專利名稱：一種復(fù)方丹參緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥復(fù)方緩釋制劑及其制備方法，特別是一種以骨架緩釋、膜控緩釋、骨架-膜控緩釋為載體的復(fù)方丹參緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方丹參片是由上海中藥二廠于1975年研制，是中國藥典1977年版、1985年版、1995年版、2000年版和2005年版一部收載的品種，由丹參、三七、冰片三味藥組成，具有活血化瘀，理氣止痛之功效，常用于冠心病、心絞痛的治療。其療效確切，臨床應(yīng)用廣泛。目前，緩釋制劑都是以人工合成或半合成材料作緩控釋材料，例如纖維素類、丙烯酸樹脂類、殼聚糖和蠟類，其控釋方式包括骨架緩控釋、膜緩控釋、骨架—膜緩控釋。制劑類型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑等，其制造過程都需特殊的工藝和設(shè)備。在現(xiàn)有的技術(shù)中尚未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用人工合成或半合成緩控釋材料制備復(fù)方丹參緩釋制劑，現(xiàn)有的復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸，日服藥次數(shù)多，劑量大，順應(yīng)性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于解決中藥復(fù)方緩釋制劑復(fù)雜成分均衡釋放問題，研制出一種具有良好的緩釋性能、能長時間在體內(nèi)維持有效血藥濃度的中藥復(fù)方丹參緩釋制劑。
本發(fā)明的另一個目在于提供上述復(fù)方丹參緩釋制劑的制備方法。
本發(fā)明復(fù)方丹參緩釋制劑是一種緩釋骨架控制劑和緩釋包衣膜控制劑，其中緩釋骨架結(jié)構(gòu)制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑等，緩釋包衣膜控制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑等制劑。
緩釋骨架控制劑的組分及其重量百分數(shù)為丹參提取物10～30％，三七提取物5～25％，冰片1～15％，骨架緩釋材料10～65％。該緩釋骨架控制劑外表可加多一層緩釋包衣膜。同時，緩釋骨架控制劑外表還包括一層胃或腸溶包衣薄膜。
緩釋包衣膜控制劑的組分及其重量百分數(shù)為丹參提取物10～30％，三七提取物5～25％，冰片1～15％，填充劑5～75％，緩釋包衣膜。該緩釋包衣膜控制劑還包括一層胃或腸溶包衣薄膜。
上述緩釋包衣膜的組分及其重量百分數(shù)為35～65％纖維素類、10～30％增塑劑、1～15％表面活性劑、1～25％致孔劑配制而成。其中纖維素類為乙基纖維素；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；致孔劑為聚乙二醇類、PVP-k30或羥丙基甲基纖維素；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類。
上述胃或腸溶包衣薄膜的組分及重量百分數(shù)為35～65％纖維素類或樹脂類、10～30％增塑劑、5～15％表面活性劑、1～25％抗粘劑配制而成；其中纖維素類為羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素；樹脂類為丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV；增塑劑為聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類；抗粘劑為滑石粉、鈦白粉、硬脂酸鎂或高嶺土。
上述骨架緩釋材料為纖維素類、樹脂類、殼聚糖類、蠟類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素類、卡波姆類、甲殼素、蜂蠟、合成蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、川蠟、丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III或丙烯酸樹脂IV等。
上述填充劑為纖維素類、樹脂類、殼聚糖類、蠟類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素類、卡波姆類、甲殼素、蟲蠟類、丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV、PVP-K30、微晶纖維素、乳糖、淀粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂等。
上述緩釋骨架控制劑的制備方法，包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取天然或人工合成蠟質(zhì)材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30重量％丹參提取物、5～25重量％三七提取物、5～75重量％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，外加冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復(fù)方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。所述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉。
(3)胃、腸溶薄膜包衣稱取35～65重量％纖維素類或丙烯酸樹脂類，以500～1000mL75％乙醇浸泡5～10小時，溶解，加入10～30重量％增塑劑、5～15重量％表面活性劑、10～25重量％抗粘劑，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復(fù)方丹參緩釋制劑，用胃或腸溶衣液，噴霧包衣，干燥。
或(3)緩釋膜包衣稱取35～65重量％纖維素類類，以500～1000mL75％乙醇浸泡5～10小時，溶解，加入10～30重量％增塑劑、5～15重量％表面活性劑、10～25重量％致孔劑，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復(fù)方丹參制劑，用緩釋包衣液，噴霧包衣，干燥。
上述緩釋包衣膜控制劑的制備方法，包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取天然或人工合成蠟質(zhì)材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30重量％丹參提取物、5～25重量％三七提取物、5～75重量％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，外加冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復(fù)方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。所述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉。
(3)緩釋膜包衣稱取35～65重量％纖維素類類，以500～1000mL75％乙醇浸泡5～10小時，溶解，加入10～30重量％增塑劑、5～15重量％表面活性劑、10～25重量％致孔劑，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復(fù)方丹參制劑，用緩釋包衣液，噴霧包衣，干燥。
上述蠟質(zhì)材料為蜂蠟、合成蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或川蠟等。
與現(xiàn)有復(fù)方丹參片相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明的復(fù)方丹參緩釋制劑其體外釋放度試驗結(jié)果表明，能有效維持釋放8小時以上，體外累積釋藥行為符合Higuchi方程，與常規(guī)制劑復(fù)方丹參片比較，能延緩藥物的釋放，維持長時間的有效血藥濃度。


圖1為復(fù)方丹參緩釋片多指標成分在水中的累積釋放曲線。
具體實施例方式
實施例1制備緩釋片劑(1)冰片的包埋稱取15g天然蜂蠟水浴加熱熔解，加入冰片15g，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物30g；(2)緩釋制劑制備稱取15g丹參提取物、20g三七提取物、50g乙基纖維素，混勻，加入50％乙醇18ml，制粒，干燥，外加30g冰片包埋物、硬脂酸鎂1g混勻，壓制成復(fù)方丹參緩釋制劑；(3)胃、腸溶薄膜包衣稱取50g丙烯酸樹脂I，以1000mL75％乙醇浸泡8小時，溶解，加入15g檸檬酸三乙酯、15g吐溫80、20g鈦白粉，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復(fù)方丹參緩釋制劑，用胃腸溶衣液，噴霧包衣，干燥。
實施例2制備緩釋膠囊劑(1)冰片的包埋稱取60g天然蜂蠟水浴加熱熔解，加入冰片40g，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物100g；(2)緩釋制劑制備稱取30g丹參提取物、15g三七提取物、15g乙基纖維素，混勻，加入50％乙醇15ml，制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸鎂1g、100g冰片包埋物，測含量，計算裝量，填充膠囊。
實施例3制備緩釋丸劑(1)冰片的包埋稱取90g天然蜂蠟水浴加熱熔解，加入冰片10g，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物100g；(2)緩釋制劑制備稱取20g丹參提取物、10g三七提取物、100g冰片包埋物、60g羥丙基甲基纖維素，混勻，加入12g PVP-k30，混勻，直接壓制成緩釋丸劑。
(3)緩釋膜包衣稱取60g乙基纖維素，以500mL75％乙醇浸泡5小時，溶解，加入10g蓖麻油、15g十二烷基硫酸鹽類、15g聚乙二醇，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復(fù)方丹參制劑，用緩釋膜包衣液，噴霧包衣，干燥。
實施例4釋放度試驗(1)累積釋放度取復(fù)方丹參緩釋制劑，精密稱定重量并作記錄。按照《中國藥典》2005年版二部，附錄XD釋放度測定第一法的規(guī)定，以1000ml水為溶出介質(zhì)，于1、2、4、6、8、10h分別取樣二次。第一次取2mL用0.45μm微孔濾膜過濾(供試液I)，用高效液相色譜法測定丹酚酸B、人參皂苷Rg1的含量，丹酚酸B、人參皂苷Rg1的體外累積釋放結(jié)果見圖1；第二次取10mL(取樣時吹起杯底沉淀物，同時補充相同溫度體積的水)，置60mL錐形分液漏斗中，每次加入氯仿5mL萃取三次，合并萃取液，取少量(供試液II)用氣質(zhì)聯(lián)用法測定冰片的含量，冰片的體外累積釋放結(jié)果見圖1；另取以上氯仿萃取液10mL水浴揮干，加入甲醇溶解，定容至5mL(供試液III)，用高效液相色譜法測定丹參酮IIA的含量，丹參酮IIA的體外累積釋放結(jié)果見圖1。
(2)釋藥模式分析丹酚酸B、人參皂苷Rg1、丹參酮IIA、冰片在水中的累積釋放數(shù)據(jù)分別用釋藥模型零級、一級、Higuchi方程擬合，結(jié)果見表1。
表1復(fù)方丹參緩釋片多指標成分在水中的釋藥模型擬合方程


由圖1、表1釋放度曲線和釋藥行為的分析結(jié)果可知，復(fù)方丹參緩釋制劑與常規(guī)制劑復(fù)方丹參片比較，復(fù)方丹參緩釋制劑水溶性成分丹酚酸B、人參皂苷Rg1，脂溶性成分丹參酮IIA和揮發(fā)性成分冰片的體外釋藥行為基本一致，符合一級、Higuchi方程，能有效地延緩藥物的體外釋放，初步的藥理實驗結(jié)果表明該復(fù)方丹參緩釋制劑能維持長時間的有效血藥濃度。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方丹參緩釋制劑，其特征在于是一種緩釋骨架控制劑或緩釋包衣膜控制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參緩釋制劑，其特征在于所述緩釋骨架控制劑的組分及其重量百分數(shù)如下所示丹參提取物10～30％三七提取物5～25％冰片1～15％骨架緩釋材料10～65％。
3.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方丹參緩釋制劑，其特征在于所述緩釋骨架控制劑包括一層緩釋膜包衣，其組分及其重量百分數(shù)如下所示35～65％纖維素類、10～30％增塑劑、1～15％表面活性劑、1～25％致孔劑配制而成；其中纖維素類為乙基纖維素，增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；致孔劑為聚乙二醇類、PVP-k30、羥丙基甲基纖維素；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類。
4.如權(quán)利要求2或3所述的復(fù)方丹參緩釋制劑，其特征在于所述緩釋骨架控制劑還包括一層胃或腸溶薄膜包衣，其組分及其重量百分數(shù)如下所示35～65％纖維素類或樹脂類、10～30％增塑劑、5～15％表面活性劑、1～25％抗粘劑配制而成；其中纖維素類為羥丙基甲基纖維素；樹脂類為丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV；增塑劑為聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類；抗粘劑為滑石粉、鈦白粉、硬脂酸鎂或高嶺土。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參緩釋制劑，其特征在于所述緩釋包衣膜控制劑的組分及其重量百分數(shù)如下所示丹參提取物10～30％三七提取物5～25％冰片1～15％填充劑5～75％；緩釋膜包衣配方的組分及其重量百分數(shù)為35～65％纖維素類、10～30％增塑劑、1～15％表面活性劑、1～25％致孔劑配制而成；其中纖維素類為乙基纖維素，增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；致孔劑為聚乙二醇類、PVP-k30、羥丙基甲基纖維素；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類。
6.如權(quán)利要求2或3或4所述的復(fù)方丹參緩釋制劑，其特征在于所述骨架緩釋材料為纖維素類、樹脂類、殼聚糖類、蠟類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素類、卡波姆類、甲殼素、蜂蠟、合成蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、川蠟、丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III或丙烯酸樹脂IV。
7.如權(quán)利要求5所述的復(fù)方丹參緩釋制劑，其特征在于所述填充劑為纖維素類、樹脂類、殼聚糖類、蠟類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素類、卡波姆類、甲殼素、蟲蠟類、丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV、PVP-K30、微晶纖維素、乳糖、淀粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂。
8.一種權(quán)利要求3所述復(fù)方丹參緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取蠟質(zhì)材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30％丹參提取物、5～25％三七提取物、5～75％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，外加冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復(fù)方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。
9.如權(quán)利要求8所述的復(fù)方丹參緩釋制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取蠟質(zhì)材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30％丹參提取物、5～25％三七提取物、5～75％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，外加冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復(fù)方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。(3)胃或腸溶薄膜包衣35～65％纖維素類或樹脂類、10～30％增塑劑、5～15％表面活性劑、1～25％抗粘劑配制而成；其中纖維素類為羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素；樹脂類為丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV；增塑劑為聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類；抗粘劑為滑石粉、鈦白粉、硬脂酸鎂或高嶺土。
10.一種權(quán)利要求5所述復(fù)方丹參緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取蠟質(zhì)材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30％丹參提取物、5～25％三七提取物、5～75％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，加入冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復(fù)方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。(3)緩釋膜包衣35～65％纖維素類、10～30％增塑劑、1～15％表面活性劑、1～25％致孔劑配制而成；其中纖維素類為乙基纖維素；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；致孔劑為聚乙二醇類、PVP-k30、羥丙基甲基纖維素；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方丹參緩釋制劑，其控釋方式包括骨架緩控釋、膜緩控釋、骨架—膜緩控釋。制劑類型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑等。本發(fā)明的復(fù)方丹參緩釋制劑其體外釋放度試驗結(jié)果表明，能有效維持釋放8小時以上，體外累積釋藥行為符合Higuchi方程，與常規(guī)制劑復(fù)方丹參片比較，能延緩藥物的釋放，維持長時間的有效血藥濃度。
文檔編號A61P9/10GK1785239SQ20051010053
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月27日
發(fā)明者朱盛山, 李苑新, 袁旭江 申請人:廣東藥學(xué)院