專利名稱：豆腐果素緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種豆腐果素的劑型，特別是一種豆腐果素緩釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
豆腐果苷(Helicid)，又名神衰果素，系從山龍眼科植物蘿卜樹(Helicidessatia Hook)果中提取的有效成分，化學(xué)名苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷(C13H16O7)，屬于鎮(zhèn)靜安眠止痛藥。它的結(jié)構(gòu)與天麻素相似，但其鎮(zhèn)靜、安眠、止痛的作用較天麻素強(qiáng)。臨床主要用于神經(jīng)衰弱，神經(jīng)衰弱綜合征、血管性頭痛、三叉神經(jīng)痛等，特別對(duì)神經(jīng)衰弱引起的頭痛、頭昏、睡眠障礙顯效較快。
目前市售品種為普通片劑，一天需多次用藥。而中國(guó)專利申請(qǐng)(公開號(hào)為CN 1478482A)雖公開了一種豆腐果素緩、控釋制劑，但沒有闡述該制劑及其制備方法在重現(xiàn)性、圓整性、均勻性等方面的問題。
另一方面，微丸作為藥物的一種多單位劑型，具有許多優(yōu)點(diǎn)，如受食物輸送節(jié)律的影響很小，可以提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全；在體內(nèi)的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，血藥濃度波動(dòng)減??；另外，由于緩釋或控釋微丸的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的各個(gè)小丸釋藥行為的總和，因此釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性更佳。在目前各種具體藥物的緩、控釋微丸的制備中，根據(jù)各種藥物活性成分的特點(diǎn)，選擇合適的各種輔料，使上藥及包衣均勻，進(jìn)一步使緩、控釋藥物的效果及穩(wěn)定性更佳，并能使該制備方法在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)重現(xiàn)性及一致性更佳，是現(xiàn)在緩釋或控釋微丸制備技術(shù)中亟待解決的問題及技術(shù)難點(diǎn)所在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一種上藥及包衣均勻、緩釋效果更優(yōu)的豆腐果素緩釋微丸。
本發(fā)明通過下列技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)上述目的一種豆腐果素緩釋微丸，其包括60％～80％的空白丸芯、12％～34％的藥物層、0.2％～2％的隔離層和2％～15％的包衣層；其中藥物層包括占整個(gè)微丸10％～30％的藥物活性成分豆腐果素微粉和1.5％～4％的黏合劑，隔離層由隔離材料組成，包衣層包括占整個(gè)微丸2％～15％的包衣材料、0％～2％的增塑劑、0％～2％的致孔劑和0％～2％的抗粘劑；上述百分比均為重量百分比。
其中，藥物活性成分豆腐果素微粉是指粉粒平均粒徑不超過200μm的豆腐果素微粉，更佳的是95％粉粒粒徑小于100μm，這不僅能使其配置成上藥液時(shí)保持均勻穩(wěn)定，而且也使得藥物顆粒不易堵塞流化床的槍頭，從而使上藥更加均勻、快速。當(dāng)然，眾所周知，豆腐果素微粉粒徑越小，則上述效果更佳。而為得到所需粒徑大小的豆腐果素微粉，可從市場(chǎng)上購(gòu)買，或?qū)⒊Ｒ?guī)的豆腐果素原料用各種現(xiàn)有物理、化學(xué)等方法粉碎得到，本發(fā)明采用氣流粉碎機(jī)來粉碎自制，得到95％微粒粒徑在100μm以下的豆腐果素微粉。
空白丸芯作為本發(fā)明緩釋微丸的核芯，也可根據(jù)最終微丸所需達(dá)到的粒徑來選擇其粒徑大小，各種大小空白丸芯有市售，或根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)自制。本發(fā)明選擇粒徑大小在0.4～1.2mm范圍，更多的是0.8mm左右的市售空白丸芯。
本發(fā)明所說的黏合劑是指適宜將藥物活性成分配置成上藥懸浮液，并有助于藥物活性成分粘附包覆于空白丸芯上的物質(zhì)，其含量太少，特別是小于微丸重量的1.5％，則上藥率低；反之，如含量太高，則上藥懸浮液粘度太高而上藥不均。本發(fā)明黏合劑優(yōu)選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基纖維素(MC)。
所說的隔離材料是指在藥物層和包衣層之間形成一種屏障，隔離兩者的物質(zhì)，以免藥物層與包衣層發(fā)生反應(yīng)或是藥物向包衣層滲透而影響微丸的穩(wěn)定性；其含量太少，則隔離效差，反之，則影響釋藥速度。本發(fā)明優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)和/或甲基纖維素(MC)。
包衣材料是形成包衣層的最主要物質(zhì)，其含量太少，則不能控制釋藥速度且重現(xiàn)性比較差，反之，則不能達(dá)到理想的釋藥效果。本發(fā)明針對(duì)藥物活性成分豆腐果素，其包衣增重，即包衣材料(固含量)相對(duì)于空白丸芯的重量百分比，較佳地控制在2～20％。本發(fā)明包衣材料優(yōu)選乙基纖維素(EC)和/或丙烯酸樹脂，其中丙烯酸樹脂優(yōu)選丙烯酸樹脂RS、丙烯酸樹脂RL和丙烯酸樹脂NE30D中的一種或幾種，更優(yōu)選丙烯酸樹脂RS/RL混合物，其中丙烯酸樹脂RS與丙烯酸樹脂RL的重量比為1～25∶1，最優(yōu)選其比例為17∶1。
當(dāng)然，在包衣層中，還可以根據(jù)使用的不同包衣材料，添加各種不同的其它輔料，如在以乙基纖維素(EC)為包衣材料時(shí)，添加致孔劑，而在以丙烯酸樹脂為包衣材料時(shí)，則添加增塑劑和抗粘劑等，當(dāng)然，也可以根據(jù)需要，添加其它輔料，如色素、抗靜電材料等。總之可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所能考慮到的任何情況。本發(fā)明的增塑劑優(yōu)選檸檬酸三乙脂(TEC)和/或鄰苯二甲酸二乙脂(DEP)，致孔劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇(PEG)和羥丙基纖維素(HPC)中的一種或幾種，該抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或幾種。
其中，本發(fā)明選作黏合劑、隔離材料和致孔劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)采用低黏度的HPMC，黏度在2～20cps，更優(yōu)選6cps，因粘度太高會(huì)影響釋藥速率。
在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，豆腐果素緩釋微丸包括70％～75％的空白丸芯、18％～21％的藥物層、1％～1.5％的羥丙基甲基纖維素隔離層和3％～9％的包衣層；其中藥物層包括占整個(gè)微丸重量16％～18％的藥物活性成分豆腐果素微粉和2％～3％的羥丙基甲基纖維素，包衣層包括包衣材料乙基纖維素和占乙基纖維素重量15％左右的致孔劑羥丙基甲基纖維素，或者包衣材料丙烯酸樹脂RS/RL混合物(RS/RL為17∶1)、和分別占丙烯酸樹脂重量20％及2％左右的增塑劑檸檬酸三乙脂和抗粘劑滑石粉。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述豆腐果素緩釋微丸的制備方法。
本發(fā)明的制備方法選用現(xiàn)有流化床底噴包衣技術(shù)，其包括利用流化床將空白丸芯依次用配置好的上藥懸浮液、重量百分比為3～5％的隔離材料溶液、包衣液噴涂包覆，再熱處理制成本發(fā)明的緩釋微丸；其中該上藥懸浮液由藥物活性成分豆腐果素微粉、黏合劑和水配置成，該豆腐果素微粉在上藥液中的重量含量為10～50％；該包衣液的重量含量(固含量)為10～15％，含或不含增塑劑、致孔劑和/或抗粘劑等其它輔料。
其中，流化床選擇的各種噴涂條件，如上藥、噴涂隔離材料及包衣時(shí)的物料溫度，噴速，以及熱處理溫度和時(shí)間等都可以同常規(guī)。本發(fā)明上藥、噴涂隔離材料時(shí)的物料溫度選擇35℃左右，而包衣則根據(jù)不同包衣材料來選擇溫度，本發(fā)明一般在25～35℃；而三層噴涂的噴速均調(diào)節(jié)在0.5～10ml/min，特別是0.5～5ml/min范圍內(nèi)；而熱處理溫度則一般在室溫至60℃之間。
本發(fā)明的豆腐果素緩釋微丸上藥、包衣均勻，具有更佳的穩(wěn)定性和緩釋效果；而且制備方法簡(jiǎn)單，更利于工業(yè)化生產(chǎn)，重現(xiàn)性和一致性更佳。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
其中，所用的材料與儀器來源為豆腐果素(云南云溪萬方天然藥物有限公司)，羥丙基甲基纖維素HPMC(6cps，日本信越)，乙基纖維素水分散體Surelease(卡樂康公司)，丙烯酸樹脂Eudragit RS、RL和NE30D(德固賽公司)，空白丸芯(上海愛的發(fā)有限公司，法國(guó))，TEC(德固賽公司)，DEP(上海青浦合成試劑廠)，PEG(上海光明化工廠)，HPC和MC(日本信越)，未特殊說明的均為常規(guī)市售產(chǎn)品，氣流粉碎機(jī)(C0331Jetpharma，瑞士)，流化床Mini Glatt(德國(guó)Glatt)。
本發(fā)明的豆腐果素微粉用上述氣流粉碎機(jī)粉碎，使95％微粒粒徑小于100μm。
實(shí)施例1稱取主藥豆腐果素微粉12g，與已溶解2g HPMC的水溶液混合，配制成主藥含量為25％(w/w)的水溶液，攪拌30分鐘；取0.8mm的空白丸芯50g，置流化床底噴設(shè)備中，物料溫度為35℃，噴速0.5～5ml/min上藥；取HPMC1g，配置濃度為5％(w/w)的水溶液，相同條件噴涂包覆隔離層；取乙基纖維素水分散體Surelease，配制乙基纖維素固含量為12％(w/w)的包衣液，其中乙基纖維素的量為2g，即包衣增重4％，包衣液中加入致孔劑HPMC0.3g，將以上上藥噴涂隔離層的微丸置流化床底噴設(shè)備，物料溫度35℃，噴速0.5～5ml/min，包衣結(jié)束后60℃熱處理12h。
實(shí)施例2上藥與包隔離層方法同上；取丙烯酸樹脂RS/RL用水配制丙烯酸樹脂固含量為15％的包衣液，樹脂量為5g，即包衣增重10％，RS/RL(w/w)為17/1，包衣液中加入增塑劑TEC 1g，滑石粉0.1g，置流化床底噴設(shè)備中，物料溫度25℃，噴速0.5～10ml/min，包衣結(jié)束后40℃熱處理12h。
實(shí)施例3稱取主藥豆腐果素微粉6.5g，與已溶解1g PVP的水溶液混合，配制成主藥含量為10％(w/w)的水溶液，攪拌30分鐘；取0.8mm的空白丸芯50g，置流化床底噴設(shè)備中，物料溫度為35℃，噴速0.5～5ml/min上藥；取HPMC0.125g，配置濃度為5％(w/w)的水溶液，相同條件噴涂包覆隔離層；取丙烯酸樹脂NE30D，配制丙烯酸樹脂固含量為10％(w/w)的包衣液，其中丙烯酸樹脂NE30D為3.75g，即包衣增重7.5％，包衣液中加入增塑劑DEP0.825g，硬脂酸鎂0.3g，將以上上藥噴涂隔離層的微丸置流化床底噴設(shè)備，物料溫度25℃，噴速0.5～5ml/min，包衣結(jié)束后40℃熱處理12h。
實(shí)施例4稱取主藥豆腐果素微粉30g，與已溶解4g PVP的水溶液混合，配制成主藥含量為50％(w/w)的水溶液，攪拌30分鐘；取0.8mm的空白丸芯60g，置流化床底噴設(shè)備中，物料溫度為35℃，噴速0.5～10ml/min上藥；取HPMC2g，配置濃度為5％(w/w)的水溶液，相同條件噴涂包覆隔離層；取丙烯酸樹脂RS/RL用水配制丙烯酸樹脂固含量為15％的包衣液，樹脂量為3g(3％)，即包衣增重5％，RS/RL(w/w)為1/1，包衣液中加入增塑劑DEP 0.8g(0.8％)，二氧化硅0.2g(0.2％)，將上述上藥噴涂隔離層的微丸置流化床底噴設(shè)備，物料溫度25℃，噴速0.5～5ml/min，包衣結(jié)束后40℃熱處理12h。(微丸100g)實(shí)施例5稱取主藥豆腐果素微粉12g，與已溶解1.5g HPMC的水溶液混合，配制成主藥含量為30％(w/w)的水溶液，攪拌30分鐘；取0.8mm的空白丸芯50g，置流化床底噴設(shè)備中，物料溫度為35℃，噴速0.5～5ml/min上藥；取HPMC 1g，配置濃度為5％(w/w)的水溶液，相同條件噴涂包覆隔離層；取丙烯酸樹脂RS/RL混合物用水配制丙烯酸樹脂固含量為15％的包衣液，樹脂量為10g，即包衣增重20％，RS/RL(w/w)為10/1，增塑劑TEC 1.5g，二氧化硅0.4g，將上述上藥并噴涂隔離層的微丸置流化床底噴設(shè)備，物料溫度25℃，噴速0.5～10ml/min，包衣結(jié)束后40℃熱處理12h。
實(shí)施例6以MC為黏合劑，余上藥方法如實(shí)施例3；取MC 0.75g，配置濃度為3％(w/w)的水溶液，相同條件噴涂包覆隔離層；取乙基纖維素水分散體Surelease，配制乙基纖維素固含量為12％(w/w)的包衣液，其中乙基纖維素的量為5g，即包衣增重10％，包衣液中加入致孔劑HPC 0.75g，將以上上藥噴涂隔離層的微丸置流化床底噴設(shè)備，物料溫度35℃，噴速0.5～5ml/min，包衣結(jié)束后60℃熱處理12h。
上述致孔劑還可換用PEG，制得同樣效果的緩釋微丸。
用篩析法測(cè)定上述實(shí)施例制得的微丸粒徑分布，結(jié)果見下表1。下表中的上藥丸芯是指僅有藥物層的丸芯。
表1 丸芯上藥法制備得豆腐果素載藥小丸得粒徑分布(n＝3)

并用常規(guī)方法[陳挺，陳慶華，鹽酸苯丙醇胺微丸的制備工藝研究，上海醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999，30(8)]進(jìn)行上述實(shí)施例的工藝評(píng)價(jià)，結(jié)果見表2。
表2 丸芯上藥法制備豆腐果素小丸的工藝評(píng)價(jià)(n＝3)

試驗(yàn)實(shí)施例1取實(shí)施例1、2對(duì)本發(fā)明豆腐果素緩釋微丸進(jìn)行體外藥物溶出試驗(yàn)，結(jié)果見表3、4。
表3實(shí)施例1、2制得的同一批微丸釋放結(jié)果(n＝3)

由表中數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明的豆腐果素緩釋微丸緩釋均勻，具有較佳且穩(wěn)定的緩釋效果，說明本發(fā)明微丸具有較佳的均勻性。
表4實(shí)施例1制得的不同批微丸間的釋放結(jié)果(n＝3)

由表中數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明同一處方不同批次制成的豆腐果素緩釋微丸緩釋均勻，結(jié)果重復(fù)性好，說明本發(fā)明微丸再現(xiàn)性佳。
試驗(yàn)實(shí)施例2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1豆腐果素緩釋微丸進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明本品在高溫(40℃)、高溫高濕(40℃×RH75％)條件下3個(gè)月，室溫(25℃、RH60％)條件下6個(gè)月，其釋放度變化與原始數(shù)據(jù)比較無明顯變化，如表5所示。
表5 實(shí)施例1同一批號(hào)小丸穩(wěn)定性考察后的釋放度變化(n＝3)

權(quán)利要求
1.一種豆腐果素緩釋微丸，其包括60％～80％的空白丸芯、12％～34％的藥物層、0.2％～2％的隔離層和2％～15％的包衣層；其中藥物層包括占整個(gè)微丸10％～30％的藥物活性成分豆腐果素微粉和1.5％～4％的黏合劑，隔離層由隔離材料組成，包衣層包括占整個(gè)微丸2％～15％的包衣材料、0％～2％的增塑劑、0％～2％的致孔劑和0％～2％的抗粘劑；上述百分比均為重量百分比。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于該黏合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素。
3.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于該隔離材料為羥丙基甲基纖維素和/或甲基纖維素。
4.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于該包衣材料選自乙基纖維素和丙烯酸樹脂。
5.如權(quán)利要求4所述的緩釋微丸，其特征在于該丙烯酸樹脂選自丙烯酸樹脂RS、丙烯酸樹脂RL和丙烯酸樹脂NE30D中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求5所述的緩釋微丸，其特征在于該丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂RS/RL混合物，其中丙烯酸樹脂RS與丙烯酸樹脂RL的重量比為1～25∶1。
7.如權(quán)利要求6所述的緩釋微丸，其特征在于該丙烯酸樹脂RS與丙烯酸樹脂RL的重量比為17∶1。
8.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于該增塑劑為檸檬酸三乙脂和/或鄰苯二甲酸二乙脂，該致孔劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和羥丙基纖維素中的一種或幾種，該抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的緩釋微丸，其特征在于其包括70％～75％的空白丸芯、18％～21％的藥物層、1％～1.5％的羥丙基甲基纖維素隔離層和3％～9％的包衣層；其中藥物層包括占整個(gè)微丸重量16％～18％的藥物活性成分豆腐果素微粉和2％～3％的羥丙基甲基纖維素，包衣層包括包衣材料乙基纖維素和占乙基纖維素重量15％的致孔劑羥丙基甲基纖維素，或者包衣材料丙烯酸樹脂RS/RL混合物、和分別占丙烯酸樹脂重量20％及2％的增塑劑檸檬酸三乙脂和抗粘劑滑石粉。
10.一種如權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)豆腐果素緩釋微丸的制備方法，其包括利用流化床，將空白丸芯依次用上藥懸浮液、重量百分比為3％～5％的隔離材料溶液、包衣液噴涂包覆，再熱處理制成本發(fā)明的緩釋微丸；其中該上藥懸浮液含有藥物活性成分豆腐果素微粉和黏合劑，該豆腐果素微粉的重量含量為10～50％，該包衣液為固含量為10～15％的包衣材料水溶液，含或不含增塑劑、致孔劑和/或抗粘劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種豆腐果素緩釋微丸，其包括 60％～80％的空白丸芯、12％～34％的藥物層、0.2％～2％的隔離層和2％～15％的包衣層；其中藥物層包括占整個(gè)微丸 10％～30％的藥物活性成分豆腐果素微粉和1.5％～4％的黏合劑，隔離層由隔離材料組成，包衣層包括占整個(gè)微丸2％～15％的包衣材料、0％～2％增塑劑、0％～2％致孔劑和0％～ 2％抗粘劑。本發(fā)明還公開了其利用流化床噴涂包覆的制備方法。該產(chǎn)品上藥、包衣均勻，重現(xiàn)性和一致性更佳，具有更佳的穩(wěn)定性和緩釋效果。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1977851SQ200510111120
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者陸偉根, 盧文蕓 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院