專利名稱：具有微起伏表面的劑型及其制造方法和裝置的制作方法
相關申請的參照本申請要求于2004年10月27提出申請的美國申請60/622,642的優(yōu)先權，該申請全文納入本申請作為參考。
背景技術：
1.技術領域本申請涉及藥學組合物之類的復合劑型(composite dosage forms)及其成分。本發(fā)明尤其涉及這樣的復合劑型它包括一個或多個為劑型提供防偽特性的特征。
2.背景技術具有兩個或多個不同部分的劑型在藥學領域中用來克服常遇到的大量問題是有用的，例如包括分離不相容的活性成分、獲得低劑量/高效力活性成分的合格的含量均一性、以脈動方式傳遞一種或多種活性成分、以及提供獨特的美學特性以鑒別劑型。獲得多部分藥物劑型的已知方法包括顆粒包衣、多層片劑、從壓包衣和噴霧包衣技術。同樣已知例如在家用產品業(yè)從兩個或多個不同部分的組合固體形式用于分離活性成分或在不同時間傳遞不同活性成分。
在藥物劑型設計中，一個重要的機會是產品的識別和區(qū)別。無論從消費者安全性的前景、還是從商業(yè)前景來看，具有容易識別和辨認的獨特外觀的藥物劑型均是有用的。
目前使用的提供獨特的藥物劑型識別的一種技術包括使用凹刻。凹刻是在片劑或其它固形制劑中，例如通過沖壓工序，通常雕刻或刻印圖像，例如圖案，標記，字符，如字母、名稱、標識語、圖畫標記等的符號，或它們的任意組合。例如在美國專利5827535中描述了一種軟明膠膠囊，該膠囊的外表面上具有明確的壓印標記。在美國專利5405642中公開了這樣一種方法通過向片劑噴霧混懸液之后再除去溶劑和過多填充物和蠟狀物，在白色或有色包衣的片劑上進行突出凹刻，所述混懸液含有具有不同顏色的填充物、蠟狀物以及溶劑。但是，經常難以維持充分量的蠟狀物以提高填充物的適當結合，仍適于隨溶劑被除去。
歐洲專利088556涉及一種在白色或有色片劑上進行突出凹刻的方法，該方法這樣進行將所述片劑與顏色與片劑表面不同的干粉狀物接觸，之后除去沒有堆積于凹刻的過多的粉末狀物質。不利的是，發(fā)現了粉末狀物質與凹刻的附著不令人滿意，因為物質表現出松動和脫落的傾向。在歐洲專利060023中公開了一種在有色(不是白色)固體物中突出凹刻的方法，具體是片劑，通過包衣片劑表面和用包含光學各向異性物質的包衣膜填充凹刻。獲得片劑表面和凹刻間的光學反差，大概是由于片劑表面上和凹刻中光學各向異性物質的不同取向。但是此技術限于有色物質且僅允許使用光學各向異性填充物質。
將一劑型與另一種劑型識別和區(qū)別開來的另一方法是，將微起伏應用于劑型。參見例如美國專利4668523以及W0 01/10464(在劑型的外部表面具有微起伏)。微起伏是具有脊和槽的規(guī)則圖案等，當被暴露于適當的輻射能下時顯示出視覺效果或光學信息。不利的是，當使用這些方法將微起伏壓印在不規(guī)則形狀及/或表面的片劑時，將遇到生產困難。
上述制造具有一個或多個分離部分的劑型的所有方法相對費用大、復雜且耗時。另外，產生填充凹刻的已知方法在合適物質和可獲得表面構造和所得劑型的外形方面受限制。除了上述填充物質本身的限制，片劑亞包衣必須具有足夠的非粘附性以使填充物在熱包衣盤中滾動時被消除。這些方法不能產生填充凹刻，該填充凹刻的填充物高于片劑表面或甚至與片劑表面完全齊平。現有技術產品僅可具有這樣的填充物質表面它相對于片劑表面，略微下陷、磨損、凹入。
制藥業(yè)中另一個顯著的挑戰(zhàn)問題是通過標準化使生產和包裝成本最小化的機會。許多藥物能夠以數種不同強度的片劑來使用，以方便具有不同需要的劑量不同的病人服用。通常，較高強度片劑與具較低量活性成分的片劑相比，重量更大，且尺寸更大。處理和包裝的成本可通過劑型設計來降低，此劑型設計為在相同尺寸片劑中，具有供應多種不同劑量藥物的多功能性，并且在同一性和強度方面，仍容易被病人和保健專業(yè)人士識別。
需求的是使用常規(guī)生產和包裝設備，來制造具有有效識別和區(qū)別特征的優(yōu)良劑型。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種劑型，其包括以下物質、由以下物質組成、和/或主要由以下物質組成至少一種活性成分、第一部分、以及第二模制部分，所述第一部分包括外部表面、以及一個或多個確定至少一個內表面的空腔，第一部分任選可以具有凹槽和外部表面，所述第二模制部分被嵌入至第一部分的空腔中，并且具有外部表面。所述第二模制部分具有微起伏。第一和第二部分在界面處相互接觸，所述第二部分包括固化的熱響應性物質，并且該第二部分實質上貼合地位于凹槽上。在該實施方式中，任選的凹槽具有深至約20微米的深度，并且在這樣的實施方式中經常使用其中要求改進熱響應物質與空腔內表面的緊密接觸。
在另一實施方式中，第二模制部分基本沒有直徑為0.5到5.0微米的孔。
在另一實施方式中，第一和第二部分在界面處緊密接觸。
在另一實施方式中，第一部分是壓制片劑。
在另一實施方式中，第一部分是模制片劑。
在另一實施方式中，第一部分包括凹刻，并且第二部分位于凹刻中。
在另一實施方式中，第二部分的外部表面的至少一個部位與第一部分的外部表面齊平。
在另一實施方式中，第二部分的外部表面的至少一個部位高出第一部分的外部表面。在另一實施方式中，第二部分的外部表面的至少一個部位低于第一部分的外表面。
在另一實施方式中，第一部分主要由單一的均勻層組成。
在另一實施方式中，第二模制部分包括至少一種活性成分。
在另一實施方式中，第一部分具有第一顏色，并且嵌入的第二部分具有第二顏色。
在另一實施方式中，第一部分包含第一活性成分，并且嵌入的第二部分包含第二活性成分，該第二活性成分可以與第一活性成分相同或不同。
在另一實施方式中，第一和第二部分一起提供預期的圖案。
在另一實施方式中，第一部分包括微電子裝置。
在另一實施方式中，在第一部分中，一個或多個空腔的內表面具有錐度角(draft angle)，其值小于零。
在另一實施方式中，界面實質上與內表面同延伸。
在另一實施方式中，第一部分的外部表面不連續(xù)，并且第二部分的外部表面連續(xù)。在另一實施方式中，第一部分的外部表面連續(xù)，并且第二部分的外部表面不連續(xù)。
本發(fā)明的另一實施方式中，劑型包括至少一種活性成分、具有外表面的核、以及位于核外表面的至少一部分上的殼。所述殼包括第一殼部分和第二殼部分，并且該第二模制的殼部分被嵌入在第一殼部分中，且具有微起伏。所述第一和第二殼部分在界面處相互接觸。在一實施方式中，第一殼部分的外部表面可以具有微起伏。在另一實施方式中，第二殼部分內的微起伏可以與第一殼部分的微起伏不同。
在另一實施方式中，所述殼具有外表面，并且第二模制殼部分從核的外表面延伸至殼的外表面。
在另一實施方式中，第一和第二殼部分均不連續(xù)。
在另一實施方式中，所述第一殼部分不連續(xù)，所述第二殼部分連續(xù)。
在另一實施方式中，所述第一殼部分具有第一顏色，并且第二殼部分具有第二顏色。
在另一實施方式中，核包括壓制粉末。
在另一實施方式中，所述核包括插入物。
在另一實施方式中，所述插入物包括一種活性成分。
在另一實施方式中，一個或多個核、嵌入部分或者插入物包括一種活性成分。
在另一實施方式中，所述核包括微電子裝置。
在另一實施方式中，所述插入物包括微電子裝置。
在另一實施方式中，第一殼部分或第二殼部分，或者兩者均具有有紋理的外表面?！坝屑y理”表示在表面的凹槽和凸起的平均尺寸至少約為20微米。
在另一實施方式中，所述殼的外表面包含預期的圖案。
在另一實施方式中，所述殼包括一個或多個位于其中的開口。
在另一實施方式中，所述殼的外表面實質上是光滑的。
在另一實施方式中，所述殼包括凹槽、字母、符號或者圖案。
在另一實施方式中，所述第一殼部分包括凹槽、字母、符號或者圖案。
在另一實施方式中，所述第二殼部分包括凹槽、字母、符號或者圖案。
在另一實施方式中，所述第一殼部分、第二殼部分或者兩者均包括以字母、符號或圖案形式的隆起的凸起。
在另一實施方式中，所述被嵌入的部分實質上沒有直徑約0.5微米至約5.0微米的孔。
在另一實施方式中，所述第二殼部分具有這樣一個部分其在界面處具有錐度值，該值小于零。
在本發(fā)明的另一實施方式中，所述劑型至少包括一種活性成分、核、和殼，該殼具有不連續(xù)的第一模制殼部分、連續(xù)且有微起伏的第二模制殼部分，使得所述第一殼部分的不連續(xù)是由于第二模制殼部分的存在造成的，第一和第二殼部分在組成上不同。
在另一實施方式中，第一和第二殼部分包括固化的熱塑性物質。
在另一實施方式中，第一和第二殼部分的外部表面在同一直線上。
在另一實施方式中，第二模制部分具有這樣的一個部分，其具有錐度值，該值小于零。
在另一實施方式中，該空腔確定接受嵌入部分的多個側壁，所述側壁具有小于零的錐度值。
在另一實施方式中，第一部分或第二部分，或者兩者均包括活性成分。
另一實施方式涉及一種組合物，該組合物包括以下物質、由以下物質組成、和/或主要由以下物質組成具有至少一個表面的聚合薄膜片，以及該片的載體，其中所述聚合薄膜片在至少一個表面上具有微起伏。
如所附的權利要求書所述，本發(fā)明也提供了劑型、及其制造方法、以及其制造方法中使用的裝置。


圖1A表示本申請的劑型的一個示例，該示例包括嵌入部分內的隆起的微起伏；圖1B為上述示例的剖面視圖。
圖1C表示本申請的劑型的一個示例，該示例包括位于嵌入部分的凹入的微起伏；圖1D為上述示例的剖面視圖。
圖1E和1F分別為圖1B和1D的劑型的剖面視圖，并且具有任選的頂部包衣。
圖2A顯示了本發(fā)明的劑型的另一示例，其中，核具有位于其上的殼，該殼包括嵌入部分；圖2B為上述示例的剖面視圖；圖2C顯示了具有任選頂部包衣的圖2A的劑型。
圖3為本發(fā)明的劑型的剖面視圖，該劑型包括具有空腔的核，該空腔用微起伏的薄膜包衣，圖4A-C為本發(fā)明的注射成型組件裝置的剖面簡圖，其將流動性物質注入至劑型的空腔中。
圖4D是圖4A的注射成型裝置的注射口/空腔界面的剖面放大圖。
圖5A顯示了本發(fā)明用于注射成型的具有有示范性微起伏的模具表面的平面圖。
圖5B為包括有“Y型”空腔的示范性劑型的平面圖。
圖6A為模具表面的平面圖，該表面顯示了一種起伏可移動性變化部分，該部分具有帶示范性微起伏圖案的表面。圖6B-6D顯示了用于本發(fā)明的替代的可移動性變化部分的剖面圖，每者均具有帶示范性微起伏的表面。
圖7A為用于壓制粉末劑型的成型裝置組件的剖面簡圖；圖7B-7C顯示了包括任選頂部包衣的劑型的剖面視圖。
圖8A為制作具有微起伏表面的薄膜的裝置的簡單圖解。圖8B為制造具有微起伏表面的薄膜的替代裝置的剖面簡圖。
圖9A為本發(fā)明的另一劑型的剖面視圖，該劑型包括核、頂部包衣、以及兩者之間的微起伏蠟狀層；圖9B顯示了將相同的劑型暴露于熱之后的剖面視圖。
圖10A是在上表面內具有凸透鏡狀形式的大起伏的劑型放大透視圖。圖10B為上述劑型側面的放大剖面視圖。
圖11A-11C為凸透鏡的應用的簡圖，它提供這樣的劑型從圖11A劑型透視圖中所示的一個角度來看，具有一種顏色的外觀；而從圖11B劑型透視圖中所示的另一個角度來看，具有另一種顏色的外觀。圖11C是該劑型的剖面放大圖。
圖12A是這樣一種方法的逐步圖解的簡圖該方法用于凸將兩個示范性圖像分隔成條狀，以便用于圖12D的劑型上的凸鏡狀翻動圖像中。
圖12B為凸圖12D的劑型的簡單平面視圖，觀察者從第一角度觀察時，它具有第一凸鏡狀翻動圖像。
圖12C為凸圖12D的劑型的簡單平面視圖，觀察者從第二角度觀察時，它具有第二凸鏡狀翻動圖像。
圖12D為具有凸鏡狀翻動圖像的劑型剖面放大圖。
圖12E為圖12D的劑型的平面簡圖，觀察者直接觀察時，它具有兩個疊加圖像。
圖13A是印有第一圖案的劑型、以及具有第二圖案的適合覆蓋該劑型頂表面的分離薄膜的透視放大簡圖。
圖13B是這樣的劑型的透視放大簡圖，該劑型通過將圖13A的附加膜覆蓋圖13A的劑型而得，形成具有波紋效應(Moire effect)的劑型。
具體實施例方式
本領域的技術人員可以根據本說明書的描述，利用本發(fā)明至其全部的范圍。以下的具體實施方式
僅僅是示例，并不在任何方面限定公開內容。
除非有限定，在此使用所有技術和科學術語均與本發(fā)明所述領域的技術人員的通常理解一致。同時在此提到的所有出版物、專利申請、專利或其它參考均通過引用而被納入本申請。如本文中使用的所有的百分比(除有特殊說明之外)均指重量百分比。
如本文中使用的術語“結構表面”可包括任何微起伏及/或起伏大起伏。
如本文中使用的“微起伏”或“衍射起伏”，是指脊530與槽或間隙531、微結構等的規(guī)則圖案，其可以顯示視覺效果或光學信息，當其暴露于適當的輻射能時，其對人眼為隱藏或可見。參見例如圖6B。適當的輻射能的示例包括但不限于正常的照明，即，例如白熾燈泡及/或日光，及/或特別的照明，例如激光及/或選擇的波長。微起伏包括(1)微結構的圖案或者脊和槽的圖案，它通過激光干涉、和其它可以隨后轉化為劑型的技術(例如模塑、沖壓或熱壓花)來制成；以及(2)“全息圖”，是指當供應光時，由這些脊和槽的圖案產生的可視信息、效果以及圖像之類。全息圖應該包括劑型上的光學圖像制品、效果、和信息，以及通過使用或白光、非相干光、或激光時它們的重構。
所述微起伏應該是“穩(wěn)定的”，意思是指其對高溫劣化具有高耐受性，例如溫度高于約70℃時，由于施加的機械壓力造成形狀的變化(微米級)。該微起伏還應該不影響藥學活性成分的效力，并且應該與目前的劑型生產設備經濟成本上的相當。
在一個實施方式中，該微起伏可以為“高分辨率衍射光柵”，這是指可以將光衍射，而且每mm有至少約100條的微起伏，例如每mm約100條至約5000條，或者每mm約100條至約2000條，或者每mm約200條至1000條。在該實施方式中，所述衍射起伏的尺寸與其要相互作用的光的波長成比例。通過這些微起伏被記錄或被傳送的示范性信息可以為顏色、深度、光學數據、聽覺數據、及/或運動效果。
在另一實施方式中，該微起伏可以為“衍射光變圖像”(dovid)，它是衍射的光學可變圖像裝置，例如全息圖。
在另一實施方式中，該微起伏可以為“微蝕刻”，它是一種傳送信息的結構表面，該信息對于沒有其它輔助手段(例如放大，也就是例如至少約100倍，或者至少約250倍，或者至少約100000倍)的人眼是不可見的。
與此相對，本文中的“起伏大起伏”雖然結構與微起伏光柵相似，但是它們以不同的方式發(fā)揮作用。通常，起伏大起伏包括每mm至少約3條線或者“微透鏡”，也就是，例如每mm約1條線至約10條線。例如圖10所示，每個微透鏡狀條可以為隆起的弧形脊920。
本發(fā)明可以使用不同類型的“起伏大起伏”，每一種起伏大起伏均轉送不同的視覺效果或活動。所指的最簡單的活動如“凸鏡狀翻動圖像”，它是從一種圖像變化成另一種圖像的活動。凸鏡狀翻動通常是允許多達三個的分離圖像進行結合，并通過不同的角度單獨可見。起伏大起伏的另一種類型是指“凸鏡狀三維圖像”，它是一種在平坦表面圖像上顯示明顯深度的活動，通常需要十二幅目標物質的圖像，以水平、連續(xù)方式排列?！巴雇哥R狀變體圖像(lenticular morph image)”，通過使用由復雜的計算機算法產生的多個圖像，產生從一個圖像逐步變化至另一圖像的效果?！巴雇哥R狀變焦成像(Lenticular zoom imaging)”，在一系列變化的位置上出現圖像好像變近或變遠的效果，而“凸鏡狀全部運動視頻(lenticularfull motion video imaging)”顯示了使用多幀相關動作順序的活動。兩種或多種上述類型的效果或活動可以組合起來，產生“凸鏡狀組合圖像(lenticularcombination image)”。
本文中使用的“波紋”是指，當兩個或多個相同的線、環(huán)、或者點矩陣的重復圖案不完全對準地重疊時產生的效果，例如如圖13B所示。
本文中使用的“注射成型”是指形成所需形狀和大小的劑型工藝，其中，將液態(tài)或易流動狀態(tài)的易流動物質裝入模具中，之后，在從模具中取出之前，通過改變溫度(正性或負性)使其在模具中固化。與此相反，本文中使用的“壓制”是指形成所需形狀和大小的劑型的工藝，其中，通過增加壓力，將原料在沖頭的表面之間壓制成片劑，然后，從沖頭中取出片劑。
本文中使用的一個部分的“外部表面”是指這樣的表面它包含最終制劑的外表面的一部分。
本文中使用的術語“實質上貼合”是指以下的情形第一部分的空腔通過具有峰和谷的表面確定，第二部分位于空腔中，且其表面內也具有峰和谷，使該第二部分的表面的這些峰和谷與空腔所確定的表面的主要峰和谷實質上相反對應。
本文中使用的術語“組成上不同”是指具有以下的特征通過定性或定量的化學分析、物理測試或視覺觀察可以很容易被區(qū)別。例如，第一和第二原料可以包括不同的成分或不同含量的相同成分，或者第一和第二原料可以具有不同物理或化學性質、不同的功能特性或者視覺差別?？梢圆煌奈锢砘蚧瘜W特性的示例，包括親水性、疏水性、吸濕性、彈性、可塑性、抗張強度、結晶性和密度。可以不同的功能性特性的示例包括原料本身或其中活性成分的溶出速度及/或程度、原料崩解速度、對活性成分的滲透性、對水或水性介質的滲透性等。視覺差別的示例包括大小、形狀、圖像或其它幾何學特征，顏色，色調，混濁度以及光彩。
本文中使用的術語“劑型”應用于包括糖膏劑的任何可攝取的劑型，在一個實施方式中，劑型為設計成含具體預定量(即劑量)的某些成分的固體物、半固體或液體組合物，例如下面定義的活性成分。適當劑型可以是制劑的藥物傳遞系統(tǒng)(drugdelivery systems)，包括用于口服、含服、直腸施用、局部、經皮或粘膜傳遞、或皮下移植、或其它移植的藥物傳遞系統(tǒng)；或用于傳遞礦物質、維生素和其它營養(yǎng)藥、口腔護理劑、食用香料等的組合物。在一個實施方式中，本發(fā)明的劑型慮為固體；但是它們可含液體或半固體組分。在另一個實施方式中，劑型將藥學活性成分傳遞至人胃腸道的口服系統(tǒng)。在另一實施方式中，劑型是含藥學上非活成分的口服“安慰劑”系統(tǒng)，并且該劑型被設計成外形與具體藥學活性劑型相同，如可用于控制臨床研究以測試例如具體藥學活性成分的安全性和有效性。
如在此使用的“活性成分”包括，例如藥物、礦物質、維生素和其它營養(yǎng)物、口腔護理劑、食用香料和它們的混合物。適當的藥物包括鎮(zhèn)痛劑、抗炎癥劑、抗關節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病制劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管制劑、中樞神經系統(tǒng)制劑、中樞神經系統(tǒng)興奮劑、減充血劑、利尿劑、祛痰藥、胃腸制劑、偏頭痛制劑、暈動病產物、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、骨質疏松癥制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑、和它們的混合物。
適當的口腔護理劑包括呼吸清涼劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、齲齒抑制劑、局部麻醉劑、粘液保護劑等。
適當的食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料、和它們的組合等。
適當的胃腸劑的例子包括如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉的抗酸劑；如比沙可啶、波希鼠李皮、二羥蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸和它們的混合物的刺激性緩瀉劑；如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁的H2受體拮抗劑；如奧美拉唑或蘭素拉唑的質子泵抑制劑；如硫糖鋁和米索前列醇的胃腸細胞保護劑；如普卡必利，用于幽門螺旋桿菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑的胃腸促動藥；如地芬諾酯和洛哌丁胺的止瀉劑；甘羅溴銨；如昂丹司瓊的鎮(zhèn)吐藥；如美沙拉明的鎮(zhèn)痛劑。
在本發(fā)明的一個實施方式中，活性成分可選自比沙可啶、法莫替丁雷尼替丁、西咪替丁、普盧卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、鉍、抗酸劑以及藥學上可接受鹽、酯、異構體、和它們的混合物。
在發(fā)明的另一個實施方式中，活性成分選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎癥制劑、解熱藥如非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美汀等；芬那酸(fenamic acid)衍生物如甲芬那酸、甲氯滅酸、氟芬那酸等；二苯羧酸衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類藥物如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個實施方案中，活性成分選自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及藥學上可接受鹽、衍生物和它們的混合物。在另一實施方式中，活性成分可選自對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞米考昔以及藥學上可接受鹽、酯、異構體、和它們的混合物。
在發(fā)明的另一個實施方式中，活性成分可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、朵西拉明(doxilamine)、去甲阿司咪唑、西替利嗪、它們的混合物以及藥學上可接受鹽、酯、異構體和它們的混合物。
適當的聚二甲基硅氧烷的示例包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它們揭示于美國專利號4906478、5275882和6103260，各內容全部納入本文供參考。如本文所用，術語“西甲硅油”指更廣泛種類的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
活性成分(一種或多種)以治療有效的量存在于本發(fā)明的劑型中，此量在口服時產生所需治療反應并可由本領域技術人員容易地確定。在確定這些量時，必須如本領域已知考慮施用的具體活性成分、活性成分的生物利用度特征、劑量方案、病人年齡和重量及其它因素。在一個實施方式中，所述劑型包含至少85％重量的活性成分。
所述活性成分(一種或多種)能夠以任意形式存在該劑型中。例如該活性成分可以以分子級分散，例如在劑型中熔化或溶解，或者可以為顆粒的形式，它可以被依次包衣或不包衣。如果該活性成分為顆粒形式，則該顆粒(無論包衣或不包衣)通常具有約1微米至約2000微米的平均粒徑。在一個實施方式中，該顆粒是具有約1微米至300微米的平均粒徑的晶體。在另一實施方式中，該顆粒為大小為50微米至2000微米的顆粒劑或丸劑，例如從50微米至1000微米，或者從100微米至800微米。
在某實施方式中，要求活性成分具有改進的釋放特性，可以利用已知的釋放-改進包衣對該活性成分進行包衣。這有利地提供了改進活性成分從制劑釋放的特性的另外工具。例如，該劑型可以包含一種或多種活性成分的包衣顆粒，其中顆粒包衣如本領域已知，是指釋放改進功能，適當釋放改進包衣的例子描述于美國專利號4173626、4863742、4980170、4984240、5286497、5912013、6270805和6322819。也可使用商業(yè)購買的改進釋放的活性成分。例如可以在本發(fā)明中使用對乙酰氨基酚顆粒，其中它由凝聚工藝被釋放-改進聚合物包裹。該凝聚-包裹的對乙酰氨基酚可以購自例如Eurand America，Inc.或者Circa Inc.如果該活性成分具有令人不快的口味，并且該劑型在吞咽之間將在口被咀嚼或分解，則如本技術領域已知該活性成分可以被掩味包衣包衣。適當味道掩蔽包衣的例子描述于美國專利號4851226、美國專利號5075114和美國專利號5489436。也可使用商業(yè)購買的味道掩蔽活性成分。例如，通過凝聚工藝用乙基纖維素或其它聚合物包裹的對乙酰氨基酚顆?？捎糜诒景l(fā)明。該凝聚-包裹的對乙酰氨基酚可從Eurand America，Inc.或Circa Inc.購買。
通常，該活性成分或成分可在與例如水、胃酸、腸液等液體的接觸下溶出。在一個實施方式中，活性成分的溶出特性符合USP關于包含活性成分的快速釋放片劑的規(guī)定。在希望活性成分被吸收至動物的系統(tǒng)循環(huán)中的一實施方式中，該活性成分或成分可在與例如水、胃酸、腸液等液體的接觸下溶出?；钚猿煞值娜艹鎏匦苑蟄SP關于包含活性成分的快速釋放片劑的規(guī)定。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP24規(guī)定，在pH 5.8的磷酸鹽緩沖液中，使用50rpm的USP裝置2(槳)，在投藥后30min內至少應有80％的劑型內所含對乙酰氨基酚進行釋放，對于布洛芬片劑，USP 24規(guī)定，在pH 7.2的磷酸鹽緩沖液中，使用50rpm的USP裝置2(槳)，在投藥后60min內至少應有80％的劑型內所含布洛芬發(fā)生釋放。參見USP 24，2000版，19-20以及856(1999)。在另一實施方式中，活性成分的溶出特性可以被改進例如被控制、持久、長期、減速、延長或延緩。
通常本發(fā)明的一個實施方式產生這樣的劑型，它具有至少一個被填充的模制凹刻、或有微起伏的空腔部分。這些微起伏可以使用大量-高速制劑生產方法以及設備，通過沖壓、刻蝕或模塑，形成在填充、模制凹刻部分內。該活性成分可以在核中、填充部分及/或施加至該劑型上的包衣中。
在一個實施方式中，運送該劑型的容器或者包裝可以還包含一個組件，例如帽子、擋板、側壁等，以利于特殊照明，例如極化過濾元件或顏色過濾元件。
該劑型包括至少一種活性成分、第一部分以及第二制膜部分，該第一部分包括一個或多個空腔，和外部表面，任選在空腔表面上還具有凹陷，該第二模制部分嵌入至第一部分的空腔中，并具有外部表面。第一和第二部分在界面處接觸，第二部分包括具有微起伏的固化的熱塑性物質，并且第二部分的實質上貼合地位于第一部分的凹陷內。
另外，該劑型還可以包括至少一種活性成分、具有外表面的核以及至少位于核外表面的至少一部分上的殼，其中，所述殼包括第一殼部分和第二殼部分，并且該第二模制殼部分被嵌入在第一殼部分中，且具有微起伏。
在本發(fā)明的另一實施方式中，該劑型包括至少一種活性成分、核以及殼，該殼具有不連續(xù)的第一模制殼部分以及連續(xù)的具有微起伏的第二模制殼部分，所述第一殼部分的不連續(xù)是由于第二模制殼部分的存在，并且，第一與第二殼部分在組成上不同。在另一實施方式中，第一模制殼部分是連續(xù)的，且具有微起伏的第二模制殼部分是不連續(xù)的。
在本發(fā)明的另一實施方式中，該劑型包括至少一種活性成分、核和殼，該殼具有不連續(xù)的第一模制殼部分以及連續(xù)且具有微起伏的第二模制殼部分，該第一殼部分的不連續(xù)是由于第二模制殼部分的存在造成的，并且，第一與第二殼部分在組成上不同。在另一個實施方式中，第一模制殼部分是連續(xù)的，具有微起伏的第二模制殼部分是不連續(xù)的。
在另一實施方式中，該劑型可以包括至少一種活性成分、核和殼，該殼具有連續(xù)的第一模制殼部分、以及不連續(xù)且具有微起伏的第二模制殼部分，該第二殼部分的不連續(xù)是由于第一殼部分的存在造成的，并且，第一與第二殼部分在組成上不同。
在另一個實施方式中，該第一部分主要由單個的均質層組成。換言之，它是單層的模制成分(例如核或條)或者單層的壓制片。如果該部分被分成多部分，則每個部分具有相同的密度、空隙率、顏色、結晶度等。
在第一部分通過壓制制備的實施方式中，適當的賦形劑包括但不限于填充劑、粘合劑、崩解劑、滑潤劑、助流劑等。在第一部分由壓制制備的實施方式中，適當填充劑包括但不限于水溶性可壓制碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、異麥芽糖、果糖、麥芽糖和乳糖，聚葡萄糖，糖-醇包括甘露醇、山梨糖醇、異麥芽糖(isomalt)、麥芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇，淀粉水解物包括糊精、麥芽糖糊精等。不溶于水的塑性變形物質如微晶纖維素或其它纖維素衍生物，不溶于水的脆性斷裂物質如磷酸二鈣、磷酸三鈣等和它們的混合物。
在第一部分由壓制制備的實施方式中，適當的粘合劑包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；濕粘合劑如水溶性聚合物，包括水膠體例如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉萊膠、他拉敏、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、Whelan、rhamsan、菌膠團(zooglan)、methylan、幾丁質、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、淀粉等；以及它們的衍生物和混合物。
在第一部分由壓制制備的實施方式中，適當的崩解劑包括但不限于羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羥丙基甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。
在第一部分由壓制制備的實施方式中，適當的潤滑劑包括但不限于長鏈脂肪酸和它們的鹽，如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石和蠟。
在第一部分由壓制制備的實施方式中，適當的助流劑包括但不限于膠體二氧化硅等。
在第一部分由壓制制備的實施方式中，本發(fā)明的劑型還包括藥學上可以接受的助劑，該助劑包括但不限于防腐劑；高強度增甜劑，如阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、糖精、聚糖鋁等；其它增甜劑，如dihydroalcones、甘草皂苷、MonellinTM、蛇菊苷、TalinTM等；香料；抗氧化劑；表面活性劑.以及著色劑。
可以通過參考圖1A、1B、2A及2B整體理解本申請的劑型。圖1A和1B顯示了本發(fā)明的劑型的一個實施方式。在圖1A中，劑型2包括第一部分4。該第一部分包括多個凹陷或空腔，這些依次包含嵌入的第二部分6。一個或多個第二部分6的外部表面擁有微起伏11。雖然在其它的實施方式中，僅有嵌入的第二部分6或第一部分4中的一個含有活性成分，但在該實施方式中，第一活性成分可被定位在第一部分4中，以及任選的第二活性成分可以定位在嵌入的第二部分6中。
用于具有微起伏的第二部分6中的易流動物質，在暴露于全球范圍內的保存、裝運、應用時常遇到的濕度、溫度變化的情況下，必須能夠可以保持精細的微圖案。另外，當劑型被冷卻并放置后，這些易流動物質應該容易、干凈地從模塑或沖壓變化部分中放出，同時不破壞該微起伏。
圖1B是圖1A的劑型2的剖面視圖。如圖1B所示，嵌入的第二部分6從第一上或頂表面8以及第二下或底表面10部分延展至第一部分4。如所述，微起伏11的部分可以高于和凸起于第一部分4的上述的第一表面8和第二表面10。另外，如圖1C和圖1D所示，該微起伏11可以替代的凹陷于或部分延展于該表面8或第二表面10。雖然沒有示出，但是微起伏11的齒棱或脊12也可以與緊鄰的第一表面8或第二表面10為近似的相同水平。雖然在其它實施方式中，僅有嵌入的第二部分6或第一部分4中的一個含有活性成分，但是在這些實施方式中，第一活性成分可以被定位至嵌入的第二部分6，任選的第二活性成分(可以與第一活性成分相同或不同)可以被定位在第一部分4中。
在一個實施方式中，該第一和第二部分一起提供預定的圖案。在另一實施方式中，該第二部分包括香料或增感劑(sensate)。如在此使用的“增感劑”是指除了芳香劑和香料之外的可以誘導在口、鼻及/或咽的繼發(fā)效果的化學劑。該感覺效果的示例包括但不限于清涼、暖和、發(fā)麻、口腔濕潤(多液)、發(fā)澀等。本發(fā)明中適合使用的增感劑可以從商業(yè)購買，可以購自例如International Flavor &Fragrances。
圖1E和1F中描述的劑型還包括澄清的或半透明的頂部包衣13，該頂部包衣位于第一表面8和第二表面10上。該頂部包衣13也可以部分(未示)或全部位于劑型的含細雕部分的嵌入的部分6上。
用于頂部包衣中的適當的聚合物包括聚乙烯醇(PVA)；水溶性碳氫化合物，如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉(pullulan)、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、預凝膠化淀粉、成膜的改性淀粉；水溶性纖維素衍生物，如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)；如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇與聚乙二醇的共聚物、聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯吡啶烷酮的共聚物的水溶性共聚物；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯乙酸酯共聚物；以及上述的衍生物和組合。用于頂部包衣中的適當的成膜水不溶性聚合物包括例如乙基纖維素，聚乙烯醇，聚乙烯乙酸酯，聚己酸內酯、纖維素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚合物等以及他們的衍生物、共聚物和組合。用于頂部包衣中的適當的成膜pH-依賴性聚合物包括腸纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸鹽、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽；天然橡膠，例如蟲膠和玉米蛋白；腸乙酸酯衍生物，例如聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；以及腸丙烯酸酯衍生物，例如以聚甲基丙烯酸酯為基礎的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，其可以購自Rohm Pharma GmbH，商品名為“EUDRAGIT S”，以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，其可購自Rohm Pharma GmbH，商品名為“EUDRAGITL”；聚(甲基丙烯酸丁酯(二甲胺乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)，其可購自Rohm Pharma GmbH，商品名為“EUDRAGIT E”等；以及他們的衍生物、鹽、共聚物和組合。
在一個實施方式種，頂部包衣13包括具有高硬度的包衣，即，例如具有滿意的產率值，足以防止暴露于正常的制造、處理、裝運、儲存和使用的條件時出現微起伏的變形。具有高硬度的適當的頂部包衣包括成膜物，例如本技術領域公知的高拉伸強度的成膜物。適當的高拉伸強度的成膜物包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；纖維素乙酸酯；羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)，聚環(huán)氧乙烷，以及聚乙烯醇，其可以以“Kollicoat I R”的商品名從BASF購買；乙基纖維素；聚乙烯醇；以及他們的共聚物和混合物。
在一個實施方式中，該頂部包衣可以包括選自HPMC、聚乙烯吡咯烷酮、商標為“EUDRAGIT E”的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物，以及它們的共聚物和混合物的水溶性高硬度薄膜成型物。
在特別涉及高澄清性的實施方式中，該頂部包衣包括選自丙烯酸酯(例如商標為“EUDRAGIT E”的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素乙酸酯、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、乙基纖維素以及聚乙烯蟲膠的高澄清性高硬度薄膜成型物。
通常，該頂部包衣的厚度范圍從約50微米至約200微米，定位層的硬度隨厚度增加而增大。
根據制劑的總重量，劑型可以包括約0.1百分比至約10百分比的頂部包衣。
頂部包衣13中可以應用本領域已知的任何方法，例如在美國專利4683256、4543370、4643894、4828841、4725441、4802924、5630871以及6274162中公開的噴霧包衣；在美國專利5089270、5213738、4820524、4867983以及4966771中公開的顆粒包衣；或者在美國申請2003-0219484 A1中公開的注射成型。
在一個實施方式中，頂部包衣的折射率與核的折射率不同。頂部包衣也應澄清或半透明。
圖2A和2B顯示了本發(fā)明的另一實施方式。圖2A顯示了包括核104的劑型102。該核具有位于核104的外部表面的至少一部分上的殼105。在圖2B中更加詳細顯示了該殼105，該圖是圖2A的剖面視圖。如圖2B所示，位于核104的外部表面108和110上的殼105包括具有空腔的第一殼部分107、被模制的嵌入第二殼部分106位于空腔內。至少一個嵌入的第二殼部分106擁有微圖形(micrographs)111。這些微圖形可以凸起于、實質上一致于、或者下陷于緊鄰的殼部分外部表面107’。雖然其它實施方式中，僅有第一殼部分107或嵌入的第二殼部分中的一個包括活性成分，但是在該實施方式中，第一活性成分可以定位在殼部分107中，并且第二活性成分可以定位在嵌入的第二殼部分106中。核104也可以任選包括活性成分，該活性成分可以與第一殼部分107和嵌入的第二殼部分106中包含的活性成分相同或不同。
如圖2B所示，該殼105可以沿著核104的側部分112和114延展，嵌入的部分116和118可以位于殼105的空腔中。雖然在其它的實施方式中，該空腔僅延伸通過第一殼部分的一部分，但是在該實施方式中，該空腔延伸通過第一殼部分，至該核的表面。在替代的實施方式中(未示出)，空腔可以延伸通過一部分或整個核。
圖2C中顯示的劑型還包含一個位于表面107’的澄清或半透明的頂部包衣13’。該頂部包衣13’也可以部分或全部位于制劑的含微圖形的嵌入部分106。適當的頂部包衣13’的示例包括上述例舉的任意種。該實施方式的劑型可以根據制劑的總重量含有約1百分比至約10百分比的頂部包衣13’。
該核(或基底)可以為任意的固態(tài)或半固態(tài)形式。可以通過任意的適當方法制備該核，例如該核為壓制制劑或模制制劑。如在此使用的“基底”是指表面或下面的支持物，另一物質位于該支持物上或作用在該支持物上，“核”是指至少部分被其它物質包封或包圍的物質。為了適用于劑型中，術語“核”也用于指“基底”。在一個實施方式中，該核包括固體，例如核可以是壓制或模制片，硬或軟膠囊，栓劑，或者例如止咳糖、努加糖、焦糖、軟糖或基于脂肪的組合的糖果形式。在另一實施方式中，該核在最終的制劑中可以為半固態(tài)或液態(tài)的形式。
該核可以具有不同的形狀。例如在一個實施方式中，該核可以為被截去頂端的圓錐體。在另一實施方式中，該核可以為多面體，例如立方體、錐體、棱柱等；或者具有有一些非平面(non-flat face)的空間圖的幾何結構，例如圓錐、圓柱、球、圓環(huán)等?？梢詰玫氖痉缎院诵螤畎ㄔ凇癟he Elizabeth Companies TabletDesign Training Manual”(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，p.7(McKeesport，Pa.)(通過引用納入本文)(片劑的形狀與壓制工具的形狀相反)中描述的由壓制工序形狀而得的片劑的形狀，如下所示1.淺凹形2.標準凹形3.深凹形4.特深凹形5.改良的球凹形6.標準凹對開形(Standard Concave Bisect)7.標準凹雙對開形(Standard Concave Double Bisect)8.標準凹歐式對開形(Standard Concave European Bisect)9.標準凹部分對開形(Standard Concave Partial Bisect)10.雙倒圓形(Double Radius)11.斜面和凹形12.平坦平面13.平面對斜面的棱(Flat-Faced-Beveled Edge(F.F.B.E.))14.F.F.B.E對開形F.F.B.E.Bisect)15.F.F.B.E.雙對開形(F.F.B.E.Double Bisect)
16.環(huán)17.波紋形(Dimple)18.橢圓19.卵形20.膠囊形(Capsule)21.長方形22.正方形23.三角形24.六角形25.五角形26.八角形27.菱形28.箭頭形29.子彈形30.桶形31.半月形32.盾形33.心形34.杏仁形35.房物板形(House/home Plate)36.平行四邊形37.梯形38.圖8/棒錐形(Bar Bell)39.弓帶形(Bow Tie)40.非等邊三角形(Uneven Triangle)任選地，該核或亞核的至少一部分可以通過壓制、模制或噴霧的亞包衣被包蓋。但是在在另一實施方式中，該核可以實質上沒有該亞包衣也就是說，在核的外表面和殼的內表面之間沒有亞包衣。任何適合薄膜包衣片的組合物均可以用作本發(fā)明的亞包衣。適當的亞包衣的示例包括但不限于在例如美國專利4683256、4543370、4643894、4828841、4725441、4802924、5630871以及6274162中公開的亞包衣。另外適當的亞包衣可以包括一種或多種以下成分纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素以及羥乙基纖維素；聚碳水化物，例如黃原酸膠、淀粉以及麥芽糖糊精；增塑劑，包括例如甘油，聚乙二醇，聚丙二醇，癸二酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，如蓖麻油的植物油，如吐溫-80、十二烷基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉的表面活性劑；聚碳水化物，顏料和遮光劑。
在一個實施方式中，該亞包衣及/或頂部包衣可以包括使核的反射的極大化的效應顏料。適當的效應顏料的示例包括但不限于片狀二氧化鈦，例如在美國專利6627212中公開的；包裹云母的過渡金屬氧化物，例如可以購自EMD Chemicals Inc.商品名為“CANDURIN.″，也可參見“Angle-dependent Optical Effects Derivingfrom Submicron Structures of Films and Pigments”Pfaff，G.和Reynders，P.，99Chem.Rev.1963-1981(1999)。在一個劑型包括亞包衣的實施方式中，所述劑型可以根據制劑的總重量包括約1百分比至約5百分比的亞包衣。
在核為壓制劑型，例如壓制片的實施方式中，該核可由壓制粉末獲得。該粉末可以包括活性成分，并且任選包括不同的賦形劑，例如通常使用的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、填充劑等，或者該粉末可以包括藥用或非藥用的其它顆粒物質，例如用于壓片的非活性的安慰劑混合物、糖果混合物等。一個具體的配方包括活性成分、作為賦形劑的可塑性變形的可壓制物質，以及任選的其它賦形劑，例如在美國專利申請公開20030068373中更加詳細描述的崩解劑和潤滑劑。在壓制中，可塑性變形的可壓制物質被賦予上沖及/或下沖表面上的微起伏的形狀。
這些實施方式的適當的可塑性變性的可壓制物質包括微晶纖維素、蠟、脂肪、單和二脂肪酸甘油酯，它們的衍生物和混合物等。在某實施方式中，可塑性變性的可壓制物質之后熔融，被片劑吸收，可塑性變性的可壓制物質選自低熔點的可塑性變性的可壓制物質，例如可塑變性的可壓制的粉末狀蠟、例如蟲膠蠟和微晶蠟、聚乙二醇和它們的混合物。
該核也任選包括亞核(也稱為“插入物”)，它可以由例如壓制或模制的任意方法制得，并且它可以任選地含有一種或多種活性成分。
在本發(fā)明的一個實施方式中，本申請的劑型包括由粉末混合物制得的核，該粉末具有約50微米至約500微米的平均粒徑。在一個實施方式中，該活性成分具有約50微米至約500微米的平均粒徑。在另一實施方式中，至少一種賦形劑具有50微米至約500微米的平均粒徑。在這樣的一個實施方式中，一種主要的賦形劑(也就是，至少占核重量的50％的)具有約50微米至約500微米的平均粒徑，例如約100至約500微米。在該范圍大小的顆粒對直接壓制工藝特別有用。
在本發(fā)明的一個實施方式中，該核可以為由粉末直接壓制制得的片劑，該粉末實質上不含水溶性聚合粘合劑和水合的聚合物。該組合物有利于維持即時釋放溶出特性、使加工過程和原料的成本最小化，并為制劑提供最佳的物理和化學穩(wěn)定性。
在核由直接壓制獲得的實施方式中，原料包括核(例如活性成分或組份和賦形劑)，它們可以混合在一起(例如作為干粉)，并被填入到受壓后形成核的裝置的空腔中?？梢允褂萌我膺m當的壓制裝置，包括例如輥壓機，如琪森尼特(chilsonator)或遞墨輥(drop roller)，或常規(guī)的壓片機。在一個實施方式中，可以使用本領域已知的旋轉壓片機來壓制形成該核。通常，經過計量體積的粉末被填入旋轉壓片機的沖模空腔中，并且該空腔作為“沖模片”的一部分從填充部分旋轉至壓制部分。在壓制位置，該粉末在上和下沖頭之間被壓制，之后，所得的片被下沖頭從沖?？涨恢许敵觥Ｓ欣氖?，直接壓制工藝可以極少化或免除水溶性、非-糖聚合物粘合劑，這些粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素等，它們對于溶出有副作用。
在另一實施方式中，該核可以通過美國專利申請公開20040156902中描述的方法和裝置獲得。特別的是，可以使用在一個裝置中包括填入區(qū)、插入區(qū)、壓制區(qū)、射出區(qū)、以及清除區(qū)的旋轉壓制組件來制造該核，該裝置有雙排模頭結構，如美國專利申請公開20040156902的圖6所示。之后，壓制組件的沖可以利用真空的輔助通過位于每個沖或緊鄰每個沖的過濾器被填充。壓制組件的純化區(qū)包括任選的粉末回收系統(tǒng)來回收來自過濾器的過多的粉末，并將粉末返送至沖。
在另一實施方式中，該核可以通過濕造粒法制備，其中可以混合活性成分(一種或多種)、適當的賦形劑、濕粘合劑的溶液或分散液(例如，含水的熟化淀粉糊、或者聚乙烯吡咯烷酮的溶液)，并將其制粒。濕法造粒的適當的裝置包括低剪切機(行星式混合機)、高剪切混合機以及流化床(包括旋轉式流化床)。之后，將所得的成粒原料干燥，以及任選的與其它組份進行干混合，這些組份例如助劑及/或賦形劑，例如潤滑劑、著色劑等。最終的干混合物之后適合于通過上述的方法進行壓制。
直接壓制的方法以及濕法制粒的工藝在本技術領域中已知，并在例如“TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy”Lachman等，第11章(第三版1986)中詳細描述。
在一個實施方式中，如美國專利申請公開20030124183的描述，該第一部分或核也可以使用這樣的方法和裝置通過熱定型注射成型方法來制備其中，模具維持大致恒定的溫度，如美國專利申請No.20030124183所述。在該實施方式中，該第一部分或核可以通過將可流動的形式的起始原料注入至模塑腔中而獲得。該起始原料可以包括活性成分和熱響應性物質，它們在高于熱響應性物質的玻璃化轉變溫度或凝固溫度、但是低于活性成分的分解溫度的溫度下，被注入至模具中。起始原料之后被冷卻，并且模塑腔中固化形成所需的形狀形式(也就是模具的形狀)。當溫度高于其玻璃化轉變溫度或凝固溫度的時，起始原料具有足夠高的流動性，可容易地被注入或泵入模塑腔中。
如在此使用的“熱響應性物質”應該包括以下的物質隨著施加于物質的溫度的升高，該物質變軟，相反，隨著施加于物質的溫度的降低，物質變硬，而且流動性降低。對于凝膠，“凝固溫度”應該是指在該溫度下凝膠成形物質通過膠凝過程迅速固化。
在另一實施方式中，如美國專利申請公開20030086973所描述，該第一部分和核可以使用這樣的方法和裝置通過熱循環(huán)注射成型來制備其中模具在至少兩個溫度之間循環(huán)。在該實施方式中，該第一部分或核可以通過將可流動形式的起始原料注入至熱模塑腔中獲得。該起始原料可以包括活性成分和熱響應性物質，它們的溫度高于熱響應性物質的玻璃化轉變溫度或凝固溫度、但是低于活性成分的分解溫度。起始原料之后被冷卻，并且在模塑腔中固化，形成所需的形狀(也就是模具的形狀)。
根據這些模塑方法的任一種，起始原料必須處于流動形式。例如，它可以包括懸浮在熔融基質(例如聚合物基質)中的固體顆粒。另外，該起始原料可以被完全熔融或者是糊形式。在一個實施方式中，該起始原料可以包括溶解于熔融材料中的活性成分。另外，可以通過將固體溶解在溶劑中來獲得該起始原料，其中在被模塑之后，溶劑可以從起始原料蒸發(fā)去除。
該起始原料可以包括任意種可食用原料，該可食用原料希望被包含在成形的形狀中，其中包括活性成分，例如描述核時提到的那些活性成分、營養(yǎng)物、維生素、礦物質、香料和增添劑等。通常，該起始原料包括活性成分和熱響反應性物質。該熱響應性物質可以是在約37℃至約250℃之間可流動、在約-10℃至約35℃之間為固體或半固體的任意種食用原料。當其處于液態(tài)或流動狀態(tài)時，該可流動的起始原料可以包括溶解的或熔融的成分，以及任選的溶劑，例如水或有機溶劑，或者它們的混合物。該溶劑可通過干燥被部分或實質上除去。
適當的可流動的起始原料包括但不限于這些熱響反應性物質，例如成膜聚合物、凝膠聚合物、水性膠體、例如脂肪和蠟的低熔點疏水物質、非結晶的碳水化合物等。
適當的熱響應性物質的示例包括但不限于水溶性聚合物，例如聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧乙烷及其衍生物、蔗糖-脂肪酸酯；脂肪，例如可可油、氫化蔬菜油如棕櫚仁油的、棉籽油、葵花油以及大豆油；游離脂肪酸及其鹽；單、二和三脂肪酸甘油酯、磷脂，蠟，例如巴西棕櫚蠟(carnuba wax)、鯨蠟、蜂蠟、坎臺里蠟、蟲膠蠟、微晶蠟以及石蠟；含有脂肪的混合物，例如巧克力；無定形玻璃態(tài)的糖，如用于制造硬糖形式、過飽和溶液中的結晶碳水化合物如用于制造軟糖形式；碳水化合物，例如糖-醇(例如山梨醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇以及赤蘚醇)或熱塑性淀粉；以及低濕度聚合物溶液如水中含量至約30％的明膠和其它水膠體混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式。在一個實施方式中，熱響應性物質是脂肪與單、二脂肪酸甘油酯的混合物。
在本發(fā)明的一個實施方式中，可流動的原料可包括成膜物，例如纖維素醚，如，羥丙基甲基纖維素或改性淀粉，例如蠟狀玉米淀粉；任選的聚碳水化物，例如麥芽糖糊精；任選的水狀膠體，例如黃原酸膠或角叉菜膠，或者糖，例如蔗糖；任選的增塑劑，例如聚乙二醇、聚丙二醇、例如蓖麻油的蔬菜油、甘油，以及它們的混合物。
本領域已知的任意種成膜物也適于用作熱響應性物質。適當的成膜物的示例包括但不限于聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基淀粉，羥乙基淀粉，支鏈淀粉，甲基乙基淀粉，羧甲基淀粉，甲基纖維素，羥丙基纖維素(HPC)，羥乙基甲基纖維素(HEMC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丁基甲基纖維素(HBMC)，羥乙基乙基纖維素(HEEC)，羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物，聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯吡咯烷酮的共聚物，明膠，如乳蛋白的蛋白質，可凝結的蛋白，如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白分離體、大豆蛋白和大豆蛋白分離體，預-膠質化淀粉，以及它們的聚合物和混合物。
一個適當的羥丙基甲基纖維素化合物為HPMC 2910，它是具有約1.9的取代度和2.3的羥丙基摩爾取代為0.23的纖維素醚，其中以化合物的總重量計，含有約29％至約30％的甲氧基和約7％至約12％的羥丙基。HPMC 2910可以購自Dow ChemicalCompany，其商品名為“METHOCEL E.″，METHOCEL E5是一種等級的HPMC-2910，它適合用于本發(fā)明，其使用烏別洛特粘度計在2％的水溶中，于20℃測得的粘度為約4至6cps(4至6毫帕-秒)。同樣，HPMC-2910的另一個等級METHOCEL E6也適用于本發(fā)明，其使用烏別洛特粘度計在2％的水溶中，于20℃測得的粘度為約5至7cps(5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一個等級METHOCEL E15也適用于本發(fā)明，其使用烏別洛特粘度計在2％的水溶中，于20℃測得的粘度為約15000cps(15毫帕-秒)。如在此使用的“取代度”應該是指脫水葡萄糖環(huán)的取代基的平均值，“羥丙基摩爾取代”是指每摩爾脫水葡萄糖環(huán)的環(huán)丙基的摩爾數。
本文中使用的“改性淀粉”包括以下的淀粉經交聯(lián)改性、為改良穩(wěn)定性經過了化學改性，或者為改善溶解性進行了物理改性修飾。在此使用的“預-膠化淀粉”或“速溶淀粉”是指如下的改性淀粉已經被預濕，之后被干燥，來增加它們的冷水溶解性。適當的改性淀粉可以從一些供應商購買，例如A.E.StaleyManufacturing Company以及National Starch & Chemical Company。適當的改性淀粉包括預-膠質化蠟狀玉米衍生淀粉，它可以從National Starch & ChemicalCompany購自，商品名為“PURITY GUM”和“FILMSET”，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。根據淀粉的總重量，該蠟狀玉米淀粉通常，含有約0百分比至約18百分比的直鏈淀粉，以及約100％至88％的支鏈淀粉。
適當的木薯糊精包括可以以商品名“CRYSTAL GUM”和“K-4484”購自NationalStarch & Chemical的糊精，以及它們的衍生物，例如來自木薯的修飾食用淀粉，它可以以商品名“PURITY GUM 40”購自National Starch and，以及它們的共聚物和混合物。
適當的水膠體的示例(也在此稱為凝膠化聚合物)包括但不限于藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉萊膠、他拉敏、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、崴蘭(whelan)、若森(rhamsan)、菌膠團(zooglan)、甲蘭(methylan)、幾丁質、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖，以及它們的衍生物和混合物。
適當的黃原酸膠包括以商品名“KELTROL 1000”、“XANTROL 180”和“K9B310”購自CP.Kelco公司的商品。
在加熱時可以模塑和成形的熱塑性物質適合用作熱響應性物質，包括大體為線性、非交聯(lián)、沒有較強的氫鍵結合于相鄰的聚合物鏈的水溶性和非水溶性聚合物。適當的熱塑性物質的示例包括化學改性纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、纖維素乙酸酯(CA)、乙基纖維素(EC)、纖維素乙酸酯丁酸酯(CAB)、纖維素丁酸酯；聚乙烯聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)乙基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；熱塑性淀粉；熱塑性明膠，天然或化學改性的蛋白質，例如明膠、大豆蛋白分離體、乳清蛋白、肌纖維蛋白以及牛奶衍生的酪蛋白酯蛋白，以及它們的衍生物和混合物。
藥學領域的任意已知的增塑劑均適合用于可流動的物質中，其中包括但不限于聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；如蓖麻油的植物油；如吐溫、十二烷基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉的表面活性劑；丙二醇；單乙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；三乙酸甘油酯；天然樹膠；以及它們的混合物。在含有纖維素醚成膜物的溶液中，以溶液的總重量計算，可以含有0％至40％的任選的增塑劑。
本領域已知的任意增稠劑均可以任選地加入至熱響應性物質，添加的適當的增稠劑包括但不限于環(huán)糊精、可結晶的碳水化合物等，以及它們的衍生物和混合物。適當的可結晶的碳水化合物單糖和低聚糖。對于單糖，有己醛糖，例如，阿里特的右旋和左旋異構體、己酮糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖；以及己酮糖，例如果糖的右旋和左旋異構體，和山梨糖以及它們的氫化類似物優(yōu)選例如葡萄糖醇(山梨醇)和甘露醇。對于低聚糖，優(yōu)選為蔗糖和海藻糖之類的1，2-雙糖；麥芽糖、乳糖和纖維二糖之類的1，4-雙糖；以及龍膽二糖和蜜二糖之類的1，6-雙糖；以及三糖類的蜜三糖；還有蔗糖的異構體，即異麥芽糖酶(isomaltulose)及其氫化的類似物異麥芽糖(isomalt)。還原性雙糖(例如，麥芽糖和乳糖)的其他氫化物型，例如，麥芽糖醇和乳糖醇，也都是優(yōu)選的。此外，戊醛糖的氫化物型，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和來蘇糖；以及丁醛糖的氫化物型，例如，優(yōu)選的有，右旋型和左旋型的赤蘚糖和蘇糖，其代表類型分別是木糖醇和赤蘚糖醇。
可流動的物質可以任選包括占高達可流動物質重量的20％的助劑或賦形劑。適當的助劑或賦形劑的示例包括防粘劑、保濕劑、表面活性劑、消泡劑、著色劑、香料、增添劑、遮光劑等。在一個實施方式中，可流動的物質包括5％的保濕劑，或者替代的實質上不含有保濕劑，保濕劑例如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或丙二醇。保濕劑在慣例上可包含在包衣程序使用的預制成形的薄膜內，例如美國專利號5146730和5459983公開發(fā)表的，以保證在操作過程使薄膜具有足夠的柔韌性或可塑性和粘合。保濕劑的功能就是與水相結合，并將水分保留在薄膜內。在包衣工序使用的預制摸一般含有45％的水分。其不利因素是，保濕劑的存在會延長干燥過程，還會對于成品劑型的穩(wěn)定性產生不良作用。
在另一實施方式中，該核可以為中空的或抽成真空的核。例如該核可以是空的膠囊殼。另外，空心的核可以通過例如注射成型或殼模塑獲得。在一個這樣的方法中，將可流動的物質注射至膜腔中，將腔置于一個溫度下，在該溫度下核的外表面(與模具接觸)開始固化或凝固。之后，通過適當的方法將來自核的中心的過多的可流動的物質除去，例如活塞泵。在另一個這樣的方法中，空膠囊作為亞-核，并且通過本技術領域已知的方法在其上形成包衣層，這些方法例如在如美國專利申請公開20030086973中描述的噴霧包衣、浸澤包衣、注射循環(huán)模塑。在本發(fā)明的一個實施方式中，該還包括應用了本技術領域的任意方法的任意的上述的亞包衣，這些方法例如噴霧、壓制或模塑。在本發(fā)明的另一實施方式中，該核可以實質上不含亞包衣。
在本發(fā)明的另一實施方式中，該核至少部分含有一個或多個插入物。該插入物可以被制成任意的形狀和大小。例如可以形成不規(guī)則形狀的插入物，這是指，形狀僅有一個幾何軸。也可以形成圓柱形插入物，可以使用常規(guī)的技術例如展平、壓制或模塑來制備該插入物。在一個實施方式中，可以使用在此描述過的注射成型的方法和裝置來制備插入物。
在本發(fā)明的一個實施方式中，該插入物可以具有從約100至約1000微米的平均直徑。在本發(fā)明的另一實施方式中，該插入物可以具有核的直徑或厚度的約10％至約90％的平均直徑或厚度。在本發(fā)明的另一實施方式中，該核具有多個插入物。
在另一實施方式中，所述插入物的平均直徑約為100-1000微米。在本發(fā)明的另一實施方式中，該插入物的平均直徑或厚度約為核直徑或厚度的10％-90％。在本發(fā)明的再一實施方式中，該核可包括多個插入物。
在另一實施方式中，所述插入物的平均直徑、長度或厚度，大于該核直徑或厚度的約90％，例如所述插入物的平均長度大于該核厚度的約100％。
在本發(fā)明的另一實施方式中，核、插入物(如果采用的話)、嵌入部分或它們的任何組合可包括微電子裝置(例如電子″芯片″)，該器件可用作活性部件或用于控制，例如核或插入物內的活性成分響應輸入信號時的釋放速率。這些微電子裝置的例子如下
(1)自動調節(jié)響應的集成醫(yī)療裝置，包括完全集成的電子反饋和藥物/對抗釋放裝置、生物傳感器。這些裝置無需遙測技術和人體介入，揭示于例如www.chiprx.com/products.html，將其納入本文作為參考；(2)小型化診斷成像系統(tǒng)，包括含攝影機的可吞咽膠囊，該系統(tǒng)揭示于例如www.givenimaging.com/usa/default.asp，將其納入本文作為參考；(3)皮下葡萄糖監(jiān)控器，包括可移植或可插入的傳感器裝置，該裝置檢測腸液內葡萄糖濃度變化并與外部檢測器和數據存儲裝置連通。這種裝置揭示于例如www.applied-medical.co.uk/glucose.htm，將其納入本文作為參考。
(4)封裝在人造眼內晶狀體中的微顯示視覺輔助裝置。這種裝置包括用于供電、數據和時鐘恢復的接收器，結合于硅CMOS驅動器電路和微光學的微型LED陣列翻轉芯片，揭示于例如http//ios.oe.uni-duisberg.de/e/，將其納入本文作為參考。微顯示裝置從置于眼外的高動態(tài)范圍CMOS照相機中接受位流+無線能量信號，產生數碼黑白照片，通過數碼信號加工單元(DAP)轉變成數據速度約1M比特/秒的系列二進制數字流。該圖像被投射到視網膜上；(5)微芯片，其用于刺激受損視網膜細胞，使它們將視覺信號遞送到黃斑變性或其它視網膜疾患病人的腦部。芯片為2mm×25微米，含約5,000個精微的太陽能電池(“微光電二極管”)，各自具有刺激電極。這些微光電二極管將來自圖像的光能轉變成電化學脈沖，刺激AMD和RP病人視網膜剩余的功能細胞。這些微芯片揭示于例如www.optobionics.com/artificialretina.htm，將其納入本文作為參考；(6)用于乳房活組織檢查的顯示實時結果的一次性“智能針”(smartneedle)。此裝置適合20到21規(guī)格的一次性針，針插入疑似病變區(qū)域中時與電腦相連。裝置測量氧分壓、電阻抗、溫度、光散射和吸收性質，包括脫氧血紅蛋白、血管形成和組織密度。由于6個同步測量的精確性和裝置的實時性質，預期它能超過核針活組織檢查過程達到的精確水平，并接近與手術活組織檢查相關的高精確水平。此外，如果發(fā)現癌，可配置該裝置以傳遞多種治療，如癌標記、激光熱、低溫、藥物和放射性粒源。這種裝置揭示于例如www.bioluminate.com/description.html，將其納入本文作為參考；和(7)個人UV-B記錄器，它們是測量和記錄UVB照射的儀器級裝置(instrumentgrade)，用于測量和記錄UVB暴露量，它裝進手表表面。它們也作為貼片佩帶。
在本發(fā)明的一個實施方式中，只有核包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的另一實施方式中，只有嵌入部分包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的再一種實施方式中，只有插入物包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的再一種實施方式中，核和嵌入部分均包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的還有一種實施方式中，核、嵌入部分、或插入物中的一種或多種，包含一種或多種活性成分。任選地，還可在任何包衣中包含一種或多種活性成分。
可用上述的熱響應材料制造殼和/或嵌入部分，而用于食品或醫(yī)藥用途的材料可為任何已獲批準用于食品和藥物中的材料，并可將其成型，包括例如，成膜劑、低熔點疏水性材料、凝膠聚合物、增稠劑、增塑劑、助助劑和賦形劑。
在一個實施方式中，嵌入部分包括至少約50％，例如至少約80％，或至少約90％選自下組的材料成膜劑、膠凝聚合物、低熔點疏水性材料、不結晶的糖或糖醇、以及它們的混合物。在另一實施方式中，嵌入部分包括至少約50％，例如至少約80％、或至少約90％選自下組的材料成膜劑、膠凝聚合物、低熔點疏水性材料以及它們的混合物。
在本發(fā)明的一個實施方式中，流動性材料包括作為膠凝聚合物的明膠。明膠是一種天然熱膠凝性的聚合物。普遍使用兩類明膠-A類和B類。A類明膠是酸處理原料的衍生物。B類明膠是堿處理原料的衍生物。明膠的含水量以及Bloom強度、組成和原始明膠加工條件決定了它在液體和固體間的轉變溫度。Bloom是明膠凝膠強度的標準量度，大致與分子量相關。Bloom定義為將半英寸直徑塑料活塞4mm移動入10℃下保持了17小時的6.67％明膠凝膠所需的重量克數。在一個較佳實施方案中，流動性物質是水溶液，包含20％275Bloom豬皮明膠、20％250Bloom骨明膠和約60％水。
在本發(fā)明的另一實施方式中，劑型的嵌入部分包含至少約80％，例如至少約90％，選自下組的材料成膜劑、膠凝聚合物(水凝膠)、熱塑性材料、低熔點疏水性材料、不結晶的糖以及它們的組合。
可用本領域已知的方法，將劑型的嵌入部分成型為該劑型中的空腔。在本發(fā)明的一個實施方式中，采用如上所述的熱定型注塑或熱循環(huán)注塑，將嵌入部分施加于所述劑型上。
如圖4A和圖4B所示，將用于插入空腔中的流動性材料保存在一個或多個儲器500中，直至達到填充劑型510的核或殼的空腔501所需要的時間。然后通過連接于一個或多個注射口502的一條或多條加料線503將流動性材料從儲器500中轉移到空腔501中所需的位置。圖4B對采用了多個儲器500、加料線502和注射口502來填充劑型510中多個不連續(xù)空腔501的實施方式進行了解釋說明。圖4C對采用歧管結構530分支的單個加料線502以使得流動性材料加入多個注射口502的另一實施方式。雖然并未顯示，但也可以通過其它許多方法中的一種(例如具有同心的加料線和/或同心噴嘴的餅狀物)來填充這樣的多個空腔501。本領域的技術人員應很容易理解示于填充這些多個空腔的方法取決于，例如空腔在劑型上的位置和各個相應的空腔所需的流動性材料的差別(如果有差別的話)。
如圖4D中詳盡描述，使各注射口502底部的尖端或活門504穿過上模具506表面中的孔，該孔與其下相應的空腔501對齊。使所需量的流動性材料流經尖端或活門504并進入空腔501。然后關閉活門504，由此在模制期間使孔505關閉。孔505的位置并不重要，只要它能讓流動性材料注入劑型501中適合的空腔501空腔501。還可參見WO03/028990的圖52、53和54。
上模具506與用于劑型或下模具507的支持物或″筒夾″接觸。雖然將上模具506和下模具507圖示為以縱向方式移動以產生模制的劑型，但這些片層的運行方向并不是關鍵性的，只要至少上表面的內表面506A上的微起伏與劑型中已填充的空腔部分501相對齊。
在用明膠填充空腔且明膠部分包含微起伏的實施方式中，明膠通常會發(fā)生垂直收縮(例如約50％-75％)和橫向收縮(例如約1％-10％)。為了補償這種收縮，將模制入濕明膠中的衍射釋放圖案的格子調整為比最終干燥的劑型產品中圖案的垂直尺寸大大約50％-75％，且比其水平尺寸大大約1％-10％。因此例如，如果最終產品反射格子為每毫米約500條線或凹槽，則蝕刻到模具表面的衍射圖案將為負片圖案且每毫米包含約476條線或凹槽。同樣，在垂直尺寸中，如果形成衍射最終產品(即干燥的劑型產品)中線性隆起的格子的高度約為2/3微米，則蝕刻到模具表面的衍射圖案將為負片圖案，且是干燥的最終產品中格子垂直尺寸的約3倍，或約為2微米。
圖5A所示為上模具506內表面506A的平面圖示例，其中具有排列成示例形狀的隆起和凹槽(例如整體呈“Y”形)的微起伏512刻入內表面506’。在這一示例中，微起伏512的整體形狀可對應于圖5B中所示的整體為“Y形”的空腔513，或者可延伸出實際空腔的周長之上(未示出)。為在所需位置獲得所需微起伏而采用的蝕刻內表面506’的方法(例如通過采用激光、機械劃線或酸蝕刻)在本領域中是已知的，并在以下文獻中有描述例如WO 03/005839的第17-18頁，美國專利6,410,213 B1以及出版物，Photonics Spectra(光學電子譜，2004年6月)。
在圖6A和6D所示的另一實施方式中，可采用用于可去除地使變化部分的任何已知方法(例如膠粘)將含有所需微起伏512的可移動變化部分520,520’(例如薄膜或箔)插到上模具的內表面506’，或者插入用于壓片中的沖模之一的內表面。在圖6B和圖6C中分別另一實施方式，可移除變化部分520可延伸過上模具506的整個內表面506’(參見圖6B中的變化部分520″)，或可摩擦配合入上模具506中的開口(參見圖6C中變化部分520’″)。有利的是，可將用于該實施方式的變化部分520簡單地去除，并可以最低的成本和生產循環(huán)時間損失，用具有可選微起伏圖案的其它變化部分替換。
適合的變化部分材料包括能負載微起伏圖像的任何物質，例如鋁、錫、金、銀、鎳、銅和它們的合金、在高于250℃的溫度下為固體的塑料、以及它們的組合。變化部分的尺寸和厚度可根據例如劑型的表面積和所需的微起伏圖案而變化，但通常會產生厚度約10微米-5000微米、表面積為大于劑型表面的約0％至小于劑型表面的約100％(例如大于約10％-小于約90％，或大于約25％-小于約50％)。如本文所用術語″面″是由上下沖壓表面所形成的受壓片劑的部分，并包括如美國專利申請公開號20040109889中所述的邊緣重疊面積的一半。
在其它實施方式中，可用常規(guī)的包含所需微起伏圖案的沖壓方法將微起伏沖壓入劑型的模制嵌入部分501。這些沖壓方法在本領域中是熟知的，在例如WO01/1046-4中有所描述(Begleiter，″可食全息照相食品加工中的全息技術”，1461 SPIE Practical Holography V 102-109(1991)；WO 01/10464；和WO03/00589。
在采用模塑形成嵌入部分的實施方式中，可使得對直接壓制填料-粘合劑的需求最小化或消除該需求，所述填料中的直接壓制填料-粘合劑為例如微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、無機鹽(例如磷酸鈣)、結晶糖(例如蔗糖)、葡聚糖等。其它已知的劑型(例如通過壓力包衣殼的包合inclusion)通常包含至少約30％的該直接壓制填料-粘合劑。參見例如WO 00/18447。不利的是，這些材料的包合將不利于嵌入部分的透明和穩(wěn)定。在這一實施方式中有利的是本發(fā)明的嵌入部分可包含小于約10％，例如小于約1％或小于約0.1％的這種直接壓制填料-粘合劑。
在一個實施方式中，其中該空腔直接穿過劑型(未示出)，可用流動性材料填充空腔，然后可用本領域已知的任何方法將微起伏施加于填充部分的表面頂部和/或表面底部。在該實施方式中，可通過如上所述的注塑法或沖壓法將微起伏施加于一個表面?；蛘?，在需要將微起伏施加于表面頂部和表面底部的實施方式中，可用具有微起伏的內表面代替底部劑型筒夾置。
用所需量的流動性材料填充模具后，可將封閉的模具調節(jié)為適當的溫度和一段足以將流動性材料放置在該劑型的空腔501中的時間。雖然這些參數可根據例如流動性材料的類型和用量而變化，通常的模塑溫度為約50-120℃，而模塑時間為約1秒到約10秒。
在一個實施方式中，嵌入部分可基本上沒有直徑約0.5-5微米的孔。如本文所用，″基本上沒有″是指嵌入部分的孔體積小于約0.02cc/g，例如小于約0.01cc/g或小于約0.005cc/g，其孔徑約為0.5微米-5微米。典型壓制材料的孔徑大于此孔徑范圍中的約0.02cc/g。可用Quantachrome Instruments PoreMaster 60的汞注入孔隙計結合名為“Porowin”電腦軟件程序來測定孔隙容積、孔徑和密度。該過程記錄在Quantachrome Instruments PoreMaster OperationManual(Quantachrome Instruments PoreMaster操作手冊)中。PoreMaster通過將不濕潤液體(水銀)的強行注入來測定固體或粉末的孔隙容積和孔徑，該方法涉及在樣品池中對樣品進行評估(針入度計)，用水銀填充該樣品池以使水銀包圍樣品，用以下方法對樣品池加壓(i)壓制空氣(最高值可高達50psi)；和(ii)液壓(油)發(fā)生器(最高值可高達60000psi)。通過測定施壓使水銀從樣品外進入樣品孔中時電容的變化來測定注入體積。用稱為“Washburn公式”d＝-(4γ(cosθ))/P的公式直接計算發(fā)生注入時所對應的孔徑直徑(d)，該公式中γ是液態(tài)水銀的表面張力，θ是水銀和樣品表面間的接觸角，P是所施壓力。
測定孔隙容積所用的儀器為1.Quantachrome Instruments PoreMaster 60.
2.可稱重0.0001g的分析天平.
3.干燥器。
用于測定的試劑1.高純氮.
2.三蒸水銀.
3.高壓液體(DiIa AX，購自Shell Chemical Co.).
4.液氮(用于Hg蒸汽冷捕捉器).
5.用于清潔樣品池的異丙醇或甲醇.
6.用于清潔樣品池的液體去垢劑.
過程分析前將樣品保持在密封包裝中或從水提取器中接收樣品。打開真空泵，將液氮充入水銀蒸汽冷捕捉器，將壓制供氣調節(jié)為55psi.，打開儀器預熱至少30分鐘。按操作手冊所述組裝空的針入度池，并記錄其重量。在低壓操作臺中安裝樣品池，并在分析菜單中選擇″僅排空和填充″，在下步設置中采用精排氣時間(Fine Evacuation time)1min.
精排氣速率10粗排氣時間5min.
然后取出樣品池(填充了水銀)并稱重。然后將樣品池清空入水銀儲器，將取自各樣品的兩片片劑置于樣品池中，重新組裝樣品池。然后記錄樣品池和樣品的重量。在低壓操作臺中安裝樣品池，從菜單中選擇低壓選項，并設定以下參數模式低壓精排氣速率10精排氣直至200μHg粗排氣時間10min填充壓接觸+0.1最大壓強50方向注入和擠出重復0水銀接觸角140水銀表面張力480然后開始獲取數據。在屏幕上顯示壓強比累積體積-注入曲線。低壓分析完成后，從低壓操作臺中取出樣品池，并重新稱重。在水銀上方的空間中填充液壓油，重新組裝樣品池，在高壓室中進行安裝。采用了以下設置模式固定速率電動機速度5初始壓強20
終止壓強60,000方向注入和擠出重復0油填充長度5水銀接觸角140水銀表面張力480然后開始獲取數據，在屏幕上顯示繪圖曲線壓強比注入體積。高壓操作完成后，合并對同一樣品記錄的低壓和高壓數據。
在一個實施方式中，該劑型包含核和殼，核具有兩個表面和位于表面間的肚帶，而殼的厚度約為100-400微米，并基本上覆蓋一個面的表面。另一面的表面在組成上與殼不同。殼上帶有微起伏，并根據所述殼的總重量，可在殼中含有少于約50％的可結晶糖。
本發(fā)明的另一實施方式涉及一種劑型，其中的核含有包含了塑性變形可壓制材料的粉末混合物。在如圖7所示的該實施方式中，可通過先將粉末摻混入所需的模具配置(例如具有上沖頭702和下沖頭703的模具配置)中來形成核704。模塑配置的內表面705、705’中的至少一個包含至少一個顯微圖形701，其具有刻于其內表面的正像，例如如圖5A所示的正像。這些穿孔可以用于在具有本領域已知的具有上沖頭和下沖頭的任何常規(guī)壓片機中(未示出)，其中上沖和/或下沖的內表面包含至少一個顯微圖形。
本文中使用的″塑性變形可壓制材料″應指加入核材料中的任何賦形劑，其在壓制時流動并獲得刻于沖頭表面中的微起伏形狀。適合的塑性變形可壓制材料的例子包括聚乙二醇、脂肪、蠟以及它們的組合。
用壓片機壓制粉末混合物后，用任何上述包衣應用方法，在低于塑性變形可壓制材料熔融溫度的溫度下，將不透明(例如澄清或半透明)的頂部包衣13施涂于所得核704的表面706上，該表面含有如圖7B中所示的顯微圖形707。通常，該溫度的范圍約為5-120℃。還應將頂部包衣13施涂于核704的顯微圖707位置。適合的頂部包衣13材料的例子包括但不限于可以″Eudragit E″的商品名購得的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，和聚甲基丙烯酸甲酯。包衣的劑型可包含以該劑型的總重量為基準計約1-10％的頂部包衣13。
將頂部包衣13置于核705上，從而使得頂部包衣13的內表面720具有形成于核704外部表面706上的顯微圖像707的負像721，然后可任選地將包衣的劑型加熱到足以熔化至少核705的表面的溫度。雖然該溫度可根據例如粉末混合物的組成而變化，但通常約為20-200℃。在該實施方式中，核的材料可任選地包含以該核的總重量為基準計約10-50的具有多孔結構的吸收性賦形劑，例如磷酸氫鈣、磷酸鈣、硅酸鈣以及它們的組合。然后可將劑型冷卻到室溫。所得劑型獨特地具有帶內表面720的頂部包衣13，在內表面720中包含如圖7C所示的頂部包衣內表面中的至少一個顯微圖721。
在還有另一如圖9A所示的實施方式中，可采用如前所述的注塑法或壓制法產生片核800，該核包含含有塑性變形可壓制材料的粉末混合物，其中所得核的表面沒有顯微圖。任選地，片核800還可含有上文所述的吸收性賦形劑。然后可通過平鍋包衣或上述模塑方法中的任何一種，將蠟質層801施涂在核的表面上。然后通過將所需顯微圖形沖壓到平鍋包衣的蠟質層，或用具有圖形內表面的模具部分將顯微圖形注塑到蠟質層801中，將顯微圖802施加到蠟質層801的外層803上。該實施方式的劑型850可包含以包衣的劑型850的總重量計約1-10％的蠟質層801。
蠟質層801可包含能保持顯微圖像但熔融溫度低于相鄰頂部包衣810的任何材料。用于蠟質層801的合適材料包括但不限于脂族聚酯；棕櫚酸抗壞血酸(ascorbyl)酯；氫化蓖麻油；鯨蠟醇甾醇(cetosteryl alcohol)；鯨蠟醇；鯨蠟酯；甾醇，例如膽甾醇；乙二醇棕櫚酰硬脂酸酯；甘油單或二酯；飽和聚葡萄糖化的甘油酯、石蠟、泊洛沙姆、聚乙二醇；聚氧化乙烯；去水山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯；栓劑基質；硬脂醇、硬脂酸；氫化植物油；蠟，例如黃蠟、白蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、陰離子型乳化蠟、微晶蠟、非離子型乳化蠟；以及它們的組合。
然后可用本領域已知的任何方法(例如噴霧、模塑、或浸漬法)將不透明的頂部包衣810施涂于蠟質層801的表面803上。有利地是，頂部包衣810應部分或全部位于蠟質層801的顯微圖部分802上，并包含在低于100℃(例如低于約70℃)的溫度下堅硬或不會流動的材料。適合的頂部包衣810的例子包括上文所述的那些，例如丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素的混合物。該實施方式850的劑型可包含以該劑型總重量為基準計約1-10％的頂部包衣。
待頂部包衣810干燥后，可將所得劑型850加熱到超過蠟質層801熔融溫度的溫度。在一個實施方式中，所述溫度還可低于核800的熔融溫度。由此，蠟質層801基本上被核800吸收，留下具有微起伏802負像802’的頂部包衣810的內表面，并如圖9B所示在核800的外表面830與頂部包衣810的內表面811之間形成空隙820。
空隙的存在產生了核800與頂部包衣810內表面811中衍射凸紋圖案802’之間的界面。該界面折射率所導致的折射率變化使一部分入射光被反射，并由此重構了頂部包衣810中的全息微起伏圖像802’。當透過微起伏802’的部分光從核表面800反射時，還照亮了位于微起伏背景中的核表面800。參見美國專利4,921,319。在核800還包含印刷圖像的實施方式中，被反射的光還使得該印刷圖像可見，從而產生衍射圖像疊加于印刷圖像之上的效果。
有利地是，該實施方式尤其適合于在該劑型上為使用者提供可見的質控標志，如果將該劑型與不良的水分或溫度條件接觸時，該標志會發(fā)生可見的變化。例如，可將諸如″失效″的顯微圖案置入該劑型的蠟質層中。然后，只要用在會影響藥學活性成分效力的一定溫度和/或濕度下熔化的成分制成蠟質層，該顯微圖案就會在該蠟質層被核吸收時，才為使用者所見。
本發(fā)明的另一實施方式中涉及包含片狀物或″閃光物″的含微起伏的膜，隨后可將它們切成較小的所需形狀和大小?？捎镁酆匣旌衔镏苽溥m用于該實施方式中的膜，該聚合混合物包含以聚合混合物總重量為基準計約5-30％的水不溶性成膜聚合物，和約70-95％的有機溶劑。
適合的水不溶性聚合物包括但不限于醋酸纖維素、乙基纖維素及其衍生物、共聚物以及它們的組合。適合的pH依賴性聚合物包括但不限于丙烯酸甲酯共聚物，例如可購自Rohm Pharma GmbH，其商品名為″EUDRAGIT L″或″EUDRAGIT S″。
適合的有機溶劑包括但不限于乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、二乙醚、己烷等以及它們的組合。聚合混合物可任選地包含其它成分例如，防腐劑、著色劑、調味劑、增塑劑、消粘劑(detackifier)、消泡劑等，其用量是本領域普通技術人員很容易得知的。
總的來說，可在室溫下攪拌使水不溶性成膜聚合物溶于溶劑中，從而使得溶液中含有以溶液總重量為基準計約10％-25％的水不溶性成膜聚合物。可混合聚合混合物的成分直到所有成分溶于和/或分散在溶劑中。溫度條件并不嚴格。然后可通過制膜的任何已知設備將該混合物制成膜。例如，可如圖8A所示將聚合混合物擴散在膜流延系統(tǒng)上，該系統(tǒng)包含至少2個旋轉輥902a和902b，在輥上有溫度設定為約20-50℃的可移動帶狀物903。也可參見Park，W.R.R.，塑性膜技術.第二章(1969)(圖2.12)。在該實施方式中，流動性材料963可通過噴嘴961排出儲存罐960，并在擴散棒962的協(xié)助下擴散在帶狀物903的寬度上。或者(未示出)，涂布條962可為上輥、板等形式，以便對流動性材料產生基本上均勻的向下的壓力。本領域技術人員應很容易理解如果膜與低于大氣壓的壓力接觸，則應縮短整個生產周期的時間以補償蒸發(fā)速率的提高?；蛘?未示出)，可將流動性材料噴霧或擴散到帶狀物上。
帶狀物903以約100-1000fpm的線速度將流動性材料963從左到右地向前移動。如圖8A所示，可將微起伏圖案901刻入支承的變化部分或模具(例如帶狀物903本身)。將流動性材料963涂布到在其上表面903a上具有微起伏圖案901的帶狀物903上，然后使得流動性材料中的溶劑從該材料中蒸發(fā)，干燥輸出的材料以形成膜905。當膜連續(xù)向前時，輸出的膜905的下表面907將具有微起伏圖案901的負像。這些膜流延系統(tǒng)的例子在本領域中是眾所周知的，并在例如，Park，W.R.R.，Plastic Film Technology.第二章(1969)(參見第22頁)中有所揭示。
在如圖8B所示的另一實施方式中，可將聚合混合物可選地在等于或高于室溫的溫度下滴加到輥950上，輥950具有帶有微起伏圖案951的外表面，而該微起伏圖案在輸出膜953相鄰膜表面952中形成負像。輥設定的溫度足以蒸發(fā)溶劑，例如通常為約20-50℃，輥的正切速度約為1-100fpm。
雖然未示出，還可選擇性地將聚合混合物擴散到在其表面沒有微起伏圖案的帶狀物或其它支承變化部分、板或模具上上。然后用本領域已知的方法(例如沖壓或輥壓(旋轉雕刻)，在這些帶的膜流延的上表面和/或下表面加入微起伏圖案。這些方法的細節(jié)是本領域已知的，在例如，美國專利6,349,639；6,143,386和6,694,872中有所描述。
所得膜的厚度可隨例如所需微起伏的尺寸和細節(jié)而變化，但通常變化范圍約為10微米-500微米。
可調整微起伏圖案以使其僅反射所需波長的光。例如，通過調節(jié)模具部分微起伏的隆起和凹槽的深度和角度，能從膜中的所得微起伏中反射一種顏色，而對所述模具部分中的微起伏進行進一步的調整，可使得膜中的所得微起伏反射多種顏色。
然后可用本領域已知的切割工具(包括但不限于碾磨、剪刀、小刀或斧頭)，在環(huán)境條件下，將所得含有微起伏圖案的膜切成所需的形狀和大小，從而形成具有所需重量和厚度的微起伏片狀物或″閃光物″。任選地，可使切割的片狀物過篩以獲得所需片狀物尺寸。在該實施方式中，可能收集具有特定微起伏和特定尺寸的多個類似片狀物。當需要微起伏反射波長的特定顏色時，這是尤為有利的。然后可將所得片狀物加入任何介質中，例如液體或半固體，包括但不限于在例如美國專利5,272,137和5,374,659中揭示的口服藥物懸液載體。
在一個實施方式中，所得微起伏的閃光物可包含分散在介質中的例如具有不同尺寸和/或不同微起伏圖案的片狀物，由此使得從片狀物表面反射的光顯現出一定的色譜。與之對比，如果僅有一種類型和尺寸的微起伏閃光物分散在介質中，則由其反射的光將顯現出更為均一的顏色。然后可通過本領域已知的方法(例如浸漬涂覆或模塑法)，將所得含閃光物的介質施涂于劑型。有利地是，使該包衣具有多種反射顆粒而不僅賦予劑型獨特的外觀，也適于人消化，例如已知的無機干涉顏料。
在另一實施方式中，可將片狀物與上述的粉末混合物成分組合以產生在核基質中遍布分散有片狀物的核。
可將閃光物用于多種不同的產品中，只要該閃光物在其中保持不溶。使用的可攝取產品的例子包括制藥、營養(yǎng)或食品領域中的那些液體和半固體。在一個實施方式中，可將閃光物加入藥物粉末劑型中，然后可將該粉末劑型加入藥學上可接收的載體中。用于閃光物的不可攝取用途的例子包括但不限于1)化妝品基質，例如底粉、香水、腮紅、眼影等；2)頭發(fā)護理產品，例如發(fā)膠、香波、調理劑(洗出或保留rinse-out or leave-in)、摩絲、噴霧等；3)其它個人、化妝、健康護理和/或化妝用品產品，例如指甲油、繃帶、皂條、浴用劑、沐浴露、濕巾、洗滌劑、粘膠(stick)、香膏、香囊、枕頭、摩絲、噴霧、洗液、乳膏、清潔組合物、粉末、油、沐浴油和其它可加入沐浴中的浴用組合物。個人護理組合物還可包括但不限于氣溶膠和蠟燭。
產生具有獨特可視特性的劑型的其它方法，包括將具有所需圖案的線條或排成線狀的細點施加到核的表面，其任選地可為圖3所示的在核的空腔602內表面602’上的圖案610，然后將含有大起伏圖案的包衣施加于其上。
可用本領域中任何已知的方法將線條施加到基底表面，例如a)采用本文中所述的任何方法將具有條紋的膜包衣施加到劑型上；b)將含有條紋圖案的貼花等施加到劑型的表面上；或c)用高分辨率印刷機(例如購自Harknett，Inc.)將條紋直接印刷到核的表面上。當把線條規(guī)則間隔圖案的線條印刷到劑型上，并用與該第一圖案稍稍錯開的相同圖案的線條覆蓋其上時，可獲得由干擾產生的波紋圖案。在如圖13所示的一個實施方式中，劑型201的表面可包含第一印刷圖案202和第二膜203，它們任選地可具有至少一個起伏大起伏表面，可將它們覆蓋在劑型上以得到波紋圖案的效果。
可用類似于將微起伏的包衣施加到核上的方法，將含起伏大起伏的包衣施加在具有條紋的核表面。適合的包衣的例子包括但不限于包含模具、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯酮、醋酸纖維素、HPMC、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯醇共聚物、乙基纖維素、聚乙烯醇乙基它們的衍生物和共聚物、以及它們的組合。由此，如圖11中所示，當光通過包覆在核921上微起伏的微透鏡920時，它會從下層表面(即，例如含有印刷的信息或圖案的片劑表面)反射。微透鏡折射返回的光并放大下層的信息或圖像。在微透鏡下排列為條紋902、903的信息或圖像適當地排列，從而使得構成具體信息/圖像的所有條紋在相同的點折射，以產生單個圖像。當透鏡表面920的方向相對于觀察者的視線發(fā)生變化時，可由不同的圖像條紋看到完整的圖像。圖11所示為具有兩種不同顏色外觀的劑型。在第一套條紋902折射的光的基礎上，該劑型可顯示出一種顏色(圖11A)，而改變透鏡表面的方向后，在從第二套條紋903折射的光的基礎上，則可使該劑型顯示出第二種顏色(圖11C)。
在圖10所示的一個實施方式中，可使印刷的信息排列成多個條紋，其中含有至少第一套條紋902和第二套條紋903。第一套條紋902中的至少一個和第二套條紋903中的至少一個是直接排列在核921的表面922之上的，或者在貼于片劑表面的貼花上，它們以圖10B所示的交替并排方式排列，從而形成多個條紋對901。各條紋對901分別基本上垂直對準于多個透鏡920之一的下方，并含有第一條紋902和第二條紋903。在該實施方式中，第一條紋902具有一種視覺特征(例如第一種顏色)，而第二條紋903具有不同的視覺特征(例如不同的顏色)。如圖10A所示，當觀察者直接向下注視所得的劑型的頂部表面時，該劑型可顯現出條紋狀。
在如圖12所示的另一實施方式中，劑型的表面可具有術語″500″的外觀或者術語″TYLENOL″的外觀。如圖12A和12D所示，兩個術語中的每個術語均可分成多個條帶。然后在核921的表面上以另一種方式將條紋形成為條紋對901。當觀察者直接向下注視所得劑型的頂部表面時，該劑型可具有如圖12E所示的外觀。然而，當透鏡表面920的方向相對于觀察者的視線發(fā)生變化時，則可看到作為兩個完整圖像中的一個的不同圖像條紋，即″500″(圖12C)或″TYLENOL″(圖12B).
多個透鏡902中的每一個可具有約0.1-1mm的基本均一的寬度，在一個實施方式中，第一條紋和第二條紋中的每一條分別具有基本上均一的寬度，該寬度不大于各相應透鏡的寬度的約一半。如圖10B所示，各微透鏡具有尖端或隆起930，而在各對鄰近的隆起930之間有間隙931。
條紋可包括任何墨水或顏料，任選地可含有效應顏料(effect pigment)。適合的墨水和顏料的例子是在例如美國專利5,435,840；5,006,362；和6,468,561；美國專利申請20040175463；和WO 2004073582中所揭示的那些。
適合的效應顏料包括但不限于為不同產品提供珍珠質或珠光性質并在云母或片狀Al2O3、SiO2或TiO2的基礎上含有氧化鈦和/或氧化鐵的顏料，例如購自MerckKgaA商品名為″CANDURIN″。也可參見WO 2004/073582 A2。
在將條紋直接印刷到核表面的實施方式中，可首先用亞包衣對核的表面進行包衣，亞包衣可包含例如任何上述的成膜材料?？捎帽绢I域已知的任何方法(例如噴霧包衣、平鍋包衣和浸漬包衣)將亞包衣施加在核上。應將亞包衣施加于至少選用于印刷的區(qū)域上，所用亞包衣的量應為以亞包衣的核的總重量為基準計0.1-約10％。
在一個實施方式中，以夾持工具(例如筒夾)以適當的方向夾持核時，可將條紋直接施加于核的表面，從而在印刷過程中為核提供襯背。然后可將核加入噴墨打印機、撓性印刷機(flexoprinter)、絲網機或其它能使可食用墨水施加到核的表面之上并被核吸附的適合設備。雖然對墨水的顏色的要求并嚴格，在一個實施方式中可采用相對不透明的墨水以確保其與周圍的非印刷核區(qū)域形成有效對比。在一個實施方式中，可存在兩種或多種顏色的印刷信息。
在使用貼花的實施方式中，貼花可包含膜，例如醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、上述的任何成膜劑、以及它們的組合，并可通過例如已知的膠粘劑(例如水和/或醇溶性材料)或濕表面張力將其附著在核表面。適合的膠粘劑的例子包括但不限于熱活化的膠粘劑，例如淀粉、植物膠或蠟?？捎靡砸后w膠粘劑的總重量為基準計約1-10％的膠粘劑和適于溶解該膠粘劑的量的溶劑來預制該液體膠粘劑。適合的溶劑包括但不限于水、乙醇、丙酮以及它們的組合。在一個實施方式中，在貼花的非印刷表面上可含有膠粘劑，然后在施用之前可用溶劑使膠粘劑或核的表面變濕?；蛘?，可在將貼花施用于其上之前，用液體膠粘劑把膠粘劑的非印刷表面或核的表面弄濕。貼花的厚度是可變的，但通常為約50微米-250微米。
在一個實施方式中，劑型的核和貼花之間可具有亞包衣層。該亞包衣層可包含例如前述的任何亞包衣。
在一個實施方式中，亞包衣可包含以亞包衣的總重量為基準計約2-8％(例如約4-6％)的水溶性纖維素醚；約0.1-1％的蓖麻油，如美國專利5,658,589中所揭示。在另一實施方式中，亞包衣可包含以亞包衣的總重量為基準計約20-50％(例如約25-40％)的HPMC；約45-75％(例如約50-70％)的糊精-麥芽糖復合劑；和約1-10％(例如約5-10％)的PEG 400。
可用本領域已知的任何方法將亞包衣施加到核上例如，噴霧包衣和浸漬包衣。干燥的亞包衣的量以核的干重為基準計通常約為0-5％。
用于生產具有獨特視覺特性的劑型的可替代方法包括給劑型施加具有至少一個微起伏表面的膜或含有前述微起伏片狀物的膜。在一個實施方式中，可通過真空形成設備和美國專利申請US 2003/215585A1中所揭示的加工條件，用這些膜浸掛任選含有至少一個空腔和還可任選包含無定形玻璃形式的糖的核。在加工中施加于膜的真空量取決于例如，膜的厚度、膜的溫度、劑型中空腔的深度、以及在劑型中所需的空隙的量，但通?？蔀?.005-700托。在施用具有至少一個微起伏表面的實施方式中，膜能夠接觸無空腔的核的表面，只要微起伏表面接近于核以形成多個空隙。
圖3所示為本發(fā)明所得劑型604的一個實施方式，其中用具有微起伏表面620的膜603浸掛核601，在膜605的內表面和空腔602的底部內表面602’之間形成空隙。在其它實施方式中(未示出)，內表面605或膜603的內表面605以及外表面606可具有在空腔602的至少一部分之上的微起伏部分。由此，入射光623在膜底部表面605和空腔602中的空氣間的界面處被部分反射成反射光625，微起伏表面620比用微起伏膜浸掛但沒有空隙的類似劑型顯得更亮。
在另一實施方式中，空腔602的內表面還可任選的具有印刷的圖像或圖案610。在該實施方式中，可同時看到反射光625和背景中印刷的圖案610，由此產生位于印刷圖案之上的衍射圖案的疊影?？捎萌魏吻笆龅姆椒ㄊ┘拥絼┬蜕系脑搱D像或圖形可基本上垂直排列在結構性表面之下。在一個實施方式中(未示出)，印刷的圖形可為多個條紋的形式，而結構性表面的空隙并不與條紋基本上垂直對齊。
本發(fā)明的一個優(yōu)點是在具有嵌入部分劑型的實施方式中，嵌入部分不僅可具有復雜的幾何形狀或圖案，該劑型還可通過嵌入部分中的微起伏圖案而具有獨特性。例如，在現有技術中已有揭示的插入物或嵌入部分通常局限于簡單的形狀，例如具有圓形交叉部分的形狀。采用現有技術極難壓制出匹配的復雜標識，例如凹刻會造成或需要基材、核或第一部分的表面的不連續(xù)必須匹配。然而，由于本發(fā)明的插入物或嵌入部分是采用流動性材料獲得的，可用其來填充任何形狀的任何凹陷或連續(xù)圖案，或如果采用多個噴嘴的話，甚至可用于不連續(xù)的圖案。由于插入嵌入部分中的獨特顯微圖案，更可區(qū)分所得劑型與其它劑型。
本發(fā)明具有嵌入部分的劑型實施方式的另一具體優(yōu)點是插入物或嵌入部分的剖面(在至少一個部分)可大于包含該插入物或嵌入部分的空腔。例如，在將第二模制部分嵌入劑型第一部分外部表面的一個或多個空腔中的一個實施方式中，第二模制嵌入部分的至少一個剖面的面積大于第一部分表面上的空腔的剖面積。相反，在現有技術中插入物的剖面必須小于含有插入物的空腔的開口。這也可用術語插入物或嵌入部分的″錐度角″來表示。如本文所用，術語″錐度角″是指由空腔側壁和垂直于第一部分表面的線所確定的角，如例如Rosato等在Injection MoldingHandbook(注塑手冊)，第601-04頁(第二版1995)中所描述，將其中的揭示內容作為參考納入本文。
有利地是，根據本發(fā)明的實施方式生產的劑型可具有獨特的標識、衍射的彩色圖案或區(qū)別于其它產品的外觀，這不僅將有助于使用者辨別品牌，還將有助于控制和檢測偽冒劑型。此外，該劑型還可有利地為劑型和其它化妝品、美容用品、健康護理和食品提供獨特的視覺和顏色效果以及圖形，從而使得它們具有獨特的外觀而未采用不可食金屬、染料、彩色或墨水顏料。在一個實施方式中，還可用具有光亮色彩(例如白色)的反射表面的核來進一步增強劑型上微起伏的圖形亮度或衍射彩色圖案。如本文所用，″光亮″或″高光澤度″是指核、基材或劑型具有至少200(例如約200-300)的表面光澤度?！灞砻婀饣取迦绫疚乃檬怯妹绹鴮＠暾?0030072731的實施例7中所用的方法，以60°的入射角測得的光反射量。例如，在需要高光澤度效果的實施方式中，該核可包含多元醇，例如山梨醇、木糖醇、甘露醇等，或可用亞包衣包衣，該亞包衣中包含例如，美國專利6,248,391；6,274,162；5,468,561；6,448,323；6,183,808；和5,662,732；以及WO 2004 073582中所揭示的支鏈淀粉或其它亞包衣。
此外，可有利地用使用起來不僅經濟而且可于現有的生產技術相容的裝置和過程來制造本發(fā)明的劑型。
通過以下的實施例對本發(fā)明進行進一步的說明，這并不意味對本發(fā)明進行任何方式的限制。
實施例實施例1用衍射凹刻法壓制對乙酰氨基酚片劑在旋轉壓片機上壓制具有下表A所列配方的對乙酰氨基酚片劑。將壓制工具壓制工具裝配到壓片機上，該壓制工具設計成使壓制片劑的上表面具有凹陷的字母“Y”。參見圖5A和5B。壓制工具是鎖定的(keyed)，從而使得所有片劑的凹陷字母的方向是相同的，且這些字母與注塑設備的模制空腔合適地對齊。
表A凹陷片核的配方

*購自Mallinckrodt的顆粒一旦成形，將表面具有凹陷″Y″的片劑轉移到注塑設備中，其中將片劑置于模腔中，從而使得具有字母″Y″的片劑凹陷部分位于注射頭尖端的下方。位于凹陷的片劑表面之上的模腔表面含有一個插入物，它也帶有字母″Y″并與片劑表面的凹陷″Y″垂直對齊。在插入物上字母″Y″內的區(qū)域蝕刻出具有約500條線/mm的衍射起伏圖案。
然后通過模塑設備的注射器尖端在50℃下將明膠水溶液(35％固體)注入片劑表面凹陷″Y″的空隙中。使明膠填充空隙，直到明膠與模具的帶有衍射起伏圖案的表面接觸，將溫度保持在約10℃。在模具中冷卻到室溫，明膠溶液形成填充在片劑的空隙中的凝膠，并沿其外部表面，呈現出與模具中衍射起伏圖案相反的圖像。
在干燥中，明膠垂直收縮例如約65％，橫向收縮例如約5％。為了補償這一收縮，將成形到濕明膠中的衍射起伏圖案的大小調整到比最終干燥產品中的圖案沿垂直方向大大約65％、沿水平方向上大大約5％。所得干燥產物具有500條線或凹槽/毫米的衍射光柵，蝕刻入模具表面的衍射圖案是具有476條線或凹槽/毫米的負像。同樣，在垂直方向上，所得干燥產品的衍射光柵的高度約2/3微米，蝕刻到模具表面中的衍射圖案是垂直尺寸約2微米的負像。
實施例2壓制具有表面微起伏的對乙酰氨基酚核用實施例1的旋轉壓片機制備具有下表B所示配方的對乙酰氨基酚片劑。
表B片核的配方

*購自Mallinckrodt**塑性變形劑(plastically deforming agent)壓片機的上沖頭表面刻有約500條線/mm的一系列平行線條，以獲得字母″Y″形狀的衍射圖案。壓制后，所得片劑表面具有帶微起伏負印像(negativeimpression)的塑性變形劑包衣。
該實施例顯示在壓制核顆粒過程中，片劑表面的塑性變形劑在壓力下流動并模制成微起伏的外形。壓制后，塑性變形劑停止流動，然后在片劑表面形成具有帶沖頭表面微起伏的負印像的塑性變形劑包衣。
實施例3具有表面微起伏的包衣的壓制對乙酰氨基酚核將根據實施例2所述方法壓制的片劑加溫到約30℃，然后用聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲胺乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)的聚合物分散體(購自Rohm Pharma GmbH，商品名為″Eudragit EPO″)，通過噴霧槍包一薄層包衣。對噴霧速率、進氣量和進氣溫度進行調節(jié)，以使得噴霧可連續(xù)進行。在包衣期間，將片劑溫度保持在約25-35℃。所得的包衣重量以未包衣的壓制片劑的原始重量為基準計約為2-5％。
實施例4帶有微起伏且在包衣層和片劑表面之間具有空隙的包衣片劑用實施例1的旋轉壓片機制備具有下表C所示配方的對乙酰氨基酚片劑。
表C片核的配方

*購自Mallinckrodt然后將所得片劑轉移到注塑設備的模腔內。模腔的上內表面包含蝕刻有″Y″形衍射起伏圖案的插入物。該衍射起伏圖案由約500凹槽/mm的平行凹槽組成。
將飽和的聚葡萄糖化甘油酯蠟質熱塑性材料(購自Gattefosse，商品名為″Gelucire 39/01″，其熔融溫度約為39℃)在約50℃下以液體形式注入模具，并注到模具中的片劑表面上。液態(tài)熱塑性材料在溫度設定為約20℃的模具中固化。由此，在帶有模具表面衍射起伏圖案的相反圖像的片劑上形成包衣。
將片劑加溫到約30℃，然后用聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲胺乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)的聚合物分散體(購自Rohm Pharma GmbH，商品名為″Eudragit EPO″)通過噴霧槍進行薄層包衣。對噴霧速率、進氣量和進氣溫度進行調節(jié)，以使得噴霧可連續(xù)進行。在包衣期間將片劑溫度保持在約25-35℃。所得的包衣重量以未包衣的壓制片劑的原始重量為基準計約為10％。
然后將片劑加熱到約50℃，達足以熔化蠟質Gelucire層的時間，該熔化層基本上被片核所吸收。由此，在核和Eudragit層之間形成空隙。面向片核表面的Eudragit層內表面保留了先前Gelucire層中的衍射起伏圖案的相反圖像。
實施例5含有衍射片狀物的片劑包衣A.通過溶液流延制備微起伏膜的方法將醋酸纖維素(CA)聚合物的丙酮溶液(固體含量為15％w/w)流延在鋼帶支撐基材上形成膜。該基材的上表面含有約500條線或凹槽/mm的衍射微起伏。蒸發(fā)掉溶劑后，將厚度約為1-5微米、并在膜下表面上帶有微起伏圖案的干燥CA膜，從基材上剝離，然后切割/切碎為具有所需大小和形狀的片狀物，即0.5mm2。
B.用含有微起伏片狀物的明膠溶液對片劑進行包衣的方法將約5％w/w根據上文實施例5A生產的CA微起伏膜片分散到35％w/w明膠水溶液中。然后將所得明膠溶液浸漬包衣到根據實施例1的方法制得的片劑上。所得包衣重量以未包衣的片劑的原始重量為基準計約為5.3％。所得片劑上的包衣包含能賦予所得劑型以閃亮外觀的光衍射片狀物。
實施例6a具有可食用透鏡包衣的彩色移動片劑用實施例1的旋轉壓片機制備具有下表D所示配方的對乙酰氨基酚片劑。片劑表面或所得片劑的部分具有足以在其上進行精細印刷的光滑度。
表D片核的配方

然后將所得的平整表面的片劑轉移到分辨率至少為0.15mm的片劑印刷機上。接著將一系列寬度為0.15mm的交替紅色和黃色條帶印刷到片劑的一個表面上，以形成透鏡分裂圖像/圖案。
然后將印刷的片劑定位于實施例4的模塑設備中，從而使得彩色條帶與位于模腔上方的透鏡凹槽平行對齊。模腔中凹槽的寬度約0.315mm，高度約0.225mm，以補償35％w/w明膠在最終干燥劑型中的收縮。
然后關閉片劑上方的模具，注入35w/w％明膠溶液，并使其在印刷的片劑上方固化。從模具中取出片劑并干燥，該明膠包衣在片劑表面形成了可食用的透鏡層。最終干燥的劑型顯示出透鏡分裂圖像，在本實施例中圖像為從不同角度觀察片劑時，在紅和黃之間轉變的翻動圖像(flip image)。
實施例6b采用可食用透鏡包衣的翻動圖像片劑標識和劑量用實施例1的旋轉壓片機制備具有下表E所示配方的對乙酰氨基酚片劑。所得的片劑表面或片劑的部分具有足以在其上進行精細印刷的光滑度。
表E片核的配方

然后將所得的平整表面的片劑轉移到分辨率至少為0.15mm的片劑印刷機上。接著將片劑標志和劑量強度作為透鏡分裂圖像印刷到片劑的一個表面上。將一系列寬度各為0.15mm的交替紅色和藍色條帶印刷到片劑的一個表面上，形成透鏡分裂圖像形式的重疊″TYLENOL″和″500″字樣.
然后將印刷的片劑定位于實施例4的模塑設備中，從而使得彩色條帶與位于模腔上方的透鏡凹槽平行對齊。模腔中凹槽的寬度約0.315mm，高度約0.225mm，以補償35％w/w明膠在最終干燥劑型中的收縮。
然后關閉片劑上方的模具，注入明膠溶液并使其在印刷的片劑上方固化。從模具中取出片劑并干燥，該明膠包衣在片劑表面形成了可食用的透鏡層。最終干燥的劑型顯示出透鏡分裂圖像，在本實施例中圖像為從不同角度觀察片劑時，在紅色″TYLENOL″字樣和藍色″500″字樣之間轉變的翻動圖像。
雖然參考具體實施方式
對本發(fā)明進行了解釋說明，但對于本領域技術人員而言可進行明顯落于本發(fā)明范圍內的各種改變和修改。
權利要求
1.一種在制劑上制造微起伏的方法，該制劑具有用蠟狀層覆蓋的核，其特征在于，通過注射成型將所述微起伏施加于所述蠟狀層。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述制劑包括藥學活性成分。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述微起伏為高分辨率的衍射光柵。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，還包括向實質上所有的蠟狀層施加頂部包衣層，所述頂部包衣層具有靠近蠟狀層的內表面。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述頂部包衣層包括至少一種下列化合物丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素乙酸酯、聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯醇的混合物、乙基纖維素、聚乙烯醇、以及它們的共聚物和混合物。
6.如權利要求4所述的方法，其特征在于，還包括將制劑冷卻充足的時間以凝固頂部包衣層，之后，將制劑加熱至約高于蠟狀層的熔融溫度的溫度，以使一部分蠟狀層熔融，并在核與頂部包衣層的內表面之間形成空隙。
7.一種制造藥學劑型的方法，該劑型具有核，該核具有核表面，其特征在于，所述方法包括使用具有內部模塑表面的注射模塑腔，將蠟狀層注射成型在實質上所有的核表面，所述內部模塑表面內具有微起伏，該微起伏與蠟狀層接觸。
8.在制劑上制造微起伏的方法，該制劑具有用蠟狀層覆蓋的核，其特征在于，通過壓制將所述微起伏施加于所述蠟狀層。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，還包括向實質上所有的蠟狀層施加頂部包衣層，所述頂部包衣層具有靠近蠟狀層的內表面。
10.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述微起伏為高分辨率的衍射光柵。
11.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述制劑包括藥學活性成分。
12.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述頂部包衣層包括至少一種下列化合物丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素乙酸酯、聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯醇的混合物、乙基纖維素、聚乙烯醇，以及它們的共聚物和混合物。
13.如權利要求8所述的方法，其特征在于，還包括將制劑冷卻充足的時間以凝固頂部包衣層，之后，將制劑加熱至約高于蠟狀層的熔融溫度的溫度，以使一部分蠟狀層熔融，并在核與頂部包衣層的內表面之間形成空隙。
14.一種制造具有核的藥學劑型的方法，其特征在于，包括使用第一沖頭和第二沖頭，將蠟狀層壓制在實質上所有的核上，所述第一沖具有內部第一沖頭表面，所述第二沖頭具有內部第二沖頭表面，所述內部第一沖頭表面及/或所述內部第二沖頭表面內具有高分辨率的衍射光柵狀的微起伏，所述微起伏與蠟狀層接觸。
15.如權利要求14所述的方法，其特征在于，還包括向實質上所有的蠟狀層施加頂部包衣層，所述頂部包衣層具有靠近蠟狀層的內表面。
16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述頂部包衣層包括至少一種下列化合物丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素乙酸酯、聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯醇的混合物、乙基纖維素、聚乙烯醇，以及它們的共聚物和混合物。
17.如權利要求15所述的方法，其特征在于，還包括將制劑冷卻充足的時間，以凝固頂部包衣層，之后，將制劑加熱至約高于蠟狀層的熔融溫度的溫度，以使一部分蠟狀層熔融，并在核與頂部包衣層的內表面之間形成空隙。
18.一種劑型，它由權利要求14所述的方法獲得。
19.一種劑型，它由權利要求17所述的方法獲得。
20.如權利要求19所述的劑型，其特征在于，所述頂部包衣層的內表面具有微起伏的負圖像。
21.一種藥學劑型，其特征在于，包括核，所述核包括至少一種藥學活性成分；覆蓋所述核的一部分的蠟狀層，所述蠟狀層包括高分辨率的衍射光柵狀的微起伏。
22.如權利要求21所述的藥學劑型，其特征在于，還包括蠟狀層的頂部包衣層，所述頂部包衣層具有靠近蠟狀層的內表面。
23.如權利要求22所述的藥學劑型，其特征在于，所述頂部包衣外層包括至少一種下列化合物丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素乙酸酯、聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯醇的混合物、乙基纖維素、聚乙烯醇，以及它們的共聚物和混合物。
24.藥學劑型，其特征在于，包括(a)核，所述核包括至少一種藥學活性成分；(b)覆蓋所述核的頂部包衣層，所述頂部包衣層具有靠近所述核的內表面；其中，所述頂部包衣層的所述內表面包括高分辨率的衍射光柵狀的微起伏。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種結合了光學元件的可食用劑型(例如印刷圖案、微起伏光柵及/或大起伏光柵)，該劑型可以產生獨特的光學效果和圖像，使使用者更好地識別和區(qū)別該劑型，同時改進了該劑型的偽造制品的檢測，其中該食用劑型可以通過結合了光學元件的方法制得。
文檔編號A61J3/00GK101048144SQ200580036981
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月26日 優(yōu)先權日2004年10月27日
發(fā)明者F·J·布尼克, J·-C·陳 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司