專利名稱：：N-乙二酸一酰氨基酸衍生物與n-乙二酸一酰二肽衍生物及其在制備促醒藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及N-乙二酸一酰氨基酸衍生物和N-乙二酸一酰二肽衍生物，以及它們?cè)谥苽浯傩阉幬镏械膽?yīng)用。
背景技術(shù)：
：本研究組曾經(jīng)從人參水提取液中首次分離鑒定出一個(gè)非蛋白氨基酸13-N-乙二酸一酰-L-a，P_二氨基丙酸_N_oxalo_L_a，P-diaminopropionicacid，縮寫符號(hào)為13-0DAP)及其異構(gòu)體a-N-乙二酸一酰-L-a，|3-二氨基丙酸(a-N-oxalo-L-a，P-diaminopropionicacid，縮寫符號(hào)為a-0DAP)[龍義成，北京大學(xué)博士后研究報(bào)告，1991]，并發(fā)現(xiàn)兩種異構(gòu)體在酸、堿或加熱條件下可以相互轉(zhuǎn)化[(l)Long，Y,C.;Ye，F(xiàn).-N.;Ye，Y.-H.;Xing，Q._Y.Chin.Chem.Lett.1992，3，517—520.(2)Long,Y._C.;Ye，Y.-H.;Xing，Q.-Y.Int.J.P印tideProteinRes.1996，47，42-46.]。1964年，S.L.N.Rao從山黧豆(Lathyrussativus)中曾分離鑒定了P-ODAP[S.L.N.Rao，P.R.Sarma，Biochemistry,1964，3(3)，432]，發(fā)現(xiàn)它具有強(qiáng)烈的神經(jīng)興奮毒性，并認(rèn)為它可能是食用山黧豆引起中毒的化學(xué)物質(zhì)。我們的研究表明，P-ODAP既具有神經(jīng)興奮活性，也具有促醒作用。低劑量的該化合物能使腦電圖中的S(Delta)睡眠波消失。但是，P-ODAP不能作為藥物使用，因?yàn)榇嬖谝韵聠?wèn)題①該化合物毒性較大[劉緒川，張國(guó)偉，李雅茹，王蔡香，梁兆年，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)，1989，22(5)，86]，對(duì)小白鼠腹腔注射LD5。為748.86mg/kg，雛雞腹腔注射LD5。為694.93mg/kg;②P-0DAP本身不夠穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的a-ODAP。③化學(xué)合成有一定的難度，a，e-L-二氨基丙酸分子中含有手性碳，需要立體選擇性的合成L-構(gòu)型，另外，分子中有兩個(gè)氨基，要進(jìn)行區(qū)域選擇性的乙二酸一酰化反應(yīng)也是合成的一個(gè)難點(diǎn)。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列氨基酸和二肽的乙二酸一?；苌铮瑥闹泻Y選得到了毒性低，活性強(qiáng)，具有新藥開(kāi)發(fā)前景的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供具有毒性低、活性強(qiáng)、有望在制備促醒藥物中應(yīng)用的氨基酸和二肽的乙二酸一?；苌铩１景l(fā)明提供一種N-乙二酸一酰氨基酸衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，A^為氨基酸殘基，所述的氨基酸為甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、L-精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L-天冬氨酸(Asp)、L-半胱氨酸(Cys)、L-谷氨酰胺(Gln)、L-谷氨酸(Glu)、L-組氨酸(His)、L-異亮氨酸(11e)、L-亮氨酸(Leu)、L-賴氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯氨酸(Pro)、L_絲氨酸(Ser)、L_蘇氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸(Tyr)、L_纈氨酸(Val)、D，L_丙氨酸或P-丙氨酸；&為H、CIC6烷烴基、環(huán)烴基、苯基或芐基。優(yōu)選地，&為H。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物為N-乙二酸一酰-D，L酸、N-乙二酸一酰-L-丙氨酸、N-乙二酸一酰-13-丙氨酸、N-乙二酸一酰-L-N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酸。本發(fā)明提供一種N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式II所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式II-C-AA2—AA3—OR2其中，AA2、AA3為氨基酸殘基，所述的氨基酸為甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、L-精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L-天冬氨酸(Asp)、L-半胱氨酸(Cys)、L-谷氨酰胺(Gin)、L-谷氨酸(Glu)、L-組氨酸(His)、L-異亮氨酸(11e)、L-亮氨酸(Leu)、L-賴氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯氨酸(Pro)、L_絲氨酸(Ser)、L_蘇氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸(Tyr)、或L-纈氨酸(Val);R2為H、CIC6烷烴基、環(huán)烴基、苯基或芐基。優(yōu)選地，R2為H、甲基或乙基。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物為N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯、N-乙二酸一酰-甘氨酰甘氨酸異丙酯J-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯J-乙二酸一酰-L-賴氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨?！?丙氨酸叔丁酯、^乙二酸一酰甘氨酰-L-蘇氨酸甲酯或N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯。本發(fā)明提供一種N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式III所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>||||式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，AA4為氨基酸殘基，所述的氨基酸為甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、L-精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L_天冬氨酸(Asp)、L_半胱氨酸(Cys)、L_谷氨酰胺(Gin)、L-谷氨酸(Glu)、L-組氨酸(His)、L-異亮氨酸(11e)、L-亮氨酸(Leu)、L-賴氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯氨酸(Pro)、L_絲氨酸(Ser)、L_蘇氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸(Tyr)、或L_纈氨酸(Val);R3為H、CIC6烷烴基、環(huán)烴基、苯基或芐基。優(yōu)選地，R3為甲基或乙基。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物為N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸異丙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰-L-賴氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯、或N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯。本發(fā)明提供一種N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式IV所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，AAs為氨基酸殘基，所述的氨基酸為甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、L-精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L_天冬氨酸(Asp)、L_半胱氨酸(Cys)、L_谷氨酰胺(Gin)、L-谷氨酸(Glu)、L-組氨酸(His)、L-異亮氨酸(11e)、L-亮氨酸(Leu)、L-賴氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯氨酸(Pro)、L_絲氨酸(Ser)、L_蘇氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸(Tyr)、或L_纈氨酸(Val);R4為H、CIC6烷烴基、環(huán)烴基、苯基或節(jié)基。優(yōu)選地，R4為甲基。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物為N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰《-丙氨酸叔丁酯、^乙二酸一酰甘氨酰-L-蘇氨酸甲酯或N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯。經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定，本發(fā)明的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物和N-乙二酸一酰二肽衍生物具有降低腦電波S和o指數(shù)，增加e指數(shù)的作用，可應(yīng)用于制備促醒藥物。本發(fā)明所述的N-乙二酸一酰氨基酸與二肽衍生物的合成均通過(guò)將相應(yīng)的氨基酸(或寡肽)的酯衍生物先與乙二酸單酯單酰氯(例如，乙二酸單芐酯單酰氯或乙二酸單乙酯單酰氯)反應(yīng)，生成乙二酸單酯保護(hù)的氨基酸(或寡肽)的酯衍生物；然后，脫除此衍生物的保護(hù)基，得到式I，式II，式III與式IV的目標(biāo)產(chǎn)物。在上述的制備過(guò)程中，大多數(shù)保護(hù)的乙二酰氨基酸和小肽衍生物容易純化。反應(yīng)的中間體-乙二酸單酯保護(hù)的氨基酸(或寡肽)的酯衍生物具有酯溶性，可用乙酸乙酯提取，然后用水洗或酸洗，堿洗除去未反應(yīng)的原料，從而得到純化的產(chǎn)物。在上述制備過(guò)程中，優(yōu)選以乙二酸單芐酯單酰氯與氨基酸(或寡肽)的酯衍生物反應(yīng)，在得到酯保護(hù)的乙二酰氨基酸酯后，可以分兩步除去兩端的酯基，如先用催化氫化除去芐酯得到單酸單酯的產(chǎn)物再皂化得到目標(biāo)產(chǎn)物，或者用皂化一步除去所有的酯直接得到游離酸的產(chǎn)物，這樣可以簡(jiǎn)化目標(biāo)產(chǎn)物的合成。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1乙二酸單乙酯單酰氯的制備將143g(0.98mol)乙二酸二乙酯與lOOg(l.02mol)乙酸鉀、lOOmL水混合，在水浴上攪拌加熱，反應(yīng)2.5h后溶液變清，繼續(xù)反應(yīng)1.5h，有固體生成，停止反應(yīng)，減壓濃縮使體積約為100mL，加入乙醚600mL，乙醇200mL，搖勻后放置。濾出乙二酸單酯單鉀鹽，用乙醚洗滌，過(guò)濾，干燥，得138g。稱取乙二酸單酯單鉀鹽50g，放入500mL三口瓶中，加入無(wú)水乙醚200mL，冰浴冷卻下滴加重蒸的S0C1280g，加完后自然升至室溫，用油浴加熱回流約13h，濾去不溶物，濾渣用乙醚洗滌，濾液經(jīng)干燥后進(jìn)行精餾，收集125-130°C的餾分，得產(chǎn)物24.5g，產(chǎn)率56%。實(shí)施例2乙二酸單芐酯單酰氯的制備安裝一帶有HC1吸收裝置的三口反應(yīng)瓶，在其中將12.7g(0.lmol，8.6mL)乙二酰氯溶于60mL無(wú)水乙醚中，室溫向其中逐滴加入8.65g(0.08mol，8.3mL)的芐醇，反應(yīng)體系溫度有所上升，保持于20-25t:，加完后室溫?cái)嚢?，用TLC檢測(cè)(硅膠板，乙醚展開(kāi))至芐醇點(diǎn)消失，減壓蒸去乙醚及過(guò)量的乙二酰氯，剩余物為黃色或更深顏色，用油泵進(jìn)行減壓蒸餾，收集73-75t:/0.3mmHg餾分，得無(wú)色剌激性氣味的液體，重13.6g，86%。EI-MSm/z:198M+。實(shí)施例3N-乙二酸一酰-D，L-丙氨酸(N-Oxalo-D，L-AlaOH)的制備N-D，L-乙氧基乙二酰丙氨酸甲酯D，L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽IO.0g(72mmo1)懸浮于280mL二氯甲烷中，滴加三乙胺10mL，冰浴冷卻至0t:后，同時(shí)滴加9.8g(72mmo1)乙二酸單乙酯單酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液與10mL的三乙胺?？刂茰囟?5。C，滴完后，繼續(xù)反應(yīng)2h。蒸去二氯甲烷，得大量白色晶體，用無(wú)水乙醚提取，濾去不溶的三乙胺鹽酸鹽。蒸去乙醚，得黃色油狀物，用油泵進(jìn)行減壓蒸餾，收集114115°C/0.45mmHg的餾分，得到無(wú)色粘稠狀液體，重10.2g，產(chǎn)率70%。N-乙二酸一酰-D，L-丙氨酸制法1:N-D，L-乙氧基乙二酰丙氨酸甲酯2.lg(10.3mmo1)加12mL水溶解，冰浴下加入冷的2NNaOH20mL，冰浴下攪拌lh，TLC檢測(cè)(硅膠板，CHC13:CH30H=9:1展開(kāi))至無(wú)原料點(diǎn)。將其通過(guò)一個(gè)處理好的H+型強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換柱，用蒸餾水洗脫，收集酸性部分，得140mL，冷卻干燥得油狀物，進(jìn)一步用EtOAc:CC14=1:3溶液重結(jié)晶，得針狀晶體。m.p.約5(TC，不敏銳。研碎后，放入五氧化二磷真空干燥器中干燥三天，得白色晶體1.2g，m.p.128-130。C，產(chǎn)率72%。制法2:配制濃度約為2N的鹽酸和氫氧化鈉溶液。用移液管取25.OOmL氫氧化鈉溶液，加入2滴酚酞指示劑，用上面配制的鹽酸滴定至粉紅色剛好褪去，用去鹽酸24.30mL，計(jì)算得此HC1與NaOH溶液的相對(duì)濃度分別為1.000:0.972。N_D，L-乙氧基乙二酰丙氨酸甲酯4.3g(21.2mmo1)，加20mL水溶解，冰浴冷卻下，以移液管加入上述2NNaOH40.OOmL中，冰浴下攪拌lh，TLC檢測(cè)(同上)至無(wú)原料點(diǎn)后，用滴定管向反應(yīng)液中加入2NHC138.88mL，此時(shí)溶液pH=1，冷凍干燥，得白色發(fā)粘固體，用乙酸乙酯提取，過(guò)濾，不溶物(NaCl)用乙酸乙酯洗滌三次后棄去，濾液干燥后減壓蒸去溶劑，濃縮至10mL，向其中逐滴加入20mLCCl4，溶液變渾，放入冰箱過(guò)夜，有晶體析出，將晶體濾出研碎，放入五氧化二磷真空干燥器中干燥三天，得白色晶體3.lg，m.p.128-130"，產(chǎn)率91%，元素分析(C5H7N05)計(jì)算值(%)C37.26，H4.38，N8.69實(shí)測(cè)值C37.01，H4.25，N8.32。實(shí)施例4N-乙二酸一酰-L-丙氨酸(N-Oxalo-L-AlaOH)的制備N-乙二酸一酰-L-丙氨酸的制備同實(shí)施例3，其最終產(chǎn)物用乙酸乙酯_四氯化碳重結(jié)晶，m.p.50-53°C，產(chǎn)率60%。FAB-MSm/z:162[M+H]+,H-NMR(DMS0):Sppm1.35(3H，d，-CH3)，4.26(1H，m，-CH)，8.95(1H，s，NH);[a]D2CI+22.6(C=1，EtOH);元素分析(C5H7N05H20):計(jì)算值％C33.52，H5.06，N7.81，實(shí)測(cè)值C33.95，H4.64，N7.93。實(shí)施例5N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯(N-Oxalo-Gly-Gly-OEt)的制備芐氧基乙二酰甘氨酰甘氨酸乙酯甘氨酰甘氨酸乙酯鹽酸鹽3.93g(20mmo1)懸浮于120mLCH2C12中，加入2.76mL(20mmo1)三乙胺，冰浴冷卻下滴加3.96g(20mmo1)乙二酸單芐酯單酰氯在10mLCH^^中的溶液，同時(shí)滴加2.76mL的三乙胺，控制反應(yīng)溫度為0-5t:，反應(yīng)2h，升至室溫反應(yīng)3h。減壓蒸出CH^l2，得白色固體，用乙酸乙酯提取(120mL)，過(guò)濾，不溶物用60mL乙酸乙酯分三次洗滌后棄去，濾液合并，用100mL水洗滌兩次，酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，蒸去乙酸乙酯，得淺黃色固體5.8g，用乙酸乙酯(15mL)重結(jié)晶，得無(wú)色針狀晶體5.2g，m.p.94-95°C，產(chǎn)率81%。FAB-MSm/z:323[M+H]+一H-NMR(CD3C1):S(ppm)1.25(3H，t，0CH2CH3)，3.93(2H，s，Gly-H)，3.99(2H，s，Gly-H)，4.17(2H，q，0CH2CH3)，5.31(2H，s，PhCH20)，7.33-7.46(5H，m，Ph);元素分析(C15H18N206):計(jì)算值(%)C55.89，H5.63，N8.69，測(cè)定值C55.60，H5.56，N8.54。N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯上述芐氧基乙二酰甘氨酰甘氨酸乙酯1.77g(5.5mmo1)溶于120mL無(wú)水乙醇中，加入1.5g10%Pd/C，常溫常壓催化氫化5h，濾去Pd/C，濾液蒸干，得白色固體，用16mL無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體1.18g，m.p.161-163°C，產(chǎn)率93%。FAB-MSm/z:233[M+H]+,H-NMR(CD3C1):S(ppm)1.26(3H，t，0CH2CH3)，3.94(2H，s，Gly-H)，4.00(2H，s，Gly-H)，4.19(2H，q，0CH2CH3);元素分析(C8H12N206):計(jì)算值(X)C41.38，H5.21，N12.06，測(cè)定值C40.96，H5.12，N11.98。實(shí)施例6N-乙二酸一酰-P-丙氨酸(N-Oxalo-P-AlaOH)的制備芐氧基乙二酰-P-丙氨酸乙酯5.18g(33.7mmo1)P-丙氨酸乙酯鹽酸鹽溶于lOOmL(^2<:12中，加入4.68mL(33.7mmo1)三乙胺，冰浴冷卻，向其中滴加6.7g(33.7mmo1)乙二酸單芐酯單酰氯在10mLCH2C12中的溶液，同時(shí)滴加4.68mL三乙胺，加完后，升至室溫反應(yīng)4h，蒸去CH^l2，所得固體用lOOmL乙酸乙酯提取，過(guò)濾，不溶物用50mL乙酸乙酯分三次洗滌后棄去，濾液合并，用100mL水洗滌兩次。TLC檢測(cè)酯層中只有一個(gè)點(diǎn)，為產(chǎn)物(硅膠板，CHC13:CH30H=9:l展開(kāi)，12顯色)，酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾蒸去乙酸乙酯，得微黃色液體，重9.4g，產(chǎn)率99.8%。皂化采用酸堿中和法，同N-乙二酸一酰-D，L-丙氨酸制法2(見(jiàn)實(shí)施例3)。1.63g(5.5mmo1)芐氧基乙二酰_P_丙氨酸乙酯，得粗品0.8g，經(jīng)乙酸乙酯-四氯化碳重結(jié)晶兩次，真空干燥后得乙二酸一酰-e-丙氨酸，進(jìn)行如下分析。m.p.128-129°C，F(xiàn)AB-MSm/z:162[M+H]+,H-NMR(D20):S(卯m)3.49(2H，t，CH2)，2.62(2H，t，CH2);元素分析(C5H7N05):計(jì)算值(%)C37.27，N8.69，H4.37，實(shí)測(cè)值(%)C37.03，N8.39，H4.30。實(shí)施例7N-乙二酸一酰-L-蛋氨酸(N-Oxalo-L-MetOH)的制備芐氧基乙二酰L-蛋氨酸甲酯反應(yīng)步驟同芐氧基乙二酰-e-丙氨酸乙酯的制備，經(jīng)后處理除去溶劑后得淡黃色液體。FAB-MSm/z:326[M+H]+。N-乙二酸一酰L-蛋氨酸3.26g(10mmo1)芐氧基乙二酰_L_蛋氨酸甲酯溶于20mL甲醇中，冰浴冷卻加入20mL2NNaOH溶液，冰浴反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失后(硅膠板，CHC13:CH30H=9:1展開(kāi))，減壓除去甲醇，再用20mL乙醚提取兩次(除去PhCH20H)棄去，水層經(jīng)過(guò)H+型陽(yáng)離子交換樹脂，蒸餾水洗脫，收集酸性部分，凍干，得無(wú)色粘稠液體，固化后，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得無(wú)色粒狀晶體1.86g，產(chǎn)率84X。m.p.121-122°C;[a]D23+6.6(C=1，EtOH);FAB—MSm/z:222[M+H]+;力-順尺(020):S(ppm)4.55—4.59(1H，m，Met-aH)，2.49-2.62(2H，m，Met-PH)，2.04-2.22(5H，m，-CH2-S_CH3);元素分析(C7HnN05S):計(jì)算值(％)C38.00，H5.01，N6.33，實(shí)測(cè)值(%)C37.73，H4.98，N6.19。實(shí)施例8N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酸(N-Oxalo-L-PheOH)的制備芐氧基乙二酰L-苯丙氨酸甲酯合成步驟同芐氧基乙二酰-e-丙氨酸乙酯的合成，后處理得黃色油狀物。FAB-MSm/z:342[M+H]+。N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酸脫保護(hù)步驟同N-乙二酸一酰-L-蛋氨酸，產(chǎn)物為白色固體，極易吸潮，產(chǎn)率72%。m.p.103-106°C，[a]D23+56.8(C=1，EtOH)，F(xiàn)AB-MS8m/z:238[M+H]+;力_腿(020):S(ppm)3.03_3.29(2H，m，PH)，4.67_4.70(1H，m，aH)，7.24-7.31(5H，m，Ar-H)。實(shí)施例9N-乙二酸一酰-甘氨酰甘氨酸異丙酯(Oxalo-Gly-GlyOPrO的合成在冰水浴冷卻下，將5mL氯化亞砜滴加到10mL異丙醇中，攪拌，加入甘氨酰甘氨酸660mg(5mmo1)，30min后撤去冰水浴，反應(yīng)過(guò)夜，減壓濃縮，抽干后加入10mL異丙醇，反復(fù)濃縮3次，用甲醇-乙醚重結(jié)晶，得白色晶體880mg(H-Gly-Gly-0Pri鹽酸鹽)，產(chǎn)率83%。H-Gly-Gly-OPriHC1420mg(3mmo1)加入10mL二氯甲烷中，加1.05mL二異丙基乙基胺(DIEA)(6mmo1)，攪拌使其溶解，30min內(nèi)滴入440mg(2.2mmo1)乙二酸單芐酯單酰氯的二氯甲烷溶液(15mL)，常溫反應(yīng)3h，除去二氯甲烷，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，依次用5%檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。除去乙酸乙酯，硅膠柱層析純化后的洗脫液經(jīng)濃縮得油狀物，放置數(shù)日后得白色晶體520mg，產(chǎn)率74%。將上述產(chǎn)品350mg(約lmmol)溶于25mL無(wú)水甲醇中，加入100mg10%Pd/C，常溫常壓氫化12h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失后，過(guò)濾，濃縮，抽干后得白色晶體240mg，產(chǎn)率92%。ESI-HRMS(C9H15N206[M+H]+):247.09301(計(jì)算值)，247.09270(實(shí)驗(yàn)值)。實(shí)施例10N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯(Oxalo-Gly-GlyOBut)的合成H-Gly-OBut262mg(2mmo1)，F(xiàn)moc-GlyOH594mg(2mmo1)，3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)600mg(2mmo1)溶于10mLDMF中，力B入700iiLDIEA(4mmo1)，攪拌，常溫反應(yīng)4h，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，依次用5%檸檬酸水溶液、水、5%碳酸鈉水溶液洗滌，水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，除去乙酸乙酯，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色晶體630mg，產(chǎn)率77%。Fmoc-Gly-GlyOBut410mg(lmmo1)溶于10mL20%哌啶/DMF中，攪拌，常溫反應(yīng)20min，加入50mL水，20mL乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯層合并，無(wú)水硫酸鎂干燥，除去乙酸乙酯，真空干燥，得淺黃色油狀物。將上述產(chǎn)品溶入5mL二氯甲烷中，加入350iiLDIEA(2mmo1)，攪拌，30min內(nèi)滴入220mg(1.lmmol)乙二酸單芐酯單酰氯的二氯甲烷溶液(5mL)，常溫反應(yīng)3h，除去二氯甲烷，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，依次用5%檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后水洗、飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。除去乙酸乙酯，硅膠柱層析，濃縮得油狀物，放置后得白色晶體220mg，產(chǎn)率60%。上述產(chǎn)品溶于25mL無(wú)水甲醇中，加入100mg10%Pd/C，常溫常壓氫化12h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失后，過(guò)濾，濃縮，抽干放置數(shù)日后得白色晶體150mg，產(chǎn)率91%。力-畫R(CD30D):S(ppm)3.99(Gly-aH，s，2H)，3.85(Gly-aH，s，2H)，1.47(Bu*,s，9H);ESI-HRMS(C10H16N206Na[M+Na]+):283.09061(計(jì)算值)，283.09043(實(shí)驗(yàn)值)。實(shí)施例1114N-乙二酸一酰-L-賴氨酰甘氨酸甲酯(Oxalo-L-Lys-GlyOMe)，N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯(Oxalo-L-Phe-Gly-OMe)，N-乙二酸一酰_L_亮氨酰甘氨酸甲酯(Oxalo-L-Leu-GlyOMe)，N_乙二酸一酰_L_天冬氨酰甘氨酸甲酯(Oxalo-L-Asp-GlyOMe)的合成將等摩爾的Boc-L-Lys(Z)-OH(或Boc-L-Phe-OH、或Boc-L-Leu-0H、或Boc-L-Asp(OBzl)-OH)、H-GlyOMe'HC1、DEPBT溶于DMF中(5mL/mmol)，加入3倍量的DIEA，室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，加入水(10mL/mmol)，用乙酸乙酯萃取(20mL/mmol)二次，合并乙酸乙酯，分別用O.lmol/LHC1、水、5X的碳酸鈉溶液洗滌一次，再用水洗滌兩次，酯層用無(wú)水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，可得到保護(hù)二肽的固體或油狀物。用乙酸乙酯或石油醚進(jìn)行重結(jié)晶。產(chǎn)率60-80%。將上述合成的保護(hù)二肽溶于三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(v/v1:1)混合液中(20mL/mmo1)，攪拌lh，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA和DCM，殘留物用乙酸乙酯溶解(20mL/mmo1)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌二次，用硫酸鎂干燥。蒸去乙酸乙酯，將殘留物溶于無(wú)水DCM中(5mL/mmo1)，加入1.5倍量的DIEA，攪拌下滴加等量的乙二酰單芐酯單酰氯的DCM溶液，反應(yīng)3h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DCM，殘留物用乙酸乙酯溶解(20mL/mmol)，分別用5%的碳酸鈉溶液、水、0.lmol/LHC1洗滌一次，再用水洗滌兩次，酯層用無(wú)水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，可得到保護(hù)的乙二酰二肽衍生物。用硅膠柱層析得到純化合物。產(chǎn)率為50-70%。將保護(hù)的乙二酰二肽衍生物溶于適量的甲醇中，加入10X的Pd/C，進(jìn)行常壓氫化，脫除所有的芐酯和芐基，過(guò)濾除去？(1/(:，蒸去甲醇，最終得到^乙二酸一酰二肽甲酯。產(chǎn)率為80-90%。N-乙二酸一酰-L-賴氨酰甘氨酸甲酯[a]D2°_2.8(C=0.6，DMF)^H-NMRO^OD):S(ppm)4.43-4.49(Lys_aH，m，1H)，3.88-3.99(Gly_aH，m，2H)，3.72(OMe，s，3H)，3.12-3.16(Lys-eH，t，1H)，2.92-2.96(Lys-eH，t，1H)，1.77-1.82(Lys-PH，m，2H)，1.42-1.72(Lys-y，SH，m，4H);ESI-HRMS(CnH20N306[M+H]+):290.13521(計(jì)算值)，290.13506(實(shí)驗(yàn)值)。N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯[a]D2Q_30.9(C=0.3，DMF);丄H-匪R(CD30D):S(ppm)4.50-4.54(Leu-aH，t，1H)，3.93-3.96(Gly_aH，d，2H)，3.72(OMe，s，3H)，1.69-1.70(Leu-P，yH，m，3H)，0.94-0.99(Leu-SH，m，6H);ESI-HRMS(CuH19N206[M+H]+):275.12431(計(jì)算值)，275.12404(實(shí)驗(yàn)值)。N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯[a]D2Q_10.2(C=0.3，DMF);丄H-NMR(CD30D):S(ppm)7.19_7.29(Phe-ArH，m，5H)，4.69_4.72(Phe_aH，m，1H)，3.94(Gly-aH，s，2H)，3.72(OMe，s，3H)，3.22—3.27(Phe-PH，m，1H)，2.99—3.05(Phe-PH，m，1H);ESI-HRMS(C14H16N206Na[M+Na]+):331.09061(計(jì)算值)，331.09052(實(shí)驗(yàn)值)。N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酉旨力-NMR(CD30D):S(ppm)4.31-4.32(Asp-aH，d，1H)，3.89(Gly-aH，s，2H)，3.72(OMe，s，3H)，2.77-2.95(Asp-PH，m，2H);ESI-HRMS(C9H12N208Na[M+Na]+):299.04914(計(jì)算值)，299.04917(實(shí)驗(yàn)值)。實(shí)施例15N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯(Oxalo-Gly-L-LeuOMe)的合成Boc-GlyOH(O.48g，2.74,1)，L_LeuOCH3HC1(0.45g，2.47,1)懸浮于10mL的DCM，冰浴攪拌下加入Et3N(0.35mL)，最后加入HOBt(0.19g，1.41,1)、DCC(O.52g，2.52mmol)。用TLC板檢測(cè)反應(yīng)情況，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)24h后，滴加3滴冰乙酸，破壞未反應(yīng)的DCC，繼續(xù)攪拌0.5h后用約40mL的乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液后過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。依次用5%的檸檬酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑，獲得油狀物和少量固體，用約10mL乙酸乙酯稀釋并將其轉(zhuǎn)移至50mL茄形瓶，再過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)至25mL的茄形瓶中，旋去溶劑，出10現(xiàn)油狀物。最后用油泵抽干溶劑，獲得淡黃色油狀物(Boc-Gly-L-Leu0CH3)，0.44g;產(chǎn)率為58%。將上述油狀物溶于1.0mLDCM，冰浴下加入TFA1.OmL，攪拌lh后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA和DCM，殘留物加入無(wú)水乙醚，得白色固體，0.38g，產(chǎn)率84%。將此固體溶于無(wú)水DCM(5mL)中，冰浴下加入Et3N0.13mL，攪拌下再同時(shí)滴加乙二酸單芐酯單酰氯溶液(0.24mL溶于1.OmLDCM)和Et3N(0.13mL)，反應(yīng)4h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解(120mU，依次用水、5^的碳酸鈉溶液洗滌，酯層用無(wú)水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，得到保護(hù)的乙二酰二肽衍生物。用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯=2:1洗脫)得產(chǎn)物0.25g，產(chǎn)率82%。丄H-NMR(CDC13):S(卯m)7.80-7.36(m，5H，Ph)，6.38(d，1H，NH)，5.33(s，2H，CH2Ph)，4.65(m，1H，Leu-aH)，4.08(d，2H，Gly-aH)，3.75(s，3H，OMe)，1.65(m，2H，Leu-PH)，1.56(t，1H，Leu-yH)，0.95(s，6H，Leu-SH).將此保護(hù)的乙二酰二肽衍生物溶于乙醇(20mL)中，加入10X的Pd/C(0.lg)，常壓氫化(12h)，過(guò)濾除去Pd/C，蒸去乙醇，最終得到Oxalo-Gly-L-LeuOMeO.17g，粘稠狀物，產(chǎn)率90%。[a]D2°-20.O(C=0.1，DMF);ESI-HRMS(CuH18N206Na[M+Na]+):297.10626(計(jì)算值)，297.10611(實(shí)驗(yàn)值),H-NMR(MeOD):S(ppm)4.52(m，1H，Leu-aH)，4.00(d，2H，Gly-aH)，3.73(s，3H，OMe)，1.70(m，1H，Leu-yH)，1.64(m，2H，Leu-PH)，0.98(d，3H，Leu-SH)，0.94(d，3H，Leu-SH)實(shí)施例16N-乙二酸一酰甘氨酰-L-丙氨酸叔丁酯(Oxalo-Gly-L-AlaOBut)的合成Fmoc-GlyOH(O.74g，2.48,1)，L-AlaOBu*HC1(0.45g，2.48,1)懸浮于10mL的DCM中，冰浴攪拌下加入Et3N(0.35mL)，最后加入HOBt(0.19g，1.41,1)、DCC(O.52g，2.52mmo1)。用TLC板檢測(cè)反應(yīng)情況，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)10h后，滴加3滴冰醋酸，破壞未反應(yīng)的DCC，繼續(xù)攪拌0.5h后用約40mL的乙酸乙酯稀釋后過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至的分液漏斗中。濾液依次用5%的檸檬酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得白色固體(Fmoc-Gly-L-AlaOBut)1.0g，產(chǎn)率97%。將上述固體溶于5.0mLDCM，冰浴下加入二乙胺5.OmL，攪拌3h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物真空干燥后溶于無(wú)水DCM(10mL)中，冰浴下加入Et3N0.36mL，攪拌下再同時(shí)滴加乙二酸單芐酯單酰氯溶液(0.40mL溶于1.OmLDCM)，反應(yīng)6h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解(120mL)，依次用水、5X的碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，酯層用無(wú)水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，得到保護(hù)的乙二酰二肽衍生物。用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯=2:l洗脫)得白色固體0.62g，產(chǎn)率68X。力-NMR(CDCl3):S(卯m)7.74-7.36(m，5H，Ph)，6.37(d，1H，NH)，5.33(s，2H，CH2Ph)，4.83(m，1H，Ala-aH)，4.05(d，2H，Gly-aH)，1.49(s，9H，^u)，1.41(d，3H，Ala-PH)將此保護(hù)的乙二酰二肽衍生物溶于乙醇(20mL)中，加入10X的Pd/C(0.lg)，常壓氫化(12h)，過(guò)濾除去Pd/C，蒸掉乙醇，最終得到Oxalo-Gly-L-AlaOButO.43g，粘稠狀物，產(chǎn)率92%。[a]D2°-27.O(C=0.4，DMF);ESI-HRMS(CuH18N206Na[M+Na]+):297.10626(計(jì)算值)，297.10606(實(shí)驗(yàn)值),H-NMR(MeOD):S(ppm)4.31(q，1H，Ala-aH)，3.99(d，2H，Gly-aH)，1.48(s，9H，^u)，1.38(d，3H，Ala-PH)實(shí)施例17N-乙二酸一酰甘氨酰-L-蘇氨酸甲酯(Oxalo-Gly-L-ThrOMe)的合成11Fmoc-GlyOH(O.57g，1.92,1)，L-Thr(Bu"-OMeHC1(0.43g，1.91,1)懸浮于3.5mL的DCM中，冰浴攪拌下加入Et3N(0.27mL)，最后加入HOBt(0.15g，1.11,1)、DCC(O.40g，1.94mmol)。用TLC板檢測(cè)反應(yīng)情況，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)15h后，滴加3滴冰醋酸，破壞未反應(yīng)的DCC，繼續(xù)攪拌0.5h后用約40mL的乙酸乙酯稀釋后過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。濾液依次用5%的檸檬酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得白色固體。此固體用硅膠柱層析純化，石油醚乙酸乙酯=2:l洗脫，得固體(Fmoc-Gly-L-Thr(But)-0Me)0.60g，產(chǎn)率為66%。將上述固體溶于5.0mLDCM，冰浴下加入二乙胺5.OmL，攪拌3h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物真空干燥后溶于無(wú)水DCM(5mL)中，冰浴下加入E^N0.21mL，攪拌下再同時(shí)滴加乙二酸單芐酯單酰氯溶液(0.25mL溶于1.OmLDCM)，反應(yīng)6h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解(120mL)，依次用水、5%的碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，酯層用無(wú)水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，得到保護(hù)的乙二酰二肽衍生物。用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯=2:l洗脫)得粘稠狀物，0.33g，產(chǎn)率57X。力-NMR(CDCl3):S(卯m)7.75-7.37(m，5H，Ph)，6.41(d，1H，NH)，5.33(s，2H，CH2Ph)，4.51(d，1H，Thr-aH)，4.26(m，lH，Thr-闊，4.15(m，2H，Gly-aH)，3.74(s，3H，OMe)，1.19(d，3H，Thr-yH)，1.12(s，9H，tBu).將上述化合物溶于0.5mLDCM，冰浴下分別加入苯甲醚0.lmL，TFA1.OmL，攪拌lh后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA和DCM，殘留物用硅膠柱層析(DCM:MeOH=60:1洗脫)得粘稠狀物，0.2g，產(chǎn)率77X。將此保護(hù)的乙二酰二肽衍生物溶于乙醇(20mL)中，加入10%的Pd/C(0.lg)，常壓氫化(12h)，過(guò)濾除去Pd/C，蒸去乙醇，最終得到Oxalo-Gly-L-ThrOMe0.15g粘稠狀物，產(chǎn)率100%。[a]D2°+5.1(C=0.2，DMF);ESI-HRMS(C^Hw^C^NaDM+Nar):299.08552(計(jì)算值)，299.08547(實(shí)驗(yàn)值),H-NMR(MeOD):S(ppm)4.52(d，1H，Thr-aH)，4.32(m，1H，Thr-PH)，4.07(s，2H，Gly-aH)，3.76(s，3H，OMe)，1.20(d，3H，Thr-yH)實(shí)施例18N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯(Oxalo-Gly-L-TrpOMe)的合成Boc-GlyOH(O.29g，1.65,1)，L-TrpOMeHC1(0.42g，1.65,1)懸浮于4mL的DCM中，冰浴攪拌下加入Et3N(0.23mL)，最后加入HOBt(0.llg，O.81,1)、DCC(O.34g，1.65mmo1)。用TLC板檢測(cè)反應(yīng)情況，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)15h后，滴加3滴冰醋酸，破壞未反應(yīng)的DCC，繼續(xù)攪拌0.5h后用約40mL的乙酸乙酯稀釋后過(guò)濾，用適量的乙酸乙酯洗滌反應(yīng)瓶和固體，最后濾液轉(zhuǎn)移至100mL的分液漏斗中。濾液依次用5%的檸檬酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得白色固體(Boc-Gly-L-TrpOMe)。將上述白色固體溶于1.6mLDCM，冰浴下分別加入苯甲醚0.lmL，TFA1.OmL，攪拌lh后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA和DCM，殘留物真空干燥后為一油狀物。將此油狀物溶于無(wú)水DCM(5mL)中，冰浴下加入Et3N0.24mL，攪拌下再同時(shí)滴加乙二酸單芐酯單酰氯溶液(0.29mL溶于1.OmLDCM)和Et3N(0.27mL)，反應(yīng)4h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解(120mL)，分別用水、5X的碳酸鈉溶液洗滌，酯層用無(wú)水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，得到保護(hù)的乙二酰二肽衍生物。用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯=1.5:1洗脫)得到白色固體O.37g，產(chǎn)率約51%(3步)。力-NMR(CDCl3):S(卯m)8.10-6.97(m，10H，Ar)，6.42(d，1H，NH)，5.31(s，2H，CH2Ph)，4.93(m，1H，Trp-aH)，3.91(d，2H，Gly-aH)，3.72(s，3H，0Me)，3.34(s，2H，Trp-PH)將此保護(hù)的乙二酰二肽衍生物溶于乙醇(20mL)中，加入10X的Pd/C(0.lg)，常壓氫化(12h)，過(guò)濾除去Pd/C，蒸去乙醇，最終得到Oxalo-Gly-L-TrpOMeO.26g，淡紅色固體，產(chǎn)率90%。[a]D2。+15.5(C=0.2，DMF);ESI-HRMS(C16H18N306[M+H]+):348.11956(計(jì)算值)，348.11982(實(shí)驗(yàn)值),H-NMR(MeOD):S(卯m)7.53-7.02(m，5H，Ar)，4.77(m，1H，Trp-aH)，3.95(d，2H，Gly-aH)，3.68(s，3H，OMe)，3.33(dd，1H，Trp-PH)，3.22(dd，1H，Trp-PH)實(shí)施例19促醒活性實(shí)驗(yàn)在體重2.0-2.5千克的成年家兔(NewZealand)上，采用第三腦室注射和靜脈注射兩種給藥途徑，測(cè)定了化合物N-乙二酸一酰-L-丙氨酸(Oxalo-L-AlaOH)及N_乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯(Oxalo-GlyGlyOEt)對(duì)腦電波S(delta)、o(sig腿)與e(theta)指數(shù)的影響。實(shí)驗(yàn)前分別在左、右運(yùn)動(dòng)前區(qū)，右枕和右顳等區(qū)裝置急性或慢性不銹鋼電極，用單極或雙極引導(dǎo)，腦電各波的計(jì)算機(jī)分析均以運(yùn)動(dòng)前區(qū)為基礎(chǔ)。側(cè)腦室手術(shù)根據(jù)Sawyer的圖譜，笫三腦室手術(shù)根據(jù)Monnier的方法在第三腦室和大腦導(dǎo)水管間插入一根和側(cè)腦室同一外徑的導(dǎo)管。靜脈注射用0.9%NaCl消毒注射液溶解樣品或作對(duì)照。腦室注射用新鮮配制的類腦脊液(0.9%NaCl溶液加葡萄糖)溶解樣品或作對(duì)照。腦室注射用自動(dòng)連續(xù)注射裝置和微量注射器進(jìn)行(25微升/分)。全部實(shí)驗(yàn)用ND-82型筆描器記錄腦電，用MF-5型頻率自動(dòng)分析裝置進(jìn)行積分計(jì)算，用DTR-1204型磁帶記錄器進(jìn)行多道記錄。實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見(jiàn)表1、2、3、4)表明上述化合物能夠顯著降低腦電波S和o指數(shù)(瞌睡)，和增加e指數(shù)(覺(jué)醒)，因此具有顯著的促醒活性。表1第三腦室注射化合物對(duì)腦電波S指數(shù)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2靜脈注射化合物對(duì)腦電波S指數(shù)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3靜脈注射化合物對(duì)腦電波o指數(shù)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表4靜脈注射化合物對(duì)腦電波e指數(shù)的影響分類對(duì)照組Oxalo-GlyGlyOEt每組6只兔M±SEP值M±SEP值100|ag/kg12.15±1.83<0.0523.30±3.54<0.01其他的一些藥理實(shí)驗(yàn)還表明，N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯及其同系物具有以下特點(diǎn)(l)不同給藥途徑(腦室注射，靜脈注射，腹腔注射，口服)均有效，而且口服給藥途徑的作用時(shí)間最長(zhǎng)。(2)N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯的有效作用劑量較低。大鼠、家兔等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腦室有效作用劑量是10yg/兔，靜脈有效作用劑量是100g/kg，腹腔的有效作用劑量是150iig/kg，而口服的有效作用劑量為150iig/kg。(3)N_乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯的毒性較小。以有效作用劑量50倍的劑量給藥(小鼠，i.p.)或40倍的劑量給藥(大鼠，P.O.)在持續(xù)觀察的兩周內(nèi)，均未見(jiàn)急性毒性效應(yīng)。因此，上述化合物可以被應(yīng)用于制備促醒藥物。1權(quán)利要求一種N-乙二酸一酰氨基酸衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示式I其中，AA1為氨基酸殘基，所述的氨基酸為甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-纈氨酸、D，L-丙氨酸或β-丙氨酸；R1為H、C1～C6烷烴基、環(huán)烴基、苯基或芐基。F2008102398164C0000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物，其特征在于所述的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物為N-乙二酸一酰-D，L-丙氨酸、N-乙二酸一酰-L-丙氨酸、N-乙二酸一酰_|3-丙氨酸、^乙二酸一酰-L-蛋氨酸、或^乙二酸一酰-L-苯丙氨酸。3.權(quán)利要求1或2所述的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物在制備促醒藥物中的應(yīng)用。4.一種N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式II所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，AA2、AA3為氨基酸殘基，所述的氨基酸為甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L_酪氨酸、或L-纈氨酸；R2為H、甲基、乙基、C3C6烷烴基、環(huán)烴基、苯基或節(jié)基。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物，其特征在于所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物為N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯J-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸異丙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰-l-賴氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-丙氨酸叔丁酯J-乙二酸一酰甘氨酰-L-蘇氨酸甲酯或N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯。6.權(quán)利要求4或5所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物在制備促醒藥物中的應(yīng)用。7.—種N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式III所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，AA4為氨基酸殘基，所述的氨基酸為甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L_酪氨酸、或L-纈氨酸；R3為H、甲基、乙基、C3C6烷烴基、環(huán)烴基、苯基或節(jié)基。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物，其特征在于所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物為N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯J-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸異丙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰-L-賴氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯、或N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯。9.權(quán)利要求7或8所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物在制備促醒藥物中的應(yīng)用。10.—種N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式IV所示OOIIII式!VHO-C-C—Gly——AA5_OR4其中，AA5為氨基酸殘基，所述的氨基酸為甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L_酪氨酸、或L-纈氨酸；R4為H甲基、C2C6烷烴基、環(huán)烴基、苯基或芐基。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物，其特征在于所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物為N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-丙氨酸叔丁酯J-乙二酸一酰-氨酰-L-蘇氨酸甲酯、或N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯。12.權(quán)利要求10或11所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物在制備促醒藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及N-乙二酸一酰氨基酸衍生物和N-乙二酸一酰二肽衍生物，以及它們?cè)谥苽浯傩阉幬镏械膽?yīng)用。本發(fā)明的衍生物如式I-IV所示，具有降低腦電波δ和σ指數(shù)，增加θ指數(shù)的作用，可應(yīng)用于制備促醒藥物中。文檔編號(hào)C07C233/00GK101747226SQ20081023981公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月12日優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日發(fā)明者劉世熠,葉蘊(yùn)華,范崇旭,邢國(guó)文申請(qǐng)人:葉蘊(yùn)華