專利名稱：(9s)－紅霉胺水溶性鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的水溶性鹽、其制備方法和其在醫(yī)學上的用途，具體來說，本發(fā)明涉及一種(9S)-紅霉胺水溶性鹽、其制備方法和其在醫(yī)學上的用途。
背景技術：
(9S)-紅霉胺((9S)-Erythromycylamine，C37H69N2O12，分子量為733.96)化學名為(9S)-9-氨基-9-脫氧-紅霉素，是紅霉素9位羰基被氨基取代的衍生物，其結構式如下 它在保持了紅霉素原有抗菌活性的基礎上，具有半衰期長，化學性質(zhì)更穩(wěn)定，尤其是酸穩(wěn)定性更強的特點。但是其口服吸收差，生物利用度低，限制了它在臨床上的應用。
鑒于(9S)-紅霉胺口服給藥的缺點，將其注射給藥或局部給藥，無疑為它的臨床應用帶來了光明的前景。但同其它紅霉素衍生物一樣，(9S)-紅霉胺在水中的溶解度很小，不能直接制成溶液使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述問題提供一種(9S)-紅霉胺水溶性鹽，在保證(9S)-紅霉胺藥效的前提下，具有更好的水溶性，從而制成注射劑和外用制劑，使之能夠滿足臨床應用的要求。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述(9S)-紅霉胺水溶性鹽的制備方法，該方法具有操作簡便、質(zhì)量穩(wěn)定等特點。
本發(fā)明所提供的(9S)-紅霉胺水溶性鹽，其特征在于，該水溶性鹽是由下述方法(9S)-紅霉胺與醫(yī)藥上允許的酸以1∶1～2.5的摩爾比混合反應而成的。
進一步來說，該方法包括以下步驟將(9S)-紅霉胺懸浮或溶解于水或低碳鏈的醇或酮中，加入醫(yī)藥上允許的酸，至原料完全溶解，將反應液減壓濃縮后，加入低碳鏈的醇或酮，析晶或干燥，即得(9S)-紅霉胺水溶性鹽。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的另一發(fā)明目的，本發(fā)明還提供了一種(9S)-紅霉胺水溶性鹽的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟將(9S)-紅霉胺懸浮或溶解于水或低碳鏈的醇或酮中，加入醫(yī)藥上允許的酸，至原料完全溶解，將反應液減壓濃縮后，加入低碳鏈的醇或酮，析晶或干燥。
其中，所述的醫(yī)藥上允許的酸選自以下物質(zhì)中的一種或多種酸性氨基酸、羥基酸、C1-12的直鏈或支鏈脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰酪氨酸、烷基磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸、磷酸二氫鈉、硫酸銨。
其中所述的酸性氨基酸是谷氨酸、天冬氨酸；所述的羥基酸是乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳糖酸；所述的C1-12的直鏈或支鏈脂肪酸是乙酸、丙酸、丁酸、富馬酸、馬來酸；所述的烷基磺酸是甲基磺酸、十二烷基磺酸。
其中所述的低碳鏈的醇或酮選自以下物質(zhì)中的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮。
本發(fā)明還提供了一種上述(9S)-紅霉胺水溶性鹽的用途，即該水溶性鹽用于制備抗感染的藥劑，尤其用于抗敏感致病菌引起的感染。
以(9S)-紅霉胺水溶性鹽為原料藥，加入醫(yī)藥上允許的適宜的輔料，可制成注射劑(如注射用粉針劑，水針，輸液等)和外用制劑(如滴眼劑、滴耳劑、溶液劑、栓劑、凝膠劑、軟膏等)。(9S)-紅霉胺水溶性鹽加入適量水溶解后，針用活性碳混勻，脫碳、除菌過濾后，經(jīng)噴霧干燥或冷凍干燥后，制成(9S)-紅霉胺水溶性鹽粉針劑(做成凍干粉針劑時，也可加入適量的賦形劑如甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖等)；(9S)-紅霉胺水溶性鹽加入適量水溶解后，針用活性碳混勻，脫碳、除菌過濾后，灌封，可制成(9S)-紅霉胺水溶性鹽水針劑；(9S)-紅霉胺水溶性鹽加入適量用氯化鈉或葡萄糖配制的等滲或高滲水溶液，針用活性碳混勻，脫碳、除菌過濾后，灌封，可制成(9S)-紅霉胺水溶性鹽輸液。(9S)-紅霉胺水溶性鹽用適量水溶解后，加入到預先加熱熔化的聚乙二醇中，混勻，罐裝，冷卻，可制得(9S)-紅霉胺水溶性鹽水性基質(zhì)的凝膠或栓劑。
(9S)-紅霉胺鹽的水溶性好，水溶液長期放置不析晶，而且質(zhì)量穩(wěn)定。與原藥相比，注射給藥時不僅藥物的生物利用度高、胃腸道副作用低，而且還能滿足一些不能口服給藥的患者使用；所制成的外用制劑局部給藥時，不僅藥物的用量減少，局部組織藥物濃度較高，全身毒副作用降低，而且由于水溶性，局部好清理，患者更易接受。
具體實施例方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
實施例1將10g(9S)-紅霉胺懸浮于50ml水中，加入4.2g谷氨酸，室溫下攪拌30分鐘，至原料完全溶解，60℃水泵減壓濃縮至反應液體積的1/4，加入20ml異丙醇，放入冰箱冷凍24小時。過濾，5ml異丙醇洗滌結晶，50℃真空干燥，即得(9S)-紅霉胺谷氨酸鹽11.6g。
實施例2將10g(9S)-紅霉胺懸浮于50ml水中，加入3.9g檸檬酸，室溫下攪拌25分鐘，至原料完全溶解，將反應液冷凍干燥(具體條件為將制品裝機預凍4小時(預凍溫度為-40℃)，保溫約2小時，啟動真空泵，將冷干箱內(nèi)真空度達到0.1mmHg，開始升溫至-20℃進行冷干11小時；程序升溫分別在-5℃，15℃，25℃保溫干燥各3小時，以除去剩余水分)，即得14.1g白色結晶性粉末(9S)-紅霉胺檸檬酸鹽。
實施例3將10g(9S)-紅霉胺溶解于70ml乙醇中，加入3.2g富馬酸，室溫下攪拌30分鐘，60℃水泵減壓減壓濃縮至反應液體積的1/5，加入20ml異丙醇，放入冰箱冷凍24小時。過濾，5ml異丙醇洗滌結晶，50℃真空干燥，即得(9S)-紅霉胺富馬酸鹽9.7g。
實施例4將10g(9S)-紅霉胺溶解于70ml乙醇中，加入1.5g甲基磺酸，室溫下攪拌20分鐘，60℃水泵減壓減壓濃縮至反應液體積的1/5，加入20ml異丙醇，放入冰箱冷凍24小時。過濾，5ml異丙醇洗滌結晶，50℃真空干燥，即得(9S)-紅霉胺甲基磺酸鹽9g。
實施例5將10g(9S)-紅霉胺溶解于100ml異丙醇中，攪拌下緩慢滴加1M鹽酸13.6ml，室溫下繼續(xù)攪拌10分鐘，50℃水泵減壓減壓濃縮至反應液體積的1/4，放入冰箱冷凍24小時。過濾，少量異丙醇洗滌結晶，50℃真空干燥，即得(9S)-紅霉胺鹽酸鹽8.7g。
實施例6向l0g(9S)-紅霉胺和5g二水磷酸二氫鈉中加入80ml水，室溫攪拌至原料完全溶解，將反應液冷凍干燥48小時，即得15.2g白色結晶性粉末(9S)-紅霉胺磷酸二氫鈉鹽。
實施例7本發(fā)明(9S)-紅霉胺富馬酸鹽粉針劑的制備(9S)-紅霉胺富馬酸鹽 32.9g(相當于(9S)-紅霉胺25g)甘露醇12.5g針用活性碳0.75g注射用水 適量配成 250ml將處方量的(9S)-紅霉胺富馬酸鹽和甘露醇加入200ml注射用水溶解后，加入針用活性碳，攪拌15分鐘后脫碳，補加注射用水至250ml。在百級條件下，將配制液順序用0.8μm和0.22μm微孔濾膜過濾，然后灌裝于l0ml西林瓶中，2.5ml/瓶，冷凍干燥24小時后即得注射用(9S)-紅霉胺富馬酸鹽，規(guī)格為0.25g(以(9S)-紅霉胺計)。使用時用注射用水稀釋后肌注或用氯化鈉或葡萄糖注射液稀釋后靜注。注射液的澄明度符合中國藥典2005年版二部之規(guī)定，與上述兩種常用輸液的配伍穩(wěn)定性也符合要求。
實施例8本發(fā)明(9S)-紅霉胺檸檬酸鹽粉針劑的制備取33g(9S)-紅霉胺檸檬酸鹽，在無菌條件下分裝于預先滅菌的安瓿瓶或西林瓶中，每瓶0.36g，即得注射用(9S)-紅霉胺檸檬酸鹽，規(guī)格為0.25g(以(9S)-紅霉胺計)。使用方法同凍干粉針。向其中加入2ml注射用水，振搖，一分鐘內(nèi)固體物完全溶解，復溶效果良好。
實施例9本發(fā)明(9S)-紅霉胺谷氨酸鹽水針的制備(9S)-紅霉胺谷氨酸鹽35g(相當于(9S)-紅霉胺25g)
針用活性碳 0.6g注射用水適量配成200ml將處方量的(9S)-紅霉胺富馬酸鹽加入200ml注射用水溶解后，加入針用活性碳，攪拌15分鐘后脫碳，補加注射用水至200ml。在百級條件下，將配制液順序用0.8μm和0.22μm微孔濾膜過濾，然后灌裝于2ml安瓿瓶中，2ml/支，即得(9S)-紅霉胺富馬酸鹽注射液，規(guī)格為0.25g(以(9S)-紅霉胺計)。使用方法同凍干粉針。
實施例10本發(fā)明(9S)-紅霉胺鹽酸鹽氯化鈉輸液的制備(9S)-紅霉胺鹽酸鹽 26.2g(相當于(9S)-紅霉胺25g)氯化鈉90g針用活性碳0.8g注射用水 適量配成 10000ml將處方量的(9S)-紅霉胺鹽酸酸鹽和氯化鈉加入6000ml注射用水溶解后，加入針用活性碳，攪拌15分鐘后脫碳，補加注射用水至10000ml。在百級條件下，將配制液順序用0.8μm和0.22μm微孔濾膜過濾，然后灌裝于100ml輸液瓶中，100ml/瓶，即得(9S)-紅霉胺鹽酸鹽氯化鈉注射液，規(guī)格為0.25g(以(9S)-紅霉胺計)。
實施例11本發(fā)明(9S)-紅霉胺磷酸二氫鈉鹽栓劑的制備(9S)-紅霉胺磷酸二氫鈉鹽 35.6g(相當于(9S)-紅霉胺25g)聚乙二醇4000 200g聚乙二醇1000 84.5g純化水77ml將處方量的(9S)-紅霉胺磷酸二氫鈉鹽加入純化水使溶解，將聚乙二醇4000和聚乙二醇1000混合后于60℃水浴上加熱使熔化，然后加入(9S)-紅霉胺磷酸二氫鈉鹽水溶液，充分攪拌混勻，保溫下罐裝于栓殼中，每枚4g，冷卻成形后即得(9S)-紅霉胺磷酸二氫鈉鹽栓，規(guī)格為0.25g。
實施例12本發(fā)明(9S)-紅霉胺磷酸二氫鈉鹽的藥效學(體外抗菌)試驗采用試管內(nèi)二倍稀釋法測定(9S)-紅霉胺磷酸二氫鈉鹽對20株臨床分離致病菌的體外抗菌活性。實驗結果表明，紅霉胺的體外抗菌活性與對照藥地紅霉素相近或強于地紅霉素。主要對革蘭氏陽性球菌具有較強的抑菌作用。金葡菌、表葡菌對本藥敏感，MIC50分別為1和0.5mg/L，抗菌活性強于地紅霉素。對肺炎鏈球菌的抗菌活性也強于地紅霉素。對甲、乙型溶血性鏈球菌和糞腸球菌的抗菌活性與地紅霉素相近。本藥和地紅霉素對兩株屎腸球菌均無作用，MIC50均＞128mg/L。對革蘭氏陰性菌的抗菌活性弱。
(9S)-紅霉胺磷酸二氫鈉鹽體外抗菌作用


權利要求
1.(9S)-紅霉胺水溶性鹽，其特征在于，該水溶性鹽是由下述方法(9S)-紅霉胺與醫(yī)藥上允許的酸以1∶1～2.5的摩爾比混合反應而成的。
2.如權利要求1所述的(9S)-紅霉胺水溶性鹽，其特征在于，該方法包括以下步驟將(9S)-紅霉胺懸浮或溶解于水或低碳鏈的醇或酮中，加入醫(yī)藥上允許的酸，至原料完全溶解，將反應液減壓濃縮后，加入低碳鏈的醇或酮，析晶或干燥，即得(9S)-紅霉胺水溶性鹽。
3.如權利要求1或2所述的(9S)-紅霉胺水溶性鹽，其特征在于，所述的醫(yī)藥上允許的酸選自以下物質(zhì)中的一種或多種酸性氨基酸、羥基酸、C1-12的直鏈或支鏈脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰酪氨酸、烷基磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸、磷酸二氫鈉、硫酸銨。
4.如權利要求3所述的(9S)-紅霉胺水溶性鹽，其特征在于，所述的酸性氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸。
5.如權利要求3所述的(9S)-紅霉胺水溶性鹽，其特征在于，所述的羥基酸是乳酸、2-羥基丁酸、3-羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或乳糖酸。
6.如權利要求3所述的(9S)-紅霉胺水溶性鹽，其特征在于，所述的C1-12的直鏈或支鏈脂肪酸是乙酸、丙酸、丁酸、富馬酸或馬來酸。
7.如權利要求3所述的(9S)-紅霉胺水溶性鹽，其特征在于，所述的烷基磺酸是甲基磺酸或十二烷基磺酸。
8.如權利要求2所述的(9S)-紅霉胺水溶性鹽，其特征在于，所述的低碳鏈的醇或酮選自以下物質(zhì)中的一種或多種甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮。
9.如權利要求1或2所述的(9S)-紅霉胺水溶性鹽的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟將(9S)-紅霉胺懸浮或溶解于水或低碳鏈的醇或酮中，加入醫(yī)藥上允許的酸，至原料完全溶解，將反應液減壓濃縮后，加入低碳鏈的醇或酮，析晶或干燥。
10.抗感染的藥物制劑，包含如權利要求1或2所述的(9S)-紅霉胺水溶性鹽和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(9S)－紅霉胺水溶性鹽、其制備方法和其在醫(yī)學上的用途，該水溶性鹽是由(9S)－紅霉胺與醫(yī)藥上允許的酸以1∶1～2.5的摩爾比混合反應而成的。采用該方法制備的(9S)－紅霉胺鹽的水溶性好，水溶液長期放置不析晶，而且質(zhì)量穩(wěn)定。與原藥相比，注射給藥時不僅藥物的生物利用度高、胃腸道副作用低，而且還能滿足一些不能口服給藥的患者使用；所制成的外用制劑局部給藥時，不僅藥物的用量減少，局部組織藥物濃度較高，全身毒副作用降低，而且由于水溶性，局部好清理，患者更易接受。
文檔編號A61K31/7042GK1923839SQ20051008630
公開日2007年3月7日 申請日期2005年8月29日 優(yōu)先權日2005年8月29日
發(fā)明者安明, 常珍 申請人:安明