專利名稱：1,5－苯并二氮雜衍生物的鈣鹽、該鹽的制備方法及含有該鹽的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在醫(yī)療領(lǐng)域具有重要作用的苯并二氮雜衍生物。更具體地說，本發(fā)明涉及具有對胃泌素和/或CCK-B(膽囊收縮素-B)受體拮抗作用的并同時具有強烈抑制胃酸分泌作用的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽；該化合物的制備方法；以及含有該化合物作為有效成分的藥物。
背景技術(shù)：
膽囊收縮素(CCK)是由十二指腸和空腸粘膜產(chǎn)生并釋放地胃腸激素，并且已知它具有例如胰汁分泌、膽囊縮窄和胰島素分泌刺激的作用。也已知CCK在大腦皮層、下丘腦和海馬中的濃度較高并具有例如抑制飲食和饑餓、增強記憶和產(chǎn)生焦慮的作用。胃泌素是一種胃腸激素，它是由分布在幽門的G-細胞的釋放而產(chǎn)生并且已知它具有例如胃酸分泌和幽門和膽囊縮狹的作用。在其C-末端含有相同的5個氨基酸的CCK和胃泌素是通過受體起作用的。CCK可分為分布在胰腺、膽囊和腸中的外周型受體CCK-A和分布在大腦中的中心型受體CCK-B。由于胃泌素受體和CCK-B受體在受體的結(jié)合試驗中顯示了相似特性并具有較高同源性，所以它們經(jīng)常稱之為CCK-B/胃泌素受體。對這些受體具有拮抗作用的化合物例如胃泌素或CCK-B受體預(yù)期可用于預(yù)防或治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎、胰腺炎、佐林格-埃利森(zollinger-Ellison)綜合征、有空泡的G-細胞增生、鼻-粘膜增生、膽囊炎、膽絞痛的發(fā)作、消化道運動障礙(dysmotilities)、過敏性腸綜合征、某些類型的腫瘤、進食紊亂、焦慮、恐慌病、抑郁、精神分裂癥、帕金森氏綜合征、延遲性語言障礙、圖雷特綜合征、藥物依賴和藥物戒斷綜合征。而且，預(yù)計該化合物有誘導(dǎo)疼痛緩解或促進誘導(dǎo)鴉片類藥物導(dǎo)致的疼痛緩解(FoliaPharmacological Japonica，Vol.106，171-180(1995)，Drugs of theFuture，Vol.18.919-93 1(1993)，American Journal of Physiology，Vol.269，G628-G646(1995)，American Journal of Physiology，Vol.259，G184-G190(1990)，European Journal of Pharmacology，261，257-263(1994)，Trends in Pharmacological Science，Vol.15，65-66(1994))。
作為胃泌素受體拮抗劑，已知丙谷胺可作為胃潰瘍和胃炎的治療劑。但是丙谷胺與胃泌素或CCK-B受體的親和性是非常低的，并且它的療效也弱。據(jù)報導(dǎo)一些苯并二氮雜衍生物如L-364,718(devazepide，日本公開特許公報(kokai)63666/1986)和L-365,260(日本公開特許公報(kokai)238069/1988)具有CCK-A受體拮抗作用或CCK-B受體拮抗作用。WO94/438和WO95/18110也公開了具有較強CCK-B受體拮抗作用的化合物能夠抑制五肽胃泌素所刺激的胃酸分泌。但是這些化合物的體內(nèi)給藥不能保證總是產(chǎn)生滿意的作用。在WO98/25911和WO99/64403中，本發(fā)明公開了對胃泌素和/或CCK-B受體具有強烈拮抗作用并且同時對胃酸分泌具有強烈抑制作用的1，5-苯并二氮雜衍生物。盡管如此，對于對胃泌素和/或CCK-B受體具有強烈拮抗作用和對胃酸分泌具有抑制作用尤其是對胃酸分泌的具有強烈抑制作用并且適合于臨床使用的化合物仍有需求。發(fā)明的公開
綜上所述，本發(fā)明人已經(jīng)進行了深入的研究。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與WO98/25911和WO99/64403中所具體描述的1，5-苯并二氮雜衍生物相比，具有特殊結(jié)構(gòu)的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽對胃酸分泌具有更強抑制活性，所述鹽類已落入了WO98/25911和WO99/64403中公開的范圍但不是其中具體描述的化合物，；并且從質(zhì)量維持的角度而言，由于它的吸濕度低和容易純化，所以是理想的藥物，因而可以用作藥物，尤其是由胃酸過量分泌引起各種消化道疾病的預(yù)防藥或治療藥物，從而導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
在本發(fā)明的一方面，提供了下列通式(I)的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽
(其中，R1表示低級烷基，R2表示苯基或環(huán)己基，并且Y表示單鍵或低級亞烷基)以及該鈣鹽的制備方法。
在本發(fā)明的另一方面，還提供了胃酸分泌抑制劑，它含有用通式(I)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽作為有效成分。
在本發(fā)明的又一方面，還提供了含有用通式(I)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽作有效成分的藥物，尤其是胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、回流性食管炎或佐林格-埃利森綜合征的預(yù)防性藥物或治療性藥物。
在本發(fā)明的另一方面，也提供了含有用通式(I)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，尤其是預(yù)防和/或治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、回流性食管炎或佐林格-埃利森綜合征的藥用組合物。
在本發(fā)明的又一方面，還提供了用通式(I)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽在制備胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、回流性食管炎或佐林格-埃利森綜合征的預(yù)防藥和/或治療藥物方面的用途。
在本發(fā)明的又一方面，也提供了胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、回流性食管炎或佐林格-埃利森綜合征的治療方法，它包括用通式(I)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽進行給藥。實施本發(fā)明的最佳方式
本文所用的術(shù)語“低級”是指含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈的碳鏈。
所以“低級烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，同時“低級亞烷基”包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、1-甲基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、1-甲基亞丙基和2-甲基亞丙基。
本文所述的術(shù)語“鹵原子”是指氟、氯、溴或碘原子。
本文所述的術(shù)語“金屬原子”是指可轉(zhuǎn)化成單價或雙價陽離子的金屬原子，例子有鈉、鉀和鈣原子。
在通式(I)中，R1表示支鏈C4烷基，尤其是叔丁基；R2是環(huán)己基并且Y優(yōu)選是單鍵或二甲基亞甲基。
本發(fā)明不僅包括光學(xué)活性異構(gòu)體和非對映立體異構(gòu)體，而且還包括溶劑化物如水合物和多晶型物。
從抑制胃酸分泌和儲存穩(wěn)定性角度來說，本發(fā)明化合物(I)中特別優(yōu)選的是(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸鈣(實施例1的化合物)和(R)-(-)-2-[3-[3-(1-叔丁基羰甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基]-2-甲基丙酸鈣(實施例4的化合物)，實施例1的化合物是更優(yōu)選的。
考慮到其基本骨架或組成基團的特征，本發(fā)明化合物(I)能夠通過各種合成方法制備。下面是它們的一般制備方法。制備方法A
(其中，R1、R2和Y具有如上所述的相同含義，Boc表示叔丁氧基羰基并且X表示鹵原子)。步驟A1
將3-取代的氨基苯并二氮雜衍生物(v)與環(huán)己酮反應(yīng)可以制備成相應(yīng)的5-取代的衍生物(VI)。為了制備含有如R2的環(huán)己基的5-取代的衍生物(VI)，將催化劑如氧化鉑或鈀/炭加入溶于醋酸中的衍生物(V)的溶液中，接著在正常壓力下或氫氣壓力下攪拌。通常，該反應(yīng)能夠在室溫、溫?zé)?warming)下或加熱下進行。另一方面，為了制備含有如R2的苯基的5-取代的衍生物(VI)，將氫接納體如環(huán)辛烯或硝基苯加入無溶劑的衍生物(V)或?qū)Ψ磻?yīng)成惰性的溶劑如二甲苯中的衍生物(V)中，然后加入催化劑如鈀/炭，接著攪拌。該反應(yīng)一般能夠在溫?zé)嵯禄蚣訜嵯逻M行。步驟A2
將5-取代的衍生物(VI)與鹵代甲基酮化合物(VII)反應(yīng)可以制備相應(yīng)的1，5-取代的衍生物(VIII)。該反應(yīng)的進行一般是向5-取代的衍生物(VI)中加入堿如氫化鈉、碳酸鉀或叔丁醇鉀，向所得到的溶液中加入化合物(VII)，然后如果需要的話，加入相轉(zhuǎn)化催化劑如四丁基溴化銨。對該反應(yīng)來說，可以使用對反應(yīng)成惰性的任何溶劑。一般使用醚類溶劑如四氫呋喃或二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。另外，在相轉(zhuǎn)化催化劑如四丁基溴化銨存在時，該反應(yīng)在兩相系統(tǒng)如水-甲苯中也是可行的。該反應(yīng)一般在-78℃到150℃的范圍進行。步驟A3
在脫保護后，將1，5-取代的衍生物(VIII)轉(zhuǎn)化成3-氨基-1，5-苯并二氮雜衍生物的草酸鹽(III)。向該衍生物(VIII)中加酸如鹽酸或三氟乙酸可以進行去保護。該反應(yīng)一般在溶劑存在或沒有溶劑時在0到100℃的范圍進行。這里可用的溶劑例包括醇類如甲醇和乙醇、鹵溶劑如氯仿和醚類溶劑如二噁烷和乙醚。以本身在本領(lǐng)域已知的方式，向上述反應(yīng)所獲得的水解產(chǎn)物中加入草酸或其水合物，可以進行隨后向草酸鹽的轉(zhuǎn)化。步驟A4
3-氨基-1，5-苯并二氮雜衍生物的草酸鹽(III)與化合物(IV)反應(yīng)可以制備相應(yīng)的1，5-苯并二氮雜衍生物(II)。該反應(yīng)一般在有或無堿如三乙胺存在下在0℃到回流溫度的范圍進行。對該反應(yīng)來說，能夠使用對反應(yīng)成惰性的任何溶劑，并且一般使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。步驟A5
然后向1，5-苯并二氮雜衍生物(II)中加入氨水，接著通過加入氯化鈣溶液處理混合物，由此制備成本發(fā)明化合物(I)。該反應(yīng)的進行通常是在冰冷卻下室溫、溫?zé)峄蚣訜嵯录尤氚彼粩嚢杌旌衔?；然后加氯化鈣溶液。對該反應(yīng)來說，能夠使用任何對反應(yīng)成惰性的溶劑，并且乙醇是優(yōu)選的。制備方法B
(其中，R1、R2和Y具有如上所述的相同含義，R3表示氫原子或金屬原子并且X表示鹵原子)。步驟B1
將3-氨基-1，5-苯并二氮雜衍生物的草酸鹽(III)與化合物(IX)反應(yīng)可以制備相應(yīng)的3-苯氧基羰基氨基衍生物(X)。該反應(yīng)通常在冰冷卻、室溫、溫?zé)峄蚣訜嵯掠谢驘o堿如碳酸鉀或三乙胺存在下進行。對該反應(yīng)來說，能夠使用任何對反應(yīng)成惰性的溶劑，并且乙酸乙酯、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺是常用的。步驟B2
通過向3-苯氧基羰基氨基衍生物(X)中加入苯胺衍生物(XI)，可以制備相應(yīng)的1，5-苯并二氮雜衍生物(II)。該反應(yīng)通常在有或無堿如三乙胺或碳酸鉀存在下在0℃到回流溫度范圍進行。對該反應(yīng)來說，能夠使用任何對反應(yīng)成惰性的溶劑，并且常用二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
將步驟B2中所得到的1，5-苯并二氮雜衍生物(II)按照制備方法A的步驟A5轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物(I)。
分離如此制備的本發(fā)明化合物(I)，并可以根據(jù)需要使用選自于萃取、濃縮、蒸發(fā)、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、粉碎和層析法中的通常所用的操作方法進行純化。有旋光性的本發(fā)明化合物(I)的生成是使用適當?shù)脑匣衔锘蛘咄ㄟ^常用的外消旋拆分法如用一般的有旋光性的酸如二苯甲酰酒石酸酯將該化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)非對映立體異構(gòu)體鹽，接著光學(xué)拆分；或者將該化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映立體異構(gòu)體化合物，將其分離，然后使分離的化合物進行Edman降解。
本發(fā)明的化合物(I)可以在摻入藥學(xué)上可接受的載體或輔劑中后徑口服或胃腸外給藥。對口服給藥來說，本發(fā)明的化合物可以組合使用適當?shù)妮o料如賦型劑如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉和晶體纖維素；粘合劑如纖維素衍生物、阿拉伯膠和明膠；崩解劑如羧甲基纖維素鈣；潤滑劑如滑石和硬脂酸鎂制成固體制劑如片劑、粉劑和膠囊。這些固體制劑可以使用包衣基質(zhì)如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物制成腸包衣制劑。另外，它們也可以制成液體制劑如溶液、懸浮液和乳劑。
對胃腸外給藥來說，本發(fā)明的化合物可以組合使用水、乙醇、甘油或常用表面活性劑制成注射用的液體制劑。它也可以使用栓劑基質(zhì)制成栓劑。
本發(fā)明化合物(I)的劑量可以隨著劑型、給藥途徑、年齡或癥狀的不同而變化。成年人每天的劑量是1-1,000mg，優(yōu)選5-500mg，并優(yōu)選每天給藥一次或分2-3次給藥。
正如以后所描述的，本發(fā)明化合物(I)與WO98/25911和WO99/64403中所述的化合物相比具有很強的抑制胃酸分泌的作用。另外，它們的吸濕性低并且容易純化，所以從保持其質(zhì)量的角度來說，它們作為藥物是非常適合的。而且，它們對胃泌素和/或CCK-B受體具有強烈的拮抗作用，由此，它們可以用于治療、緩解或預(yù)防由胃酸分泌過量引起的各種消化道疾病，例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎、胰腺炎和佐林格-埃利森綜合征。它們也可以用于治療、緩解或預(yù)防與胃泌素和/或CCK-B受體拮抗作用有關(guān)的疾病，如有空泡的G-細胞增生、鼻-粘膜增生、膽囊炎、膽絞痛的發(fā)作、消化道的運動障礙、過敏性腸綜合征、某些類型的腫瘤、進食紊亂、焦慮、恐慌病、抑郁、精神分裂癥、帕金森氏綜合征、延遲性語言障礙、圖雷特綜合征、藥物依賴和藥物戒斷綜合征；并且誘導(dǎo)疼痛緩解或促進誘導(dǎo)由使用鴉片類藥物導(dǎo)致的疼痛緩解。實施例
下文將用實施例描述本發(fā)明。但是應(yīng)當想到它們不是用來限定本發(fā)明的。實施例1(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸鈣的制備
步驟1(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備
向50g的WO98/25911中所述的(R)-(+)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的43.3g的乙酸溶液中加入70.8g的環(huán)己酮和1.5g的氧化鈀。在室溫壓力為3到3.5kg/cm2的氫氣中攪拌所得到的混合物5小時。向反應(yīng)混合物中加入200ml的乙酸乙酯和5g的活性炭，接著在室溫再攪拌1小時。過濾反應(yīng)混合物。將2N氫氧化鈉水溶液滴加到濾液中并在攪拌下將其中和，然后使其分層。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水連續(xù)洗滌有機相，并將其在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入200ml的乙醇和200ml的水。在50℃將該混合物攪拌1小時，然后在冰冷卻下攪拌2小時。通過抽濾收集這樣沉淀的晶體，用乙醇和水的混合溶劑(1∶1)洗滌，然后干燥得到59.3g的標題化合物。熔點156到159℃1H-NMR(CDCl3)δ1.11-2.07(19H，m)，3.15-3.27(1H，m)，3.33(1H，dd)，3.68(1H，dd)，4.38-4.49(1H，m)，5.53(1H，d)，6.91-6.96(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.45(1H，brs).[α]D23-188°(C＝1.02，CHCl3)
用下述操作也制備了2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。
在1.2g的醋酸中溶解1.39g的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜和3.9g的環(huán)己酮。向所得到的溶液中加302mg的10％的鈀/炭。在10kg/cm2的氫氣壓力下，在50到55℃將該混合物攪拌12小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，通過C鹽過濾反應(yīng)混合物。向濾液中加水并通過抽濾收集所沉淀的晶體。將所得到的晶體從乙醇和水的混合溶劑中重結(jié)晶，由此得到1.63g的標題化合物。步驟2
(R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備
向50g的(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的200ml的二甲基亞砜溶液中加入28.1g的1-氯代頻哪酮、28.8g的碳酸鉀(粉末)、1.15g的碘化鉀和1.35g的四丁基溴化銨。在室溫將該混合物攪拌4小時。并將該混合物倒入冰水中。通過抽濾收集這樣形成的沉淀，用水洗滌，然后干燥，由此得到63.5g的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.15-2.07(28H，m)，3.13-3.24(1H，m)，3.26(1H，dd)，3.61(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.39-4.50(1H，m)，5.17(1H，d)，5.57(1H，d)，6.92-7.03(2H，m)，7.12-7.20(2H，m).步驟3
(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的草酸鹽單水合物和(R)-(-)-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的草酸鹽制備
向63.5g的(R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的100ml的乙醇溶液中加入100ml的6N鹽酸。在60℃將混合物攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，加入水和乙醚的混合溶劑(1∶1)。分離水相，用6N氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，由此得到46.3g的(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。1H-NMR(CDCl3)δ1.11-2.08(2H，m)，3.12-3.27(2H，m)，3.40(1H，dd)，3.53-3.62(1H，m)，4.01(1H，d)，5.29(1H，d)，6.92-7.04(2H，m)，7.15-7.19(2H，m)[α]D25-28.9°(C＝1.04，MeOH)
將這樣得到的(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜溶于550ml的乙酸乙酯中。向所得到的溶液中加16.31g草酸二水合物，將后者溶于前者中。然后加入367ml的正己烷并將混合物攪拌過夜。通過抽濾收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑(1∶1)洗滌，然后干燥，由此得到55g的(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜草酸鹽單水合物。熔點97到99℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.83(18H，m)，1.93-2.07(1H，m)，3.15-3.28(1H，m)，3.39-3.57(2H，m)，3.88(1H，dd)，4.47(1H，d)，5.10(1H，d)，6.70(6H，br)，7.0 3-7.16(2H，m)，7.22-7.33(2H，m).[α]D27-12.2°(C＝1.00，MeOH)元素分析(C)59.15，(H)7.45，(N)9.03(C21H31N3O2·C2H2O4·H2O)
在10m1的乙酸乙酯中溶解1g的(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。向所得到的溶液中加入草酸酐(252mg)，接著攪拌過夜。通過抽吸收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥得到1.05g的(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜草酸鹽。熔點147到150℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.83(18H，m)，1.93-2.07(1H，m)，3.15-3.28(1H，m)，3.39-3.57(2H，m)，3.88(1H，dd)，4.47(1H，d)，4.70(4H，br)，5.10(1H，dd)，7.03-7.16(2H，m)，7.22-7.33(1H，m).[α]D27-13.3°(C＝1.00，MeOH)元素分析(C)61.67，(H)7.47，(N)9.28(C21H31N3O2·C2H2O4)步驟43-苯氧基羰基氨基苯甲酸的制備
將274.3g的3-氨基苯甲酸溶于4L的0.5N的氫氧化鈉水溶液后，在10℃向其中滴加328.8g的氯代甲酸苯酯的1L四氫呋喃溶液。在相同溫度將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后在室溫攪拌1小時。通過抽濾收集所沉淀的晶體，用水洗滌，干燥，然后從乙醇中重結(jié)晶得到412g的標題化合物。熔點131到133℃1H-NMR(DMSO-d6)δ7.21-7.32(3H，m)，7.40-7.49(3H，m)，7.61-7.66(1H，m)，7.71-7.77(1H，m)，8.16(1H，t)，10.42(1H，s)，12.96(1H，brs).步驟5(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸單水合物
向51.2g的(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜草酸鹽單水合物的550ml的無水二甲基亞砜溶液中加入28.0g的3-(N-苯氧基羰基)氨基苯甲酸和44.5g三乙胺。將所得到的混合物在60℃到65℃攪拌2小時。然后向該反應(yīng)混合物中加入乙醇(550ml)。在冰冷卻下，滴加550ml的1N鹽酸并在室溫將混合物攪拌2小時。收集所沉淀的晶體并從乙醇和水的混合溶劑中重結(jié)晶，由此得到46.3g的無色晶體的標題化合物。熔點159到161℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-2.08(19H，m)，3.16-3.49(3H，m)，4.33-4.40(1H，m)，4.39(1H，d)，5.12(1H，d)，6.62(1H，d)，6.98-7.14(2H，m)，7.23-7.36(3H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.99(1H，brs)，9.06(1H，brs)，11.50(1H，br)MS(FAB)m/z521(MH+)，543(M+Na)+IR(KBr)cm-13370，2932，2855，1727，1644，1561，1497[α]D25-148°(C＝1.0，CHCl3)元素分析(C)64.32，(H)7.41，(N)10.16(C29H36N4O5·0.5C2H5OH·H2O)步驟6(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸鈣的制備
在220ml的乙醇中懸浮22.0g的(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸單水合物。在冰冷卻下，將所得到的懸浮液溶于26.4ml的濃氨水中。向反應(yīng)混合物中加22ml的3.05g的氯化鈣水溶液，接著攪拌30分鐘。加水。過濾收集沉淀物并用水和乙醇的混合溶劑(2∶1)洗滌，由此得到粉狀的21.0g的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.94-1.96(38H，m)，3.21-3.44(6H，m)，4.36-4.43(4H，m)，5.12(2H，d)，6.77(2H，d)，7.00-7.29(10H，m)，7.52-7.56(4H，m)，7.90(2H，s)，9.16(2H，s).MS(FAB)m/z1079(MH+)，559，521IR(KBr)cm-12932，2361，1662，1552，1498，1396，1217，767[α]D26-66.1°(C＝1，MeOH)實施例2(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備
步驟1(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-苯氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備
在冰冷卻下，向8.9g的(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜草酸鹽的45ml乙酸乙酯懸浮液中加入45ml的8.25g的碳酸鉀水溶液。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。在冰冷卻下加入3.12g的氯代碳酸苯酯后，將混合物在冰冷卻下攪拌5分鐘并且在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物分層，用乙酸乙酯萃取含水相并將有機相與預(yù)先得到的有機相合并。合并的有機相用鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，由此得到9.19g的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.90(9H，m)，1.28(9H，s)，1.97-2.08(1H，m)，3.14-3.27(1H，m)，3.38(1H，dd)，3.73(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.53(1H，dt)，5.20(1H，d)，6.11(1H，d)，6.93-7.24(7H，m)，7.28-7.36(2H，m).[α]D-45.6°(C＝1.0，CHCl3)
步驟2(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備
在氬氣下，將2.0g的3-氨基苯甲酸鈉、77mg的4-二甲基氨基吡啶和3.0g的分子篩3A加入3.0g的(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-苯氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的30ml的無水二甲基亞砜溶液中。在室溫將混合物攪拌15小時。過濾反應(yīng)混合物后，將冰水和1N的氫氧化鈉水溶液加入濾液中。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相連續(xù)用1N氫氧化鈉水溶液、1N鹽酸和鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。向殘余物中加入乙醇和水的混合溶劑(2∶1)。過濾收集所沉淀的結(jié)晶，由此得到2.32g的標題化合物。
將步驟2中獲得的(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸用實施例1的步驟6的相似方法加以處理，由此制備(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸鈣。實施例3(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸鈣的制備
步驟1(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備
向5g的(R)-(+)-2-氧-3-叔丁氧羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的25ml的環(huán)己酮溶液中加入5.96g的環(huán)辛烯和0.5g的10％的鈀/炭。在145℃的內(nèi)部溫度下將混合物攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，加入20ml的乙酸乙酯。過濾該混合物并減壓濃縮濾液。加入二異丙基醚和正己烷使殘余物結(jié)晶并且過濾收集所得到的晶體，由此得到3.2g的標題化合物。熔點160到165℃1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.67(1H，dd)，4.27(1H，dd)，4.57-4.65(1H，m)，5.60(1H，d)，6.69-6.90(3H，m)，7.09-7.25(6H，m)，7.60(1H，s)[α]D25-233°(C＝1.00，CHCl3)步驟2(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的草酸鹽單水合物的制備
使用與實施例1的步驟2的相似操作，除了用(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜替代(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜，接著使用實施例1的步驟3的相似操作，獲得標題化合物。熔點130到135℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s)，3.90(1H，dd)，4.04-4.13(2H，m)，4.79(1H，d)，5.13(1H，d)，6.38(6H，br)，6.76(2H，d)，6.88(1H，t)，7.12(1H，d)，7.21-7.34(5H，m).[α]D25-56°(C＝1.0，MeOH)元素分析(C)60.24，(H)6.51，(N)9.13(C21H25N3O2·C2H2O4·H2O)步驟3(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備
進行與實施例1的步驟3后一階段相似的操作，除了用(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜草酸鹽單水合物替代(R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜，接著進行實施例1的步驟5的相似操作，獲得標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s)，3.72(1H，dd)，4.32(1H，d)，4.43(1H，dd)，4.81-4.90(1H，m)，5.23(1H，d)，7.13-8.41(13H，m)，7.50(1H，d)，8.29(1H，s)，10.71-10.77(1H，br).[α]D25-134.8°(C＝1.00，MeOH)步驟4(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基--1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸鈣的制備
進行與實施例1的步驟6的相似操作，除了用(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸替代(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸，可以獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(18H，s)，3.60(2H，dd)，4.00(2H，dd)，4.55-4.65(2H，m)，4.75(2H，d)，5.11(2H，d)，6.77-6.93(8H，m)，7.12-7.35(14H，m)，7.50-7.57(4H，m)，7.88(2H，s)，9.20(2H，s).MS(FAB)m/z1067(MH+)，553，514IR(KBr)cm-13368，2969，1664，1552，1500，1397，1296，1240，764實施例4(R)-(-)-2-[3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基]-2-甲基丙酸鈣的制備
步驟12-(4-氯代苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制備
在500ml的N，N-二甲基甲酰胺中懸浮38.7g的60％的氫化鈉，接著在室溫氬氣下滴加50.0g的4-氯苯基乙酸。在室溫將混合物攪拌30分鐘。在冰冷卻下，滴加167.3g的碘甲烷并在室溫將所得到的混合物攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，接著用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和鹽水洗滌并減壓蒸發(fā)，由此得到62.3g的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(6H，s)，3.66(3H，s)，7.24-7.31(4H，m)步驟22-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制備
在冰冷卻下，向90.7g的濃硫酸中滴加40.0g的濃硝酸后，再滴加62.3g的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸甲酯。在室溫將所得到的混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓蒸餾，由此得到75.5g的標題化合物。熔點160-161℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61(6H，s)，3.68(3H，s)，7.52(2H，s)，7.86(1H，s)步驟32-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基丙酸的制備
在200ml的甲醇中溶入75.5g的2-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。在冰冷卻下，滴加70ml 49.3g的氫氧化鉀水溶液并在室溫將混合物攪拌3小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向反應(yīng)殘余物中加水和正己烷，使混合物分層?，F(xiàn)水相中加濃鹽酸調(diào)節(jié)其pH到2或更小，接著用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓蒸餾。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到53.1g的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.64(6H，s)，7.50-7.58(2H，m)，7.91-7.92(1H，m)步驟42-(3-氨基苯基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽的制備
在50ml甲醇中溶入10.0g的2-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基丙酸。向所得到的混合物中加如1.0g的10％的鈀/炭。在氫氣壓下，于室溫將混合物攪拌3小時。過濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮濾液得到8.84g的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(6H，s)，3.80(2H，brs)，7.22-7.26(1H，m)，7.35-7.48(3H，m)，10.20(2H，brs)步驟52-甲基-2-(3-苯氧基羰基氨基)苯基丙酸的制備
用實施例1的步驟4的相似方法，除了使用2-(3-氨基苯基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽替代3-氨基苯甲酸，得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(6H，s)，6.79-6.94(1H，m)，7.04(1H，brs)，7.12-7.42(8H，m)，7.50(1H，brs)步驟6(R)-(-)-2-[3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基]-2-甲基丙酸的制備
在飽和碳酸氫鈉的水溶液中懸浮5.04g的(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜草酸鹽得到游離堿，接著用乙酸乙酯萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓蒸餾。殘余物溶于12ml二甲基亞砜中。向所得到的溶液中加入3.0g的2-甲基-2-(3-苯氧基羰基氨基)苯基丙酸，接著在70℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，加入100ml的乙酸乙酯。然后將所得到的混合物依次用1N氫氧化鈉的水溶液、1N的鹽酸和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓蒸餾。向殘余物中加入1∶1的甲苯和庚烷的混合溶劑進行結(jié)晶。過濾收集所沉淀的晶體并干燥，由此得到3.99g的標題化合物。熔點139-144℃1H-NMR(CDCl3)δ1.13-2.04(25H，m)，3.15-3.35(2H，m)，3.64-3.70(1H，m)，4.20(1H，d)，4.64-4.73(1H，m)，5.06(1H，d)，6.74(1H，d)，6.96-7.22(7H，m)，7.50-7.53(1H，m)，7.58(1H，s)[α]D23-111°(C＝1.03，CHCl3)步驟7(R)-(-)-2-[3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基]-2-甲基丙酸鈣的制備
用實施例1的步驟6的相似方法得到標題化合物，除了用(R)-(-)-2-[3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基]-2-甲基丙酸替代(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(18H，s)，1.34(12H，s)，1.08-1.82(18H，m)，1.92-2.05(2H，m)，3.13-3.45(6H，m)，4.31-4.43(4H，m)，5.11(2H，d)，6.64(2H，d)，6.90-7.35(16H，m)，8.95(2H，s).MS(FAB)m/z1163(MH+)IR(KBr)cm-13300，2932，2857，1727，1665，1497，1406，1366，1215，756，702[α]D26-66.1°(C＝1，MeOH)元素分析(C)63.95，(H)7.50，(N)9.21，(Ca)3.24(C64H82N8O10Ca)試驗1對五肽胃泌素所刺激的胃酸分泌的抑制試驗
使用雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠。在乙醚麻醉下，使各只大鼠接受幽門結(jié)扎和放置十二指腸導(dǎo)管和胃瘺管的手術(shù)。手術(shù)結(jié)束后，將每只大鼠放入Bollman型籠中并通過尾靜脈連續(xù)滴注15μg/kg/小時的五肽胃泌素。將試驗化合物懸浮于0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液(下文稱之為“載體”)。在五肽胃泌素滴注開始后1小時，通過十二指腸內(nèi)導(dǎo)管進行載體或試驗化合物的給藥。用自動滴定儀測定所收集的胃液的酸度。胃液體積乘以其酸度得到酸產(chǎn)量。用下列公式計算試驗化合物給藥后從1小時到4小時的3小時內(nèi)對酸產(chǎn)量的抑制。抑制(％)＝(載體給藥組的平均酸產(chǎn)量-化合物組的平均酸產(chǎn)量)/載體給藥組的平均酸產(chǎn)量×100
結(jié)果顯示于表1和2中。
表1*1WO98/25911中的實施例143的化合物表2*2WO99/64403中的實施例2的化合物試驗2《與CCK-B受體的結(jié)合試驗》
將從Hartley種雄性豚鼠切除的大腦皮質(zhì)勻漿于50倍量的50mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)，接著以50000×g離心分離10分鐘。向這樣得到的沉淀物中加入等量的相同緩沖液并離心分離，重復(fù)2次。將最終沉淀物均化于10mM的含有5mM氯化鎂、1mM的EGTA、0.25mg/ml的桿菌肽和130mM氯化鈉的HEPES緩沖液(pH6.5)中并用作受體制備物。
結(jié)合試驗的進行是向50μl的試驗化合物溶液中加入50μl的含有1.0nM最終濃度并900μl的受體制備物(蛋白含量800μg/管)的[3H]CCK-8溶液，并在25℃使它們反應(yīng)2小時。反應(yīng)完成后，該混合物通過預(yù)先用0.1％BSA處理的Whatman GF/B濾器抽濾，濾液洗滌4次，每次使用3ml的冰冷的50mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)。向濾液中加入閃爍劑，然后將所得到濾液靜置1天后，用液體閃爍計數(shù)器測定該濾液的放射性。將1μM CCK-8存在時不加試驗化合物的[3H]CCK-8的結(jié)合定義為非特異性結(jié)合。將總結(jié)合(沒有CCK-8)和非特異性結(jié)合之間的差異定義為特異性結(jié)合。計算試驗化合物抑制50％的[3H]CCK-8特異性結(jié)合的濃度(IC50)。
結(jié)果顯示于表3。*1)在WO98/25911的實施例143的化合物試驗3(在高濕度條件下的吸濕性的試驗)
(1)將飽和的硫酸鉀水溶液裝入干燥器并使其在設(shè)定為25℃的控溫室中靜置至少1天。儲存樣品(0.5g)并稱量。用其重量的變化測定吸濕性。當時的相對濕度為97.3％RH。
結(jié)果，實施例1的化合物(Ca鹽)比相應(yīng)的Na鹽(WO98/25911的實施例143的化合物的鈉鹽)的吸濕性低。表4
在25℃和97.3％RH儲存時的重量變化(％)*3WO98/25911的實施例143的化合物的鈉鹽
(2)將飽和的硫酸鉀水溶液裝入干燥器并使其在設(shè)定為25℃的控溫室中靜置至少1天。儲存樣品(0.1g)并稱量。用其重量的變化測定吸濕性。當時的相對濕度為97.3％RH。
結(jié)果，實施例4的化合物(Ca鹽)比相應(yīng)的Na鹽(WO99/64403的實施例5的化合物)的吸濕性低。表5
在25℃和97.3％RH儲存時的重量變化(％)*4WO99/64403的實施例5的化合物毒性試驗
使用5.5周齡SD雄性大鼠，每組3只。將每個實施例的化合物懸浮于0.5％甲基纖維素后，將1000mg/kg的所得到的懸浮液口服給藥。觀察1周，每個給藥組中沒有發(fā)現(xiàn)死亡。制備實施例1
實施例3的化合物20g
乳糖 315g
玉米淀粉 125g
晶體纖維素 25g
將上述組份均勻混合。向所得到的混合物中加入200ml的7.5％的羥丙基纖維素水溶液。通過擠壓裝配有0.5mm直徑篩網(wǎng)的擠壓制粒機將該混合物制粒并馬上將所?；幕旌衔镉肕arumerize形成圓形，使其干燥，由此得到顆粒。制備實施例2
實施例1的化合物20g
乳糖 100g
玉米淀粉 36g
晶體纖維素 30g
羧甲基纖維素鈣 10g
硬脂酸鎂 4g
將上述組份均勻混合，接著用直徑為7.5mm的沖頭的單沖壓片機壓片，每片重200mg。制備實施例3
實施例4的化合物 100mg
醋酸鈉 2mg
醋酸(調(diào)節(jié)pH為5.8)適量
蒸餾水 適量
總量10ml/瓶
按照上述配方，制備注射劑。工業(yè)實用性
本發(fā)明化合物對胃酸分泌具有強烈抑制作用并對胃泌素和/或CCK-B受體具有強烈拮抗作用，而且從質(zhì)量穩(wěn)定的角度看，由于它的吸濕性低和容易純化有利于用作藥劑。所以它們可用作治療、緩解、預(yù)防與上述作用有關(guān)的疾病如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎、胰腺炎、佐林格-埃利森綜合征、有空泡的G-細胞增生、鼻-粘膜增生、膽囊炎、膽絞痛的發(fā)作、消化道的運動障礙、過敏性腸綜合征、某些類型的腫瘤、進食紊亂、焦慮、恐慌病、抑郁、精神分裂癥、帕金森氏綜合征、延遲性語言障礙、圖雷特綜合征、藥物依賴和藥物戒斷綜合征；并誘導(dǎo)疼痛緩解或促進誘導(dǎo)由使用鴉片類藥物導(dǎo)致的疼痛緩解。
權(quán)利要求
1.一種下列通式(I)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽
(其中，R1表示低級烷基，R2表示苯基或環(huán)己基，并且Y表示單鍵或低級亞烷基)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示叔丁基，R2表示環(huán)己基，并且Y表示單鍵或二甲基亞甲基。
3.權(quán)利要求1的化合物，它是(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸鹽或(R)-(-)-2-[3-[3-(1-叔丁基羰甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基]-2-甲基丙酸鈣。
4.一種藥物，它含有權(quán)利要求1到3中任何一個所要求的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽作為有效成分。
5.一種胃酸分泌抑制劑，它含有權(quán)利要求1到3中任何一個所要求的1，5-本并二氮雜衍生物的鈣鹽作為有效成分。
6.一種胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎或佐林格-埃利森綜合征的預(yù)防藥或治療藥物，它含有權(quán)利要求1到3中任何一個所要求的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽作為有效成分。
7.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求1到3中任何一個所要求的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7的藥用組合物，它是用來預(yù)防或治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎或佐林格-埃利森綜合征的藥用組合物。
9.權(quán)利要求1到3中任何一個所要求的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽用于制備胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎或佐林格-埃利森綜合征的預(yù)防或治療藥物的用途。
10.一種胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎或佐林格-埃利森綜合征的治療方法，它包含將權(quán)利要求1到3中任何一個所要求的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽給藥。
11.一種制備下列通式(I)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽的方法
(其中，R1表示低級烷基，R2表示苯基或環(huán)己基，并且Y表示單鍵或低級亞烷基)，它包括向下列通式(II)所示的1，5-苯并二氮雜衍生物
(其中，R1、R2和Y具有上述所定義的相同含義)中加入氨水，然后通過加入氯化鈣處理所得到的混合物。
12.一種制備下列通式(II)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的方法
(其中，R1表示低級烷基，R2表示苯基或環(huán)己基并且Y表示單鍵或低級亞烷基)，它包括將下列通式(III)所示的3-氨基-1，5-苯并二氮雜衍生物的草酸鹽
(其中R1和R2具有如上所定義的相同含義)與下列通式(IV)所示的化合物
(其中Y具有如上所述的含義)反應(yīng)。
13.一種制備下列通式(I)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽的方法
(其中，R1表示低級烷基，R2表示苯基或環(huán)己基，并且Y表示單鍵或低級亞烷基)，它包括使下列通式(III)所示的3-氨基-1，5-苯并二氮雜衍生物的草酸鹽
(其中R1和R2具有如上所定義的相同含義)與下列通式(IV)的化合物
(其中，Y具有上述所定義的相同含義)反應(yīng)，向生成的下列通式(II)所示的1，5-苯并二氮雜衍生物
(其中R1、R2和Y具有如上所定義的相同含義)中加入氨水，然后通過加入氯化鈣處理所得到的衍生物。
14.一種制備下列通式(II)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的方法
(其中，R1表示低級烷基，R2表示苯基或環(huán)己基，并且Y表示單鍵或低級亞烷基)，它包括使下列通式(III)所示的3-氨基-1，5-苯并二氮雜衍生物的草酸鹽
(其中R1和R2具有如上所定義的相同含義)與下列通式(IX)的化合物
(其中，X表示鹵原子)反應(yīng)，然后使反應(yīng)所得到的下列通式(X)所示的3-苯氧基羰基氨基衍生物
(其中R1和R2具有如上所定義的相同含義)與下列通式(XI)所示的3-取代的苯胺化合物
(其中R3表示氫原子或金屬原子并且Y具有上述定義的相同含義)反應(yīng)。
15.一種制備下列通式(I)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物的鈣鹽的方法
(其中，R1表示低級烷基，R2表示苯基或環(huán)己基，并且Y表示單鍵或低級亞烷基)，它包括使下列通式(III)所示的3-氨基-1，5-苯并二氮雜衍生物的草酸鹽
(其中R1和R2具有如上所定義的相同含義)與下列通式(IX)的化合物
(其中，X表示鹵原子)反應(yīng)；將生成的下列通式(X)所示的3-苯氧基羰基氨基衍生物
(其中R1和R2具有如上所定義的相同含義)與下列通式(XI)所示的3-取代的苯胺化合物
(其中R3表示氫原子或金屬原子并且Y具有上述相同含義)反應(yīng)；向所得到的下列通式(II)所示的1，5-苯并二氮雜衍生物
(其中R1、R2和Y具有如上所定義的相同含義)中加入氨水，然后通過加入氯化鈣處理所得到的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用下列通式(I)表示的1，5－苯并二氮雜衍生物的鈣鹽，該鹽的制備方法和含有該鹽作為活性成分的藥物(其中，R1表示低級烷基；R2表示苯基或環(huán)己基；并且Y表示單鍵或低級亞烷基)。該化合物對胃酸分泌具有強烈的抑制活性以并且對胃泌素和/或CCK－B受體具有強烈的拮抗作用。
文檔編號A61P1/04GK1409706SQ00817010
公開日2003年4月9日 申請日期2000年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月2日
發(fā)明者篠崎勝雄, 村田正和, 前田清人, 田口博明, 川瀨伸雄, 三浦直良 申請人:澤里新藥工業(yè)株式會社