專利名稱：生產(chǎn)脂質(zhì)體制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用脂質(zhì)體制劑，所述脂質(zhì)體制劑包含作為有效成分的2-哌啶酸衍生物(其極好的免疫抑制活性近年來(lái)已倍受重視)、尤其是大環(huán)內(nèi)酯化合物例如被稱為他克莫司(FK506)的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種包含上述有效成分的脂質(zhì)體制劑，所述有效成分穩(wěn)定地包封在脂質(zhì)體中，從而能夠提供在各種介質(zhì)例如生理鹽水、注射用葡萄糖溶液、水或各種液汁中穩(wěn)定的溶液，因此所述脂質(zhì)體制劑適用于各種給藥方法，包括注射(例如靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射和關(guān)節(jié)局部注射等)、局部給藥(例如涂敷于皮膚、滴注至眼睛內(nèi))、鼻內(nèi)給藥、吸入以及口服給藥和直腸給藥等。具體地說(shuō)，本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑的特征在于，本發(fā)明的干燥脂質(zhì)體制劑的透明度非常好并且甚至在水性介質(zhì)(例如血漿)中進(jìn)行重分散時(shí)也不形成沉淀。此外，本發(fā)明還涉及生產(chǎn)所述脂質(zhì)體制劑的方法。
對(duì)于治療大腦缺血性疾病例如腦梗塞，所述脂質(zhì)體制劑具有極好的效果。然而，由于脂質(zhì)體膜太穩(wěn)定，所以脂質(zhì)體制劑的作用往往表現(xiàn)得不夠快速，像用作藥物治療腦梗塞的抗凝血藥、纖溶劑和腦血管擴(kuò)張藥。因此，需要開(kāi)發(fā)這樣一種藥物，所述藥物具有極好的快速作用，使得能夠應(yīng)付突發(fā)情況例如腦梗塞，并且還具有極好的重分散特性。
本發(fā)明的一個(gè)目的是解決上述問(wèn)題，由此提供具有極好的作用和在水性介質(zhì)中具有極好的重分散作用的脂質(zhì)體制劑。
本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容本發(fā)明提供通過(guò)真空干燥生產(chǎn)所述脂質(zhì)體制劑的方法，所述方法的特征在于，將通過(guò)除去脂質(zhì)體溶液中的溶劑后獲得的脂質(zhì)體濃縮溶液在所述濃縮溶液起泡的同時(shí)或所述濃縮溶液起泡后進(jìn)行真空干燥，而不是進(jìn)行冷凍干燥。因此，本發(fā)明提供通過(guò)本發(fā)明的方法生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑。用于本發(fā)明的有效成分并無(wú)具體限制，只要所述有效成分適用于所述脂質(zhì)體制劑即可。關(guān)于有效成分，優(yōu)選使用脂質(zhì)體中包封的2-哌啶酸衍生物、更優(yōu)選為由以下通式(I)的三環(huán)化合物作為例子的大環(huán)內(nèi)酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。關(guān)于一種優(yōu)選的構(gòu)成，卵磷脂主要用作一種脂質(zhì)體形成脂質(zhì)，并且優(yōu)選不含膽固醇作為穩(wěn)定劑的制劑。
尤其優(yōu)選含有下式(I)的17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分以及卵磷脂作為脂質(zhì)體形成脂質(zhì)的脂質(zhì)體制劑。
在本發(fā)明中，以下事實(shí)受到特別的關(guān)注用于所述脂質(zhì)體制劑的2-哌啶酸衍生物、特別是大環(huán)內(nèi)酯化合物具有神經(jīng)保護(hù)作用，因而預(yù)期所述大環(huán)內(nèi)酯化合物表現(xiàn)出以下藥效防止由于腦血栓形成所致壞死的腦細(xì)胞的外周的神經(jīng)和細(xì)胞進(jìn)一步壞死。然而，作為藥物的應(yīng)用當(dāng)然不限于此。
本發(fā)明中的2-哌啶酸衍生物是指具有能夠?qū)KBP型親免蛋白具有親和性并且抑制肽基脯氨酸異構(gòu)酶和/或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性的共有活性并且具有能夠成為2-哌啶酸衍生物的共同化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物。
2-哌啶酸衍生物的具體實(shí)例包括大環(huán)內(nèi)酯化合物例如以下通式(I)的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2、R3和R4、以及R5和R6中的每個(gè)相鄰對(duì)獨(dú)立地(a)為兩個(gè)相鄰的氫原子；或(b)可以形成在與連接它們的碳原子之間形成的另一個(gè)鍵。
R2也可以為烷基；R7為氫原子、羥基、被護(hù)羥基、烷氧基或與R1一起為氧代基；R8和R9獨(dú)立地為氫原子或羥基；R10為氫原子、烷基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、鏈烯基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或被一個(gè)氧代基取代的烷基；X為氧代基、一個(gè)氫原子和一個(gè)羥基與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、兩個(gè)氫原子與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、或由式-CH2O-表示的基團(tuán)；Y為氧代基、一個(gè)氫原子和一個(gè)羥基與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、兩個(gè)氫原子與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、或由式＝N-NR11R12或N-OR13表示的基團(tuán)；R11和R12獨(dú)立地為氫原子、烷基、芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23獨(dú)立地為氫原子或烷基；R24為可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n代表1或2的整數(shù)。
除上述定義外，Y、R10和R23與連接它們的碳原子一起可以是含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和五元或六元雜環(huán)環(huán)，并且所述雜環(huán)環(huán)可以用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)-基團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基。
下文將詳細(xì)解釋用于上述通式(I)的定義并敘述其具體實(shí)例和優(yōu)選實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非另有說(shuō)明。
“烷基”及“烷氧基”的烷基部分的優(yōu)選實(shí)例包括直鏈或支鏈脂族烴殘基，例如低級(jí)烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基和己基。
“鏈烯基”的優(yōu)選實(shí)例包括具有一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈脂族烴殘基，例如低級(jí)鏈烯基，諸如乙烯基、丙烯基(例如烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。
“芳基”的優(yōu)選實(shí)例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、基和萘基。
稍后描述的“被護(hù)羥基”和“被護(hù)氨基”中的優(yōu)選保護(hù)基包括1-(低級(jí)烷硫基)(低級(jí))烷基，諸如低級(jí)烷硫基甲基(例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、異丁硫基甲基、己硫基甲基等)，更優(yōu)選的是C1-C4烷硫基甲基，最優(yōu)選的是甲硫基甲基；三取代的甲硅烷基諸如三(低級(jí))烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等)或低級(jí)烷基二芳基甲硅烷基(例如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更優(yōu)選的是三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選的是叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；以及?；T如脂族?；⒎甲艴；虮环蓟〈闹艴；?，它們由羧酸、磺酸或氨基甲酸衍生。
脂族?；膶?shí)例包括任選地具有一個(gè)或多個(gè)合適的取代基(例如羧基)的低級(jí)烷?；缂柞；?、乙?；?、丙?；⒍□；惗□；?、戊酰基、異戊?；?、新戊酰基、己?；Ⅳ纫阴；?、羧丙?；?、羧丁?；Ⅳ燃乎；?；任選地具有一個(gè)或多個(gè)合適的取代基(例如低級(jí)烷基)的環(huán)(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷酰基，例如環(huán)丙氧基乙?；h(huán)丁氧基丙?；?、環(huán)庚氧基丁?；?、氧基乙?；ⅹ把趸；?、氧基丁酰基、氧基戊?；?、氧基己?；龋徽聊X磺?；?；或具有一個(gè)或多個(gè)合適的取代基(例如羧基或被護(hù)羧基)的低級(jí)烷基氨基甲酰基，例如羧基(低級(jí))烷基氨基甲?；?例如羧甲基氨基甲?；?、羧乙基氨基甲?；Ⅳ缺被柞；?、羧丁基氨基甲?；?、羧戊基氨基甲?；Ⅳ燃夯被柞；?、三(低級(jí))烷基甲硅烷基(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基氨基甲?；?例如三甲基甲硅烷基甲氧羰基乙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基丙氧羰基丁基氨基甲酰基等)和諸如此類的基團(tuán)。
芳族?；膶?shí)例包括任選地具有一個(gè)或多個(gè)合適的取代基(例如硝基)的芳?；?，例如苯甲?；?、甲苯甲酰基、二甲苯甲?；?、萘甲?；?、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲?；?、硝基萘甲?；?；以及任選地具有一個(gè)或多個(gè)合適的取代基(例如鹵素)的芳基磺?；?，例如苯磺?；⒓妆交酋；?、二甲苯磺?；?、萘磺?；?、氟苯磺?；⒙缺交酋；?、溴苯磺酰基、碘苯磺?；?。
被芳族基取代的脂族?；膶?shí)例包括任選地具有一個(gè)或多個(gè)合適的取代基(諸如低級(jí)烷氧基或三鹵(低級(jí))烷基)的芳(低級(jí))烷?；?，例如苯乙?；?、苯丙酰基、苯丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-苯乙?；?、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙?；?、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙?；?。
上述?；懈鼉?yōu)選的?；侨芜x地具有羧基的C1-C4烷?；⒃诃h(huán)烷基部分具有兩個(gè)(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷?；⒄聊X磺?；Ⅳ然?(C1-C4)烷基氨基甲?；⑷?C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)-烷基氨基甲?；⑷芜x地具有一個(gè)或兩個(gè)硝基的苯甲?；?、具有鹵素的苯磺?；蚓哂蠧1-C4烷氧基和三鹵(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基。其中，最優(yōu)選的酰基是乙?；Ⅳ缺；?、甲氧基乙酰基、樟腦磺?；⒈郊柞；?、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲?；?、碘苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?。
“含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和五元或六元雜環(huán)環(huán)”的優(yōu)選實(shí)例包括吡咯基和四氫呋喃基。
R24是一個(gè)可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)，R24最好可以是可以用合適的取代基取代的環(huán)(C5-7)烷基，下列基團(tuán)可以作為例證(a)3，4-二-氧代-環(huán)己基，(b)3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基、烷氧基、氧代基或-OCH2OCH2CH2OCH3基團(tuán)，R21為羥基、-OCN、烷氧基、可以被合適的取代基取代的雜芳氧基、1-四唑基、2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基團(tuán)、被護(hù)羥基、氯代、溴代、碘代、氨基草酰氧基、疊氮基、對(duì)甲苯氧基硫代羰基氧基或R25R26CHCOO-(其中R25為任選被護(hù)的羥基或被護(hù)的氨基，R26為氫或甲基)，或者R20和R21相互連接以形成環(huán)氧環(huán)中的氧原子；或
(c)被以下基團(tuán)取代的環(huán)戊基甲氧基甲基、任選被護(hù)的羥甲基、酰氧基甲基(其中酰基部分任選地含有或者可以被季銨化的二甲氨基、或者可以被酯化的羧基、一個(gè)或多個(gè)可以被保護(hù)的氨基和/或羥基)或氨基草酰氧基甲基。
一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例是2-甲酰-環(huán)戊基。
“可以被合適的取代基取代的雜芳氧基”的“可以被合適的取代基取代的雜芳基”部分，可以是EP-A-532,088的式I化合物的舉例說(shuō)明的R1的雜芳基，優(yōu)先選擇1-羥乙基吲哚-5-基，所述文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
眾所周知，用于本發(fā)明的三環(huán)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽具有極好的免疫抑制活性、抗微生物活性和其它藥理學(xué)活性，因此對(duì)于治療或預(yù)防以下病癥特別有價(jià)值器官或組織移植后的排斥反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)、自身免疫病和傳染病，并且所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法也是熟知的[EP-A-0184162、EP-A-0323042、EP-A-423714、EP-A-427680、EP-A-465426、EP-A-480623、EP-A-532088、EP-A-532089、EP-A-569337、EP-A-626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/04680、WO93/5059等]，所述文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
準(zhǔn)確地說(shuō)，稱為他克莫司、FR900520(子囊霉素)、FR900523和FR900525的化合物是由鏈霉菌屬微生物產(chǎn)生的產(chǎn)物，所述鏈霉菌屬微生物例如Streptomyces tsukubaensis No.9993[保藏于工業(yè)科學(xué)技術(shù)院國(guó)立生命科學(xué)和人體技術(shù)研究所(National Institute of Bioscience andHuman Technology Agency of Industrial Science and Technology)(以前稱為工業(yè)科學(xué)技術(shù)院發(fā)酵研究所(Fermentation Research Institute Agencyof Industrial Science and Technology))，1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shiIbaraki，日本，保藏日1984年10月5日，保藏號(hào)FERM BP-927]或吸水鏈霉菌yakushimaensis亞種第7238號(hào)(Streptomyces hygroscopicussubsp.yakushimaensis No.7238)[保藏于工業(yè)科學(xué)技術(shù)院國(guó)立生命科學(xué)和人體技術(shù)研究所(以前稱為工業(yè)科學(xué)技術(shù)院發(fā)酵研究所)，at 1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi Ibaraki，日本，保藏日1985年1月12日，保藏號(hào)FERM BP-928][EP-A-0184162]。具體地說(shuō)，以下化學(xué)式的他克莫司是一種代表性化合物。 化學(xué)名稱17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮三環(huán)化合物(I)的優(yōu)選實(shí)例是這樣的化合物，其中R3和R4、和/或R5和R6中每個(gè)相鄰對(duì)獨(dú)立地形成在與連接它們的碳原子間形成的另一個(gè)鍵；R8和R23中每個(gè)獨(dú)立地為氫原子；R9為羥基；R10為甲基、乙基、丙基或烯丙基；X為氧代基、一個(gè)氫原子和一個(gè)羥基與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、兩個(gè)氫原子與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、或者氧代基；Y為氧代基；R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22中每個(gè)都為甲基；R24為3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基、烷氧基、氧代基或-OCH2OCH2CH2OCH3基團(tuán)，R21為羥基、-OCN、烷氧基、可以被合適的取代基取代的雜芳氧基、1-四唑基、2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基團(tuán)、被護(hù)羥基、氯代、溴代、碘代、氨基草酰氧基、疊氮基、對(duì)甲苯氧基硫代羰基氧基或R25R26CHCOO-(其中R25為任選被護(hù)的羥基或被護(hù)的氨基，R26為氫或甲基)，或R20和R21一起形成環(huán)氧環(huán)中的氧原子；和n代表1或2的整數(shù)。
最優(yōu)選的三環(huán)化合物(I)是除他克莫司以外的子囊霉素衍生物，例如在EP-A-427,680實(shí)施例66a中公開(kāi)的鹵化子囊霉素(ASM 981)(例如，33-表-氯代-33-脫氧子囊霉素)、在EP-A-532,088中公開(kāi)的32-O-(1-羥乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732,531)、在WO93/04680中公開(kāi)的32-(1H-四唑基-1-基)子囊霉素(ABT281)等。
關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯化合物的其它優(yōu)選實(shí)例，可以例舉雷帕霉素[THEMERCK INDEX(第12版)，第8288期]及其衍生物。所述衍生物的優(yōu)選實(shí)例是O-取代的衍生物，其中WO95/16691的第1頁(yè)中描述的式A的位置40中的羥基被-OR1取代，其中R1為羥基烷基、氫化烷氧基烷基、酰氨基烷基或氨基烷基，例如40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素。
這些O-取代的衍生物可以在合適的反應(yīng)條件下通過(guò)雷帕霉素(或二氫雷帕霉素或脫氧雷帕霉素)與連接離去基團(tuán)的有機(jī)基反應(yīng)來(lái)產(chǎn)生(例如RX，其中R為有機(jī)基(最好為O-取代基)，諸如烷基、烯丙基或芐基部分；X為離去基團(tuán)，諸如CCl3C(NH)O或CF3SO3)。
所述條件可以是酸性或中性條件，例如，在存在酸像三氟代甲磺酸、樟腦磺酸或?qū)妆交撬峄蚱湎鄳?yīng)的吡啶鎓鹽或取代的吡啶鎓鹽的情況下(當(dāng)X為CCl3C(NH)O時(shí))，或者在存在堿像吡啶、取代吡啶、二異丙基乙胺或五甲基哌啶的情況下(當(dāng)X為CF3SO3時(shí))。
最優(yōu)選的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素，其公開(kāi)于WO94/09010，所述文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
所述三環(huán)化合物(I)和雷帕霉素及其衍生物具有相似的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)(即三環(huán)大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu))和至少一種相似的生物學(xué)特性(或例如免疫抑制活性)。
所述三環(huán)化合物(I)和雷帕霉素及其衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽可以是常規(guī)無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的鹽，例如與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿形成的鹽，尤其是堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽和胺鹽(例如三乙胺鹽和N-芐基-N-甲胺鹽)。
關(guān)于用于本發(fā)明的2-哌啶酸衍生物和大環(huán)內(nèi)酯化合物，不用說(shuō)，可能存在構(gòu)象異構(gòu)體和一對(duì)或多對(duì)立體異構(gòu)體例如旋光異構(gòu)體(由于不稱碳原子所致)和幾何異構(gòu)體(由于雙鍵所致)，并且這樣的構(gòu)象異構(gòu)體和異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，2-哌啶酸衍生物和大環(huán)內(nèi)酯化合物可以為溶劑合物形式，所述溶劑合物形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述溶劑合物最好包括例如水合物和乙醇鹽。
另外，可以用于本發(fā)明目的的2-哌啶酸衍生物的實(shí)例包括以下化合物(1)下面的Way-124466化合物，所述化合物通過(guò)4-fenyl-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮和雷帕霉素之間的反應(yīng)來(lái)合成(Ocain等，Biochemical andBiophysical Research Communications.第192卷，第3期，1993)； (2)稱為RAP-Pa的2-哌啶酸衍生化合物(Charkraborty等，Chemistry and Biology，1995年3月，2157-161)；(3)下面的2-哌啶酸衍生化合物(Ikeda等，J.Am.Chem.Soc.1994，116，4143-4144)； (4)Wang等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第9期，第1161-1166頁(yè)，1994，特別是公開(kāi)為化合物2a-2d的2-哌啶酸衍生化合物；(5)下面的2-哌啶酸衍生物(Birkenshaw等，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第21期，第2501-2506頁(yè)，1994)； (6)Holt等，J.Am.Chem.Soc.1993，115，9925-9938，特別是公開(kāi)為化合物4-14的2-哌啶酸衍生化合物；(7)在Caffer等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第21期，第2507-2510頁(yè)，1994中公開(kāi)的2-哌啶酸衍生化合物；(8)在Teague等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第3卷，第10期，第1947-1950頁(yè)，1993中公開(kāi)的2-哌啶酸衍生化合物；(9)Yamashita等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第2期，第325-328頁(yè)，1994，特別是公開(kāi)為化合物11、12和19的2-哌啶酸衍生化合物；(10)Holt等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第2期，第315-320頁(yè)，1994，特別是公開(kāi)為化合物3-21和23-24的2-哌啶酸衍生化合物；(11)Holt等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第3卷，第10期，第1977-1980頁(yè)，1993，特別是公開(kāi)為化合物3-15的2-哌啶酸衍生化合物；(12)Hauske等，J.Med.Chem.1992，35，4284-4296，特別是公開(kāi)為化合物6、9-10、21-24、26、28、31-32和52-55的2-哌啶酸衍生化合物；(13)在Teague等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第13期，第1581-1584頁(yè)，1994中公開(kāi)的2-哌啶酸衍生物；和(14)Stocks等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第12期，1457-1460，1994，特別是公開(kāi)為化合物2、15-17的2-哌啶酸衍生化合物。
可以將通過(guò)除去脂質(zhì)體溶液中的溶劑后獲得的脂質(zhì)體濃縮溶液，在所述濃縮溶液起泡的同時(shí)或所述濃縮溶液起泡后，進(jìn)行真空干燥來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑。
在真空下，通過(guò)將脂質(zhì)體濃縮溶液條件從穩(wěn)定條件變成不穩(wěn)定條件，可以使該濃縮溶液起泡。作為一個(gè)實(shí)例，在真空條件下，通過(guò)熱變化，更具體地說(shuō)，降低濃縮溶液的溫度后再升高該濃縮溶液的溫度，可以產(chǎn)生氣泡。濃縮溶液的這種熱變化并不特別受限制，但建議在降低濃縮溶液的溫度至-10℃或更低后再升高該濃縮溶液的溫度至20℃或更高，最好是在降低溶液的溫度至-10℃或更低后再升高該溶液的溫度至范圍為20℃-70℃。建議更優(yōu)選在降低溶液的溫度至范圍為-20℃至-50℃后再升高該溶液的溫度至范圍為25℃-60℃，最優(yōu)選在降低溶液的溫度至-30℃至-40℃后再升高該溶液的溫度至30℃-50℃。
作為另一個(gè)實(shí)例，通過(guò)在使?jié)饪s溶液流動(dòng)的同時(shí)或之后，將所述濃縮溶液置于在真空條件下，可以產(chǎn)生氣泡。例如通過(guò)傾斜裝有濃縮溶液的容器，可以使所述濃縮溶液流動(dòng)。
當(dāng)通過(guò)熱變化或流動(dòng)產(chǎn)生氣泡時(shí)，最好在濃縮溶液保持其液相時(shí)產(chǎn)生氣泡。
最好在使?jié)饪s溶液保持其液相時(shí)，通過(guò)應(yīng)用常規(guī)操作條件，實(shí)施本發(fā)明的真空干燥法。本文中的“真空”是指至少中等真空條件，而不必指完全真空條件。
按照本發(fā)明，當(dāng)將凍干脂質(zhì)體制劑在水性介質(zhì)(例如血漿)中重分散時(shí)，應(yīng)避免使用可以導(dǎo)致透明度降低的冷凍干燥法，而建議使用不使所述濃縮溶液冷凍的真空干燥法。
作為一個(gè)必要條件，通過(guò)上述生產(chǎn)工藝獲得本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑，而其它條件例如脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)、組成、構(gòu)成成分、制備工藝、大小以及可以與脂質(zhì)體聯(lián)合使用的化合物類型并不特別受限制，除非這些條件負(fù)面影響藥物的快速作用并且除非這些條件確保在脂質(zhì)體中穩(wěn)定地包裹2-哌啶酸衍生物。因此，脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)可以是大單層脂質(zhì)體(LUV)、多層脂質(zhì)體(MLV)或小單層脂質(zhì)體(SUV)。因此，LUV的粒徑大小可以在200-1000nm的范圍內(nèi)，MLV的粒徑大小可以在400-3500nm的范圍內(nèi)，SUV的粒徑大小可以在20-50nm的范圍內(nèi)。優(yōu)選在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)中表現(xiàn)出低蓄積的SUV。
關(guān)于構(gòu)成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體，使用磷脂和硝化脂質(zhì)(nitrolipids)。一般優(yōu)選磷脂。其實(shí)例包括天然磷脂例如蛋黃卵磷脂(磷脂酰膽堿)、大豆卵磷脂、溶血卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、雙磷脂酰甘油、心磷脂、縮醛磷脂等或者通過(guò)常規(guī)技術(shù)可得自所述磷脂的氫化產(chǎn)物；和合成磷脂例如磷酸聯(lián)十六烷基酯、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、桐油酰磷脂酰膽堿、桐油酰磷脂酰乙醇胺、桐油酰磷脂酰絲氨酸等，更優(yōu)選的磷脂是卵磷脂，最優(yōu)選的磷脂是蛋黃卵磷脂。
包括這些磷脂在內(nèi)的脂質(zhì)可以單獨(dú)使用，或可以將它們中的兩種或更多種聯(lián)合使用。在這種情況下，其中磷脂?；鶊F(tuán)中的電負(fù)性基團(tuán)和與膦脂?；鶊F(tuán)連接的原子團(tuán)(乙醇胺、膽堿等)中的電正性基團(tuán)是電平衡的，使得整個(gè)分子是電中性的。例如，通常單獨(dú)使用卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿等。相比之下，總的來(lái)說(shuō)為電負(fù)性的脂質(zhì)(其中與磷脂?；鶊F(tuán)(電負(fù)性基團(tuán))連接的原子團(tuán)(atopicgroup)(例如絲氨酸、甘油、肌醇等)電中性的，例如磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇等)或者為電負(fù)性的脂質(zhì)(例如磷脂酸或磷酸聯(lián)十六烷基酯)可以獨(dú)立地用作本發(fā)明的脂質(zhì)，但是寧愿建議它們與所述中性脂質(zhì)(例如上面提及的那些脂質(zhì))聯(lián)合使用。其中，磷脂酸和磷酸聯(lián)十六烷基酯不作為脂質(zhì)體制備中的主要磷脂，而被稱為脂質(zhì)體形成添加劑。考慮到本發(fā)明中脂質(zhì)體制劑的穩(wěn)定性和處理，可能最好使用添加劑例如賦形劑和/或穩(wěn)定劑。
優(yōu)選用于本發(fā)明的穩(wěn)定劑包括例如乳糖、麥芽糖、硬脂酰胺、α-生育酚、神經(jīng)節(jié)苷脂、酸性糖脂硫苷脂和一種或多種具有硫酸基團(tuán)的酸性糖脂。
當(dāng)通過(guò)摻入穩(wěn)定劑(例如膽固醇)來(lái)制備脂質(zhì)體制劑時(shí)，幾乎難以獲得與本發(fā)明中所需要的相同水平的快速作用，并且膽固醇通?？赡軐?duì)腦梗塞發(fā)揮不合需要的影響。因此，在本發(fā)明中最好用乳糖和麥芽糖來(lái)代替膽固醇作為穩(wěn)定劑。
表面活性劑例如聚氧乙烯硬化蓖麻油表面活性劑(HCO-60)可以用作大環(huán)內(nèi)酯化合物重結(jié)晶的抑制劑，但是所述表面活性劑可能對(duì)患病區(qū)像大腦發(fā)揮不合需要的影響。因此，在本發(fā)明中最好不使用重結(jié)晶抑制劑。
通過(guò)高壓乳化機(jī)(DeBee公司生產(chǎn)的DeBee 2000，以色列)，在乳化壓力為241325kPa和背壓力為13790kPa下，將所述分散溶液乳化后，分散液通過(guò)0.22μm濾膜過(guò)濾除菌。將約10.4g濾液灌裝于管形瓶(在灌裝所述濾液前，所述管形瓶已清洗完畢)中。將真空橡皮塞子壓進(jìn)管形瓶中(最多至塞子的一半)，然后將管形瓶放入凍干機(jī)中。該機(jī)器在3990Pa下于25℃運(yùn)行，以使溶于濾液中的氣體脫氣。脫氣濾液在1330Pa下于40℃進(jìn)行濃縮，以獲得濃縮溶液。將濃縮溶液冷卻至-40℃，然后在高真空條件(1.33Pa)下通過(guò)將溶液溫度升高至40℃使溶液起泡。在13.3Pa下于30℃真空干燥該鼓泡溶液，然后用氮?dú)馐顾鋈芤涸鰤褐链髿鈮汉髮⒐苄纹棵芊?。如此獲得的脂質(zhì)體制劑的特性示于表1中。[比較實(shí)施例1](冷凍干燥法)將他克莫司(5g)和α-生育酚(0.3g)溶于適量的乙醇中，以獲得100mL混合溶液。將蛋黃卵磷脂(100g)溶于所述混合溶液中后，在1330Pa下于40℃除去溶液中的乙醇。用攪拌器將如此獲得的溶液大致分散到10升10％麥芽糖水溶液(約10.3kg)中，即得大致分散的溶液。
通過(guò)高壓乳化機(jī)(DeBee 2000)，在乳化壓力為241325kPa和背壓力為13790kPa下，將所述分散溶液乳化后，分散液通過(guò)0.22μm濾膜過(guò)濾除菌。將約10.4g濾液灌裝于管形瓶(在灌裝所述濾液前，所述管形瓶已清洗完畢)后凍干。如此獲得的脂質(zhì)體制劑的特性示于表1中。
表1
*1含量通過(guò)HPLC測(cè)定干燥脂質(zhì)體制劑中含有的他克莫司的量(mg/管形瓶)。
*2含水量通過(guò)Karl Fischer方法測(cè)定干燥脂質(zhì)體制劑中含有的水的量*3重分散所需時(shí)間在容器中加入約9mL注射用水和干燥脂質(zhì)體制劑，然后在室溫下用手以40cm振幅搖動(dòng)該容器(2個(gè)往復(fù)/秒)，每15秒測(cè)定脂質(zhì)體制劑在水中的溶解度。
*4 pH通過(guò)pH電極測(cè)定重分散溶液(通過(guò)用水溶解脂質(zhì)體制劑獲得的，參見(jiàn)*3)的pH。
*5通透性通過(guò)分光光度計(jì)測(cè)定重分散溶液的通透性(測(cè)定池大小1cm×1cm)*6平均粒徑通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射方法測(cè)定重分散溶液中脂質(zhì)體的平均粒徑。
*7沉淀將重分散溶液與血漿或生理氯化鈉溶液以2∶1的比例進(jìn)行混合，然后將如此獲得的混合溶液離心，肉眼估計(jì)溶液中的沉淀。
*8濾過(guò)壓通過(guò)配備0.22μm濾膜的注射型套管過(guò)濾重分散溶液，用放射自顯影術(shù)測(cè)量濾過(guò)壓。
通過(guò)本發(fā)明方法生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑的含水量略高，但是與比較實(shí)施例1的脂質(zhì)體制劑相比，本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑重分散后表現(xiàn)出極好的通透性，并且本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑的透明度也比比較實(shí)施例1的透明度好。實(shí)施例1的脂質(zhì)體制劑與血漿混合后不形成沉淀，并且在重分散后保持良好的特性。[實(shí)施例2]將他克莫司(5g)溶于適量的乙醇中，以獲得100mL混合溶液。將蛋黃卵磷脂(100g)溶于所述混合溶液中后，在1330Pa下于40℃除去溶液中的乙醇。用攪拌器將如此獲得的溶液大致分散到10升10％麥芽糖水溶液(約10.3kg)中，即得大致分散的溶液。
通過(guò)高壓乳化機(jī)(DeBee 2000)，在乳化壓力為241325kPa和背壓力為13790kPa下，將所述分散溶液乳化后，分散液通過(guò)0.22μm濾膜過(guò)濾除菌。將約10.4g濾液灌裝于管形瓶(在灌裝所述濾液前，所述管形瓶已清洗完畢)中。將真空橡皮塞子壓進(jìn)管形瓶中(最多至塞子的一半)，然后將管形瓶放入凍干機(jī)中。該機(jī)器在3990Pa下于25℃運(yùn)行，以使溶于濾液中的氣體脫氣。脫氣濾液在1330Pa下于40℃進(jìn)行濃縮，以獲得濃縮溶液。將濃縮溶液冷卻至-40℃，然后在高真空條件(1.33Pa)下通過(guò)將溶液溫度升高至40℃使溶液起泡。在13.3Pa下于30℃真空干燥該鼓泡溶液，然后用氮?dú)馐顾鋈芤涸鰤褐链髿鈮汉髮⒐苄纹棵芊?。如此獲得的脂質(zhì)體制劑表現(xiàn)出與實(shí)施例1的脂質(zhì)體制劑相同的特性。[實(shí)施例3]以與實(shí)施例2相同的方式，用以下處方獲得脂質(zhì)體制劑。
他克莫司 3mg純化蛋黃卵磷脂 100mg乳糖一水合物 1000mg總計(jì) 1103mg實(shí)施例3中如此獲得的脂質(zhì)體制劑表現(xiàn)出與實(shí)施例1的脂質(zhì)體制劑相同的特性。[實(shí)施例4]以與實(shí)施例1相同的方式，用以下處方獲得脂質(zhì)體制劑。
他克莫司 3mg純化蛋黃卵磷脂 100mgα-生育酚 0.3mg麥芽糖 1000mg總計(jì) 1103.3mg實(shí)施例4中如此獲得的脂質(zhì)體制劑表現(xiàn)出與實(shí)施例1的脂質(zhì)體制劑相同的特性。
本發(fā)明的生產(chǎn)方法可以提供在水性介質(zhì)中具有極好重分散作用的脂質(zhì)體制劑(例如重分散后透明度極好，平均粒徑的分布范圍窄小，并且當(dāng)與血漿混合后不形成沉淀)。
與含有膽固醇的常規(guī)脂質(zhì)體脂質(zhì)體制劑相比，按照本發(fā)明，脂質(zhì)體可以容易地解體，有可能預(yù)期通過(guò)大劑量給藥有更為出色的快速作用。此外，本發(fā)明的制劑不含有表面活性劑，使得它有可能在對(duì)循環(huán)器官產(chǎn)生無(wú)任何影響的情況下獲得極好的效果。工業(yè)應(yīng)用性因此，本發(fā)明脂質(zhì)體制劑特別適用于治療和預(yù)防其中期望藥效快速作用的疾病，例如腦缺血性疾病(例如，頭部損傷、腦出血(例如蛛網(wǎng)膜下出血、大腦內(nèi)出血)、腦梗塞、腦血栓形成、腦栓塞、心跳停止、中風(fēng)、一過(guò)性缺血發(fā)作(TIA)、高血性壓腦病)。
根據(jù)作為有效成分的2-哌啶酸衍生物(特別是大環(huán)內(nèi)酯化合物例如三環(huán)化合物(I))的藥理學(xué)作用，本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑可用于治療和預(yù)防下列疾病和病癥由于以下器官或組織的移植引起的排斥反應(yīng)心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、小腸、肢體、肌肉、神經(jīng)、椎間盤、氣管、成肌細(xì)胞、軟骨等；骨髓移植后的移植物抗宿主反應(yīng)；自身免疫病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病等；由致病微生物(例如煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、尖鐮孢(Fusarium oxysporum)、Trichophyton asteroides等)引起的感染；炎性皮膚病或高增生性皮膚病或免疫介導(dǎo)疾病的皮膚表現(xiàn)(例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹樣皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、紅斑狼瘡、痤瘡和斑形脫發(fā))；眼睛的自身免疫病(例如角結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與貝赫切特病(Behcet’s disease)相關(guān)的眼色素層炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營(yíng)養(yǎng)不良、角膜白斑、ocular premphigus、莫倫潰瘍(Mooren’s ulcer)、鞏膜炎、格雷夫斯眼病(Graves’ophthalmopathy)、伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、干燥性角膜結(jié)膜炎(干眼病)、小皰、虹膜睫狀體炎、結(jié)節(jié)病、內(nèi)分泌性眼病等)；
可逆阻塞性氣道疾病[哮喘(例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和塵埃性哮喘)，特別是慢性哮喘或慢性頑固性哮喘(例如晚期哮喘和氣道反應(yīng)過(guò)度)支氣管炎等]；粘膜或血管炎癥(例如胃潰瘍、缺血性血管損傷或血栓形成性血管損傷、缺血性腸病、腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷相關(guān)的腸損傷、白三烯B4介導(dǎo)的疾病)；腸炎/變態(tài)反應(yīng)(例如腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生癥、局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)；具有遠(yuǎn)離胃腸道癥狀表現(xiàn)的食物相關(guān)變應(yīng)性疾病(例如偏頭痛、鼻炎和溫疹)；腎病(例如間質(zhì)性腎炎、古德帕斯徹綜合征(Goodpasture’ssyndrome)、溶血性尿毒癥綜合征、糖尿病性腎病)和腎變病綜合征(例如腎小球腎炎)；神經(jīng)病(例如多發(fā)性肌炎、急性熱病性多神經(jīng)炎(Guillain-Barresyndrome)、梅尼埃病(Meniere’s disease)、多神經(jīng)炎、孤立性神經(jīng)炎、腦梗塞、早老性癡呆(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和神經(jīng)根病)；內(nèi)分泌性疾病(例如甲狀腺功能亢進(jìn)和巴塞多病(Basedow’sdisease))；血液病(例如單純性紅細(xì)胞再生不良、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、惡性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血和紅細(xì)胞發(fā)生不能)；骨病(例如骨質(zhì)疏松)；呼吸系統(tǒng)疾病(例如結(jié)節(jié)病、肺纖維化和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎)；皮膚病(例如皮肌炎、尋常白斑病、尋常魚鱗病、光過(guò)敏和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤)；循環(huán)系統(tǒng)病(例如動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和非炎性心肌病)；膠原性疾病(例如硬皮病、韋格納肉芽腫(Wegener’s granuloma)和斯耶格倫綜合征(Sjogren’s syndrome))；肥胖癥；嗜酸細(xì)胞性筋膜炎；牙周病(例如齦損傷、牙周組織損傷、牙槽骨損傷或牙骨質(zhì)損傷)；男性型脫發(fā)、老年性脫發(fā)；肌營(yíng)養(yǎng)不良；膿皮病和賽塞利綜合征(Sezary syndrome)；染色體異常相關(guān)疾病(例如唐氏綜合征(Down’s syndrome))；艾迪生病(Addison’s desease)；活性氧介導(dǎo)的疾病[例如器官損傷(例如與防腐劑、移植術(shù)相關(guān)的器官(例如心、肝、腎、消化道等)的缺血性循環(huán)障礙或缺血性疾病(例如血栓形成、心肌梗塞等))；腸病(例如內(nèi)毒素休克、假膜性結(jié)腸炎和藥源性結(jié)腸性或輻射誘發(fā)性結(jié)腸炎)；腎病(例如缺血性急性腎功能不全、慢性腎衰竭)；肺病(例如由肺部氧或藥物(例如去氫可的松、博來(lái)霉素等)引起的中毒、肺癌和肺氣腫)；眼病(例如白內(nèi)障、鐵貯積病(眼球鐵質(zhì)沉著)、視網(wǎng)膜炎、色素沉著、老年斑、玻璃體瘢痕形成、角膜堿灼傷)；皮炎(例如多形紅斑、線型免疫球蛋白A大皰性皮炎、粘固粉皮炎)；以及其它疾病(例如齦炎、牙周炎、膿毒病、胰腺炎和由環(huán)境污染(例如空氣污染)、衰老、致癌物、癌轉(zhuǎn)移引起的疾病和低氣壓病)]；由組胺釋放或白三烯C4釋放引起的疾??；血管成形術(shù)后冠狀動(dòng)脈的再狹窄和手術(shù)后粘連的預(yù)防；自身免疫病和炎癥(例如原發(fā)性粘膜水腫、自身免疫性萎縮性胃炎、過(guò)早絕經(jīng)、男性不育、青少年糖尿病、尋常天皰瘡、類天皰瘡、交感性眼炎、鏡片誘發(fā)性色素層炎、特發(fā)性白細(xì)胞減少、慢性活動(dòng)性肝炎、特發(fā)性肝硬化、盤狀紅斑狼瘡、自身免疫性睪丸炎、關(guān)節(jié)炎(例如變形性關(guān)節(jié)炎)或多軟骨炎)；ency病毒(HIV)感染、AIDS；過(guò)敏性結(jié)膜炎；和由于創(chuàng)傷、灼傷或手術(shù)引起的肥大性瘢痕和疤痕疙瘩。
另外，大環(huán)內(nèi)酯化合物例如三環(huán)化合物(I)具有肝再生活性和/或刺激肝細(xì)胞肥大和增生的活性。因此，本發(fā)明的藥用組合物可用于治療和預(yù)防肝病[例如免疫原性疾病(例如慢性自身免疫性肝病例如自身免疫性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化或硬化性膽管炎)、部分肝切除、急性肝壞死(例如由毒素引起的壞死、病毒性肝炎、休克或缺氧)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭(例如暴發(fā)性肝炎、遲發(fā)性肝炎和慢性肝衰竭的急性發(fā)作(慢性肝病的急性肝衰竭))]。
此外，因?yàn)槿h(huán)大環(huán)內(nèi)酯的有效藥理學(xué)活性，所以本發(fā)明的制劑也可用于增強(qiáng)預(yù)防和/或治療各種疾病的效果，例如增強(qiáng)化療作用的活性、巨細(xì)胞病毒感染的活性、抗炎活性、抑制抗肽基脯氨酸異構(gòu)酶或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的活性、抗瘧活性、抗腫瘤活性等。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)真空干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體制劑的方法，其中將通過(guò)除去脂質(zhì)體溶液中的溶劑后獲得的脂質(zhì)體濃縮溶液，在所述濃縮溶液起泡的同時(shí)或所述濃縮溶液起泡后進(jìn)行真空干燥，而不進(jìn)行冷凍。
2.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)在真空條件下通過(guò)降低所述濃縮溶液的溫度后，再升高所述濃縮溶液的溫度，產(chǎn)生氣泡。
3.權(quán)利要求2的方法，其中使所述濃縮溶液的溫度降低至-10℃或更低后，再將所述濃縮溶液的溫度升高至20℃或更高。
4.權(quán)利要求3的方法，其中使所述濃縮溶液的溫度降低至-30℃至-40℃的范圍后，再將所述濃縮溶液的溫度升高至30℃-50℃的范圍。
5.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)在使所述濃縮溶液流動(dòng)的同時(shí)或之后，將所述濃縮溶液置于在真空條件下，產(chǎn)生氣泡。
6.權(quán)利要求1的方法，其中在使?jié)饪s溶液保持其液相的同時(shí)，使所述濃縮溶液起泡。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法是指含有作為有效成分的一種2-哌啶酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的脂質(zhì)體制劑的生產(chǎn)方法。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述2-哌啶酸衍生物是一種以下通式(I)的大環(huán)內(nèi)酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2、R3和R4、以及R5和R6中的與相應(yīng)相鄰碳原子連接的每對(duì)(a)代表氫原子；或(b)可以形成在與連接它們的相應(yīng)碳原子之間形成的另一個(gè)鍵；和R2也可以為烷基；R7代表氫原子、羥基、被護(hù)羥基或烷氧基，或可以與R1結(jié)合，由此代表一個(gè)氧代基；R8和R9獨(dú)立地代表氫原子或羥基；R10代表氫原子、烷基、用一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、鏈烯基、用一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或用一個(gè)氧代基取代的烷基；X代表氧代基、一個(gè)氫原子和一個(gè)羥基與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、兩個(gè)氫原子與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、或由式-CH2O-表示的基團(tuán)；Y為氧代基、一個(gè)氫原子和一個(gè)羥基與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、兩個(gè)氫原子與一個(gè)碳原子連接的狀態(tài)、或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基團(tuán)；R11和R12獨(dú)立地代表氫原子、烷基、芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23獨(dú)立地代表氫原子或烷基；R24代表能夠含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n代表1或2的整數(shù)；前提是，除上述定義外，Y、R10和R23可以與連接它們的碳原子結(jié)合，由此代表含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和五元或六元雜環(huán)基，并且所述雜環(huán)基可以用選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)基團(tuán)和用一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中主要用卵磷脂作為脂質(zhì)體形成脂質(zhì)。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述脂質(zhì)體不含膽固醇。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯化合物(I)是17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或其水合物。
12.脂質(zhì)體制劑，所述脂質(zhì)體制劑通過(guò)權(quán)利要求1中限定的方法獲得。
全文摘要
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種生產(chǎn)脂質(zhì)體制劑的方法，所述脂質(zhì)體制劑具有極好的快速作用并且在水性介質(zhì)中具有極好的重分散作用。本發(fā)明提供一種通過(guò)真空干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體制劑的方法，其中將通過(guò)除去脂質(zhì)體溶液中的溶劑后獲得的脂質(zhì)體凝聚溶液，在所述凝聚溶液起泡的同時(shí)或所述凝聚溶液起泡后進(jìn)行真空干燥，而不是進(jìn)行冷凍干燥。
文檔編號(hào)A61K31/4353GK1411368SQ00817307
公開(kāi)日2003年4月16日 申請(qǐng)日期2000年10月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月18日
發(fā)明者大友和三, 紺野肇, 笠井昭宏 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社