專利名稱：吲哚丙烯酸衍生物及其用于制備免疫抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或可藥用鹽或水合物，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物用于制備抗器官移植排斥反應(yīng)以及預(yù)防和/或治療某些自身免疫疾病如類風(fēng)濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
近來的研究表明，CD4在免疫排斥反應(yīng)以及一些自身免疫疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥中扮演著非常重要的角色。CD4為單鏈跨膜糖蛋白，表達(dá)于Th細(xì)胞之上。人CD4分子量為55kDa，由435個氨基酸殘基組成，胞膜外、跨膜區(qū)、胞漿內(nèi)分別有374、21和40個氨基酸殘基。胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)屬IgSF成員，兩個N-連接糖基化位點(diǎn)，共有四個IgSF結(jié)構(gòu)域(D1～D4)(White，R.A.H.，Mason，D.W.，1978，J.Exp.Med.148，664-673)，其中D1和D3為V樣區(qū)，D3無二硫鍵，D2和D4為C2樣區(qū)，D2的二硫鍵是在β片層中形成的，還有特征性疏水穿膜功能區(qū)和一短的伴有潛在絲氨酸磷酸化部位的胞漿功能區(qū)。胞漿區(qū)的三個絲氨酸(Ser408，ser415，se431)可能是PKC底物，胞漿區(qū)CxcpJI基序是與P561ck結(jié)合的位點(diǎn)。CD4分子作為CD4+細(xì)胞表面的糖蛋白隨著CD4+T細(xì)胞的分布而分布，在各種器官中有所差異，在外周血和淋巴器官中，CD4+T細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞(Th)，包括Th0，Th1和Th2亞群。在胸腺中，CD4陽性細(xì)胞包括CD4單陽性細(xì)胞(Th)以及CD4 CD8雙陽性的不成熟T細(xì)胞。此外，CD4還表達(dá)于某些B細(xì)胞、EBV轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞以及腦細(xì)胞等。
在同種異基因移植排斥反應(yīng)中，CD4+T細(xì)胞參與了不同類型的排斥反應(yīng)(Abbas AK et al，ed.Cellular and Molecular Immunology，3rd ed.，P 362-381，1997.)，其在各類排斥反應(yīng)中的角色也有所不同(Janeway C，et al.P 115-162 Immunobiology，4th ed.)在急性體液排斥反應(yīng)中，以抗MHC分子的抗體和抗內(nèi)皮細(xì)胞表面分子抗體結(jié)合相應(yīng)的抗原激活補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致血管損害為主，同時在炎癥CD4+T細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制參與下，導(dǎo)致血管炎；在急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)中，炎癥性CD4+T細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制的參與導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞損害；在慢性排斥反應(yīng)中，主要是炎癥性CD4+T細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞相關(guān)的慢性炎癥，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，移植物內(nèi)血管硬化?？梢?，在各種類型的免疫排斥反應(yīng)中都有CD4+T細(xì)胞的參與。而CD4二聚化或齊聚化后與MHC-II類分子的結(jié)合是CD4+T細(xì)胞活化參與免疫排斥反應(yīng)的關(guān)鍵條件之一(Gould DS and Auchincloss H.，Immunology Today，1999(20)77-82.)。因此，抑制CD4二聚化或齊聚化這一活性形式的形成或阻斷CD4與MHC-II類分子的結(jié)合可以預(yù)防或抑制同種異基因移植排斥反應(yīng)。
自身免疫疾病是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)(Zhu Y，Bao L，Zhu S，Chen Z，et al Exp Neurol 2002Sep；177(1)314-20)，由自身抗體和(或)自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答引起。而T細(xì)胞的活化需要雙信號刺激，其中，TCR與抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形成是關(guān)鍵的信號之一。在該復(fù)合物的形成過程中，CD4分子與MHC-II類分子的結(jié)合是其穩(wěn)定的一個重要條件。CD4抑制劑可以選擇性地抑制CD4分子活性形式的形成或阻斷CD4與MHC-II類分子的結(jié)合，從而不能形成穩(wěn)定的TCR與抗原肽-MHC分子復(fù)合物，導(dǎo)致T細(xì)胞活化所需要的雙信號刺激中的一個關(guān)鍵信號無能，因而自身抗體和(或)自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答不能發(fā)生，故CD4抑制劑可以應(yīng)用于自身免疫疾病如類風(fēng)濕，牛皮癬，多發(fā)性硬化癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等的預(yù)防和治療。由于上述環(huán)節(jié)是自身抗原和外來抗原引發(fā)的免疫反應(yīng)的一個共同環(huán)節(jié)，故CD4抑制劑對移植排斥反應(yīng)和自身性免疫疾病皆有作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于尋找并開發(fā)能夠選擇性地抑制CD4分子活性形式的形成或阻斷CD4分子與MHC-II類分子結(jié)合從而實(shí)現(xiàn)免疫抑制作用的化合物。
本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，下列通式I所表示的化合物可作用于CD4分子因而具有免疫抑制作用，其可用于器官移植中的抗免疫排斥反應(yīng)以及預(yù)防和/或治療某些自身免疫疾病如類風(fēng)濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。
因此，本發(fā)明的一方面涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物 其中R1是氫原子，C1-C7烷基，C1-C7烷?；?，C1-C7烷氧酰基，芐基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子，C1-C7的烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包括至少一種通式I化合物或其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明的再一方面涉及式I化合物、其幾何異構(gòu)體或其藥用鹽或水合物的制備方法，其包括使取代或未取代的3-吲哚丙烯酸與相應(yīng)的芳胺、雜芳胺在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的另一方面涉及至少一種式I化合物、或其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物用于制備預(yù)防和/或治療器官移植中的排斥反應(yīng)或自身免疫疾病的藥物的用途。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物 其中R1是氫原子，C1-C7烷基，C1-C7烷酰基，C1-C7烷氧?；?，芐基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子，C1-C7的烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物 其中R1是氫原子；R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子，C1-C7烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方式涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物 其中R1是氫原子；R2是氫原子，C1-C7烷基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；R3是氫原子，C1-C7烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方式涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物 其中R1是氫原子；R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子，C1-C7烷基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。
本發(fā)明更進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方式涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物 其中R1是氫原子。
R2是氫原子，C1-C7烷基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；R3是氫原子，C1-C7烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH。
更優(yōu)選地，本發(fā)明式I化合物為選自以下的化合物或其藥用鹽或水合物(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(2-甲氨基-5-硝基苯基)丙烯酰胺； (E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(2-吡啶基)丙烯酰胺； (E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺； (E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(4-甲基苯基)丙烯酰胺 本發(fā)明式I化合物可通過下面的反應(yīng)路線制備
具體而言，使式II化合物與式III化合物在氯化亞砜或N，N二環(huán)己基碳二亞胺(DDC)存在條件下，于0-150℃進(jìn)行反應(yīng)0.5-20小時得到。
反應(yīng)中所用到的原料式II化合物和式III化合物均為商購(例如Acros公司)可得。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，或與堿金屬或堿土金屬形成的無機(jī)堿鹽以及與有機(jī)堿性化合物或堿性氨基酸形成的有機(jī)堿鹽。所述的酸加成鹽包括但不限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，草酸鹽，三甲基乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，苦味酸鹽，天冬氨酸鹽，葡糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽；無機(jī)堿鹽包括但不限于銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽，有機(jī)堿鹽如二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡糖胺鹽以及精氨酸鹽和賴氨酸鹽等。
如上所述，本發(fā)明化合物可以用于治療包括但不限于以下的疾病或病癥器官移植中的抗異體排斥反應(yīng)以及某些自身性免疫疾病如多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的藥用組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，陰道用藥，局部用藥，非腸道用藥如皮下，靜脈，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)，心室內(nèi)，胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優(yōu)選口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥方式。
當(dāng)口服用藥時，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑，膠囊，水溶液或水懸浮液。其中，片劑一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑一般使用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑，芳香劑或著色劑。
當(dāng)直腸用藥時，本發(fā)明化合物一般可制成栓劑的形式，其通過將藥物與一種適宜的非刺激性賦形劑混合而制得。該賦形劑在室溫下呈現(xiàn)固體狀態(tài)，而在直腸溫度下熔化釋出藥物。這類賦形劑包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達(dá)到的患面或器官，如眼睛，皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時，本發(fā)明化合物可根據(jù)不同的患面或器官制成不同的局部用藥制劑形式，具體說明如下當(dāng)眼部局部施用時，本發(fā)明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。此外對于眼用，也可將化合物制成膏劑形式如凡士林膏。
當(dāng)皮膚局部施用時，本發(fā)明化合物可制成適當(dāng)?shù)能浉?，洗劑或霜劑制劑形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。這里軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
當(dāng)下腸道局部施用時，本發(fā)明化合物可制成如上所述的直腸栓劑制劑或適宜的灌腸制劑形式，另外也可使用局部透皮貼劑。
本發(fā)明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液，或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本發(fā)明化合物使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強(qiáng)度、服用時間、代謝速率、病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0.01-100mg/kg體重/天。


圖1顯示了本發(fā)明實(shí)施例1化合物在CD4與MHC-II結(jié)合阻斷試驗(yàn)中的免疫抑制作用。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例意在說明本發(fā)明，對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
化合物熔點(diǎn)由RY-1型熔點(diǎn)儀測定，溫度計(jì)未經(jīng)較正。1H NMR由ARX-400 NMR儀測定。質(zhì)譜由VG-ZabSpec MS儀測定。所有反應(yīng)用溶劑未注明都經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理。
實(shí)施例1(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(2-甲氨基-5-硝基苯基)丙烯酰胺方法一將3-吲哚丙烯酸溶于無水四氫呋喃，再向其中加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，2-甲氨基-5-硝基苯胺，室溫反應(yīng)24小時，過濾，濾液濃縮的橙色固體，柱層析得產(chǎn)物(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(2-甲氨基-5-硝基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)11.7(s，1H)，9.28(s，1H)，8.36(d，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.87-7.86(d，1H)，7.81-7.77(d，1H)，7，47-7.49(m，1H)，7.21-7.24(m，2H)，6.89-6.85(d，1H)，6.67-6.74(m，2H)，2.89(s，3H)；MS(EI)m/z317(M+1)。
方法二將3-吲哚丙烯酸溶于三氯甲烷，加入氯化亞砜，回流3-5小時，減壓除去溶劑，向殘余物加入二氯甲烷，攪拌使溶解，再加入2-甲氨基-5-硝基苯胺和適量的吡啶，室溫反應(yīng)3-5小時，過濾，濾液減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析得(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(2-甲氨基-5-硝基苯基)丙烯酰胺。
實(shí)施例2(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺按實(shí)施例1方法一制備該化合物，采用3-吲哚丙烯酸與4-甲氧基基苯胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，收率60.94％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)11.5(s，1H)，9.82(s，1H)，7.94-7.96(m，1H)，7.79-7.80(d，1H)，7.72-7.76(d，1H)，7.61-7.63(d，2H)，7.46-7.48(dd，1H)，7.19-7.22(m，2H)，6.91-6.89(m，2H)，6.80-6.76(d，1H)，3.73(s，3H)；MS(EI)m/z293(M+1)。
實(shí)施例3(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(2-吡啶基)丙烯酰胺按實(shí)施例1方法一制備該化合物，采用3-吲哚丙烯酸與2-氨基吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，收率40.94％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)11.6(s，1H)，10.5(s，1H)，8.32-8.33(m，1H)，8.26-8.28(d，1H)，8.04-8.06(m，1H)，7.76-7.85(m，3H)，7.46-7.48(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.07-7.08(m，1H)，7.03(s，1H)；MS(EI)m/z264(M+1)。
實(shí)施例4(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺按實(shí)施例1方法一制備該化合物，采用3-吲哚丙烯酸與3-硝基苯胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，收率30.94％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)10.1(s，1H)，9.30(s，1H)，8.57(s，1H)，8.00-8.10(m，3H)，7.55(d，1H)，7.50(m，1H)，7.10-7.22(m，4H)，6.84(d，1H)；MS(EI)m/z293(M+1)。
實(shí)施例5(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(4-甲基苯基)丙烯酰胺按實(shí)施例1方法一制備該化合物，采用3-吲哚丙烯酸與4-甲基苯胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，收率52.94％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)11.5(s，1H)，9.80(s，1H)，7.84-7.86(m，1H)，7.69-7.60(d，1H)，7.52-7.56(d，1H)，7.46-7.48(dd，1H)，7.41-7.43(dd，2H)，7.10-7.12(dd，2H)，6.91-6.89(m，2H)，6.80-6.76(d，1H)，2.35(s，3H)；MS(EI)m/z277(M+1)。
實(shí)施例6細(xì)胞系(HPB-ALL細(xì)胞)混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)(MTT法)考察實(shí)施例1化合物的免疫抑制作用將正常傳代的HPB-ALL細(xì)胞重懸于10％FCS的1640培養(yǎng)基(購于GIBCO公司)中，調(diào)整濃度為5×105/ml，接種于96孔平底板中，50μ1/孔；將正常傳代的Daudi細(xì)胞重懸于10％FCS的1640培養(yǎng)基中，調(diào)整濃度為2×105/ml，用30Gy的60Coγ射線進(jìn)行照射后，接種于上述同一96孔平底板中，50μl/孔；同時在各孔中加入梯度稀釋(1μm，10μm和100μm)的待測定的本發(fā)明實(shí)施例1化合物，10μl/孔，設(shè)溶劑對照和陽性對照環(huán)孢菌素A(CsA)，于5％CO2，37℃細(xì)胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)48小時，每孔加入MTT(5mg/ml)10μl，震蕩3～5分鐘后，置5％CO2，37℃細(xì)胞培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)4～6小時，每孔加入含0.01N鹽酸的10％SDS100μl，震蕩3～5分鐘后，置于5％CO2，37℃細(xì)胞培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)過夜，次日于酶聯(lián)儀上測定570nm的光密度值。根據(jù)光密度值得到化合物對細(xì)胞增殖作用的抑制率。
化合物對細(xì)胞增殖作用的抑制率(％)＝(溶劑對照組平均OD-給藥組平均OD值)/模型對照組平均OD值。結(jié)果見表1。結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物呈現(xiàn)較好的免疫抑制作用。
表1

實(shí)施例7.CD4與MHC-II結(jié)合阻斷試驗(yàn)(玫瑰花環(huán)試驗(yàn))考察本發(fā)明實(shí)施例1化合物的免疫抑制作用原理將CD4基因(已克隆到含綠色熒光蛋白的pEGFP/N1表達(dá)載體)轉(zhuǎn)染入HEK293細(xì)胞(一種貼壁細(xì)胞)，再與經(jīng)TRITC(四甲基異硫氰酸羅丹明)紅色熒光染料染色的表達(dá)MHC-II類分子的Daudi細(xì)胞反應(yīng)，37℃，1h，在鏡下觀察玫瑰花結(jié)的形成，若加入藥物后玫瑰花結(jié)的形成減少，則說明藥物能夠抑制兩種分子之間的粘附作用。
方法將2×105/ml293/CD4細(xì)胞接種到24孔板，0.5ml/孔，于37℃，5％CO2培養(yǎng)至85％融片(＞18h)。再將Daudi細(xì)胞用TRITC染料(終濃度25μg/ml)染色，37℃，5％CO2孵育1h。染色后，用10％FCS1640培養(yǎng)基洗滌Daudi細(xì)胞二次，調(diào)整細(xì)胞濃度為2×106/ml。然后將(3)中的細(xì)胞加入(1)中，0.5ml/孔，于37℃，5％CO2培養(yǎng)1h，同時加入待測化合物。用含10％FCS的1640培養(yǎng)基輕輕洗去未粘附的Daudi細(xì)胞，重復(fù)兩次，立即在熒光倒置顯微鏡下觀察，拍照(見附圖1)，計(jì)數(shù)。結(jié)構(gòu)顯示實(shí)施例1化合物在100μmol/L濃度下，抑制率為65.63％±4.26％。
權(quán)利要求
1.式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物 其中R1是氫原子，C1-C7烷基，C1-C7烷?；?，C1-C7烷氧?；S基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子，C1-C7的烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH或N原子。
2.權(quán)利要求1的式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物其中R1是氫原子；R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子，C1-C7烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH或N原子。
3.權(quán)利要求1或2的式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物其中R1是氫原于；R2是氫原子，C1-C7烷基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；R3是氫原子，C1-C7烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子，C1-C7的烷基；X是CH或N原子。
4.權(quán)利要求1或2的式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物其中R1是氫原子；R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子，C1-C7烷基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH或N原子。
5.權(quán)利要求1或2的式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物其中R1是氫原子。R2是氫原子，C1-C7烷基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；R3是氫原子，C1-C7烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C7的烷基；X是CH。
6.權(quán)利要求1或2的式I吲哚丙烯酸衍生物，其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物選自(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(2-甲氨基-5-硝基苯基)丙烯酰胺；(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(2-吡啶基)丙烯酰胺；(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺；以及(E)-(1-氫吲哚-3-基)-N-(4-甲基苯基)丙烯酰胺。
7.權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，該方法包括使式II所示3-吲哚丙烯酸與式III所示的芳香胺或雜芳胺在氯化亞砜或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺存在條件下，于0-150℃反應(yīng)，得到式I化合物 其中，R1、R2、R3和X的定義同權(quán)利要求1。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所要求的化合物或其幾何異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物用于制備預(yù)防或治療器官移植中的排異反應(yīng)和/或自身免疫疾病的藥物的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，所述的自身免疫疾病為多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬或類風(fēng)濕。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有免疫抑制作用的式I吲哚丙烯酸類衍生物，其幾何異構(gòu)體或可藥用鹽或水合物，其中各基團(tuán)的定義見權(quán)利要求書，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，本發(fā)明還涉及所述化合物用于制備抗器官移植排斥反應(yīng)以及預(yù)防和/或治療某些自身免疫疾病如類風(fēng)濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的藥物的用途。
文檔編號A61P17/00GK1939905SQ20051010582
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者李松, 何新華, 鄭志兵, 黎燕, 沈倍奮 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所