專利名稱：菊花總黃酮在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥的用途，涉及菊花總黃酮在制備治療心血管疾病藥物中的應(yīng)用，尤其涉及菊花總黃酮在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
心律失常是一種常見的病癥，各種類型的心臟病、高血壓、老年性肺氣腫等都可以誘發(fā)心律失常，惡性心律失常瞬間即可危及生命。因此預(yù)防和治療心律失常具有重要的意義。然而，臨床研究表明，各種類型的抗心律失?；瘜W(xué)藥物均有致心律失常作用[1，2]，因此抗心律失常中藥將越來越受到醫(yī)生和患者的青睞。然而，目前抗心律失常中成藥品種尚不多。菊花是我國(guó)亦食亦藥的常用藥材，含黃酮、揮發(fā)油等多種成分。傳統(tǒng)應(yīng)用于疏散風(fēng)熱、清肝明目等。現(xiàn)代研究表明菊花有降血脂、抗疲勞、抗氧化、抗心肌缺血等作用[2，3，4]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供菊花總黃酮在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用，尤其在制備治療因缺血誘發(fā)或因其他原因引發(fā)的心律失常藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的菊花總黃酮為菊花有效部位，總黃酮含量不低于50％。
本發(fā)明提供的菊花總黃酮與藥用賦形劑制備的制劑形式主要包括液體制劑和固體制劑。固體制劑主要包括顆粒劑、片劑、膠囊劑(含軟膠囊)、滴丸劑。液體制劑主要包括口服液體制劑和注射液體制劑。
所述制劑的給藥形式主要包括口服給藥或非腸道給藥，優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明所用的菊花總黃酮，參見專利號(hào)為03129150.3公開的方法獲得是將菊花以乙醇提取，提取液減壓回收乙醇后，上大孔樹脂柱吸附，以乙醇洗脫、收集洗脫液、濃縮、干燥，獲得質(zhì)量穩(wěn)定、可控的有效部位，該有效部位總黃酮含量不低于50％，經(jīng)酸水解后木犀草素含量不低于6.0％，芹菜素含量不低于4.2％。
本發(fā)明的有益效果是(1)菊花是藥食兩用藥材，菊花總黃酮是菊花的有效部位，本發(fā)明擴(kuò)大了菊花總黃酮藥物制劑的適用范圍，也為心律失?；颊咛峁┝耸褂冒踩⒆饔妹鞔_的治療藥物。
(2)本研究證明菊花總黃酮對(duì)缺血誘發(fā)的心律失常具有顯著的拮抗作用，菊花總黃酮34mg/kg，68mg/kg均可顯著降低Beagle犬結(jié)扎冠脈左前降支引起的心律失常(P＜0.05)；菊花總黃酮能顯著減少烏頭堿誘發(fā)的大鼠室性心動(dòng)過速發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，減少室顫發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，降低心律失常評(píng)分；此外，菊花總黃酮還可顯著對(duì)抗氯仿誘發(fā)的小鼠心律失常，包括降低室顫發(fā)生個(gè)數(shù)，增加轉(zhuǎn)律個(gè)數(shù)。
(3)缺血性心臟病患者由于心肌缺血往往伴有心律失常的發(fā)生，嚴(yán)重的心律失常，特別是室性心律失常往往是缺血性心臟病致死的重要因素，本發(fā)明證明具有治療缺血性心臟病作用的菊花總黃酮同時(shí)具有良好的抗心律失常作用，不僅增加了菊花總黃酮的適應(yīng)癥，也可減少缺血性心臟病聯(lián)合使用抗心律失常藥物的需要。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1菊花總黃酮抗烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常SD大鼠，雌雄各半，體重240g-280g，隨機(jī)分為四組，腹腔注射(ip)1.2g/kg烏拉坦麻醉。仰臥位固定，暴露股靜脈，置留滯針。采用標(biāo)準(zhǔn)肢體導(dǎo)聯(lián)，接到PcLab機(jī)上，記錄心電圖，分別ip菊花總黃酮、溶劑1.4ml/kg、丹參注射液6.0g/kg。20分鐘后，注入烏頭堿30μg/kg。觀察指標(biāo)室性早搏(VE)，室性心動(dòng)過速(VT)，室顫(VF)出現(xiàn)時(shí)間，持續(xù)時(shí)間(發(fā)生次數(shù))和結(jié)束時(shí)間以及心律失常評(píng)分(Score)。結(jié)果參見表1、表2。
表1菊花總黃酮對(duì)烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常VE、VT及VF發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時(shí)間的影響

注與溶劑組比較，*P＜0.05，n＝8
表2菊花總黃酮對(duì)烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常發(fā)生/停止時(shí)間及心律失常評(píng)分的影響

注與溶劑組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，n＝8參見表1、表2結(jié)果，與溶劑(模型)組比較，菊花總黃酮小劑量組，VT發(fā)生次數(shù)減少、VT持續(xù)時(shí)間縮短、VE、VT出現(xiàn)時(shí)間延遲、心律失常評(píng)分顯著低于溶劑對(duì)照組(P＜0.01)；菊花總黃酮大劑量組顯著縮短VT持續(xù)時(shí)間、推遲VT出現(xiàn)時(shí)間、降低心律失常評(píng)分；陽(yáng)性對(duì)照丹參組，顯著縮短VT持續(xù)時(shí)間、推遲VT出現(xiàn)時(shí)間。
實(shí)施例2菊花總黃酮對(duì)抗氯仿誘發(fā)的小鼠心律失常作用NIH小鼠，雌雄各半，體重20g-25g，隨機(jī)分為三組，分別腹腔注射(ip)120mg/kg菊花總黃酮，30mg/kg奎尼丁，4.2ml/kg溶劑，10min后，將各鼠分別放入500ml玻璃罩內(nèi)，罩內(nèi)預(yù)先放置浸有2ml氯仿的棉球，當(dāng)小鼠呼吸停止5秒后，取出并接導(dǎo)聯(lián)心電圖，觀察小鼠室顫(VF)發(fā)生率，轉(zhuǎn)律率。結(jié)果見表3。
表3菊花總黃酮對(duì)氯仿誘發(fā)的小鼠心律失常的影響

注與生理鹽水組比，*P＜0.05，**P＜0.01參見表3結(jié)果，與溶劑組比較，菊花總黃酮組明顯降低VF發(fā)生率，顯著提高轉(zhuǎn)律率；其對(duì)抗心律失常作用好于30mg/kg奎尼丁。
實(shí)施例3菊花總黃酮對(duì)冠脈結(jié)扎引發(fā)的心律失常的作用Beagle犬，雌雄各半，年齡1-2歲，體重8-10kg，隨機(jī)分成6組，菊花總黃酮裝入“0”號(hào)膠囊供犬服用。
(1)空白對(duì)照組給予空白膠囊喂養(yǎng)7天，手術(shù)前經(jīng)十二指腸給予生理鹽水10ml。
(2)模型對(duì)照組給予空白膠囊喂養(yǎng)7天，手術(shù)前經(jīng)十二指腸給予生理鹽水10ml。
(3)低劑量菊花總黃酮組給予菊花總黃酮17mg/kg/天×7天，手術(shù)前經(jīng)十二指腸給予菊花總黃酮17mg/kg。
(4)中劑量菊花總黃酮組給予菊花總黃酮34mg/kg/天×7天，手術(shù)前經(jīng)十二指腸給予菊花總黃酮34mg/kg。
(5)高劑量菊花總黃酮組給予菊花總黃酮68mg/kg/天×7天，手術(shù)前經(jīng)十二指腸給予菊花總黃酮68mg/kg。
(6)銀杏葉提取物組給予銀杏葉提取物68mg/kg/天×7天，手術(shù)前經(jīng)十二指腸給予銀杏葉提取物68mg/kg，作為陽(yáng)性對(duì)照。
動(dòng)物麻醉固定后，用4號(hào)絲線結(jié)扎冠脈左前降支中下1/3。于結(jié)扎前和結(jié)扎后各時(shí)點(diǎn)進(jìn)行心外膜電圖標(biāo)測(cè)，分析心律失常發(fā)生情況進(jìn)行心律失常評(píng)分。結(jié)果見表4。
表4菊花總黃酮對(duì)犬冠脈結(jié)扎后心律失常評(píng)分的影響(體表心電圖心律失常定量評(píng)分法)(x±s)

與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01參見表4結(jié)果，與冠脈結(jié)扎模型組比較，冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎后的3小時(shí)內(nèi)，中、高劑量的菊花總黃酮組對(duì)犬急性心肌缺血期間發(fā)生的心律失常評(píng)分有明顯的降低作用，本研究中未觀察到銀杏葉提取物組的抗缺血性心律失常作用(P＞0.05)。
無需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，前面的優(yōu)選具體實(shí)施方案應(yīng)理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明涉及的部分參考文獻(xiàn)[1]胡建強(qiáng)，秦永文，等.抗心律失常藥物致老年患者緩慢心律失常的臨床分析.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，23(1)111-112. 葉金朝.抗心律失常藥物的促心律失常作用.臨床薈萃，1997，12(5)228-230. 胡春，丁霄霖.菊花提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抗疲勞和降血脂的作用研究.食品科學(xué)，1996，17(10)58-62. 汪濤，蔣惠娣，季燕萍，等.菊花水提液對(duì)心腦組織的體內(nèi)外抗氧化作用.中藥材，2001，24(2)122-124. 浙江醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研組.菊花制劑對(duì)冠脈作用的實(shí)驗(yàn)研究.浙江醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1978；7(4)5-9.
權(quán)利要求
1.菊花總黃酮在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用，菊花總黃酮為菊花有效部位，總黃酮含量不低于50％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的菊花總黃酮在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用，其特征是在制備治療缺血誘發(fā)的心律失常藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的菊花總黃酮在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用，其特征是在制備治療因其他原因引發(fā)的心律失常藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的菊花總黃酮在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用，其特征是菊花總黃酮與藥用賦形劑制備的制劑形式為液體制劑和固體制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的菊花總黃酮制劑，其特征是液體制劑包括口服液體制劑和注射液體制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的菊花總黃酮制劑，其特征是所述制劑的給藥形式選自口服給藥或非腸道給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的菊花總黃酮制劑，其特征是固體制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的菊花總黃酮制劑，其特征是膠囊劑包括軟膠囊。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的菊花總黃酮制劑，其特征是所述制劑的給藥形式為口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供菊花總黃酮在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明提供的菊花總黃酮為菊花有效部位，總黃酮含量不低于50％。菊花總黃酮與藥用賦形劑制備的制劑形式為液體制劑和固體制劑。本發(fā)明研究證明菊花總黃酮對(duì)缺血誘發(fā)的心律失常具有顯著的拮抗作用，可顯著對(duì)抗氯仿誘發(fā)的小鼠心律失常，包括降低室顫發(fā)生個(gè)數(shù)，增加轉(zhuǎn)律個(gè)數(shù)。本發(fā)明擴(kuò)大了菊花總黃酮藥物制劑的適用范圍，也為心律失?；颊咛峁┝耸褂冒踩⒆饔妹鞔_的治療藥物，也可減少缺血性心臟病聯(lián)合使用抗心律失常藥物的需要。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1813844SQ200510061748
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日
發(fā)明者蔣惠娣, 夏強(qiáng), 曾蘇, 曹春梅 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)