，諸如卡路里數(shù)；膳食的內(nèi)含物，諸如脂肪含量；患者的健康；和患者胃腸道的情況。健康人體受試者的胃一般在攝食后約4-約8小時后基本上不含食物。在某些實施方案中，禁食患者在給藥前約10小時到給藥后約4小時不食用任何食物(但可以攝入任意量的水或澄清液體)，在給藥前約2小時和約1小時飲約250mL水和在給藥后約2小時飲約250mL水，在給藥后約4小時吃午餐，和在給藥后約10小時吃晚餐?！皵z食患者”意旨胃中含食物的患者。在某些實施方案中，攝食患者從給藥前約30分鐘開始食用測試膳食并且在給藥前約5分鐘食用完測試膳食；在給藥后4小時吃午餐并且在給藥后約10小時吃晚餐。測試膳食包含高脂肪(約50％的測試膳食中的總卡路里數(shù))和高卡路里(約1000總卡路里)早餐，諸如，例如2個黃油煎雞蛋，2條咸肉，2片含黃油的小麥土司面包，4盎司碎的棕色土豆和8盎司全脂奶。測試膳食含有約150蛋白質(zhì)卡路里、250碳水化合物卡路里和約500-600脂肪卡路里?！盎颊摺币庵疾溉閯游?，例如人?！八帉W(xué)上可接受的”意旨由聯(lián)邦或州政府管理局批準(zhǔn)或可由其批準(zhǔn)或美國藥典或其它一般用于動物且更具體地說是用于人類的公認(rèn)的藥典中所列的?！八帉W(xué)上可接受的鹽”意旨為藥學(xué)上可接受的并且具有母體化合物藥理學(xué)活性的本說明書中的化合物的鹽。這類鹽包括(1)與無機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成的鹽；或與有機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的有機(jī)酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)在存在于母體化合物上的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機(jī)堿，諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配位物。“預(yù)防(Preventing)”或“預(yù)防(prevention)”意旨使獲得疾病或障礙的風(fēng)險降低(即導(dǎo)致疾病的至少一種臨床癥狀不在可能接觸或易感該病，但尚未發(fā)生或展示出該障礙狀的患者中發(fā)生)?！扒绑w藥物”意旨要求在體內(nèi)轉(zhuǎn)化而釋放活性藥物的藥物分子的衍生物?；衔?1)胃在患者體內(nèi)代謝成母體藥物加巴噴丁的前體藥物，且由此化合物(1)為加巴噴丁的前體藥物?；衔?1)，即1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸包括化合物(1)游離酸形式的藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物以及任意上述化合物的結(jié)晶形式?！叭軇┖衔铩币庵蓟衔锱c一種或多種溶劑分子以化學(xué)計算或非化學(xué)計算量的分子復(fù)合物。這類溶劑合物分子為那些常用于藥學(xué)領(lǐng)域的物質(zhì)，已知它們對患者無害，例如水、乙醇等?？梢酝ㄟ^非共價鍵的分子內(nèi)力，諸如靜電力、范德華力或氫鍵使化合物或化合物的部分與溶劑的分子復(fù)合物保持穩(wěn)定。術(shù)語“水合物”意旨一種或多種溶劑分子為水的復(fù)合物。“持續(xù)釋放”意旨與通過口服給予化合物(1)的即刻釋放制劑所達(dá)到的治療或預(yù)防濃度相比，化合物(1)在延長的時間期限內(nèi)在全身血液循環(huán)中以有效獲得化合物(1)或其活性代謝物的治療或預(yù)防濃度的速率從劑型中釋放。在某些實施方案中，化合物(1)在至少6小時期限內(nèi)發(fā)生釋放；在某些實施方案中，至少約12小時，在某些實施方案中，至少約18小時，且在某些實施方案中，至少約24小時。“治療有效量”意旨在對患者給藥用于治療或預(yù)防疾病時，化合物(1)的用量足以對該病進(jìn)行這類治療或預(yù)防?！爸委熡行Я俊备鶕?jù)疾病及其嚴(yán)重程度以及具有所治療或預(yù)防疾病的患者的年齡、體重等的不同而改變。疾病或障礙的“治療(Treating)”或“治療(treatment)”在某些實施方案中意旨改善疾病或障礙(即阻止或持續(xù)釋放疾病或其至少一種臨床癥狀發(fā)展)。在其它實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”意旨改善可以由患者辨別或無法辨別的至少一種身體(physical)參數(shù)。在某些實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”意旨抑制從身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)，生理上(例如穩(wěn)定身體參數(shù))或它們兩者抑制疾病或障礙。在某些實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”意旨延緩疾病或障礙發(fā)作?！癢t％”意旨占組合物或劑型總干重的組分或成分的重量，例如重量百分比。例如，包含40wt％的化合物(1)的劑型且重1000mg含有400mg的化合物(1)。當(dāng)意旨化合物(1)的鹽和/或溶劑合物時，wt％意旨形成化合物(1)的藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的溶劑合物的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的質(zhì)量當(dāng)量?，F(xiàn)在對劑型和方法的某些實施方案進(jìn)行詳細(xì)描述。公開的實施方案并非起限定作用。相反，權(quán)利要求旨在覆蓋所公開的實施方案的所有備選、變型和等同方案。持續(xù)釋放口服劑型盡管本說明書的某些實施方案提供了片劑形式的持續(xù)釋放口服劑型，但是持續(xù)釋放口服劑型領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，也可以使用其它持續(xù)釋放口服劑型，諸如用于重配的粉劑、顆粒、小藥囊、液體混懸液和/或膠囊。在某些實施方案中，劑型可以為片劑，它可以具有適合于藥物口服給藥的任意形狀，諸如球形、立方形橢圓形或橢圓體。片劑可以包含單位劑量的化合物(1)，或就迷你片(mini-tablets)而言，其包含低于單位劑量的劑量，可以將迷你片填充入膠囊以便提供單位劑量。在某些實施方案中，片劑可以為多層片，其中不同的層含有不同顆粒群和/或影響化合物(1)從片劑各層中釋放特性的不同賦形劑。片劑的實例包括崩解片、速溶片、泡騰片、速熔片、咀嚼片、可壓碎片和迷你片。一般而言，可以將片劑劑型壓制成至少約15千克力(kp)(等于147.1牛頓)的硬度。可以按照本領(lǐng)域公知的方式制備劑型，并且，如果合適，那么這些劑型可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，持續(xù)釋放口服劑型包含(a)約10wt％-約80wt％的化合物(1)和(b)約1wt％-約30wt％的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物。在某些實施方案中，持續(xù)釋放口服劑型包含(a)約10wt％-約80wt％的化合物(1)和(b)約1wt％-約50wt％的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物。在某些實施方案中，持續(xù)釋放口服劑型包含(a)約30wt％-約75wt％的化合物(1)和(b)約1wt％-約50wt％的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物。在某些實施方案中，持續(xù)釋放口服劑型包含(a)約40wt％-約65wt％的化合物(1)和(b)約1wt％-約50wt％的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物。在某些實施方案中，持續(xù)釋放口服劑型包含(a)約50wt％-約60wt％的化合物(1)和(b)約20wt％-約50wt％的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物。本說明書中的劑型為基質(zhì)系統(tǒng)，其中化合物(1)均勻地分散在調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物和任選的賦形劑中。基質(zhì)系統(tǒng)為本領(lǐng)域中眾所周知的，例如，在“HandbookofPharmaceuticalControlledReleaseTechnology，”ed.D.L.Wise，MarcelDekker，Inc.(2000)和“TreatiseonControlledDrugDelivery，F(xiàn)undamentals，Optimization，和Applications，”ed.A.Kydonieus，MarcelDekker，Inc.(1992)中所述。調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物可以延緩藥物從劑型中釋放。合適的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物包括但不限于pH敏感性聚合物；pH不敏感性聚合物；在接觸水或含水介質(zhì)時具有高溶脹度的親水性聚合物；接觸水或含水介質(zhì)時形成凝膠的聚合物；接觸水或含水介質(zhì)時表現(xiàn)出溶脹和膠凝特性的聚合物；脂肪族化合物，諸如蠟；和生物可降解聚合物。在某些實施方案中，調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物可以為pH敏感性聚合物，諸如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物和上述任意物質(zhì)的組合。在某些實施方案中，pH-依賴性聚合物可以為由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯類合成的共聚物，也稱作甲基丙烯酸共聚物或作為EudragitTM(RohmPharma)商購的聚合物甲基丙烯酸酯類。在某些實施方案中，pH不敏感性聚合物為甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物，諸如EudragitTMRS和EudragitTMRL，其為包含具有低含量季銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸酯類的共聚物的丙烯酸樹脂。表現(xiàn)出高溶脹度的調(diào)節(jié)釋放速率的親水性聚合物的實例包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥丙基甲基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚乙烯醇類、甲基纖維素、乙烯基乙酸酯共聚物等。接觸水膠凝的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物的實例包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量聚乙烯醇類、聚乙二醇類、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠等。表現(xiàn)出高溶脹和膠凝特性的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物的實例包括中等粘度的羥丙基甲基纖維素和中等粘度的聚乙烯醇類。在某些實施方案中，調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物為甘油酯，諸如單硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯或上述任意物質(zhì)的組合。在某些實施方案中，調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物為二十二烷酸甘油酯。其它脂肪族和/或蠟的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物包括月桂醇、肉豆蔻醇、十八烷醇、鯨蠟醇、十八醇十六醇混合物、棕櫚酰醇、ouricurywax、氫化植物油、小燭樹蠟、西班牙草蠟、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、glycowax、蓖麻蠟和巴西棕櫚蠟。生物蝕解的聚合物的實例包括膠原蛋白、明膠、聚乙烯醇類、聚原酸酯類、polyacetyls、聚原碳酸酯類、聚酰胺類、聚氨基酸類、聚酯類、聚乳酸類、聚乙醇酸類、聚碳水化合物、聚原酸酯類、聚原碳酸酯類、polyacetyls、聚酐類、polydehydropyrans、polydioxinones等?？梢該饺氡菊f明書的劑型中的其它合適的調(diào)節(jié)釋放的聚合物包括水膠體，諸如天然或合成樹膠；基于碳水化合物的物質(zhì)，諸如阿拉伯膠、西黃蓍膠、豆角膠、瓜爾膠、瓊脂、果膠、carageenin、可溶性和不溶性藻酸鹽、羧聚乙烯、酪蛋白、玉米蛋白、聚氧化乙烯、馬來酐/甲基乙烯基醚共聚物和蛋白質(zhì)物質(zhì)。諸如明膠。調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物可以單獨(dú)使用或與一種或多種其它調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物聯(lián)用和/或可以為一種以上調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物的共聚物。可以使用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，諸如濕制粒法、流化床制粒、干法制粒和直接壓片法制備化合物(1)和一種或多種調(diào)節(jié)釋放的聚合物的制劑(參見“Remington’sPharmaceuticalSciences，”LippincottWilliams&Wilkins，889-928，(2005)。例如，可以通過干法摻合調(diào)節(jié)釋放的聚合物、填充劑、化合物(1)和賦形劑，隨后使用醇對該混合物制粒，直到獲得合適的顆粒來制備基質(zhì)制劑?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行制粒?？梢栽诹骰哺稍锲髦懈稍餄耦w粒，過篩并且研磨成適當(dāng)大小?？梢詫櫥瑒┡c干燥顆?；旌铣勺罱K制劑。在某些實施方案中，可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法將這類制劑壓制成片劑劑型。在某些實施方案中，化合物(1)在劑型中的量在約50mg-約800mg，在某些實施方案中，約100mg-約800mg，并且在某些實施方案中，在約300mg-約700mg。就包含化合物(1)的藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物的劑型而言，化合物(1)在劑型中的量意指化合物(1)的質(zhì)量當(dāng)量。劑型中包含的化合物(1)的量或負(fù)荷量可以取決于所治療的具體疾病和從吸收后的前體藥物負(fù)荷量產(chǎn)生的加巴噴丁的量。除本文所述的化合物(1)和調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物外，劑型還可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，諸如表面活性劑、潤滑劑、稀釋劑、抗粘著劑、助流劑、緩沖劑、染料、濕潤劑、乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、崩解劑和著色劑。這類賦形劑包括淀粉、糖類、明膠、麥牙、稻米。面粉、白堊粉、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、甘油、丙二醇、水、乙醇等?？梢约尤胂♂寗┮员阍黾游镔|(zhì)團(tuán)快使得形成用于壓縮的實際大小的劑型。有用的稀釋劑的實例包括磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、硫酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、乳糖、纖維素，包括微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、干淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、可壓縮糖、甘露糖醇和任意上述物質(zhì)的組合。在某些實施方案中，稀釋劑選自磷酸氫鈣和微晶纖維素。在某些實施方案中，其中稀釋劑為磷酸氫鈣，劑型可以包含約30wt％-約50wt％用量的稀釋劑，并且在某些實施方案中，稀釋劑用量約35wt％-約45wt％。并且在某些實施方案中，其中稀釋劑為微晶纖維素，劑型可以包含約5wt％-約20wt％用量的稀釋劑，并且在某些實施方案中，稀釋劑用量約10wt％-約16wt％。在本說明書的劑型中可以包括助流劑以便減少加工、成膜和/或干燥過程中的粘附作用。有用的助流劑的實例包括滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、膠態(tài)二氧化硅、沉淀二氧化硅和上述任意物質(zhì)的組合。在某些實施方案中，助流劑為膠態(tài)二氧化硅。劑型可以包含低于約2wt％的助流劑，并且在某些實施方案中，助流劑低于約1wt％。在本說明書的劑型中可以包括潤滑劑和抗粘著劑以便有助于加工。有用的潤滑劑和/或抗粘著劑的實例包括硬脂酸鈣、二十二烷酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂酰醇富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、滑石粉、氫化蓖麻油、硬脂酸鋅和上述任意物質(zhì)的組合。在某些實施方案中，潤滑劑為單硬脂酸甘油酯。在某些實施方案中，潤滑劑為硬脂酸鎂。劑型可以包含約1wt％-約13wt％用量的潤滑劑和/或抗粘著劑，并且在某些實施方案中，該用量約4wt％-約102t％。用于本說明書的劑型的表面活性劑的實例包括藥學(xué)上可接受的陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性(兩親性/兩親)表面活性劑、非離子型表面活性劑、聚乙二醇酯類或醚類和上述任意物質(zhì)的組合。合適的藥學(xué)上可接受的陰離子型表面活性劑的實例包括一價烷基羧酸鹽；?；轷Ｈ樗猁}(acyllactylates)；烷基醚羧酸鹽；N-?；“彼猁}；多價烷基碳酸鹽；N-?；劝彼猁}酯類；脂肪酸-多肽縮合物；硫酸酯類；烷基硫酸酯，諸如月桂基硫酸鈉和十二烷基硫酸鈉；乙氧基化烷基硫酸酯；酯連接的磺酸鹽，諸如多庫酯鈉和二辛基琥珀酸鈉；α烯烴磺酸鹽；或磷酸化乙氧基化醇類。合適的藥學(xué)上可接受的陽離子型表面活性劑的實例包括一烷基季銨鹽、二烷基季銨化合物、酰氨基胺類和胺化酰亞胺。合適的藥學(xué)上可接受的兩性表面活性劑的實例包括N-取代的烷基酰胺類、N-烷基甜菜堿、磺基甜菜堿和N-烷基-6-氨基丙酸酯類。合適的藥學(xué)上可接受的聚乙二醇酯類或醚類的實例包括聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氫化蓖麻油和氫化蓖麻油。在某些實施方案中，表面活性劑選自月桂基硫酸鈉和十二烷基硫酸鈉。在某些實施方案中，劑型可以包含低于約3wt％的表面活性劑，并且在某些實施方案中，表面活性劑低于約2wt％。本說明書的劑型，諸如片劑劑型可以進(jìn)一步包含一種或多種包衣。一種或多種額外的包衣的目的在于物理防護(hù)、美觀、易于吞咽、鑒別和/或有利于顆粒的進(jìn)一步加工。盡管某些包衣可以用于改變或影響化合物(1)在胃腸道中從劑型中釋放，但是其它包衣不具有這類作用。包衣不能夠透過水分或可以透過水分?？赏高^水分的外部片劑包衣可以用于維持劑型中的低含水量，該劑型在有干燥劑存在下包裝并且由此可以促進(jìn)例如劑型的貯存穩(wěn)定性?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將這些額外的包衣涂布在本說明書的劑型上。用于進(jìn)行物理防護(hù)的包衣的材料包括可透性或可溶性材料，諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維和黃原膠。用于有利于進(jìn)一步加工的材料的實例包括滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化鈦、微粉化二氧化硅、熱解法二氧化硅、單硬脂酸甘油酯、三硅酸鎂和硬脂酸鎂。包衣可以包含單一材料或一種以上材料的組合，包括本文披露的任意那些材料。本說明書的劑型可以基本上不含化合物(1)和/或加巴噴丁的分子內(nèi)環(huán)化形成的內(nèi)酰胺副產(chǎn)物。劑型優(yōu)選對延長的貯存穩(wěn)定(更優(yōu)選大于1年)，而基本上無內(nèi)酰胺形成(優(yōu)選低于0.5％內(nèi)酰胺重量，更優(yōu)選低于0.2％內(nèi)酰胺重量，最優(yōu)選低于0.1％內(nèi)酰胺重量)。在某些實施方案中，劑型中的化合物(1)為Estrada等在2005年7月14日公布的美國專利申請公開號US2005/0154057中披露的晶體形式。當(dāng)通過口服對患者給藥(即通過患者吞咽片劑)時，本說明書的劑型可以提供隨時間變化的加巴噴丁在血漿或血液中的濃度的曲線。就具有實施例1中所述組成和負(fù)荷量的劑型而言，在對患者給予化合物(1)后，加巴噴丁血漿濃度曲線對禁食和攝食人類患者而言分別具有附圖1和2中所示的形狀、等級和AUC。這些曲線不同于單獨(dú)給予加巴噴丁后獲得的曲線。一個重要的區(qū)別在于達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)所需的時間(Tmax)。在禁食患者中，本說明書的持續(xù)釋放口服劑型的Tmax大于約4小時。在攝食患者中，持續(xù)釋放口服劑型的Tmax大于約6小時。相反，單獨(dú)對禁食和攝食患者給予加巴噴丁后的Tmax約為2-4小時。本說明書的持續(xù)釋放口服劑型的另一個重要的優(yōu)點在于加巴噴丁代謝物的生物利用度。在1200mg化合物(1)的負(fù)荷劑量下，本說明書的劑型可以在禁食患者中提供比給予等摩爾劑量的加巴噴丁至少高20％的加巴噴丁生物利用度，并且在某些實施方案中，在禁食患者中提供比給予等摩爾劑量的加巴噴丁至少高25％的加巴噴丁生物利用度。在1200mg化合物(1)的負(fù)荷劑量下，本說明書的劑型可以在攝食患者中提供比給予等摩爾劑量的加巴噴丁至少高50％的加巴噴丁生物利用度，并且在某些實施方案中，在攝食患者中提供比給予等摩爾劑量的加巴噴丁至少高100％的加巴噴丁生物利用度。在某些實施方案中，當(dāng)以約1100mg-約1300mg劑量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型對一個或多個禁食人類患者給藥時，1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸可以提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于Cmax在約3μg/mL-約6μg/mL，Tmax在約4小時-約7小時，并且AUC在約30μg·hr/mL-約70μg·hr/mL。在某些實施方案中，當(dāng)以約1100mg-約1300mg劑量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型對一個或多個攝食人類患者給藥時，1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸可以提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于Cmax在約5μg/mL-約8μg/mL，Tmax在約6小時-約11小時，并且AUC在約60μg·hr/mL-約110μg·hr/mL。在某些實施方案中，當(dāng)以約1100mg-約1300mg劑量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型對禁食人類患者群體給藥時，1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸可以提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于平均Cmax在約3μg/mL-約6μg/mL，平均Tmax在約4小時-約7小時，并且平均AUC在約30μg·hr/mL-約70μg·hr/mL；并且當(dāng)以約1100mg-約1300mg劑量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型對攝食人類患者群體給藥時，1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸可以提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于平均Cmax在約5μg/mL-約8μg/mL，平均Tmax在約6小時-約11小時，并且平均AUC在約60μg·hr/mL-約110μg·hr/mL。在某些實施方案中，對一個或多個禁食人類患者口服給予兩種持續(xù)釋放口服劑型，每種劑型包含600mg1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，可以提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于Cmax在約3μg/mL-約6μg/mL，Tmax在約4小時-約7小時，并且AUC在約30μg·hr/mL-約70μg·hr/mL。在某些實施方案中，對一個或多個攝食人類患者口服給予兩種持續(xù)釋放口服劑型，每種劑型包含600mg1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，可以提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于Cmax在約5μg/mL-約8μg/mL，Tmax在約6小時-約11小時，并且AUC在約60μg·hr/mL-約110μg·hr/mL。在某些實施方案中，對禁食人類患者群體口服給予兩種持續(xù)釋放口服劑型，每種劑型包含600mg1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，可以提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于Cmax在約3μg/mL-約6μg/mL，Tmax在約4小時-約7小時，并且AUC在約30μg·hr/mL-約70μg·hr/mL；并且對攝食人類患者群體口服給予兩種持續(xù)釋放口服劑型，每種劑型包含600mg1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，可以提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于平均Cmax在約5μg/mL-約8μg/mL，平均Tmax在約6小時-約11小時，并且平均AUC在約60μg·hr/mL-約110μg·hr/mL。本說明書的劑型包括就吸收速率和程度而言與本文披露的劑型生物等價的劑型，例如，如美國食品與藥品監(jiān)督管理局規(guī)定和在“GuidanceforIndustry-BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProducts”(2003)中所討論的。在某些實施方案中，當(dāng)以約1100mg-約1300mg劑量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸對一個或多個禁食人類患者給藥時，1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型提供與附圖1中所示曲線生物等價的加巴噴丁血漿濃度曲線；或當(dāng)對一個或多個攝食人類患者給藥時，其可以提供與附圖2中所示曲線生物等價的加巴噴丁血漿濃度曲線。在某些實施方案中，在當(dāng)約1100mg-約1300mg劑量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸對一個或多個禁食人類患者給藥時，1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型提供與附圖1中所示曲線生物等價的加巴噴丁血漿濃度曲線；并且當(dāng)對一個或多個攝食人類患者給藥時，其提供與附圖2中所示曲線生物等價的加巴噴丁血漿濃度曲線。在某些實施方案中，對一個或多個禁食人類患者口服給予兩種持續(xù)釋放口服劑型，每種劑型包含600mg1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，可以提供與附圖1中所示曲線生物等價的加巴噴丁血漿濃度曲線；或?qū)σ粋€或多個攝食人類患者口服給予相同劑型可以提供與附圖2中所示曲線生物等價的加巴噴丁血漿濃度曲線。在某些實施方案中，對一個或多個禁食人類患者口服給予兩種持續(xù)釋放口服劑型，每種劑型包含600mg1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，可以提供與附圖1中所示曲線生物等價的加巴噴丁血漿濃度曲線；并且對一個或多個攝食人類患者口服給予相同劑型可以提供與附圖2中所示曲線生物等價的加巴噴丁血漿濃度曲線。在口服給藥后，本說明書的劑型可以在患者血液和/或血漿中提供至少約6小時的加巴噴丁治療性或預(yù)防性濃度，在某些實施方案中，至少約12小時，在某些實施方案中，至少約18小時，并且在某些實施方案中至少約24小時。加巴噴丁在患者血液和/或血漿中的治療或預(yù)防有效濃度可以取決于許多因素，包括，例如所治療的疾病、疾病的嚴(yán)重程度、患者體重、患者健康狀況等。在某些實施方案中，可以將本說明書的劑型每天給藥兩次，并且在某些實施方案中，每天給藥一次。治療應(yīng)用可以對患有已知或下文發(fā)現(xiàn)為治療有效的母體藥物加巴噴丁所針對的任意疾病或障礙的患者給予本說明書的持續(xù)釋放口服劑型。開據(jù)加巴噴丁處方且由此本文披露的劑型也有效的障礙包括癲癇；抑郁癥；焦慮；精神?。徽J(rèn)知；精神分裂癥；昏暈發(fā)作；運(yùn)動功能減退；顱腦障礙；神經(jīng)變性障礙；恐慌；疼痛(尤其是神經(jīng)性疼痛(例如皰疹后神經(jīng)痛)、肌肉和骨骼痛)；不寧腿綜合征；熱潮紅；尿失禁；炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)；失眠；胃腸道障礙；和酒精/可卡因成癮；酒精戒斷綜合征；外陰痛；早泄；和作為谷氨酰胺能情況。還可以針對上述疾病或障礙對患者給予這些劑型作為預(yù)防性措施，因此，可以將所述劑型作為預(yù)防性措施對具有下列疾病遺傳因素的患者給藥癲癇；抑郁癥；焦慮；精神??；昏暈發(fā)作；運(yùn)動功能減退；顱腦障礙；神經(jīng)變性障礙；恐慌；疼痛(尤其是神經(jīng)性疼痛和肌肉和骨骼痛)；炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)；失眠；胃腸道障礙；酒精戒斷綜合征；早泄；和外陰痛。因此，所述的劑型可以用于預(yù)防一種疾病或障礙，并且可以同時用于治療另一種疾病或障礙(例如預(yù)防精神病，同時治療胃腸道障礙；預(yù)防神經(jīng)性疼痛，同時治療酒精戒斷綜合征)。這些劑型可以與其它藥物，諸如抗病毒藥在病毒感染初期聯(lián)用以便預(yù)防或減少隨后發(fā)生神經(jīng)病性障礙。另外，這些劑型可以與自身已知可導(dǎo)致神經(jīng)病性障礙作為副作用的其它藥物聯(lián)用，由此預(yù)防或減少所述副作用發(fā)生?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中所述的方法確定所述劑型在治療或預(yù)防上述疾病和病癥中的適合性(例如，參見Satzinger等美國專利US4,024,175；Satzinger等美國專利US4,087,544；Woodruff，美國專利US5,084,169；Silverman等美國專利US5,563,175；Singh，美國專利US6,001,876；Horwell等美國專利US6,020,370；Silverman等美國專利US6,028,214；Horwell等美國專利US6,103,932；Silverman等美國專利US6,117,906；Silverman，國際公開號WO92/09560；Silverman等國際公開號WO93/23383；Horwell等國際公開號WO97/29101，Horwell等國際公開號WO97/33858；Horwell等國際公開號WO97/33859；Bryans等國際公開號WO98/17627；Guglietta等國際公開號WO99/08671；Bryans等國際公開號WO99/21824；Bryans等國際公開號WO99/31057；Magnus-Miller等國際公開號WO99/37296；Bryans等國際公開號WO99/31075；Bryans等國際公開號WO99/61424；Pande，國際公開號WO00/23067；Bryans，國際公開號WO00/31020；Bryans等國際公開號WO00/50027；Bryans等國際公開號WO02/00209；Trn，2005年8月5日提交的美國申請順序號US60/711,477；和Trn，2005年8月5日提交的美國申請順序號US60/710,963)。給藥有效治療本文披露的特定疾病、障礙或病癥的化合物(1)的用量至少部分取決于所述障礙或病癥的性質(zhì)，并且可以如上所述通過標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)測定。此外，體外或體內(nèi)試驗可以任選用于輔助鑒定最佳劑量范圍。當(dāng)然，給予的前體藥物的量取決于所治療的疾病、受試者體重、疾病嚴(yán)重程度、給藥方式和開據(jù)處方的臨床醫(yī)師的判斷等因素。在某些實施方案中，持續(xù)釋放口服劑型適合于對患者每天給藥1-3次。在其它實施方案中，持續(xù)釋放口服劑型適合于對患者每天給藥1-2次?？梢蕴峁﹩为?dú)給藥或與其它藥物聯(lián)用，并且可以持續(xù)進(jìn)行，只要是有效治療或預(yù)防疾病或障礙所需的。加巴噴丁的合適的劑量范圍一般在約100mg/天-3600mg/天并且可以調(diào)整化合物(1)或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物的劑量以便提供等摩爾量的加巴噴丁。劑量范圍易于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法測定。下列實施例進(jìn)一步解釋了持續(xù)釋放口服劑型、用于制備持續(xù)釋放口服劑型的方法和物質(zhì)以及對患者給予所述劑型時獲得的效果。實施例實施例1制備具有表1中所示成分的含有化合物(1)的持續(xù)釋放口服劑型片劑表1按照下列步驟制備片劑。稱重化合物(1)、磷酸氫鈣、二十二烷酸甘油酯、滑石粉和膠態(tài)二氧化硅，通過#20目篩過篩并且在V-摻合機(jī)中混合15分鐘。稱重月桂基硫酸鈉的預(yù)壓片部分并且使其通過#30目篩。稱重硬脂酸鎂的預(yù)壓片部分并且使其通過#40目篩。將過篩的月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂加入到V-摻合機(jī)中并且摻合5分鐘。放出摻合物并且在壓片機(jī)上壓制成約400mg重量的預(yù)壓片。然后使預(yù)壓片通過Comil194Ultra研磨機(jī)(QuadroEngineering，Inc.，Millburn，NJ)而獲得用于進(jìn)一步壓制的研磨物質(zhì)。稱重月桂基硫酸鈉的壓片部分并且使其通過#30目篩。稱重硬脂酸鎂的壓片部分并且使其通過#40目篩。將月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂的研磨物質(zhì)和壓片部分加入到V-摻合機(jī)中并且摻合3分鐘。放出摻合的物質(zhì)并且壓制成具有1310mg總重和600mg化合物(1)負(fù)荷量(45.8wt％)的片劑。這些片劑具有的最終平均硬度為16.1-22.2kp(158-218牛頓)。實施例2使用另一種方法，按照下列步驟制備具有表1中所示成分的持續(xù)釋放口服劑型片劑。稱重化合物(1)、磷酸氫鈣、二十二烷酸甘油酯、滑石粉和膠態(tài)二氧化硅，通過#20目篩過篩并且在V-摻合機(jī)中混合15分鐘。稱重月桂基硫酸鈉的壓緊部分并且使其通過#30目篩。稱重硬脂酸鎂的壓緊部分并且使其通過#40目篩。將過篩的月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂加入到V-摻合機(jī)中并且摻合5分鐘。放出摻合物并且在Chilsonator(FitzPatrick，Elmhurst，IL的滾筒式壓緊機(jī))機(jī)器上壓制成壓緊物。然后使獲得的壓緊物通過錘磨機(jī)(FitzPatrick，Elmhurst，IL)而獲得用于進(jìn)一步壓制的研磨物質(zhì)。稱重月桂基硫酸鈉的壓片部分并且使其通過#30目篩。稱重硬脂酸鎂的壓片部分并且使其通過#40目篩。將月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂的研磨物質(zhì)和壓片部分加入到V-摻合機(jī)中并且摻合3分鐘。放出摻合的物質(zhì)并且壓制成具有1310mg總重和600mg化合物(1)負(fù)荷量(45.8wt％)的片劑。另外將所述的摻合物壓制成具有300mg化合物(1)負(fù)荷量的655mg片劑。這些片劑具有的最終平均硬度分別為15.7-18.9kp和11.1-13.7kp。實施例3在健康成年患者中對化合物(1)的持續(xù)釋放口服劑型的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)進(jìn)行隨機(jī)化、交叉攝食/禁食單劑量研究。使用實施例1的持續(xù)釋放口服劑型。設(shè)計本研究是為了評價該制劑與商品加巴噴丁膠囊劑(Neurontin)相比在人體中的性能。12位健康成年人志愿者(7位男性和5位女性)參與本研究。平均體重為75.6kg。所有患者均接受兩種不同的隨機(jī)順序的治療，在治療之間存在一周的清除期。兩種治療為A)禁食過夜后單口服劑量的實施例1片劑(2×600mg化合物(1))；和B)高脂肪早餐后單口服劑量的實施例1片劑(2×600mg化合物(1))。在給藥前并且在給藥后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，18，24和36小時從所有患者中采集血液和血漿樣品。在給藥前從所有患者中采集尿樣，并且在給藥后0-4，4-8，8-12，12-18，18-24和24-36小時間隔獲得完全尿排出量。使用甲醇即刻驟冷血樣并且冷凍貯存在≤70℃下。制備樣品的等分部分以便使用敏感性和特異性LC/MS/MS方法分析加巴噴丁和化合物(1)。對禁食和攝食健康成年患者口服給予實施例1制備的持續(xù)釋放口服劑型后加巴噴丁血漿濃度±1SD分別如附圖1和2中所示。在口服給予所述片劑(禁食)后加巴噴丁在血漿中的平均值±SDCmax為4.21±1.15μg/mL。在高脂肪早餐后給予所述片劑后，加巴噴丁在血漿中的Cmax進(jìn)一步增加至6.24±1.55μg/mL?？诜o予所述片劑(禁食)后加巴噴丁在血漿中的平均值±SDAUC為54.5±12.2μg·hr/mL。在高脂肪早餐后給予所述片劑后，加巴噴丁在血漿中的AUC進(jìn)一步增加至83.0±21.8μg·hr/mL。在有食物存在下，口服給予所述片劑后接觸加巴噴丁比禁食患者額外增加了52％。在口服給予所述片劑后達(dá)到加巴噴丁的峰值血漿濃度所需的時間(Tmax)得到明顯延緩。在禁食患者中，口服給予所述片劑產(chǎn)生的加巴噴丁Tmax為5.08±1.62hr。與之相比，典型的即刻釋放加巴噴丁的Tmax約為2-4hrs。在有食物存在下口服給予所述片劑后加巴噴丁的Tmax進(jìn)一步延緩至8.40±2.07hr。加巴噴丁在血漿中的表觀末端消除半衰期對所有治療而言均類似所述片劑在禁食患者中為6.47±0.77hr，并且上片劑在攝食患者中為5.38±0.80hr。在口服給予所述片劑后，對禁食患者而言，在尿中回收的加巴噴丁劑量百分比為46.5±15.8％，并且對攝食患者而言為73.7±7.2％。在口服給予所述片劑后接觸完整前體藥物較少。在禁食患者中口服給予所述片劑后，完整化合物(1)在血漿中的濃度達(dá)到最大值0.040μg/mL，約為相應(yīng)峰值加巴噴丁濃度的1.0％。類似地，化合物(1)在這些患者血漿中的AUC為加巴噴丁在血漿中的相應(yīng)AUC的0.3％。在所述片劑在攝食患者中口服給藥后，完整化合物(1)在血漿中的濃度達(dá)到最大值0.018μg/mL，約為相應(yīng)峰值加巴噴丁濃度的0.3％。類似地，化合物(1)在這些患者血漿中的AUC＜加巴噴丁在血漿中的AUC的0.1％。實施例4對攝食人類患者口服給予實施例2制備的持續(xù)釋放口服劑型后加巴噴丁的平均血漿濃度如附圖3中所示。在給予下列劑型后按照實施例3中披露的方法測定加巴噴丁在12位人類患者中的平均血漿濃度(a)包含300mg化合物(1)的一種片劑；(b)包含600mg化合物(1)的一種片劑；和(c)在兩種片劑中的1200mg化合物(1)，每種片劑包含600mg化合物(1)。實施例5對Cynomologous猴口服給予實施例1制備的持續(xù)釋放口服劑型后加巴噴丁的血藥濃度±1SD如附圖4中所示。按照下列操作步驟測定加巴噴丁在Cynomologous猴中的血藥濃度。給藥方案通過口服給藥對4只成年雄性Cynomologous(Macacafascicularis)猴(重約3kg)的組給予包含化合物(1)的片劑(1×600mg化合物(1)/片)。對每只猴給予一片。在研究前使動物禁食過夜，直到給藥后4小時。在口服給藥后24小時內(nèi)間隔通過股靜脈獲得血樣(1.0mL)。使用甲醇即刻驟冷血液并且冷凍在-20℃下，直到分析為止。對猴給予測試化合物，在兩次給藥期之間存在最少72-小時的清除期。吸收藥物的樣品制備將300μL甲醇加入到1.5mL埃彭道夫管(Eppendorftube)中以便制備樣品和標(biāo)準(zhǔn)品。樣品制備在不同時間點采血并且即刻將100μL血液加入到含有300μL甲醇的埃彭道夫管中并且通過渦旋混合。標(biāo)準(zhǔn)品制備將90μL血液加入到在埃彭道夫管中的300μL甲醇中。將10μL加巴噴丁標(biāo)準(zhǔn)溶液(0.04，0.2，1，5，25和100μg/mL)加入到每支管中以便制成最終的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品(0.004，0.02，0.1，0.5，2.5和10μg/mL)。將20μL對-氯苯丙氨酸加入到所有樣品和標(biāo)準(zhǔn)品中。渦旋樣品并且以14,000rpm離心20分鐘。將上清液用于LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析使用安裝了ShimadzuSCL-10AVP和LEAP自動采樣器的API2000LC/MS/MS儀器測定猴血液中加巴噴丁的濃度。柱為在室溫下操作的ZorbaxC8XDB4.6×150mm柱。流動相為(A)在水中的0.1％甲酸；和(B)在乙腈中的0.1％甲酸。梯度條件為2％B，3.5分鐘，在3.5分鐘內(nèi)增加至95％B并且維持2分鐘，然后在5.6分鐘內(nèi)降至2％B并且維持2.3分鐘。將30μL樣品注入柱。使用Turbo-IonSpray源并且在172/137的MRM躍遷的正離子模式中檢測加巴噴丁。使用Analyst1.2定量軟件對峰進(jìn)行積分。實施例6制備具有表2中所示成分的含有化合物(1)的持續(xù)釋放口服劑型片劑表2按照下列步驟制備片劑。稱重化合物(1)、微晶纖維素(MCCPH113)、二十二烷酸甘油酯、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅和十二烷基硫酸鈉(SDS)(第一摻合部分)和硬脂酸鎂(第一摻合部分)，通過#20目篩過篩并且在V-摻合機(jī)中混合7分鐘(MaxiBlendLabBlenderMB-1(Globepharma))。將摻合的成分傾入滾筒式壓緊機(jī)的進(jìn)料斗(BO50PHCompactor，接收滾筒/密閉末端，3.9英寸-滾筒直徑，1.5英寸-滾筒寬，11.6kN滾筒壓力，12rpm轉(zhuǎn)速和7rpm水平螺旋進(jìn)料速度)。然后使壓緊的物質(zhì)通過QuadroUnderdrivenComilModelU5研磨機(jī)(QuadroEngineering，Inc.，Millburn，NJ，0.079-英寸磨孔(graterhole)大小，1607葉輪型，2500葉輪rpm))而獲得用于進(jìn)一步壓制的研磨的物質(zhì)。將研磨的物質(zhì)轉(zhuǎn)入摻合機(jī)(MaxiBlendLabBlenderMB-1型(Globepharma)，25rpm外部速度)并且混合5分鐘。如果必要，加入額外的SDS(第二摻合部分)和/或硬脂酸鎂(第二摻合部分)以獲得指定量。放出摻合的物質(zhì)并且壓制成具有1100mg總重和600mg(54.55wt％)化合物(1)負(fù)荷量的片劑。片劑具有的最終平均硬度為14-17kp(137-214牛頓)。實施例7對Cynomologous猴口服給予實施例6制備的持續(xù)釋放口服劑型(1×600mg)后加巴噴丁的血藥濃度±1SD如附圖5中所示。按照實施例5中披露的方法測定加巴噴丁在Cynomologous猴中的血藥濃度。實施例8將下列步驟用于測定實施例1，2和6制備的劑型的體外溶出曲線。在37℃下將劑型放入含有900mL10mM磷酸二氫鉀緩沖液(KH2PO4，pH7.4)和1％(wt/體積)月桂基硫酸鈉的溶出容器內(nèi)。以50rpm(USP，II型，槳式)攪拌溶出介質(zhì)。在0.5，1，2，4，6，8，12和24小時取樣品并且通過反相HPLC，使用C18柱和磷酸鹽緩沖液/乙腈/水等度流動相及在210nm處的光電二極管檢測化合物(1)在溶液中的含量。正如附圖6中所示，實施例1制備的劑型在約2小時后釋放約20％的化合物(1)，在約5小時后釋放約50％，并且在約8小時后釋放約80％。正如附圖7A中所示，實施例2制備的包含300mg化合物(1)的劑型在約2小時后釋放約20％的化合物(1)，在約6小時后釋放約50％，并且在約10小時后釋放約80％。正如附圖7B中所示，實施例2制備的包含600mg化合物(1)的劑型在約2小時后釋放約20％的化合物(1)，在約5小時后釋放約50％，并且在約8小時后釋放約80％。正如附圖8中所示，實施例6制備的劑型在約5小時后釋放約30％的化合物(1)，在約10小時后釋放約60％，并且在約15小時后釋放約80％。最終，應(yīng)注意存在實施本發(fā)明的備選方式。因此，本發(fā)明的實施方案被視為例示性的并且本發(fā)明并不限于本文給出的詳細(xì)描述，而可以根據(jù)本文請求的權(quán)利要求范圍和等同范圍內(nèi)進(jìn)行變型。將本文引述的所有的公開文獻(xiàn)和專利完整地引入作為參考。權(quán)利要求1.1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型，當(dāng)對一個或多個禁食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于Cmax在約3μg/mL-約6μg/mL，Tmax在約4小時-約7小時，且AUC在約30μg·hr/mL-約70μg·hr/mL；或當(dāng)對一個或多個攝食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于Cmax在約5μg/mL-約8μg/mL，Tmax在約6小時-約11小時，且AUC在約60μg·hr/mL-約110μg·hr/mL。2.1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型，當(dāng)對一個或多個攝食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖1中所示的曲線生物等價；或當(dāng)對一個或多個攝食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖2中所示的曲線生物等價。3.權(quán)利要求1和2中任意一項所述的劑型，包含(a)約10wt％-約80wt％的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；和(b)約1wt％-約50wt％的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物；其中wt％基于該劑型的總干重。4.權(quán)利要求3所述的劑型，其中該劑型包含片劑。5.權(quán)利要求3所述的劑型，其中1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸在約30wt％-約75wt％并且調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物在約1wt％-約50wt％。6.權(quán)利要求3所述的劑型，其中1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸在約40wt％-約65wt％并且調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物在約1wt％-約50wt％。7.權(quán)利要求3所述的劑型，其中1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸在約50wt％-約60wt％并且調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物在約20wt％-約50wt％。8.權(quán)利要求3所述的劑型，其中調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物選自脂肪族化合物和甲基丙烯酸共聚物。9.權(quán)利要求8所述的劑型，其中所述的脂肪族化合物為甘油酯。10.權(quán)利要求9所述的劑型，其中所述的甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯和上述任意物質(zhì)的組合。11.權(quán)利要求10所述的劑型，其中所述的甘油酯為二十二烷酸甘油酯。12.權(quán)利要求8所述的劑型，其中所述的脂肪族化合物選自月桂醇、肉豆蔻醇、十八烷醇、鯨蠟醇、十八醇十六醇混合物、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、glycowax、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟和上述任意物質(zhì)的組合。13.權(quán)利要求8所述的劑型，其中所述的甲基丙烯酸共聚物選自丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和上述任意物質(zhì)的組合。14.權(quán)利要求3所述的劑型，包含約50mg-約800mg用量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。15.權(quán)利要求3所述的劑型，包含約100mg-約800mg用量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。16.權(quán)利要求3所述的劑型，包含約300mg-約700mg用量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。17.權(quán)利要求3所述的劑型，其中1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸為結(jié)晶形式。18.權(quán)利要求3所述的劑型，進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其選自稀釋劑、潤滑劑、抗粘著劑、助流劑、表面活性劑、崩解劑和上述任意物質(zhì)的組合。19.權(quán)利要求18所述的劑型，其中所述的稀釋劑選自磷酸氫鈣和微晶纖維素。20.權(quán)利要求1和2中任意一項所述的劑型，其中該劑型為包含約600mg1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的片劑，并且所述劑量包含兩片和約1200mg的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。21.權(quán)利要求3所述的劑型，包含包衣。22.權(quán)利要求1所述的劑型，當(dāng)對一個或多個禁食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于Cmax在約3μg/mL-約6μg/mL，Tmax在約4小時-約7小時，且AUC在約30μg·hr/mL-約70μg·hr/mL；且當(dāng)對一個或多個攝食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于Cmax在約5μg/mL-約8μg/mL，Tmax在約6小時-約11小時，且AUC在約60μg·hr/mL-約110μg·hr/mL。23.權(quán)利要求1所述的劑型，當(dāng)對一個或多個禁食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于平均Cmax在約3μg/mL-約6μg/mL，平均Tmax在約4小時-約7小時，且平均AUC在約30μg·hr/mL-約70μg·hr/mL；且當(dāng)對一個或多個攝食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于平均Cmax在約5μg/mL-約8μg/mL，平均Tmax在約6小時-約11小時，且平均AUC在約60μg·hr/mL-約110μg·hr/mL。24.權(quán)利要求2所述的劑型，當(dāng)對一個或多個攝食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖1中所示的曲線生物等價；且當(dāng)對一個或多個攝食人類患者給予約1100mg-約1300mg劑量范圍的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，該劑型提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖2中所示的曲線生物等價。25.權(quán)利要求1和2中任意一項所述的劑型，其中一個或多個禁食人類患者從給藥前約10小時直到給藥后約4小時不食用任何食物，在給藥前約2小時和約1小時飲用約250mL水，和在給藥后約2小時飲用約250mL水，在給藥后約4小時吃午餐，和在給藥后約10小時吃晚餐；并且一個或多個攝食人類患者在給予所述劑量前約30分鐘開始食用測試膳食并且在給予該劑量前約5分鐘完成食用測試膳食；在給藥后約4小時吃午餐；和在給藥后約10小時吃晚餐，其中所述的測試膳食包含約1000總卡路里，其中約500卡路里包含脂肪卡路里。26.治療患者選自神經(jīng)性疼痛、癲癇、不寧腿綜合征、熱潮紅、尿失禁、早泄和外陰痛的疾病或障礙的方法，包含給予有這類需要的患者權(quán)利要求1和2中任意一項所述的劑型。27.權(quán)利要求26所述的方法，其中疼痛包含皰疹后神經(jīng)痛。28.1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型，當(dāng)將其置于以50rpm攪拌的pH7.4和37℃的10mM磷酸二氫鉀緩沖液和1％(wt/體積)十二烷基硫酸鈉(USP，II型)中時，該劑型在約2小時后釋放約20％的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，在約5小時后釋放約50％，并且在約8小時后釋放約80％。29.權(quán)利要求28所述的劑型，包含(a)約10wt％-約80wt％的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；和(b)約1wt％-約50wt％的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物；其中wt％基于該劑型的總干重。30.權(quán)利要求29所述的劑型，包含約500mg-約700mg用量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。31.權(quán)利要求29所述的劑型，進(jìn)一步包含磷酸氫鈣。32.1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型，當(dāng)將其置于以50rpm攪拌的pH7.4和37℃的10mM磷酸二氫鉀緩沖液和1％(wt/體積)十二烷基硫酸鈉(USP，TypeII)中時，該劑型在約5小時后釋放約30％的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，在約10小時后釋放約60％，并且在約15小時后釋放約80％。33.權(quán)利要求32所述的劑型，包含(a)約10wt％-約80wt％的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；和(b)約1wt％-約50wt％的調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物；其中wt％基于該劑型的總干重。34.權(quán)利要求33所述的劑型，包含約500mg-約700用量的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。35.權(quán)利要求33所述的劑型，進(jìn)一步包含微晶纖維素。全文摘要公開了加巴噴丁前體藥物1－{[(α－異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}－1－環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型。這些劑型可用于治療或預(yù)防加巴噴丁在治療上對其有效的疾病和障礙。文檔編號A61K9/00GK101068538SQ200580040930公開日2007年11月7日申請日期2005年11月3日優(yōu)先權(quán)日2004年11月4日發(fā)明者K·C·昆迪,S·薩斯特里,M·勒昂,B·V·卡德瑞,P·E·施塔赫申請人:什諾波特有限公司