專(zhuān)利名稱(chēng)：心律失常的預(yù)防劑或藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有作為活性成分的cPLA2(胞質(zhì)磷脂酶A2)抑制劑的治療或預(yù)防心律失常的組合物。
背景技術(shù)：
心律失常是一種由通道基因異常或后天性疾病導(dǎo)致離子通道機(jī)能障礙、人為病理?xiàng)l件下或誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)或表達(dá)改變的所述通道改型所引起的疾病。作為心律失常的治療劑，現(xiàn)在所使用的是局部麻醉劑(如，利多卡因等)、β受體阻滯劑(如，普萘洛爾等)和鈣通道阻滯劑(如，維拉帕米等)。其它藥劑包括Na通道抑制劑、Ca通道抑制劑和Na-H交換抑制劑。
在Coron.Artery Dis.8，19-27(1997)中描述了溶血磷脂誘發(fā)心律失常的可能性，卻沒(méi)有任何有關(guān)cPLA2抑制劑的描述。
已公開(kāi)了作為cPLA2抑制劑的吲哚衍生物(WO98/08818)、苯衍生物(EP544488，JP Laid-Open No.286852/93)、三氟甲基酮衍生物(JPLaid-Open No.268153/97)、氮雜螺(azaspiro)衍生物(JP Laid-OpenNo.110835/97)、吡咯烷衍生物(WO97/05135、WO98/33797)等。然而，有關(guān)這些化合物的治療或預(yù)防心律失常的應(yīng)用此處均沒(méi)有具體的描述。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明提供了含有作為活性成分的cPLA2抑制劑的治療或預(yù)防心律失常的組合物。
本發(fā)明涉及I)含有作為活性成分的cPLA2抑制劑的治療或預(yù)防心律失常的組合物。
更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及II)到VIII)。II)一種含有作為活性成分的由式(I)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的治療或預(yù)防心律失常的組合物 其中R1是氫原子、低級(jí)烷基、任選取代的芳基、與非芳族烴環(huán)或非芳族雜環(huán)稠合的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基羰基或任選取代的雜芳基；Z是-S-、-SO-、-O-、-OCH2-、-CONH-、CONHCH2-、-N(R16)-(其中R16是氫原子、低級(jí)烷基、C3-C8環(huán)烷基低級(jí)烷基或芳烷基)或鍵；X1是-(CH2)q-CO-(其中q是0到3的整數(shù))、-(CH2)r-CO-N(R17)-(其中R17是氫原子或低級(jí)烷基，并且r是0到3的整數(shù))、-CH2NHSO2-、-(CH2)s-N(R18)-CO-(其中R18是氫原子或低級(jí)烷基，s是0到3的整數(shù))、-CH2NHCOCH2O-、-CH2N(R19)COCH＝CH-(其中R19是氫原子或低級(jí)烷基)、-CH2NHCS-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CH2-N(R20)-CH2-(其中R20是氫原子、低級(jí)烷基或?；?、亞烷基、亞烯基(alkenylene)或鍵；X2是任選取代的亞芳基、任選取代的亞雜芳基、雜環(huán)-二基、-C≡C-或鍵；X3是亞烷基、亞烯基或鍵；A、B和E各獨(dú)立為氧原子或硫原子；D是氫原子或羥基低級(jí)烷基；Y1是-(CH2)mCO-、-(CH2)mCONH-、-(CH2)mCSNH-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mCOO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nNHSO2-或鍵；m是0到3的整數(shù)；n是1到3的整數(shù)；Y2是氫原子、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)鏈烯基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的低級(jí)環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的氨基；虛線(xiàn)(---)表示存在或不存在鍵；波浪線(xiàn)(～)表示D至E的順式或反式構(gòu)型。III)一種含有作為活性成分的由式(II)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的治療或預(yù)防心律失常的組合物 其中R1、X1、X2、X3、D、Y1、虛線(xiàn)(---)和波浪線(xiàn)(～)如上述所定義。Y3表示下列結(jié)構(gòu)式 或 其中R2和R3都是氫原子或一個(gè)是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的環(huán)烷基，而另一個(gè)是氫原子或低級(jí)烷基；R4、R5、G環(huán)、J環(huán)和L環(huán)各自獨(dú)立是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基；虛線(xiàn)(---)表示存在或不存在鍵；p是0到2的整數(shù)。IV)一種含有作為活性成分的由式(III)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的治療或預(yù)防心律失常的III)的組合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪線(xiàn)(～)如上述所定義。V)一種含有作為活性成分的由式(IV)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的治療或預(yù)防心律失常的III)的組合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪線(xiàn)(∽)如上述所定義。VI)一種含有作為活性成分的由式(V)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的治療或預(yù)防心律失常的III)的組合物 其中R1、Z、R18、X3、Y3、B和波浪線(xiàn)(∽)如上述所定義。VII)一種含有作為活性成分的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的治療或預(yù)防心律失常的III)到VI)的任何一種組合物，其中Z是-S-或-N(R16)-(其中R16如上述所定義)，X3是鍵，R1是任選取代的芳烷基，Y3由下列式表示 其中R5為任選取代的芳基。VIII)治療或預(yù)防心律失常的I)到VII)的任何一種組合物，其中所述心律失常發(fā)生在局部缺血再灌注以后。IX)I)的cPLA2抑制劑或II)到VII)的任何一種化合物在制備用于治療心律失常的藥用組合物中的用途。X)一種治療哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)的心律失常的方法，它包括以藥學(xué)上的有效量給予所述哺乳動(dòng)物I)的cPLA2抑制劑或II)到VII)的任何一種化合物。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴和碘。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”意指C1-C10直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選C1-C6直鏈或支鏈烷基作為低級(jí)烷基。所述低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、(2，6-二甲基庚烷)-4-基等。
對(duì)于R1、R2、R3、R17、R18、R19和R20，優(yōu)選甲基、乙基、正-丙基、異丙基和(2，6-二甲基庚烷)-4-基作為低級(jí)烷基。特別優(yōu)選甲基。
對(duì)于R16的低級(jí)烷基的實(shí)例是甲基、乙基、異丙基、異丁基和異戊基。優(yōu)選異丙基、異丁基和異戊基。
對(duì)于R16，術(shù)語(yǔ)“C3到C8環(huán)烷基低級(jí)烷基”意指用C3到C8環(huán)烷基(如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基)取代的上述“低級(jí)烷基”。其實(shí)例是環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指C3-C7環(huán)烷基。所述環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。特別優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”意指在所述環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的C3-C7環(huán)烯基。所述環(huán)烯基的實(shí)例是環(huán)丙烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基等。優(yōu)選環(huán)己烯基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“非芳族雜環(huán)”意指在環(huán)上含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮原子的雜原子的5-7元非芳族環(huán)，或?yàn)榘€(gè)或多個(gè)此類(lèi)環(huán)的稠環(huán)。所述非芳族雜環(huán)的實(shí)例是吡咯烷酮、哌啶、哌嗪、八氫喹啉、四氫呋喃、四氫吡喃等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”意指單環(huán)或稠合芳族烴環(huán)或含有連續(xù)鍵連接的二個(gè)或更多個(gè)單環(huán)芳族烴環(huán)的基團(tuán)。所述芳基的實(shí)例是苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、茚基、2-對(duì)-三聯(lián)苯、2-間-三聯(lián)苯、2-鄰-三聯(lián)苯、蒽基、菲基等。優(yōu)選苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-對(duì)-三聯(lián)苯、2-間-三聯(lián)苯、2-鄰-三聯(lián)苯。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“與非芳族烴環(huán)稠合的芳基”意指與上述“環(huán)烷基”稠合的苯基、1-萘基和2-萘基。其實(shí)例是茚滿(mǎn)基、1，2，3，4-四氫萘基、苊基(acenaphtyl)等。優(yōu)選茚基和1，2，3，4-四氫萘基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“與非芳族雜環(huán)稠合的芳基”意指與上述“非芳族雜環(huán)”稠合的苯基、1-萘基和2-萘基。其實(shí)例是吲哚基、異吲哚基、2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基等。優(yōu)選2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”意指用上述“芳基”取代的上述“低級(jí)烷基”。所述芳烷基的實(shí)例是芐基、苯乙基、3-苯基-正-丙基、二苯甲基、萘基甲基、萘基乙基等。優(yōu)選芐基、二苯甲基、苯乙基和萘基甲基。特別優(yōu)選芐基和二苯甲基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”意指衍生自C1-C5烷基的基團(tuán)。所述亞烷基的實(shí)例是亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基和五亞甲基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞鏈烯基”意指衍生自C2-C4鏈烯基的基團(tuán)。所述亞鏈烯基的實(shí)例是亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞芳基”意指衍生自上述的“芳基”的基團(tuán)。所述亞芳基的實(shí)例是亞苯基、亞萘基等。更具體地說(shuō)，它是由1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基等為例證。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”意指衍生自下述的“雜芳基”的基團(tuán)。所述亞雜芳基的實(shí)例是噻吩二基、呋喃二基等。更具體地說(shuō)，它是由2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基等為例證。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)二基”意指衍生自上述“非芳族雜環(huán)”的基團(tuán)。所述雜環(huán)二基的實(shí)例是吡咯烷二基、哌啶二基、哌嗪二基等。更具體地說(shuō)，它是由1，4-哌啶二基等為例證。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“羥基低級(jí)烷基”意指用羥基取代的上述“低級(jí)烷基”。所述羥基低級(jí)烷基的實(shí)例是羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指在所述環(huán)上含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-6元芳族單雜環(huán)基團(tuán)，或與苯基稠合的雜環(huán)基團(tuán)。所述雜芳基的實(shí)例是吡咯、吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等。優(yōu)選吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基和吲哚基本文使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”意指其烷基部分是上述“低級(jí)烷基”的烷氧基。所述烷氧基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。優(yōu)選甲氧基、乙氧基和正-丙氧基。
對(duì)于R1，本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳基”意指可由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的上述“芳基”，所述取代基選自苯基C2-C4鏈烯基(如，苯乙烯基)、低級(jí)烷基(如，甲基、乙基、異丙基、異丁基和叔-丁基)、環(huán)烷基(如，環(huán)戊烷基和環(huán)己烯基)、鹵素(如，氟、氯、溴和碘)、低級(jí)烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三鹵代低級(jí)烷基(如，三氟甲基和三氯甲基)、硝基、苯基、萘基(如，1-萘基和2-萘基)、菲基(如，9-菲基)、苯并-1，3-二氧戊環(huán)基(如，4-苯并-1，3-二氧戊環(huán)基和5-苯并-1，3-二氧戊環(huán)基)、雜芳基(如，3-吡啶基、3-噻吩基和2-苯并噻吩基)、芳烷基(如，芐基和苯乙基)、芳氧基(如，苯基氧基)、羥基、氨基、單或雙取代的氨基(如，二甲基氨基、二乙基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基和N-甲基-N-芐基氨基)、可用上述低級(jí)烷基取代的哌嗪基(如，4-甲基哌嗪基)等。對(duì)于R1的任選取代的芳基的實(shí)例是苯基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、2-對(duì)-三聯(lián)苯、2-間-三聯(lián)苯、2-鄰-三聯(lián)苯、2-異丙基苯基、2-叔-丁基苯基、2-異丁基苯基、2-環(huán)戊基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-碘苯基、2-(4-苯并-1，3-二氧戊環(huán)基)苯基、2-(5-苯并-1，3-二氧戊環(huán)基)苯基、2-苯氧基苯基、2-芐基苯基、2-(3-吡啶基)苯基、3-二甲基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、3-苯基氨基苯基、3-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基、2-(1-萘基)苯基、2-(2-萘基)苯基、3-(1-萘基)苯基、3-(2-萘基)苯基、4-(乙烯基苯基)苯基、2-溴-6-異丙基苯基、2-異丙基-6-苯基-苯基、2-異丙基-6-(1萘基)苯基、2-溴-6-硝基苯基、2-甲氧基-6-(1-萘基)苯基、2’-甲基-2-聯(lián)苯基、2’-異丙基-2-聯(lián)苯基、2’-甲氧基-2-聯(lián)苯基、3’-甲基-2-聯(lián)苯基、3’-三氟甲基-2-聯(lián)苯基、3’-硝基(nitoro)-2-聯(lián)苯基、3’-甲氧基-2-聯(lián)苯基、3’-乙氧基-2-聯(lián)苯基、3’-羥基-2-聯(lián)苯基、3-甲氧基-2-聯(lián)苯基、6-苯基-2-萘基、1-溴-6-苯基-2-萘基、1，6-二苯基-2-萘基、4-苯基-1-萘基、2-(4-甲基哌嗪基)苯基等。
對(duì)于R2、R3、R4、R5、G環(huán)、J環(huán)和L環(huán)，本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳基”意指可由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的上述“芳基”，所述取代基選自鹵素(如，氟、氯、溴和碘)、低級(jí)烷基(如，甲基、乙基、正-丙基和異丙基)、低級(jí)烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三鹵代烷基(如，三氟甲基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)、?；?如，乙?；?、氨基、單或雙取代的氨基(如，酰氨基和甲基氨基)等。
對(duì)于Y2，本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳基”意指可由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的上述“芳基”，所述取代基選自鹵素(如，氟、氯、溴和碘)、低級(jí)烷基(如，甲基、乙基、正-丙基和異丙基)、低級(jí)烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三鹵代烷基(如，三氟甲基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)、酰基(如，乙?；?、氨基、單或雙取代的氨基(如，酰氨基和甲基氨基)等，或者意指可由-COR5(其中R5如上述定義)取代的上述“芳基”。而且，所述芳基可以與由芳基稠合的非芳族烴環(huán)稠合或可以與由雜芳基稠合的非芳族烴環(huán)稠合。
對(duì)于R1，本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳烷基”意指由一個(gè)或多個(gè)上述用于R1的“任選取代的芳基”或上述用于R1的“任選取代的雜芳基”取代的上述“低級(jí)烷基”。對(duì)于R1的任選取代的芳烷基的實(shí)例是芐基、苯乙基、2-聯(lián)苯基甲基、3-聯(lián)苯基甲基、4-聯(lián)苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-對(duì)-三聯(lián)苯甲基、2-間-三聯(lián)苯甲基、2-鄰-三聯(lián)苯甲基、二苯基甲基、2-異丙基苯基、2-叔-丁基苯基甲基、2-異丁基苯基甲基、2-環(huán)戊基苯基甲基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、2-碘苯基甲基、2-(4-苯并-1，3-二氧戊環(huán)基)苯基甲基、2-(5-苯并-1，3-二氧戊環(huán)基)苯基甲基、2-苯氧基苯基甲基、2-芐基苯基甲基、2-苯乙基甲基、2-(3-噻吩基)苯基甲基、2-(2-苯并噻吩基)苯基甲基、2-(3-吡啶基)苯基甲基、3-二甲基氨基苯基甲基、3-二乙基氨基苯基甲基、3-苯基氨基苯基甲基、3-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基甲基、2-(1-萘基)苯基甲基、2-(2-萘基)苯基甲基、3-(1-萘基)苯基甲基、3-(2-萘基)苯基甲基、2-(9-菲基)苯基甲基、4-(乙烯基苯基)苯基甲基、2-溴-6-異丙基苯基甲基、2-異丙基-6-苯基-苯基甲基、2-異丙基-6-(1-萘基)苯基甲基、2-溴-6-硝基苯基甲基、2-甲氧基-6-(1-萘基)苯基甲基、2’-甲基-2-聯(lián)苯基甲基、2’-異丙基-2-聯(lián)苯基甲基、2’-甲氧基-2-聯(lián)苯基甲基、3’-甲基-2-聯(lián)苯基甲基、4’-氟-2-聯(lián)苯基甲基、3’-三氟甲基-2-聯(lián)苯基甲基、3’-硝基-2-聯(lián)苯基甲基、3’-甲氧基-2-聯(lián)苯基甲基、3’-乙氧基-2-聯(lián)苯基甲基、3’-羥基-2-聯(lián)苯基甲基、3-甲氧基-2-聯(lián)苯基甲基、6-苯基-2-萘基甲基、1-溴-6-苯基-2-萘基甲基、1，6-二苯基-2-萘基甲基、4-苯基-1-萘基甲基、1-苯基-2-萘基甲基、1-苯基苯基甲基、2-苯基苯基甲基、2，6-二苯基甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)苯基甲基、1，1-二(3-氟苯基)苯基甲基、1，1-二苯基(3，5-二氟苯基)甲基、1，1-二苯基(3，5-二甲基苯基)甲基、1，1-二(3-甲基苯基)苯基甲基、甲苯磺?；?、1，1-二苯基(4-甲氧基苯基)甲基、1，1-二苯基(4-甲基苯基)甲基、1，1，1-三(4-氟苯基)甲基、1，1-二苯基(2-甲基苯基)甲基、1，1-二苯基(3-甲基苯基)甲基、1，1，1-三(4-氯苯基)甲基、1，1-二苯基(3-異丙基苯基)甲基、1，1-二苯基(2-噻吩基)甲基、1，1-二苯基(2-氟苯基)甲基、1，1-二苯基(3-氟苯基)甲基、1，1-二苯基(4-氟苯基)甲基等。
對(duì)于R1，本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的雜芳基”意指可由一個(gè)或多個(gè)如對(duì)上述用于R1的“任選取代的芳基”舉例的取代基取代的上述“雜芳基”。
對(duì)于Y2，本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的雜芳基”意指可由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的上述“雜芳基”，所述取代基選自鹵素(如，氟、氯、溴和碘)、低級(jí)烷基(如，甲基、乙基、正-丙基和異丙基)、低級(jí)烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三鹵代烷基(如，三氟甲基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)、?；?如，乙酰基)、氨基、單或雙取代的氨基(如，酰氨基和甲基氨基)等，或者意指可由-COR5(其中R5如上述定義)取代的上述“雜芳基”。而且，所述雜芳基可以與由芳基稠合的非芳族烴環(huán)稠合或者與由雜芳基稠合的非芳族烴環(huán)稠合。
對(duì)于R2、R3、R4、R5、G環(huán)、J環(huán)和L環(huán)，本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的雜芳基”意指在所述環(huán)中的任何一個(gè)碳原子可由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的上述“雜芳基”，所述取代基選自鹵素(如，氟、氯、溴和碘)、低級(jí)烷基(如，甲基和乙基)、低級(jí)烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)等。當(dāng)所述雜原子是氮時(shí)，所述氮原子由任選取代的低級(jí)烷基、?；热芜x取代。
本文使用的“任選取代的亞芳基”的所述亞芳基的術(shù)語(yǔ)意指上述“亞芳基”，并且所述取代基意指作為例證的上述用于R2、R3、R4、R5、G環(huán)、J環(huán)和L環(huán)的“任選取代的芳基”的取代基。所述任選取代的亞芳基的實(shí)例是1，4-亞苯基、2-羥基-1，4-亞苯基等。優(yōu)選1，4-亞苯基。
本文使用的“任選取代的亞雜芳基”的取代基意指作為例證的上述用于R2、R3、R4、R5、G環(huán)、J環(huán)和L環(huán)的“任選取代的芳基”的取代基。所述任選取代的亞芳基的實(shí)例是2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基、2，5-吡啶二基等。優(yōu)選2，5-噻吩二基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳基羰基”意指可由上述“任選取代的芳基”取代的羰基。
所述“任選取代的低級(jí)烷基”、“任選取代的環(huán)烷基”和“任選取代的環(huán)烯基”的取代基是由低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、羧基、單烷基取代的氨基、雙烷基取代的氨基等為例證。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的低級(jí)烷氧基”意指可由作為例證的上述“任選取代的烷基”的取代基取代的上述“低級(jí)烷氧基”。所述任選取代的低級(jí)烷氧基的實(shí)例是甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、二甲基氨基甲氧基、二甲基氨基乙氧基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“?；币庵钙渫榛糠质巧鲜觥暗图?jí)烷基”的烷基羰基和其芳基部分是上述“芳基”的芳基羰基。而且，“芳基羰基”的芳基部分是由低級(jí)烷基、鹵素等任選取代的。所述酰基的實(shí)例是乙?；?、丙酰基、苯甲?；⒓妆郊柞；取?br> 在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“任選取代的氨基”意指由一個(gè)或二個(gè)上述“低級(jí)烷基”、上述“芳烷基”或上述“?；彼〈陌被Ｋ鋈芜x取代的氨基的實(shí)例是甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、芐基氨基、乙酰基氨基、苯甲?；被取?br> 實(shí)施本發(fā)明的最佳模式在治療或預(yù)防心律失常的組合物中使用的吡咯烷衍生物能夠按照WO97/05135和WO98/33797中描述的方法合成。
術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”包括如，有機(jī)溶劑的溶劑化物、水合物等。這些水合物能與任何水分子配合。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”包括其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。所述鹽的例子是堿金屬(如，鋰、鈉、鉀等)鹽、堿土金屬(如，鎂、鈣等)鹽、銨鹽、有機(jī)堿鹽、氨基酸鹽、無(wú)機(jī)酸(如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)鹽或有機(jī)酸(如，醋酸、檸檬酸、mallein酸、富馬酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等)鹽。這些鹽可通過(guò)常用方法形成。
前藥是一種具有能被化學(xué)或代謝分解的基團(tuán)的所述化合物的衍生物，并且該前藥是通過(guò)溶劑分解作用或在生理?xiàng)l件下通過(guò)將該化合物置于體內(nèi)而變?yōu)榘凑毡景l(fā)明的藥學(xué)活性的化合物。合適的前藥衍生物的選擇和制備的方法均在例如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，(1985)中有描述。例如，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的所述化合物具有羧基基團(tuán)時(shí)，可以用前藥如由基本的酸性化合物與合適的醇反應(yīng)而制備的酯衍生物，或者由基本的酸性化合物與合適的胺反應(yīng)而制備的酰胺衍生物來(lái)舉例說(shuō)明。作為前藥的特別優(yōu)選的酯類(lèi)是甲酯、乙酯、正-丙酯、異丙酯、正-丁酯、異丁酯、叔-丁酯、嗎啉乙酯(morpholinoethyl)和N，N-二乙基2-羥乙酰胺基酯等。例如，或當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的所述化合物具有羥基基團(tuán)時(shí)，前藥為例如通過(guò)基本的羥基化合物與合適的酰鹵或合適的酸酐反應(yīng)而制備的酸基衍生物。作為前藥的特別優(yōu)選的酸基衍生物是-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。例如，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的所述化合物具有氨基基團(tuán)時(shí)，可以用前藥如通過(guò)基本的氨基酸化合物與合適的酰鹵或合適的混合酸酐反應(yīng)而制備的酰胺衍生物來(lái)舉例說(shuō)明。作為前藥的特別優(yōu)選的酰胺是-NHCO(CH2)20CH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
本發(fā)明的化合物并不局限于任何特定的異構(gòu)體，而是包括所有可能的異構(gòu)體和外消旋變體(modifications)。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物給予病人以治療或預(yù)防與心律失常有關(guān)的疾病時(shí)，它能以散劑、顆粒劑、片劑、膠囊、丸劑和液體藥劑口服給予，或以注射劑、栓劑、透皮制劑、吹入劑等胃腸外給予。如果需要，通過(guò)與合適的藥物混合物如賦形劑、粘合劑、滲透劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和其它物質(zhì)混合配制所述化合物的有效劑量。通過(guò)將所述化合物與合適的載體一起滅菌制備胃腸外注射劑。
所述劑量隨患者的疾病、給藥途徑、他們的年齡和體重的不同而改變。在口服給藥的情況下，所述劑量通常在1到100mg/kg/日之間，并且優(yōu)選10到50mg/kg/日，而在胃腸外給藥的情況下，所述劑量通常在0.1到10mg/kg/日之間，并且優(yōu)選1到5mg/kg/日，它可根據(jù)醫(yī)生的最后診斷以一個(gè)至幾個(gè)部分給予。
本發(fā)明化合物的治療或預(yù)防心律失常的效用以與在CirculationResearch55545-548，1984中描述的方法類(lèi)似的方法得到證實(shí)。
將Wistar雄性大鼠用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。通過(guò)給予30mg/kg至60mg/kg(優(yōu)選40mg/kg)的戊巴比妥鈉(優(yōu)選腹膜內(nèi)注射)誘導(dǎo)動(dòng)物麻醉。將一條用于給藥的導(dǎo)管置于頸靜脈中。在心臟缺血和再灌注期間由II導(dǎo)聯(lián)(lead)記錄心電圖(ECG)。在人工呼吸下進(jìn)行胸廓切開(kāi)術(shù)。用硅管結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈3至5分鐘，優(yōu)選3分鐘。通過(guò)切斷結(jié)扎圈套進(jìn)行再灌注。在5至30分鐘(優(yōu)選10分鐘)的再灌注期間評(píng)估室性心動(dòng)過(guò)速和心室纖維性顫動(dòng)的總的持續(xù)時(shí)間。將試驗(yàn)化合物溶于含有10％DMSO、10％乙醇、30％聚乙二醇和50％蒸餾水的溶劑中，并向該溶液中加入碳酸氫鈉，以使終濃度調(diào)節(jié)至0到1％，優(yōu)選0.5％。在再灌注前15至60分鐘(優(yōu)選30分鐘)靜脈大劑量(in bolus)給藥，接著輸注30至40分鐘(優(yōu)選40分鐘)。
提供以下的實(shí)施例以進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不解釋為限制其范圍。
在以下實(shí)施例中使用下述縮略語(yǔ)。Me甲基i-Bu異丁基Boc叔-丁氧基羰基Tr三苯甲基Ms甲磺?；鵇MF二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DMSO二甲基亞砜HMPA六甲基磷酰胺實(shí)施例實(shí)施例1 (1)1→2在攪拌及冰浴下，向N-Boc-順式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯(1)(70.0g，285.5mmol)的THF(600ml)溶液中加入甲磺酰氯(24.3ml，314.1mmol)和三乙胺(43.8ml，314.1mmol)，并且在同樣溫度下攪拌所述溶液0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯(500ml)，用水、鹽水連續(xù)洗滌該有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。向作為殘余物的甲磺酸酯的HMPA(300ml)溶液中加入疊氮化鈉(37.1g，571mmol)，并將所述混合物在60℃攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯(1000ml)稀釋該反應(yīng)混合物，并將該有機(jī)層用水(2000ml)洗滌三次并用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗品疊氮化物(2)(68.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42(3/5×9H，s)，1.47(2/5×9H，s)，2.12-2.23(1H，m)，2.25-2.40(1H，m)，3.42-3.71(3H，m)，3.74(3H，s)，4.15-4.23(1H，m)，4.33(3/5×1H，t，J＝7.4Hz)，4.42(3/5×1H，t，J＝7.4Hz)。(2)2→3向上述疊氮化物(2)(20.8g，76.96mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入異丁基醛(14.0ml，153.9mmol)和10％Pd-C(約1g)，并將該反應(yīng)混合物在室溫、氫氣氛下攪拌12小時(shí)。過(guò)濾催化劑并在減壓下蒸發(fā)所述溶劑，獲得粗品胺(3)(23.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(6H，d，J＝6.3Hz)，1.41(2/3×9H，s)，1.46(1/3×9H，s)，1.60-1.75(1H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.39(2H，d，J＝6.6Hz)，3.12(1/3×1H，dd，J＝6.0，10.5Hz)，3.23(2/3×1H，dd，J＝5.1，10.5Hz)，3.34-3.45(1H，m)，3.67-3.78(1H，m)，3.73(3H，s)，4.28-4.36(2/3×1H，m)，4.37-4.45(1/3×1H，m)。(3)3→4向上述粗品胺(3)(7.97g，26.54mmol)的DMF(50ml)溶液中加入溴代二苯基甲烷(19.7g，79.63mmol)的DMF(10ml)溶液和碳酸鈉(8.44g，79.63mmol)，并將該混合物在100℃攪拌2.5天。用乙酸乙酯稀釋所述反應(yīng)混合物，用水洗滌該有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)所述溶劑獲得粗品化合物(4)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87-0.94(6H，m)，1.19-1.28(1H，m)，1.36(2/3×9H，s)，1.43(1/3×9H，s)，1.65-1.97(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.42(2/3×1H，d，J＝6.3Hz)，2.46(1/3×1H，d，J＝6.3Hz)，2.93-3.01(1/3×1H，m)，3.02-3.11(2/3×1H，m)，3.26-3.35(1/3×1H，m)，3.44-3.53(2/3×1H，m)，3.59(2/3×3H，s)，3.61(1/3×3H，s)，3.68-3.80(1H，m)，4.06-4.13(2/3×1H，m)，4.17-4.23(1/3×1H，m)，5.04(1H，s)，7.21-7.41(10H，m)。(4)4→5在冰浴中向全部量的上述化合物(4)的THF(50ml)溶液中逐漸加入氫硼化鋰(1.16g，53.08mmol)。將該反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌10分鐘，并進(jìn)一步在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰浴中將其冷卻，并向所述混合物中加入2N鹽酸(30ml)和冰水，小心分解過(guò)量的氫硼化鋰。用乙酸乙酯稀釋所述反應(yīng)混合物，用水洗滌該有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)所述溶劑獲得油性殘余物，用硅膠柱層析(氯仿)將其純化，獲得所述醇(5)(5.30g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(6H，d，J＝6.7Hz)，1.00-1.15(1H，m)，1.43(9H，s)，1.65-1.81(2H，m)，2.31(1H，dd，J＝7.5，13.4Hz)，2.42(1H，dd，J＝6.7，13.4Hz)，2.90-3.23(2H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.55-3.78(1H，m)，3.83-4.05(2H，m)，5.05(1H，s)，7.22-7.37(11H，m)。IR(KBr)νmax(cm-1)3433，3084，3060，3025，1739，1693，1670，1600。[α]D2310.0±0.5°(c，1.004，CHCl3)元素分析(C27H38N2O3)計(jì)算值C，73.94；H，8.73；N，6.39％。
實(shí)測(cè)值C，74.01；H，8.70；N，6.37％。(5)5→6根據(jù)由醇(1)制備疊氮化物(2)的類(lèi)似方法，將用乙酸乙酯從上述醇(5)(1.23g，2.807mmol)中制備的粗品疊氮化物的所述提取物用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶3)純化獲得疊氮化物(6)(1.201g，92.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(6H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.37(1H，m)，1.43(9H，s)，1.65-1.83(2H，m)，2.25-2.36(1H，m)，2.41(1H，dd，J＝6.5，13.2Hz)，2.83-3.40(4H，m)，3.66-3.91(2H，m)，5.05(1H，s)，7.23-7.38(10H，m)。IR(KBr)νmax(cm-1)2101，1954，1890，1812，1738，1694，1600。元素分析(C27H37N5O2·0.1H2O)計(jì)算值C，69.68；H，8.06；N，15.05％。
實(shí)測(cè)值C，69.83；H，7.98；N，14.79％。(6)6→7向溶于1，4-二噁烷(3ml)中的上述疊氮化物(6)(194.0mg，0.418mmol)的溶液中加入4 N氯化氫的1，4-二噁烷溶液(3ml，12mmol)，然后在室溫下攪拌該溶液30分鐘并在減壓下蒸發(fā)。向所述殘留物在DMF(3ml)中的溶液中加入2-苯甲酰基苯甲酸(104.1mg，0.460mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(88.1mg，0.460mmol)、1-羥基苯并三唑(62.2mg，0.460mmol)和三乙胺(0.087ml，0.627mmol)，并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋所述反應(yīng)混合物，然后用水洗滌所述有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥。所述溶劑在減壓下蒸發(fā)后，將所述殘留物用硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，獲得疊氮化物(7)(165.2mg，69.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.91(3H，d，J＝6.5Hz)，1.46-1.56(1H，m)，1.64-1.92(2H，m)，2.33(2H，dd，J＝2.6，7.0Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.1，10.7Hz)，2.88(1H，dd，J＝8.4，10.7Hz)，3.20(1H，dd，J＝3.2，12.2Hz)，3.33(1H，dd，J＝6.2，12.2Hz)，3.75-3.92(1H，m)，4.18-4.27(1H，m)，5.00(1H，s)，7.14-7.39(11H，m)，7.40-7.61(6H，m)，7.75(2H，d，J＝7.0Hz)。IR(KBr)νmax(cm-1)2102，1659，1639，1596。元素分析(C36H37N5O2·0.2H2O)計(jì)算值C，75.16；H，6.55；N，12.17％。
實(shí)測(cè)值C，75.31；H，6.56；N，11.96％。(7)7→A-1在冰浴及攪拌下，向上述化合物(7)(126.7mg，0.222mmol)的乙醇(2ml)和氯仿(0.5ml)溶液中加入氯化錫(II)二水合物(100.0mg，0.443mmol)的1N氫氧化鈉(2.6ml)溶液，然后將所述溶液在同樣溫度下攪拌10分鐘并在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾沉淀物后，用乙酸乙酯稀釋濾液，然后用水洗滌有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑后，按照上述酰胺(7)的類(lèi)似制備方法，使所述殘留物的DMF(3ml)溶液與4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-yliden甲基)苯甲酸(60.8mg，0.244mmol)進(jìn)行酰胺鍵形成反應(yīng)。用乙酸乙酯提取獲得的所述殘留物用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝250∶1)純化獲得產(chǎn)物(A-1)(37.9mg，22.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.83(3H，d，J＝6.7Hz)，0.93(3H，d，J＝6.7Hz)，1.60-1.80(2H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.31(2H，d，J＝7.3Hz)，2.63-2.79(2H，m)，3.45-3.57(1H，m)，3.63-3.81(2H，m)，4.46-4.56(1H，m)，4.97(1H，s)，6.95-7.09(5H，m)，7.21-7.40(8H，m)，7.41-7.51(3H，m)，7.53-7.63(3H，m)，7.69-7.75(2H，m)，7.71(1H，s)，7.81(2H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，t，J＝5.1Hz)，8.95(1H，br.s)。IR(KBr)νmax(cm-1)3409，3058，3026，1750，1709，1657，1619，1538。元素分析(C47H44N4O5S·0.6H2O)計(jì)算值C，71.66；H，5.78；N，7.11；S，4.07％。
實(shí)測(cè)值C，71.69；H，5.68；N，7.18；S，4.26％。
以同樣的方法合成化合物(A-2)到(A-17)。它們的結(jié)果顯示于表1到3中。表1 表2 表3 實(shí)施例18 (1)1→8在冰浴中向醇(1)1.15g(4.69mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三乙胺(0.4mL)和甲磺酰氯(0.4mL)。將該反應(yīng)混合物在同樣溫度下攪拌20分鐘后，將其倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯提取二次。該有機(jī)層用5％碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)所述溶劑，獲得4-位的OMs形式。
用正-己烷洗滌60％氫化鈉193mg(4.83mmol)后，在冰浴中向它在THF(3mL)中的懸浮液中加入三甲基硫醇(1.335g，4.83mmol)的THF(4mL)溶液，然后攪拌該混合物25分鐘。在向該混合物中加入上述的4-位的OMs形式的THF(4mL)溶液后，將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取所述反應(yīng)混合物二次，然后用0.8N鹽酸、0.7N碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌該有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)所述溶劑后，殘余物從乙酸乙酯-正己烷中結(jié)晶獲得所述產(chǎn)物(8)(1.27g，53.8％)。1H-NMR(CDCl3)TM(ppm)1.35-1.42(9H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.82-3.35(3H，m)，3.57-3.62(4H，m)，4.08-4.217(1H，m)，7.18-7.31(9H，m)，7.42-7.45(6H，m)。m/Z504(C30H33NO4Sm/Z504)。(2)8→9→10按照實(shí)施例1中制備醇(5)的方法，由作為原料的上述化合物(8)獲得所述醇(9)。以與實(shí)施例1中合成所述醇(6)描述的方法的類(lèi)似方法，采用未經(jīng)純化獲得的醇(9)，得到疊氮化物(10)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42(9H，s)，1.50-1.64(1H，m)，1.71-1.81(1H，m)，2.72-3.39(5H，m)，3.70-3.89(1H，m)，7.20-7.32-7.31(9H，m)，7.46(6H，d，J＝7.8Hz)。IR(CHCl3)νmax(cm-1)2105，1686。元素分析(C29H32N4O2S)計(jì)算值C，69.57；H，6.44；N，11.19；S，6.40％。
實(shí)測(cè)值C，69.30；H，6.56；N，11.23；S，6.31％。(3)10→11按照實(shí)施例1中制備化合物(7)的制備方法，由作為原料的上述化合物(10)獲得所述化合物(11)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88-1.97(2H，m)，2.58(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，2.69(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，3.07(1H，五重峰，J＝7.5Hz)，3.35(1H，dd，J＝3.3，6.3Hz)，3.49(1H，dd，J＝5.7，12.3Hz)，4.20-4.25(1H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.15-7.64(20H，m)。IR(CHCl3)νmax(cm-1)2103，1669，1640，1609。元素分析(C38H30N4O2SF2)計(jì)算值C，71.63；H，4.86；N，8.33；S，4.77；F，5.65％。
實(shí)測(cè)值C，71.80；H，4.99；N，8.29；S，4.81；F，5.52％。(4)11→B-1以與實(shí)施例1中合成化合物(A-1)描述的方法類(lèi)似的方法，采用上述化合物(11)作為原料，獲得所述化合物(B-1)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.21(2H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝7.8，11.1Hz)，2.90-3.01(1H，m)，3.77-3.93(2H，m)，4.19-4.46(1H，m)，6.93-7.10(10H，m)，7.22-7.29(7H，m)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51-7.65(4H，m)，7.79(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，8.12-8.16(1H，m)，9.35-9.50(1H，br.s)。mp158-160℃IR(KBr)νmax(cm-1)3411，1751，1709，1662，1610，1537，1498，1284。元素分析(C49H37N3O5S2F2·0.65EtOH·H2Oとして)計(jì)算值C，67.28；H，4.59；N，4.68；S，7.14，F(xiàn)，4.23％。
實(shí)測(cè)值C，67.48；H，4.61；N，4.86；S，7.10，F(xiàn)，4.13％。[α]D23-190.4±2.3°(c，1.002，CHCl3)以在上述方法中描述的類(lèi)似的方法合成所述化合物(B-2)到(B-25)。結(jié)果顯示于表4到9中。表4 表5 表6 表7 表8 表9 實(shí)施例43到45此外，以在WO/983397的A-2方法中描述的類(lèi)似的方法獲得化合物(C-1)，以在A-3方法中描述的類(lèi)似的方法獲得化合物(C-2)，并且以在B-1方法中描述的類(lèi)似的方法獲得化合物(C-3)。結(jié)構(gòu)和NMR數(shù)據(jù)顯示如下?；衔?C-1) 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88(1H，m)，2.24(1H，m)，3.21(1H，ddAB，J＝3.9，11.7Hz)，3.31(1H，dAB，J＝11.7Hz)，3.65(1H，td，J＝5.7，14.1Hz)，3.92(1H，m)，4.00(1H，m)，4.23(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.35(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.51(1H，m)，6.85-7.02(2H，m)，7.18-7.69(15H，m)，7.89(1H，s)，8.24(1H，t，J＝5.1Hz)，8.74(1H，br.s)。化合物(C-2) 1H-NMRδ1.94-2.07(1H，m)，2.15-2.32(1H，m)，3.37(2H，s)，3.57-3.71(1H，m)，3.88-4.10(2H，m)，4.72(1H，br.s)，5.81(1H，s)，6.61-7.76(28H，m)，7.78(1H，s)，8.90-10.2(1H，br)?；衔?C-3) 1H-NMR(CDCl3)δ2.14(1H，ddd，J＝8.7，10.4，13.2Hz)，2.38(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，2.55(1H，ddd，J＝2.4，6.5，13.2Hz)，2.65(1H，dd，J＝8.4，10.8Hz)，2.99-3.15(1H，m)，3.92-4.12(2H，m)，4.72(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，6.19(1H，dt，J＝15.9，5.6Hz)，6.41(1H，d，J＝15.9Hz)，6.76-6.93(2H，m)，7.02-7.70(25H，m)，8.94-11.2(1H，br)。試驗(yàn)實(shí)施例1 cPLA2抑制活性根據(jù)如下概述的公開(kāi)于R.M.Kramer、E.F.Roberts、J.Manetta和J.E.Putnam，J.Biol.Chem.，1991，266，5268-5272中的方法測(cè)試本發(fā)明的化合物的cPLA2抑制活性。
采用1-棕櫚酰基-2-[14C]-花生四烯?；?arachidonoyl)-sn-甘油基-3-磷酸膽堿作為底物，制備脂質(zhì)體(一種底物溶液)，該脂質(zhì)體含有在反應(yīng)混合物中的濃度為2.5μM的所述底物和在反應(yīng)混合物中的濃度為1.25μM的sn-1，2-二油?；视?，二者的摩爾比率為2∶1。所述反應(yīng)混合物包括50mM HEPES緩沖液(pH7.5)、1mM氯化鈣、150mM氯化鈉、0.1mg/ml牛血清白蛋白和1.7mM二硫蘇糖醇。向該反應(yīng)混合物中加入本發(fā)明的化合物和所述底物溶液。該反應(yīng)通過(guò)加入酶啟動(dòng)并在37℃繼續(xù)15分鐘。通過(guò)在V.P.Dole和H Meinertz，J.Biol.Chem.，1960，235，2595-2599中描述的方法提取由該反應(yīng)釋出的脂肪酸，并在液體閃爍計(jì)數(shù)器上測(cè)定其放射活性。除了不加入本發(fā)明的化合物外，以同樣的方式進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)獲得對(duì)照。結(jié)果顯示于表10。表10


試驗(yàn)實(shí)施例2采用雄性Wistar大鼠(重量250-350g)。將所述化合物(C-4)(WO98/33797中描述的化合物M-17)和以下顯示的化合物(B-1)溶于含有DMSO∶乙醇∶聚乙二醇300∶1％碳酸氫鈉水溶液＝10∶10∶30∶50(體積比率)的溶劑中。用腹膜內(nèi)注射40mg/kg戊巴比妥鈉誘導(dǎo)麻醉。將一給藥的導(dǎo)管置于頸靜脈中。在心臟缺血和10分鐘的再灌注期間由II導(dǎo)聯(lián)記錄心電圖(ECG)。在再灌注前30分鐘靜脈大劑量給藥接著輸注40分鐘。在給藥實(shí)驗(yàn)中將含有DMSO∶乙醇∶聚乙二醇300∶1％碳酸氫鈉水溶液＝10∶10∶30∶50(體積比率)的溶劑作為溶媒給予。在人工呼吸下進(jìn)行胸廓切除術(shù)。用硅管結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈3分鐘。通過(guò)切斷結(jié)扎圈套進(jìn)行再灌注。在10分鐘的再灌注期間評(píng)估室性心動(dòng)過(guò)速(VT)和室性纖維顫動(dòng)(VF)的總的持續(xù)時(shí)間。
化合物(C-4)的結(jié)果顯示于表11中，并且化合物(B-1)的結(jié)果顯示于表12中。數(shù)據(jù)以均數(shù)±S.D.表示。用Welch’st檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P值＜0.05認(rèn)為有顯著意義?；衔?C-4) 表11

#；與溶媒比較P＜0.05表12

*；與溶媒比較P＜0.01如表11和12所示，化合物(C-4)和所述化合物(B-1)二者均顯著減少由局部缺血再灌注引起的室性心動(dòng)過(guò)速。制劑實(shí)施例需要注意的是以下制劑實(shí)例1到9僅僅是說(shuō)明，并不意味著限制本發(fā)明的范圍。術(shù)語(yǔ)“活性成分”意指由所述式(I)表示的化合物、其前藥、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物。制劑實(shí)施例1采用以下成分制備硬明膠膠囊劑量(mg/膠囊)活性成分250淀粉，干燥的200硬脂酸鎂10總計(jì)460mg制劑實(shí)施例2采用以下成分制備片劑劑量(mg/片)活性成分250微晶纖維素 400熱解法二氧化硅 10硬脂酸 5總計(jì)665mg將所述成分混合并壓制成片劑，每片重665mg。制劑實(shí)施例3制備含有以下成分的氣霧劑溶液
重量活性成分 0.25乙醇 25.75拋射劑22(氯代二氟甲烷) 74.00總計(jì) 100.00將所述活性化合物與乙醇混合，并將該混合物加入到部分拋射劑22中，冷卻至-30℃并移入到充填裝置中。然后將所需要的量灌入到不銹鋼容器中并用剩下的所述拋射劑稀釋。然后將閥安裝到所述容器上。制劑實(shí)施例4如下制備片劑，每片含60mg活性成分?；钚猿煞?60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(為10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg總計(jì) 150mg將所述活性成分、淀粉和纖維素經(jīng)45號(hào)目U.S.篩過(guò)篩并充分混合。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所生成的粉末混合，然后將該混合物經(jīng)14號(hào)目U.S.篩過(guò)篩。將如此產(chǎn)生的顆粒在50℃干燥，并經(jīng)18號(hào)目U.S.篩過(guò)篩。然后將先前經(jīng)60號(hào)目U.S.篩過(guò)篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入到所述顆粒中，混合后將其在制片機(jī)上壓制，獲得每片重量為150mg的片劑。制劑實(shí)施例5如下制備膠囊，每粒含80mg活性成分活性成分 80mg淀粉 59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂 2mg總計(jì) 200mg將活性成分、淀粉、纖維素和硬脂酸鎂混合，經(jīng)45號(hào)目U.S.篩過(guò)篩，并以200mg的量填充入硬明膠膠囊中。制劑實(shí)施例6如下制備栓劑，每粒含225mg活性成分活性成分 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg總計(jì) 2225mg將所述活性成分經(jīng)60號(hào)目U.S.篩過(guò)篩并混懸于先前用最小需要的熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物倒入標(biāo)明為2g容量的栓劑模具中并使其冷卻。制劑實(shí)施例7如下制備懸浮劑，每5ml劑量含50mg活性成分活性成分 50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量色素 適量加純水至總量 5ml將所述活性成分經(jīng)45號(hào)目U.S.篩濾過(guò)，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成滑潤(rùn)的糊劑。將苯甲酸溶液、調(diào)味劑和色素用部分水稀釋并在攪拌下加入。然后加入足量的水至所需體積。制劑實(shí)施例8如下制備靜脈用制劑活性成分 100mg等滲鹽水 1000ml上述成分的溶液通常以每分鐘1ml的速率靜脈給予患者。制劑實(shí)施例9如下制備凍干制劑的組合物(在1小瓶中)活性成分 127mg檸檬酸三鈉二水合物36mg甘露醇180mg
將上述物質(zhì)溶于注射用水中，使活性成分的濃度為10mg/g。在-40℃進(jìn)行3小時(shí)的初級(jí)冷凍步驟，在-10℃進(jìn)行10小時(shí)的熱處理步驟，并且在-40℃進(jìn)行3小時(shí)的再次冷凍步驟。然后，在0℃10Pa下進(jìn)行60小時(shí)的初級(jí)干燥步驟，并在60℃4Pa下進(jìn)行5小時(shí)的二次干燥步驟。由此獲得所述凍干制劑。
工業(yè)應(yīng)用發(fā)現(xiàn)具有cPLA2抑制活性的所述組合物對(duì)治療或預(yù)防心律失常是有用的。
權(quán)利要求
1.一種含有作為活性成分的cPLA2抑制劑的用于治療或預(yù)防心律失常的組合物。
2.一種含有作為活性成分的由式(I)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的治療或預(yù)防心律失常的組合物 其中R1是氫原子、低級(jí)烷基、任選取代的芳基、與非芳族烴環(huán)或非芳族雜環(huán)稠合的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基羰基或任選取代的雜芳基；Z是-S-、-SO-、-O-、-OCH2-、-CONH-、CONHCH2-、-N(R16)-(其中R16是氫原子、低級(jí)烷基、C3-C8環(huán)烷基低級(jí)烷基或芳烷基)或鍵；X1是-(CH2)q-CO-(其中q是0到3的整數(shù))、-(CH2)r-CO-N(R17)-(其中R17是氫原子或低級(jí)烷基，并且r是0到3的整數(shù))、-CH2NHSO2-、-(CH2)s-N(R18)-CO-(其中R18是氫原子或低級(jí)烷基，s是0到3的整數(shù))、-CH2NHCOCH2O-、-CH2N(R19)COCH＝CH-(其中R19是氫原子或低級(jí)烷基)、-CH2NHCS-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CH2-N(R20)-CH2-(其中R20是氫原子、低級(jí)烷基或?；?、亞烷基、亞烯基或鍵；X2是任選取代的亞芳基、任選取代的亞雜芳基、雜環(huán)-二基、-C≡C-或鍵；X3是亞烷基、亞烯基或鍵；A、B和E各自獨(dú)立為氧原子或硫原子；D是氫原子或羥基低級(jí)烷基；Y1是-(CH2)mCO-、-(CH2)mCONH-、-(CH2)mCSNH-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mCOO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nNHSO2-或鍵；m是0到3的整數(shù)；n是1到3的整數(shù)；Y2是氫原子、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)鏈烯基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的低級(jí)環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的氨基；虛線(xiàn)(---)表示存在或不存在鍵；波浪線(xiàn)(～)表示D至E的順式或反式構(gòu)型。
3.一種含有作為活性成分的由式(II)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的治療或預(yù)防心律失常的組合物 其中R1、X1、X2、X3、D、Y1、虛線(xiàn)(---)和波浪線(xiàn)(～)如上述所定義。Y3表示下列結(jié)構(gòu)式 或 其中R2和R3都是氫原子或一個(gè)是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的環(huán)烷基，而另一個(gè)是氫原子或低級(jí)烷基；R4、R5、G環(huán)、J環(huán)和L環(huán)各自獨(dú)立是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基；虛線(xiàn)(---)表示存在或不存在鍵；p是0到2的整數(shù)。
4.權(quán)利要求3的用于治療或預(yù)防心律失常的組合物，它含有作為活性成分的由式(III)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪線(xiàn)(～)如上述所定義。
5.權(quán)利要求3的用于治療或預(yù)防心律失常的組合物，它含有作為活性成分的由式(IV)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪線(xiàn)(～)如上述所定義。
6.權(quán)利要求3的用于治療或預(yù)防心律失常的組合物，它含有作為活性成分的由式(V)表示的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物 其中R1、Z、R18、X3、Y3、B和波浪線(xiàn)(～)如上述所定義。
7.權(quán)利要求3-6中任何一項(xiàng)的治療或預(yù)防心律失常的組合物，它含有作為活性成分的化合物、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物，其中Z是-S-或-N(R16)-(其中R16如上述所定義)，X3是鍵，R1是任選取代的芳烷基，Y3由下式表示 其中R5為任選取代的芳基。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述心律失常發(fā)生在局部缺血再灌注后。
9.權(quán)利要求1的cPLA2抑制劑或權(quán)利要求2-7中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療心律失常的藥用組合物中的用途。
10.一種治療哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)的心律失常的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的cPLA2抑制劑或權(quán)利要求2-7中任何一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
心律失常的預(yù)防劑或治療劑，它含有作為活性成分的cPLA
文檔編號(hào)A61K31/427GK1411379SQ00817321
公開(kāi)日2003年4月16日 申請(qǐng)日期2000年10月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月22日
發(fā)明者瀨野薰, 堀洋三 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社