專利名稱：含有對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因和任選的阿司匹林以及用于增強(qiáng)吸收的堿性劑的組合物的制作方法
背景技術(shù)：
阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚(亦稱作撲熱息痛及APAP)是眾所周知的鎮(zhèn)痛劑與解熱劑。它們經(jīng)常與咖啡因一同使用。
在胃中同時(shí)釋放出堿性材料及阿司匹林的緩沖阿司匹林產(chǎn)品在本領(lǐng)域是已知的。堿性材料是與阿司匹林共同施用的，用于降低胃內(nèi)容物的酸性，且與阿司匹林反應(yīng)生成其可溶性鹽。
在共同施用含有堿性材料與阿司匹林的片劑時(shí)，通常將堿性材料與阿司匹林分開來(lái)。一種實(shí)現(xiàn)此目的的方法是通過制成一層含堿性材料、另一層含有阿司匹林的多層片制劑。
美國(guó)專利4,664,915(’915專利)中指出，如果在多層壓制片中含有檸檬酸及磷酸二氫鈉作為堿性層中的一部分，則可提高堿性材料與胃中酸性內(nèi)容物反應(yīng)的速率。如’915專利中權(quán)利要求1中所表明的，堿性劑可選自碳酸鈣、碳酸鎂、鎂-氧成分及其混合物。鎂-氧成分可選自氧化鎂、氫氧化鎂及其組合。
Grattan等人在“比較口服施用兩種市售撲熱息痛片及含有撲熱息痛與碳酸氫鈉或碳酸氫鈣組合的三種開發(fā)的片劑中撲熱息痛藥動(dòng)學(xué)的五因素交叉人體志愿者研究”(Eur.J.Pharm.Biopharm.2000，43(3)，225-229)中報(bào)道，在一組15名禁食的志愿者中，含有630mg碳酸氫鈉的片劑中的撲熱息痛比傳統(tǒng)撲熱息痛片吸收得更快。
Rostami-Hodjegan等人在Drug Development and IndustrialPharmacy，28(5)，523-531(2002)中報(bào)道，正如在飲食與禁食兩種狀態(tài)下含有碳酸氫鈉的片劑與傳統(tǒng)片劑相比tmax均更短，且禁食狀態(tài)下的Cmax比傳統(tǒng)片劑更高所表明的，含有碳酸氫鈉的片劑吸收更迅速。兩種制劑從曲線下面積(AUC)方面來(lái)看可視為生物等效。如AUC所示，食物不影響兩種制劑的吸收程度。但是，較長(zhǎng)的tmax及Cmax表明食物降低了兩種制劑的吸收速率。
Rostami-Hodjegan等人參考了Neilsan等人的工作，“使用激光刺激疼痛的雙盲、安慰劑對(duì)照評(píng)價(jià)速釋及緩釋撲熱息痛的鎮(zhèn)痛效果及撲熱息痛的血漿濃度”，Eur.J.Clin.Pharmacol.，1992，42，261-264，假定撲熱息痛血漿濃度增加的速率對(duì)急性(激光誘導(dǎo))疼痛的緩解可能是重要的。
Rostami-Hodjegan等人亦參考了Luthy等人的工作，“撲熱息痛的鎮(zhèn)痛效果取決于施用的方法”，Scweiz.Med.Wochenschr.1993，123(50(II)，406)，結(jié)論是只有快速施用撲熱息痛產(chǎn)生足夠高的血漿峰水平，以誘導(dǎo)藥物有效通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而帶來(lái)顯著的鎮(zhèn)痛效果。
在綜述相關(guān)文獻(xiàn)后，Rostami-Hodjegan等人認(rèn)為，似乎撲熱息痛從撲熱息痛/碳酸氫鈉片中的吸收速率更快，可能帶來(lái)鎮(zhèn)痛作用更快起效以及鎮(zhèn)痛效應(yīng)的峰值更大的臨床好處。
Nayak等人，Journal of Pharmaco Kinetics and Biopharmaceutics(1997)5(6)，597-613，研究了各種緩沖阿司匹林片的體外溶出曲線、體外及體內(nèi)緩沖特性及及單劑量生物利用度。發(fā)現(xiàn)加有例如氫氧化鎂及氫氧化鋁或碳酸鎂及甘氨酸鋁的緩沖劑的片劑，與未加緩沖劑的片劑相比顯著提高了固體劑型中阿司匹林的溶出速率。所有制劑的阿司匹林的吸收程度是等效的；但是，緩沖制劑與未緩沖的制劑相比，其更快的溶出速率(t50及t90)使其達(dá)到水楊酸鹽峰濃度的時(shí)間更早、峰濃度更高。
Grattan等人，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics(2000年5月)，49(3)，225-9，進(jìn)行了一項(xiàng)比較口服兩種市售撲熱息痛片及含有撲熱息痛與碳酸氫鈉或碳酸鈣組合的三種開發(fā)的片劑后的撲熱息痛藥動(dòng)學(xué)的五因素交叉人體志愿者研究。結(jié)果證明630mg的碳酸氫鈉加到撲熱息痛片中，相對(duì)于傳統(tǒng)撲熱息痛片及可溶性撲熱息痛片增加了撲熱息痛的吸收速率。400mg碳酸氫鈉加到撲熱息痛片中相對(duì)于傳統(tǒng)撲熱息痛片增加了吸收速率，但與可溶性撲熱息痛片相比吸收速率無(wú)差異。Grattan等人報(bào)道，與傳統(tǒng)撲熱息痛片相比，375mg碳酸鈣加到撲熱息痛片中對(duì)吸收動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。Grattan等人假定觀察到的碳酸氫鈉制劑吸收較快的原因可能是，胃排空速率的增加從而導(dǎo)致?lián)錈嵯⑼摧^快地轉(zhuǎn)運(yùn)到其吸收部位小腸。
因?yàn)榕c傳統(tǒng)撲熱息痛片相比，加入鈣鹽如碳酸鈣到撲熱息痛片中對(duì)吸收動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，導(dǎo)致本領(lǐng)域技術(shù)人員不使用鈣鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用鈉鹽替代，用以提高撲熱息痛片中撲熱息痛的吸收速率。
Kelly等人，Pharmaceutical Research(2003)，20(10)，1668-1673)，比較了施用新的與傳統(tǒng)的撲熱息痛制劑的崩解、胃排空與藥物吸收速率。Kelly等人得出結(jié)論“似乎新片劑(撲熱息痛與碳酸氫鈉的組合)較快速的崩解與胃排空速率合起來(lái)導(dǎo)致?lián)錈嵯⑼磸倪@些片劑中的較為快速的吸收”。
Sterbenz等人(GB2103087A)揭示，由測(cè)定的個(gè)體的血漿中APAP水平達(dá)到最大值的服藥時(shí)間(tmax)顯示出，可通過與APAP共施用約60mg至約1200mg，優(yōu)選約400mg至約1000mg，任選約450mg至約880mg的抗酸劑，可提高APAP吸收入血流的吸收速率。所用的抗酸劑的量取決于它的毫當(dāng)量重量。Sterbenz等人參考了Wojcicki等人，Zbl.Pharm.，118(1979)，Vol2-3的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)4g碳酸鈣與1g的APAP施用時(shí)，由測(cè)定的tmax值顯示顯著降低了吸收速率。僅服用APAP的tmax為1.4h。與碳酸鈣同服的tmax為1.9h。換句話說(shuō)，APAP與碳酸鈣共施用時(shí)的APAP血漿水平達(dá)峰的時(shí)間比單獨(dú)服用APAP的時(shí)間延遲了半小時(shí)。Sterbenz等人表示，當(dāng)APAP與他們發(fā)明中要求的水平的抗酸劑一起施用時(shí)，與Wojcicki等人所教的相反，APAP與抗酸劑共施用的tmax值比無(wú)抗酸劑的tmax值更短。
發(fā)明概述Bristol-Myers Squibb公司上市了EXCEDRIN，其包括EXCEDRINMIGRAINE(被食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng)(NDA)、EXCEDRIN EXTRA STRENGH和EXCEDRIN TENSION HEADACHE。EXCEDRIN MIGRAINE片含有阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因。本發(fā)明人假定改善這些片劑(例如，EXCEDRIN MIGRAINE片)中所含鎮(zhèn)痛劑的吸收，將使片劑產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛/解熱效果起效更快。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制備了穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛/解熱劑型，例如片劑或囊形片劑，制劑中含有的鎮(zhèn)痛解熱活性成分的吸收得到改善，其鎮(zhèn)痛/解熱活性起效較快。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明制備了一種穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛/解熱劑型，例如片劑或囊形片劑，這類劑型中含有的鎮(zhèn)痛/解熱活性成分的吸收得到改善，其鎮(zhèn)痛/解熱活性起效較快，同時(shí)與各片劑例如EXCEDRINMIGRAINE片保持生物等效。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，制備了一種改進(jìn)的含阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的劑型，與FDA批準(zhǔn)的片劑，例如，EXCEDRINMIGRAINE片相比鎮(zhèn)痛/解熱活性成分吸收更快，同時(shí)保持血液水平的峰值(Cmax)和AUC參數(shù)與FDA批準(zhǔn)的片劑等效，因此得到改進(jìn)的更快起效從而更快緩解病痛的產(chǎn)品。
本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將緩沖劑/堿性物質(zhì)，例如碳酸鹽、碳酸氫鹽或其混合物，任選地與可藥用的鎂鹽，加入到含有鎮(zhèn)痛/解熱活性成分的制劑中，例如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚和阿司匹林和/或?qū)σ阴０被优c咖啡因的組合物中，提高了溶出速率、加速了胃排空時(shí)間，并可能刺激胃腸道，以使鎮(zhèn)痛/解熱活性成分更迅速地吸收，并使鎮(zhèn)痛/解熱的起效時(shí)間縮短。
發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物提供了一種單位劑型，其含有(i)包含對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因和任選的阿司匹林的鎮(zhèn)痛有效量的鎮(zhèn)痛/解熱組合物；和(ii)至少一種可藥用的堿性劑，堿性劑存在的量能有效改善阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚和/或咖啡因的吸收，需要疼痛緩解或退熱的個(gè)體服用單位劑型后，其鎮(zhèn)痛/解熱的起效速度與不合堿性劑的相似單位劑型相比更為迅速。
本發(fā)明的單位劑型含有
(i)在一個(gè)實(shí)施方案中，約25mg至約2.0g的對(duì)乙酰氨基酚，約5mg至約500mg的咖啡因，約25mg至約2.5g的至少一種堿性劑，任選地，約25mg至約2.5g的阿司匹林；(ii)在另一個(gè)實(shí)施方案中，約100mg至約1g的對(duì)乙酰氨基酚，約15mg至約250mg的咖啡因，約50mg至約1g的至少一種堿性劑，并任選地，約81mg至約1g的阿司匹林；(iii)在另一個(gè)實(shí)施方案中，約150mg至約500mg的對(duì)乙酰氨基酚、約30mg至約150mg的咖啡因，約75mg至約500mg的至少一種堿性劑，并任選地，約150mg至約500mg的阿司匹林；和(iv)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，約250mg的對(duì)乙酰氨基酚、約65mg的咖啡因、約100mg至約300mg的至少一種堿性劑和任選地約250mg的阿司匹林。
可使用的堿性劑的實(shí)例包括但不限于通常使用的中和胃酸的抗酸劑或抗酸劑的混合物，例如碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鋁、氧化鋁、氧化鎂、氫氧化鎂、三硅酸鎂、甘氨酸鋁、二羥基醋酸鋁或其任何混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，堿性劑選自碳酸鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、氧化鎂及其混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，堿性劑是碳酸鈣或碳酸鈣與氫氧化鎂的混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，堿性劑是碳酸鈣與氫氧化鎂的混合物。
本發(fā)明的單位劑型可以是膠囊(在其中防止其中的堿性劑與組合物中的酸性鎮(zhèn)痛/解熱成分反應(yīng))、片劑或囊形片劑。
本發(fā)明的單位劑型也可以是散劑(或甚至是一種泡騰散劑)，將其包裝在例如雙層袋中，以便將酸性鎮(zhèn)痛/解熱成分與堿性劑分開。
堿性劑可以包含在一個(gè)片劑或囊形片劑中，且酸性鎮(zhèn)痛/解熱成分可以包含在一個(gè)單獨(dú)的片劑或囊形片劑中。個(gè)體——通常是人將被指導(dǎo)同時(shí)或順序服用每種片劑或囊形片劑的一種。
在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型是片劑或囊形片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型是多層片或囊形片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型是雙層片或囊形片劑。
使組合物中的酸性鎮(zhèn)痛/解熱成分不與堿性劑相互作用的另一種方法是，將酸性鎮(zhèn)痛/解熱成分置于一只膠囊中，并將這只膠囊插入另一只裝有堿性劑的膠囊中?；蛘?，堿性劑可以置于一只膠囊中，并將這只膠囊插入另一只裝有酸性鎮(zhèn)痛/解熱成分的膠囊中?？Х纫蚣瓤梢栽谀z囊之內(nèi)或膠囊之外，或兩膠囊中均加入部分。除了在另一膠囊內(nèi)的膠囊外，劑型可以是在膠囊內(nèi)的片劑或在另一片劑之內(nèi)被壓的片劑。
另一種防止組合物中的酸性鎮(zhèn)痛/解熱成分與堿性組分相互作用的方法是將堿性劑、酸性鎮(zhèn)痛/解熱成分或兩種均包衣，以便產(chǎn)生防止其相互作用的物理障礙層。
阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚因穩(wěn)定性的原因與堿性劑保持物理上的分離。因此，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚制成一個(gè)多層片或囊形片劑中的一層，且將堿性劑制成多層片或囊形片劑中的另一層?？Х纫蚩梢栽趦蓪又械娜魏我粚踊蚍植荚趦蓪又?。
用于制備本發(fā)明中的片劑或囊形片劑劑型的組合物可以包含一般使用在這樣的制劑中的其他材料，例如，像淀粉、葡萄糖、蔗糖或其他多糖、山梨醇、甘露醇、異甘露醇或其他可壓性的糖醇類或其混合物等賦形劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物將也包含檸檬酸、磷酸鈉和淀粉。
將參照下面的實(shí)例及圖對(duì)本發(fā)明加以詳細(xì)說(shuō)明。


圖1是實(shí)施例1-4的血漿水楊酸濃度對(duì)時(shí)間函數(shù)的圖；圖2是實(shí)施例1-4的血漿對(duì)乙酰氨基酚濃度對(duì)時(shí)間函數(shù)的圖；圖3是表示實(shí)施例1-4的組合物中的水楊酸的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平截AUC值的棒圖；圖4是表示實(shí)施例1-4的組合物中的對(duì)乙酰氨基酚的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平截AUC值的棒圖。
根據(jù)本發(fā)明的組合物及由此制備的單位劑型可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的藥物制備技術(shù)進(jìn)行制備。對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因及阿司匹林(當(dāng)其存在時(shí))可以通過干燥混合/直接壓片的方法制備成片劑或囊形片劑。堿性劑可以通過干燥混合/直接壓片的方法或濕法制粒的方法制成片劑/囊形片劑。
為了防止對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、阿司匹林(當(dāng)其存在時(shí))、堿性劑和/或賦形劑間的不希望有的相互作用，單位劑型可以制成例如，單層、雙層或三層片劑/囊形片劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用用混合器或制粒機(jī)的濕法制粒的方法，例如，行星式混合器、高速剪切制粒機(jī)或流化床制粒機(jī)。不同制備技術(shù)將需要本領(lǐng)域技術(shù)人員易于了解或易于確定的不同的制劑成分和/或不同的工藝參數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用干燥混合方法。在這一實(shí)施方案中，可以使用混合設(shè)備，例如，V形攪拌機(jī)(有或無(wú)強(qiáng)力攪拌棒)，雙螺旋錐型攪拌機(jī)、Sigma-blade混合器及Tote攪拌機(jī)。
下面的實(shí)施方案用于描述本發(fā)明中生產(chǎn)片劑/囊型片劑的單位劑型使用的方法。
在一個(gè)使用濕法制粒和高速剪切制粒機(jī)的實(shí)施方案中，冷水加入配備攪拌器的夾層鍋中。將玉米淀粉分散至冷水中，制成的分散液加熱到88-92℃的溫度范圍，同時(shí)攪拌以制成淀粉糊。將制成的淀粉糊冷卻至45-50℃。在另一臺(tái)PMA 300高速剪切制粒機(jī)中，切槳在高位、150RPM混合堿性劑與咖啡因3min。之后，關(guān)掉切槳，淀粉糊逐步加至PMA 300高速剪切制粒機(jī)的預(yù)混物中，加入過程約10min。制備完的濕顆粒使用圓形槳葉通過一臺(tái)裝有500Q型篩的Comil。過篩后的濕顆粒在Glatt流化床干燥器干燥，入口氣溫設(shè)定為70℃，氣流量設(shè)為1200CFM，直至物料溫度達(dá)到約42-46℃，用Mettler(程序3，溫度105℃，使用約5g的樣品)或水分天平(Computrac Moisture Balance)測(cè)定的水分含量范圍在1.2-2.5％。一旦到達(dá)設(shè)定的溫度與水分含量，干顆粒用Comil(配有075R型篩及圓形槳葉)粉碎。之后，粉碎的顆粒通過10目篩加到Tote攪拌機(jī)(或V-型攪拌機(jī))中，然后與賦形劑混合5min。這一階段結(jié)束時(shí)，將潤(rùn)滑劑通過30目篩加到攪拌機(jī)中，將所得的混合物混合3min，制成所需產(chǎn)品。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用流化床制粒機(jī)如下Glatt流化床制粒機(jī)通過將入口氣溫設(shè)定為70℃將流化室溫預(yù)熱至70℃，氣流閥門設(shè)定為30-35％。一旦達(dá)到設(shè)定的溫度，將咖啡因與堿性劑的混合物裝入Glatt的容器中，然后在加熱粉末混合物時(shí)，將淀粉糊以130-180g/min的速度噴到混合物中。周期性地檢查制粒過程的一致性，然后按需要調(diào)節(jié)噴液速度與入口空氣溫度，以確保生產(chǎn)出好的顆粒。將得到的顆粒以上面設(shè)定的方式干燥，然后借助于裝有No.094R篩子的Comil以900rpm的速度粉碎。將粉碎的干顆粒裝到2立方英尺的Tote攪拌機(jī)中，再將潤(rùn)滑劑(預(yù)先通過30目篩)裝入攪拌機(jī)。得到的混合物以24rpm混合5min，得到所需要的產(chǎn)品。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用如下的干燥混合方法(i)咖啡因、堿性劑與賦形劑按順序裝入5立方英尺的Tote攪拌機(jī)中，混合20min。之后，將潤(rùn)滑劑過30目篩然后裝入攪拌機(jī)。所得混合物料以12rpm混合5min，得到咖啡因/堿性劑的混合物料。
(ii)對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林與賦形劑按順序裝入另一臺(tái)5立方英尺的Tote攪拌機(jī)中，混合20min。潤(rùn)滑劑以以上(i)的方式加入，得到的混合物料以12rpm混合5min，得到對(duì)乙酰氨基酚/阿司匹林的混合物料。
使用在(i)和(ii)制備的混合物料制備囊型片劑(或片劑)如下將對(duì)乙酰氨基酚/阿司匹林的混合物料裝入配有0.290”×0.725”囊形片劑的模具(或所需片形的適當(dāng)模具)的Kikusui雙層壓片機(jī)的料斗中?？Х纫?堿性劑的混合物料裝入另一個(gè)料斗。在一個(gè)實(shí)施方案中，囊形片劑(或片劑)按照如下標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)
本發(fā)明中的片劑及囊形片劑可選用水性或溶劑膜衣包衣，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的包衣設(shè)備，例如穿孔的包衣鍋，或Wurster柱流化床。
在一個(gè)實(shí)施方案中，膜包衣混懸液加于穿孔的包衣鍋中的片芯，保持以下條件鍋的加載量12kg入口氣溫50-65℃出口氣溫40-45℃空氣流量300-350CFM噴液速度40-60g/min鍋轉(zhuǎn)速8-15rpm然后將包衣的囊形片劑(或片劑)冷卻至25-30℃。任選地，將出口空氣分流并使用巴西棕櫚臘于包衣的囊形片劑(或片劑)上，用于片面的打光。
提供下面的實(shí)例用于闡述本發(fā)明，但不在任何方面限制本發(fā)明。
實(shí)施例1-4鎮(zhèn)痛/解熱組合物
應(yīng)當(dāng)注意實(shí)施例1-3是用作說(shuō)明本發(fā)明的快速起效的組合物。實(shí)施例4是無(wú)本發(fā)明要求的堿性劑的類似組合物。
用實(shí)施例1-4中的組合物制備的片劑進(jìn)行一項(xiàng)臨床前藥動(dòng)學(xué)(PK)研究。
單劑量、四序列、四階段、四種制劑的交叉Williams設(shè)計(jì)用于將實(shí)施例1-3與實(shí)施例4的組合物間的藥動(dòng)學(xué)行為區(qū)分開來(lái)。每個(gè)序列使用2只首次用于試驗(yàn)的比格犬。清洗期為一周。采集口服施用后12h的系列血樣。用經(jīng)過驗(yàn)證的HPLC方法測(cè)定咖啡因、對(duì)乙酰氨基酚和水楊酸的血漿濃度。一只犬在第二次給藥后嘔吐，未分析其血樣。
包括服藥后達(dá)到血藥水平峰值的時(shí)間(Tmax)及平截AUC的藥動(dòng)學(xué)數(shù)值，是通過非隔室模型分析進(jìn)行確定的。對(duì)方法進(jìn)行方差分析(ANOVA)以確定統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，Cmax和/或AUC，顯示實(shí)施例1-3組合物與實(shí)施例4的組合物生物等效。
另外，使用反映早期時(shí)間點(diǎn)血漿水平的平截AUC反映所關(guān)心的時(shí)間段內(nèi)(10min(T10)，20min(T20)，30min(T30))所發(fā)生的情況，結(jié)果顯示起效更快。
從試驗(yàn)結(jié)果可得出以下結(jié)論(1)下面的表1，其顯示研究中每只犬的水楊酸血漿水平。
表1給藥后10、20、30min水楊酸的血漿濃度(ng/ml)。
在表1中，上面的A、B、C和D分別表示實(shí)施例1、2、3、4的組合物，HO0473至HO0476表示犬的編號(hào)。
表1的結(jié)果證明實(shí)施例1-3的組合物與實(shí)施例4的組合物(未加堿性劑的相似組合物)相比在給藥后的早期階段(10min至30min)血漿中的水楊酸吸收更為快速。
圖1顯示水楊酸的平均血漿水平對(duì)時(shí)間的函數(shù)。
如表1與圖1所示，施用實(shí)施例1、2和3組合物后T10的血漿中水楊酸水平的均值為15834±10716ng/ml(實(shí)施例1)、20900±7726ng/ml(實(shí)施例2)、18170±8144ng/ml(實(shí)施例3)，與之相比，實(shí)施例4為9230±4770ng/ml。
換言之，服用本發(fā)明的三種不同組合物的相同水平的阿司匹林，在T10水楊酸的水平是服用實(shí)施例4組合物血漿中呈現(xiàn)的水楊酸水平的約1.5-2倍。
ANOVA分析顯示實(shí)施例1、2與3的組合物T10的血漿水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地大于實(shí)施例4組合物T10的血漿水平(p＝0.05)。
因?yàn)樵囼?yàn)是交叉設(shè)計(jì)的，可以考察每只犬的血漿水平差異。結(jié)果清楚地顯示，與給予實(shí)施例4組合物的犬相比，給予實(shí)施例3組合物的8只犬中的6只在T10時(shí)的血漿水楊酸水平是實(shí)施例4組合物的犬的1.5～5.5倍。只有1只犬略低。
(2)在給藥后的早期時(shí)間間隔里(給藥后的10min至30min)，實(shí)施例1-3組合物的對(duì)乙酰氨基酚的血漿吸收比實(shí)施例4組合物更快。
圖2顯示研究中每只犬的對(duì)乙酰氨基酚的平均血漿水平，下表2顯示試驗(yàn)中每只犬的對(duì)乙酰氨基酚血漿水平。
如表2和圖2所示，受試組合物施用后的T10平均血漿對(duì)乙酰氨基酚水平是2759±2971ng/ml(實(shí)施例1)、4461±3383ng/ml(實(shí)施例2)、4173±3190ng/ml(實(shí)施例3)和2071±1307ng/ml(實(shí)施例4)。換言之，盡管所有受試組合物(本發(fā)明組合物(實(shí)施例1、2、3))具有相同量的對(duì)乙酰氨基酚，與實(shí)施例4組合物得到的結(jié)果相比，實(shí)施例2與3組合物在T10時(shí)血漿中呈現(xiàn)的對(duì)乙酰氨基酚是實(shí)施例4組合物的約2倍(超過200％)，實(shí)施例1的組合物則為超過30％的增加。
如表2所示，8只犬中的7只，組合物A(實(shí)施例1)是組合物D的T20的對(duì)乙酰氨基酚血漿水平的1.3～3.0倍，只有1只犬略低。
表2給藥后10、20與30min的血漿對(duì)乙酰氨基酚濃度(ng/ml)。
在上述表2中，A、B、C與D分別表示實(shí)施例1、2、3與4的組合物，HO0473至HO0476表示狗的編號(hào)。
(3)在給藥后的早期時(shí)間間隔(給藥后的10min至30min)，實(shí)施例1、2、3的組合物比實(shí)施例4的組合物的水楊酸平截AUC更高。
下面的表3顯示研究中每只犬的水楊酸平截AUC數(shù)值。
如表3所示，施用后的T10，實(shí)施例1-4組合物的水楊酸的平截AUC的平均水平分別為1322±895ng/ml*hr(實(shí)施例1)、1745±645ng/ml*hr(實(shí)施例2)、1517±680ng/ml*hr(實(shí)施例3)和771±398ng/ml*hr(實(shí)施例4)。
圖3以圖說(shuō)明了在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，實(shí)施例1-4的組合物的平截AUC。所有組合物(實(shí)施例1、2、3與4)在最終的時(shí)間點(diǎn)(給藥后的180min(T180))的水楊酸(SA)平截AUC比值接近100％。這表明根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1、2、3組合物的AUC與實(shí)施例4組合物AUC生物等效。
令人驚奇地，盡管本發(fā)明的組合物與不含堿性劑的相似組合物生物等效，在早期時(shí)間點(diǎn)，實(shí)施例1、2、3組合物是實(shí)施例4組合物的水楊酸平截AUC的3倍。
表3給藥后10、20、30min的水楊酸平截AUC數(shù)值(ng/ml*hr)
在上述的表3中，A、B、C與D分別表示實(shí)施例1、2、3和4的組合物，HO0473至HO0476表示犬的編號(hào)。
(4)實(shí)施例1、2和3的組合物在給藥后的10min、20min與30min期間呈現(xiàn)出的對(duì)乙酰氨基酚的平截AUC數(shù)值比實(shí)施例4的組合物(一種不含堿性劑的相似組合物)更高。
下面的表4顯示了在研究中每只犬的對(duì)乙酰氨基酚的平截AUC值。如表4所示，施用后的T20，在施用實(shí)施例1、2與3的組合物后呈現(xiàn)的對(duì)乙酰氨基酚的平截AUC均值水平為1174±703ng/ml*hr(實(shí)施例1)、1283±833ng/ml*hr(實(shí)施例2)、1422±711ng/ml*hr(實(shí)施例3)，與之相比，施用實(shí)施例4的組合物后為728±314ng/ml*hr。
圖4用圖顯示了實(shí)施例1-4的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的對(duì)乙酰氨基酚的平截AUC。實(shí)施例1、2、3與4組合物在終點(diǎn)(T180)的對(duì)乙酰氨基酚的平截AUC的比值接近100％，表明實(shí)施例1、2、3與實(shí)施例4的組合物均為AUC生物等效。但是，在早期的時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1、2與3的組合物的平截AUC是實(shí)施例4的3倍。
表4在10、20、30min時(shí)間點(diǎn)的平截對(duì)乙酰氨基酚AUC數(shù)值(ng/ml*hr)
在上述的表4中，A、B、C與D分別表示實(shí)施例1、2、3和4的組合物，HO0473至HO0476表示犬的編號(hào)。
(5)實(shí)施例1、2、3與4中Tmax(對(duì)乙酰氨基酚)的中值(均值)分別為0.50(0.78)、0.75(0.74)、0.50(0.56)和1.25(1.29)hr。
基于排序的Tmax數(shù)值的ANOVA模型表明實(shí)施例1、2、3組合物的Tmax(對(duì)乙酰氨基酚)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地低于實(shí)施例4的組合物。
實(shí)施例1、2、3與4中Tmax(水楊酸)的中值(均值)分別為1.50(1.68)、1.25(1.25)、1.25(1.21)、1.50(1.68)hr。
基于排序的Tmax(水楊酸)數(shù)值的ANOVA模型表明實(shí)施例1與實(shí)施例2的組合物之間的Tmax(水楊酸)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異。但是，實(shí)施例2與實(shí)施例3的組合物的Tmax(水楊酸)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地顯著低于實(shí)施例4的組合物的Tmax(水楊酸)。
此數(shù)據(jù)表明，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1、2和3的組合物與實(shí)施例4的組合物相比提供了更快速起效的鎮(zhèn)痛/解熱活性。
權(quán)利要求
1.縮短包含鎮(zhèn)痛/解熱有效量的對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因和任選的阿司匹林的第一鎮(zhèn)痛/解熱組合物起效時(shí)間的方法，所述的方法包括在第一組合物中摻入鎮(zhèn)痛/解熱起效時(shí)間縮短量的至少一種堿性劑并由此制得第二組合物，含有堿性劑的第二組合物與第一組合物生物等效，但比第一組合物具有更短的鎮(zhèn)痛/解熱起效時(shí)間。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的堿性劑是碳酸鈣。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的堿性劑是碳酸鈣和氫氧化鎂的混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中的堿性劑是碳酸鈣、碳酸鎂和氧化鎂的混合物。
5.縮短包含鎮(zhèn)痛/解熱有效量的阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的第一鎮(zhèn)痛/解熱組合物起效時(shí)間的方法，所述的方法包括在第一組合物中摻入鎮(zhèn)痛/解熱起效時(shí)間縮短量的至少一種堿性劑并由此制得第二組合物，含有堿性劑的第二組合物與第一組合物生物等效，但比第一組合物具有較短的鎮(zhèn)痛/解熱起效時(shí)間。
6.權(quán)利要求5的方法，其中的堿性劑是碳酸鈣。
7.權(quán)利要求5的方法，其中的堿性劑是碳酸鈣和氫氧化鎂的混合物。
8.權(quán)利要求5的方法，其中的堿性劑是碳酸鈣、碳酸鎂和氧化鎂的混合物。
9.鎮(zhèn)痛/解熱組合物，其包含鎮(zhèn)痛/解熱有效量的對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因和任選的阿司匹林，以及縮短鎮(zhèn)痛/解熱活性中的鎮(zhèn)痛/解熱起效時(shí)間量的至少一種堿性劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中的堿性劑是碳酸鈣。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中的堿性劑是碳酸鈣和氫氧化鎂的混合物。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中的堿性劑是碳酸鈣、碳酸鎂和氧化鎂的混合物。
13.鎮(zhèn)痛/解熱組合物，其包含鎮(zhèn)痛/解熱有效量的阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因，以及縮短鎮(zhèn)痛/解熱活性中的鎮(zhèn)痛/解熱起效時(shí)間量的至少一種堿性劑。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中的堿性劑是碳酸鈣。
15.權(quán)利要求13的組合物，其中的堿性劑是碳酸鈣和氫氧化鎂的混合物。
16.權(quán)利要求13的組合物，其中的堿性劑是碳酸鈣、碳酸鎂和氧化鎂的混合物。
17.鎮(zhèn)痛/解熱組合物，其包含阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、碳酸鈣、檸檬酸、磷酸鈉和淀粉，所述的鎮(zhèn)痛/解熱組合物中所包含的阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚的吸收得到改善，鎮(zhèn)痛/解熱活性起效較快。
18.權(quán)利要求17的鎮(zhèn)痛/解熱組合物，還包含氫氧化鎂。
19.權(quán)利要求18的鎮(zhèn)痛/解熱組合物，其中該組合物包含250mg阿司匹林、250mg對(duì)乙酰氨基酚、65mg咖啡因、43mg碳酸鈣、75mg氫氧化鎂、5mg檸檬酸和5mg磷酸鈉。
20.鎮(zhèn)痛/解熱單位劑型，其包含約25mg至約2g的對(duì)乙酰氨基酚、約5mg至約500mg的咖啡因和約25mg至約2.5g的至少一種堿性劑。
21.權(quán)利要求20的單位劑型，還包含約25mg至約2.5g的阿司匹林。
22.鎮(zhèn)痛/解熱單位劑型，其包含約100mg至約1g的對(duì)乙酰氨基酚、約15mg至約250mg的咖啡因和約50mg至約1g的至少一種堿性劑。
23.權(quán)利要求22的單位劑型，還包含約81mg至約1g的阿司匹林。
24.鎮(zhèn)痛/解熱單位劑型，其包含約150mg至約500mg的對(duì)乙酰氨基酚、約30mg至約150mg的咖啡因和約75mg至約500mg的至少一種堿性劑。
25.權(quán)利要求24的單位劑型，還包含約150mg至約500mg的阿司匹林。
26.鎮(zhèn)痛/解熱單位劑型，其包含約250mg的對(duì)乙酰氨基酚、約65mg的咖啡因和約100mg至約300mg的至少一種堿性劑。
27.權(quán)利要求26的單位劑型，還包含約250mg的阿司匹林。
全文摘要
包含鎮(zhèn)痛/解熱有效量的對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因和任選的阿司匹林的第一鎮(zhèn)痛/解熱組合物的起效時(shí)間通過摻入鎮(zhèn)痛/解熱起效時(shí)間縮短量的至少一種堿性劑而縮短，并由此制得第二組合物，第二組合物與第一組合物生物等效，但比第一組合物具有更短的鎮(zhèn)痛/解熱起效時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K31/522GK101048155SQ200580037024
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日
發(fā)明者R·劉, M·科爾博, J·德賽, G·P·弗倫齊, 齊曉宏, C·Y·喬伊, R·R·甘地, A·Z·布洛斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司