專(zhuān)利名稱(chēng)：季銨化殼聚糖衍生物、其制備方法及含其的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子化學(xué)領(lǐng)域及藥用輔料領(lǐng)域。具體涉及一類(lèi)季銨化殼聚糖衍生物，尤其是能形成兩親性聚合物分子的季銨化殼聚糖衍生物及其制備方法，還涉及其作為難溶性藥物增溶劑的作用以及含其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
表面活性劑膠束增溶是藥物制劑中常用的提高難溶性藥物溶解度的手段，例如，紫杉醇、多烯紫杉醇均為難溶性的抗腫瘤藥物，臨床上分別使用聚氧乙烯蓖麻油和吐溫-80增溶，臨用時(shí)稀釋供靜脈注射。但出于這些表面活性劑的特性，這類(lèi)含有大量表面活性劑的注射劑可以引起一些患者的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。
聚合物膠束作為藥物載體能夠提供一系列無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)增溶難溶性藥物，提高藥物的生物利用度；藥物包裹在膠束的內(nèi)核中，避免了在生物環(huán)境作用下可能產(chǎn)生的失活和變性，減少了藥物的副作用。在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，在體內(nèi)需要的部位和血液中逐漸累積；通過(guò)在外表面附加特殊的配體獲得靶向的性質(zhì)；能夠大量的制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
殼聚糖是可生物降解的天然來(lái)源的聚合物，具有良好的生物相容性，且來(lái)源廣泛，價(jià)格便宜。殼聚糖的結(jié)構(gòu)中存在2-NH2、3-OH、6-OH，可進(jìn)行兩親性結(jié)構(gòu)改造，從而在水中可自發(fā)形成聚合物膠束。發(fā)明人在先期的申請(qǐng)?zhí)枮镃N 03112981.1的專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)了一類(lèi)N-長(zhǎng)鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖，其可形成膠束對(duì)難溶性藥物具有增溶作用。CN200410019959.6公開(kāi)了一類(lèi)水油兩溶性的O-殼聚糖衍生物，主要是在殼聚糖的6-OH上引入乙胺羥乙基和2’羥丙基-N，N-二甲基十八烷基氯化銨基團(tuán)，所得的衍生物主要用于肥胖癥的治療和預(yù)防。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一組新的殼聚糖衍生物。與發(fā)明人先期的專(zhuān)利CN03112981.1不同的是，先期專(zhuān)利中的殼聚糖衍生物的親水與疏水基分別位于6，3-OH和2-NH2，膠束粒徑約100-300nm.而本發(fā)明的殼聚糖衍生物中的親水與疏水基均位于同一基團(tuán)(2-NH2)，本發(fā)明制備得到的膠束粒徑較小，約為50nm，較小粒徑的膠束更易在體內(nèi)血管滲漏區(qū)域產(chǎn)生累積，使藥物發(fā)揮更好的療效，并且，本發(fā)明的殼聚糖衍生物對(duì)難溶性藥物喜樹(shù)堿類(lèi)(如10-羥基喜樹(shù)堿和9-硝基喜樹(shù)堿)的增溶效果更好。
本發(fā)明的殼聚糖衍生物結(jié)構(gòu)如下 粘均分子量為5～200萬(wàn)，其中表示取代度的y、x、z分別是20～80％、5～65％、0～32％；脫乙酰度為80～100％；m＝6～11。
上述季銨化殼聚糖衍生物I優(yōu)選的取代度是y、x、z分別是20～55％、8～50％、5～30％；優(yōu)選的脫乙酰度為90～98％。
m優(yōu)選7。
本發(fā)明以殼聚糖為原料，m、x、y、z分別表示-NH2、長(zhǎng)鏈烷基、季銨、叔胺的取代度。在殼聚糖的2-NH2接入疏水長(zhǎng)鏈烷基(鏈長(zhǎng)為8～12C)后，繼續(xù)在其未完全取代的2-NH2進(jìn)行季胺化，制得N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖，元素分析測(cè)得其脫乙酰度為80～100％；N-辛基取代度為5～65％；季胺和叔胺取代度分別為20～80％、0～32％；較好的乙酰度為90～98％；N-辛基取代度為8～50％；季胺和叔胺取代度分別為20～55％、5～30％。
本說(shuō)明書(shū)中所述的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖即是殼聚糖衍生物I。
本發(fā)明的季銨化殼聚糖衍生物I的制備方法，包括如下步驟a、取殼聚糖加入甲醇或乙醇中，攪拌，加入7～12C的長(zhǎng)鏈烷基醛，反應(yīng)2～48小時(shí)后，還原，繼續(xù)攪拌8～24小時(shí)，生成N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖；b、取N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖加入N-甲基吡咯烷酮、KI、NaOH水溶液和碘甲烷，充分?jǐn)嚢柘律郎刂?5-80℃反應(yīng)，冷卻，離心，收集下層固體溶于蒸餾水中，透析，濾去不溶物后將濾液干燥，得I。
上述較為優(yōu)選的方法包括a、取殼聚糖加入甲醇中室溫?cái)嚢瑁尤?～12C的長(zhǎng)鏈烷基醛，反應(yīng)2～24小時(shí)后，加入KBH4水溶液，繼續(xù)攪拌10～11小時(shí)，生成N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖；b、取N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖加入N-甲基吡咯烷酮、KI、NaOH水溶液和碘甲烷，60℃攪拌反應(yīng)1～2.5h，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物離心30min，收集下層固體溶于NaCl溶液中，攪拌置換碘離子，用截流分子量為10000透析袋透析，濾去不溶物后將濾液冷凍干燥，制得N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖I。
上述制備方法進(jìn)一步可包括
c、將上述b所得的殼聚糖衍生物依次加入N-甲基吡咯烷酮，KI，NaOH水溶液和碘甲烷，反應(yīng)，再加入NaOH、碘甲烷繼續(xù)反應(yīng)，將反應(yīng)混合物離心，收集下層固體溶于NaCl溶液中，攪拌置換碘離子后，透析，濾去不溶物后將濾液干燥，得季銨化程度較高的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖I(y＞55)。優(yōu)選的方法是將b步驟制得的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖加入N-甲基吡咯烷酮，KI，NaOH水溶液和碘甲烷，60℃攪拌反應(yīng)1～2.5h，再加入NaOH、碘甲烷繼續(xù)反應(yīng)1h，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物離心30min，收集下層固體溶于NaCl溶液中，攪拌置換碘離子，用截流分子量為10000透析袋透析，濾去不溶物后將濾液冷凍干燥，即得I。
上述c制備得到的殼聚糖衍生物I和b步驟所得產(chǎn)物均是本發(fā)明的季銨化殼聚糖衍生物I，只是季銨化的取代度不同，如果只是a和b，則制得的季銨化殼聚糖I含有部分叔胺，季銨取代度為20～55％，如果進(jìn)一步包含c步驟，則制得的季銨化殼聚糖I中叔胺很少，季銨取代度為55～80％。
簡(jiǎn)單的合成路線為 本發(fā)明的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖即季銨化殼聚糖I為淡黃色粉末，易溶于水，可以在每ml水中溶解8～18mg，制備成粒徑為50nm左右的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖膠束。
本發(fā)明的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖比發(fā)明人先期研究的N-長(zhǎng)鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖增溶效果更好，具體增溶比較數(shù)據(jù)見(jiàn)實(shí)施例5。
本發(fā)明的殼聚糖衍生物對(duì)難溶性藥物具有增溶作用，例如對(duì)于羥基喜樹(shù)堿，不僅具有增溶作用，而且還具有增加藥物穩(wěn)定性等作用，使藥物開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物小于2％，大大提高藥物的抗腫瘤有效性并且減少毒副作用。因此，本發(fā)明的殼聚糖衍生物可以作為增溶劑用作藥用輔料。本發(fā)明還公開(kāi)了一種藥物組合物，其含有治療有效量的難溶性藥物和本發(fā)明的殼聚糖衍生物。所述的難溶性藥物可以是喜樹(shù)堿類(lèi)(如喜樹(shù)堿、10-羥基喜樹(shù)堿、9-硝基喜樹(shù)堿、SN-38等)、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢素A、足葉乙苷、替尼泊甙、依托泊甙、長(zhǎng)春酰胺、尼莫地平、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、氨甲喋呤、冬凌草素、藤黃酸、三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、燈盞花素、銀杏內(nèi)酯、水飛薊素、靛玉紅、藤黃酸、依托泊甙、尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、阿霉素，本發(fā)明的殼聚糖衍生物對(duì)上述藥物均有很好的增溶作用。特別是對(duì)難溶性藥物喜樹(shù)堿類(lèi)、紫杉醇、多烯紫杉醇具有較好增溶作用，可提高10-羥基喜樹(shù)堿、SN-38、9-硝基喜樹(shù)堿在膠束溶液中的溶解度達(dá)2～2.5mg/ml，且藥物穩(wěn)定，幾乎不開(kāi)環(huán)(開(kāi)環(huán)產(chǎn)物為＜2％)。
上述難溶性藥物與季銨化殼聚糖衍生物I的重量比為1∶1～20時(shí)，增溶效果比較好，也適合用于制備成各種藥物制劑。
本發(fā)明用可生物降解的天然來(lái)源的殼聚糖作為原料，進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，使其形成具有兩親性的聚合物分子，以適合用于藥物、與藥物組配或作為藥物載體，尤其是可以用作靜脈注射藥物的優(yōu)良載體。
本發(fā)明的兩親性質(zhì)的殼聚糖衍生物，不但可用于難溶藥物的增溶和包裹，控制藥物釋放，而且可以在水中形成納米級(jí)膠束，膠束粒徑小，約50nm。由親水的殼和疏水的核組成的納米高分子膠束，可以延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)、減少網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬，最終提高治療效果。
本發(fā)明的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖作為載體較原料殼聚糖毒性低，且溶血反應(yīng)符合靜脈注射藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。小鼠靜脈注射的急性毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明N-辛基-N-季銨化殼聚糖急性毒性較原料殼聚糖有較低降低，LD50為257.5mg/kg。溶血實(shí)驗(yàn)表明N-辛基-N-季銨化殼聚糖在用生理鹽水稀釋至適當(dāng)濃度，進(jìn)行靜脈注射給藥，不會(huì)引起機(jī)體的溶血反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式殼聚糖脫乙酰度90％以上，粘均分子量70KD；試劑均為分析純和化學(xué)純；透析袋的截流分子量為10000(MWCO 10000)。
實(shí)施例11.N-辛基殼聚糖的制備(OCS)12g殼聚糖和34.0ml正辛醛加入到250ml甲醇中，30℃攪拌5h后，分批加入KBH4(共計(jì)6g/60ml)，攪拌過(guò)夜后，過(guò)濾，用水和熱甲醇反復(fù)洗滌濾餅，50℃下真空干燥，得到11.3g淡黃色粉末OCS(辛基取代度為10％)。
2.N-烷基-N-季銨化殼聚糖(OTMCS1)的制備
0.96g N-辛基殼聚糖置于100ml三頸瓶中，依次加入15ml N-甲基吡咯烷酮，2.4g KI，5ml 15％ NaOH水溶液和5.2mlCH3I，充分?jǐn)嚢柘律郎刂?0℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫，離心30min(1000rpm)，收集下層固體(I)溶于蒸餾水中，透析5d，濾去不溶物后將濾液冷凍干燥，得淡黃色N-辛基-N-季胺化殼聚糖(OTMCS1)0.34g(季胺取代度為53％)。
OTMCS1FT-IR2950、2850、1079、1032、800cm-11H NMR(500MHz，D2O)5.4(H1)，4.30～3.4(H3，H4，H5，H6)，3.3(N(CH3)3)，3.0～3.2(-NH-CH2-(CH2)6-CH3，H2)，2.5(N(CH3)2)，1.0～2.2(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)，0.8(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)，13C NMR(500MHz，D2O)99.6(C1)，77.5(C4)，77(C5)，68.4(C3)，61.1(C6)，58.6(C2)，53.7(N(CH3)3)，48.0(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)，41.1(N(CH3)2)，25.3～34.3(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)，23.9(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)。
根據(jù)N-辛基殼聚糖的元素分析數(shù)據(jù)可計(jì)算出辛基的取代度為10％；根據(jù)1HNMR中H的積分面積可計(jì)算出叔胺和季胺的取代度分別為27和53％(Hamman J.H.and Kotze A.F..Effect ofthe type of base and number of reaction steps on the degree of quaternisation and molecular weightof N-trimethyl chitosan chloride.Drug Development and Industrial Pharmacy.2001，27(5)，367-374)。
3.N-烷基-N-季銨化殼聚糖(OTMCS2)的制備將OTMCS1置于100ml三頸瓶中，依次加入15ml N-甲基吡咯烷酮，2.4g KI，5ml 15％NaOH水溶液和3.2ml CH3I，60℃反應(yīng)30min，再加入0.3g NaOH，1ml CH3I繼續(xù)反應(yīng)1h，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物離心30min(1000rpm)，收集下層固體溶于18ml 10％ NaCl溶液中，攪拌置換碘離子后，透析5d，濾去不溶物后將濾液冷凍干燥，得淡黃色N-辛基-N-季銨化殼聚糖(OTMCS2)0.2g(季胺取代度為71％)。
OTMCS2FT-IR2955、2852、1080、1035、810cm-11H NMR(500MHz，D2O)5.7(H1)，4.7～3.5(H3，H4，H5，H6)，3.4(N(CH3)3)，3.0～3.2(-NH-CH2-(CH2)6-CH3，H2)，2.6(N(CH3)2)，1.9(NOCOCH3)，1.4(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)，1.0(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)。
13C NMR(500MHz，D2O)97.9(C1)，77.4(C4)，74.6(C5)，72.5(C3)，58.5(C6)，57.6(C2)，54.2(N(CH3)3)，46.9(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)，41.1(N(CH3)2)，25.2～28.1(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)，22.1(-NH-CH2-(CH2)6-CH3)。
根據(jù)N-辛基殼聚糖的元素分析數(shù)據(jù)可計(jì)算出辛基的取代度為10％；根據(jù)1H NMR中H的積分面積可計(jì)算出叔胺和季胺的取代度分別為9和71％，相對(duì)于季胺來(lái)說(shuō)叔胺很少。
實(shí)施例21、N-癸基殼聚糖(DCS)的制備用癸醛和殼聚糖反應(yīng)，制備方法同實(shí)施例1中N-辛基殼聚糖的制備方法。
2.N-癸基-N-季銨化殼聚糖(DTMCS1，)的制備用N-癸基殼聚糖和碘甲烷反應(yīng)制備，制備方法同實(shí)施例1的OTMCS1。
FT-IR2953，2872，1080、1035、810cm-11H NMR(500MHz，D2O)5.4(H1)，4.3～3.4(H3，H4，H5，H6)，3.0～3.3(N(CH3)3，-NH-CH2-(CH2)8-CH3，H2)，2.6(N(CH3)2，1.3～2.3(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，0.82(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)。
13C NMR(500MHz，D2O)99.6(C1)，77.5(C4)，77(C5)，68.4(C3)，61.1(C6)，58.6(C2)，52.9(N(CH3)3)，45.0(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，40.9(N(CH3)2)，34.3(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，20.1～23.9(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)。
根據(jù)N-癸基殼聚糖的元素分析數(shù)據(jù)可計(jì)算出癸基的取代度為8.5％；根據(jù)1H NMR中H的積分面積可計(jì)算出叔胺和季胺的取代度分別為27和53％。
3.N-烷基-N-季銨化殼聚糖(DTMCS2)的制備用DTMCS1和碘甲烷反應(yīng)制備，制備方法同實(shí)施例1的OTMCS2。
FT-IR2953，2872，1080、1035、810cm-11H NMR(500MHz，D2O)5.7(H1)，4.7～3.5(H3，H4，H5，H6)，3.4(N(CH3)3)，3.0～3.3(N(CH3)3，-NH-CH2-(CH2)8-CH3，H2)，2.5(N(CH3)2，1.3～2.3(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，1.0(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)。
13C NMR(500MHz，D2O)97.9(C1)，77.4(C4)，74.6(C5)，72.5(C3)，58.5(C6)，57.6(C2)，54.2(N(CH3)3)，43.5(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，41.1(N(CH3)2)，28.1～25.9(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，22.1(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)。
根據(jù)N-癸基殼聚糖的元素分析數(shù)據(jù)可計(jì)算出癸基的取代度為10％；根據(jù)1H NMR中H的積分面積可計(jì)算出叔胺和季胺的取代度分別為9和71％。
實(shí)施例31、N-十二烷基-殼聚糖(LCS)的制備用月桂醛和殼聚糖反應(yīng)，制備方法同實(shí)施例1的N-辛基殼聚糖。
2、N-癸基-N-季銨化殼聚糖(LTMCS1)的制備用N-十二烷基殼聚糖和碘甲烷反應(yīng)制備，方法同實(shí)施例1的OTMCS1。
FT-IR2950、2850、2950，2860，1462，1385，800em-1。
1H NMR(500MHz，D2O)5.42(H1)，4.3～3.4(H3，H4，H5，H6)，3.0～3.3(-NH-CH2-(CH2)8-CH3，N(CH3)3，H2)，2.5(N(CH3)2)，1.0～2.5(-NH-CH2-(CH2)8-CH3NOCOCH3)，0.8(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)。
13C NMR(500MHz，D2O)97.5(C1)，77.1(C4)，75.7(C5)，65.9(C3)，62.1(C6)，55.3(C2)，53.7(N(CH3)3)，48.0(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，41.1(N(CH3)2)，22.3～34.2；(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，13.5～13.7(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)；根據(jù)N-十二烷基殼聚糖的元素分析數(shù)據(jù)可計(jì)算出十二烷基的取代度為13％；根據(jù)1HNMR中H的積分面積可計(jì)算出叔胺和季胺的取代度分別為25.7和51.3％。
3、N-烷基-N-季銨化殼聚糖(LTMCS2)的制備用LTMCS1和碘甲烷反應(yīng)制備，制備方法同實(shí)施例1的OTMCS2。
FT-IR2950，2850，2950，2860，1462，1385，800cm-1。
1H NMR(500MHz，D2O)5.42(H1)，4.5～3.5(H3，H4，H5，H6)，3.4(N(CH3)3)，3.0～3.3(-NH-CH2-(CH2)8-CH3，H2)，2.6(N(CH3)2)，1.3～2.2(-NH-CH2-(CH2)8-CH3NOCOCH3)，0.8(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)。
13C NMR(500MHz，D2O)97.9(C1)，77.4(C4)，74.6(C5)，72.5(C3)，58.5(C6)，57.6(C2)，54.2(N(CH3)3)，48.0(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，41.1(N(CH3)2)，28.1(CH2)，23.5～34.2；(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)，22.1(-NH-CH2-(CH2)8-CH3)；根據(jù)N-十二烷基殼聚糖的元素分析數(shù)據(jù)可計(jì)算出癸基的取代度為11.2％；根據(jù)1H NMR中H的積分面積可計(jì)算出叔胺和季胺的取代度分別為8.8和70％。
實(shí)施例4N-辛基-N-季胺化殼聚糖(季胺取代度為53％)(OTMCS1)增溶10-羥基喜樹(shù)堿將12mg N-辛基-N-季胺化殼聚糖(實(shí)施例1中所制備)溶解在2ml蒸餾水中，同時(shí)將7mg 10-羥基喜樹(shù)堿(10-HCPT)溶解在0.2ml DMSO中，兩者混合超聲30min，蒸餾水透析24h，離心30min(3000rpm)，取上清液，過(guò)0.22μm濾膜，得到增溶10-HCPT的膠束溶液，用HPLC法測(cè)定此膠束溶液中藥物含量為2.2mg/ml。開(kāi)環(huán)產(chǎn)物(10-羥基喜樹(shù)堿的羧酸形式)為＜2％。比目前臨床所用的10-羥基喜樹(shù)堿納鹽注射劑(開(kāi)環(huán)產(chǎn)物為50％左右)穩(wěn)定。
對(duì)照組以N-辛基-O-O-磺酸基殼聚糖(CN 03112981.1)為增溶劑，10-HCPT的膠束制備方法同上，膠束溶液中藥物含量為1mg/ml。
實(shí)施例5N-辛基-N-季胺化殼聚糖(OTMCS1，季胺取代度為53％)增溶9-硝基喜樹(shù)堿將12mg OTMCS1溶解在2ml蒸餾水和0.2ml DMSO的混合溶劑中，同時(shí)將7mg 9-硝基喜樹(shù)堿溶解在0.2ml DMSO中，兩者混合超聲30min，蒸餾水透析24h，離心30min(3000rpm)，取上清液，過(guò)0.22μm濾膜，得到增溶9-硝基喜樹(shù)堿的膠束溶液。用HPLC法測(cè)定此膠束溶液中藥物含量為2.5mg/ml。開(kāi)環(huán)產(chǎn)物(9-硝基喜樹(shù)堿的羧酸形式)為＜2％。
對(duì)照組以N-辛基-O-O-磺酸基殼聚糖為增溶劑，9-硝基喜樹(shù)堿的膠束制備方法同上，膠束溶液中藥物含量為1.2mg/ml。
實(shí)施例6膠束粒徑的測(cè)定將不同辛基取代度的OTMCS2及其10-HCPT膠束凍干品和不同的殼聚糖衍生物(辛基取代度為8％)的10-HCPT膠束凍干品40mg分別溶解在7ml水中，室溫超聲30min后，稀釋成各種濃度用Zetasizer 3000 HS instrument(Malvern Instruments，Malvern，UK)在633nm，25℃，He-Ne激光測(cè)定膠束粒徑為小于50nm。結(jié)果見(jiàn)表1和2。
表1不同辛基取代度的OTMCS2的粒徑(nm)

表2不同殼聚糖衍生物(辛基取代度為8％)載藥膠束的粒徑(nm)

權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)式I的季銨化殼聚糖衍生物 粘均分子量為5～200萬(wàn)，其中表示取代度的y、x、z分別是20-80％、5～65％、0～32％；脫乙酰度為80～100％；m＝6～11。
2.權(quán)利要求1的季銨化殼聚糖衍生物，其中y、x、z分別是20～55％、8～50％、5～30％；脫乙酰度為95～98％。
3.權(quán)利要求1的季銨化殼聚糖衍生物，其中m＝7。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)季銨化殼聚糖衍生物的制備方法，包括a、取殼聚糖加入甲醇或乙醇中，攪拌，加入7～12C的長(zhǎng)鏈烷基醛，反應(yīng)2～48小時(shí)后，還原，繼續(xù)攪拌8～24小時(shí)，生成N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖；b、取N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖加入N-甲基吡咯烷酮、KI、NaOH水溶液和碘甲烷，充分?jǐn)嚢柘律郎刂?5-80℃反應(yīng)，冷卻，離心，收集下層固體溶于蒸餾水中，透析，濾去不溶物后將濾液干燥，得N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖I；
5.權(quán)利要求4的制備方法，包括a、取殼聚糖加入甲醇中室溫?cái)嚢?，加?～12C的長(zhǎng)鏈烷基醛，反應(yīng)2～24小時(shí)后，加入KBH4水溶液還原，繼續(xù)攪拌10～11小時(shí)，生成N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖；b、取N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖加入N-甲基吡咯烷酮、KI、NaOH水溶液和碘甲烷，60℃攪拌反應(yīng)1～2.5h，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物離心30min，收集下層固體溶于NaCl溶液中，攪拌置換碘離子，用截流分子量為10000透析袋透析，濾去不溶物后將濾液冷凍干燥，制得N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖I。
6.權(quán)利要求4或5的制備方法，還包括將b步驟制得的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖加入N-甲基吡咯烷酮，KI，NaOH水溶液和碘甲烷，反應(yīng)，再加入NaOH、碘甲烷繼續(xù)反應(yīng)，將反應(yīng)混合物離心，收集下層固體溶于NaCl溶液中，攪拌置換碘離子后，透析，濾去不溶物后將濾液干燥即得I。
7.權(quán)利要求6的制備方法，包括將b步驟制得的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-季銨化殼聚糖加入N-甲基吡咯烷酮，KI，NaOH水溶液和碘甲烷，60℃攪拌反應(yīng)1～2.5h，再加入NaOH，碘甲烷繼續(xù)反應(yīng)1h，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物離心30min，收集下層固體溶于NaCl溶液中，攪拌置換碘離子，用截流分子量為10000透析袋透析，濾去不溶物后將濾液冷凍干燥，即得I。
8.一種藥物組合物，含有治療有效量的難溶性藥物及權(quán)利要求1的季銨化殼聚糖衍生物I。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中難溶性藥物是喜樹(shù)堿、紫杉醇或多烯紫杉醇。
10.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中難溶性藥物與季銨化殼聚糖衍生物I的重量比為1∶1～20。
全文摘要
本發(fā)明涉及高分子化學(xué)領(lǐng)域及藥用輔料領(lǐng)域。具體涉及一類(lèi)季銨化殼聚糖衍生物，尤其是能形成兩親性聚合物分子的季銨化殼聚糖衍生物I，其能對(duì)難溶性藥物具有增溶作用，并且載藥后形成的膠束粒徑小，約為50nm。本發(fā)明還公開(kāi)了這類(lèi)衍生物的制備方法、其作為難溶性藥物增溶劑的作用以及含其的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/722GK1760213SQ20051009544
公開(kāi)日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2005年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月16日
發(fā)明者平其能, 張燦, 丁婭, 朱賢 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)