專利名稱:新的無環(huán)核苷膦酸及其酯衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物,以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物,以及包含它們作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗乙肝病毒藥物的用途。
背景技術(shù):
本發(fā)明涉及新的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物,以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物,以及包含它們作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗乙肝病毒藥物的用途。
乙型病毒性肝炎是發(fā)病率最高的疾病之一,全球乙肝病毒攜帶者高達(dá)3.5億。目前臨床有效的抗乙肝病毒藥物主要為干擾素、拉米夫定和阿德福韋酯。但是,干擾素治療的有效率只有30-50%,而且具有劑量限制性的毒副作用;拉米夫定具有確切的抗乙肝病毒作用,但是,長期使用易產(chǎn)生耐藥性,連續(xù)用藥2年后,耐藥性的發(fā)生率高達(dá)40-50%,由此可引發(fā)肝炎的急性發(fā)作等嚴(yán)重后果。
核苷酸類似物在細(xì)胞內(nèi)毋需磷酸化,因此對乙肝病毒的拉米夫定耐藥株有效,而且自身不產(chǎn)生耐藥性。其代表性藥物阿德福韋酯已在歐美獲準(zhǔn)上市。但是,阿德福韋酯有一定的細(xì)胞毒性,臨床應(yīng)用能夠產(chǎn)生腎臟毒性;而且,與拉米夫定相似,阿德福韋酯治療在停藥后,會出現(xiàn)乙肝病毒復(fù)制的反跳,引起乙肝的復(fù)發(fā)。
因此,迫切需要研究和開發(fā)新的抗乙肝藥物。中國專利CN1040761C公開了包含結(jié)構(gòu)式如II所示的6-對甲基苯硫基取代的嘌呤膦酸酯衍生物的具有抗病毒活性的化合物。
中國專利CN1088712C公開了如式III所示的一系列無環(huán)核苷膦酸酯化合物 式中,R1代表烷氧基、烷基、鹵素等單取代基;R2代表氫或烷基,R3和R4代表氫,烷基等。
專利CN1040761C或CN1088712C中均未涉及苯環(huán)上含有甲硫基或甲胺基取代基的苯硫基取代的嘌呤膦酸及其酯衍生物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的研究者意外的發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)如式I所示的苯環(huán)上含有甲硫基或甲胺基取代基的苯硫基取代的嘌呤膦酸及其酯衍生物具有更強(qiáng)的抗乙肝病毒的活性和高度的安全性。
因此,本發(fā)明的目的是為了提供式I所代表的新的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物
其中,R1代表C1-C6的烷基,X代表NH或S;R2代表氫、C1-C3的烷氧基或鹵素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或鹵素取代的烷基、鹵素;R3代表H、C1-C3的烷基、C1-C3的羥基取代烷基或由1個以上的鹵原子取代的C1-C3烷基;R4和R5代表H、C1-C12的烷基、烷酰氧甲基或有1個以上的鹵原子取代的C2-C3的烷基。
本發(fā)明還提供式I所代表的新的無環(huán)核苷膦酸衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物;其中,R1代表C1-C3的烷基,X代表NH或S;R2代表氫、C1-C3的烷氧基或鹵素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或鹵素取代的烷基、鹵素;R3代表H或甲基,R4和R5代表H。這些化合物可以是但并不限于是2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I1);2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I2);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I3);2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I4);2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I5);2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I6);2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I7);2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I8);2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I9);2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I10)。
2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I11);2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I12);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I13);根據(jù)前體藥物設(shè)計的原理,可以將上述的無環(huán)核苷膦酸衍生物轉(zhuǎn)化為酯或酰胺的前體衍生物,這些前體衍生物在人體內(nèi)可以水解釋放上述的無環(huán)核苷膦酸衍生物。
因此,本發(fā)明還提供式I所代表的新的無環(huán)核苷膦酸的酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物,其中,R1代表C1-C3的烷基,X代表NH或S;R2代表氫、C1-C3的烷氧基或鹵素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或鹵素取代的烷基、鹵素;R3代表H或甲基;R4和R5代表C1-C12的烷基、酰氧甲基或有1個以上的鹵原子取代的C2-C3的烷基。這些化合物可以是,但并不限于是2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I14);2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I15);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I16);2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I17);2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I18);2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I19);2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I20);2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I21);2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I22);2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I23);2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?丙基]-嘌呤(I24);2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-丙基]-嘌呤(I25);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?丙基]-嘌呤(I26);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(新戊酰氧基-甲基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I27);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤鹽酸鹽(I28)。
本發(fā)明還提供式I所示的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明還提供式I所示的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物,以及包含它們作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物的用途。
本發(fā)明最后還提供式I所示的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物,以及包含它們作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗乙肝病毒藥物的用途。
具體實施例方式
通過下面的實施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述,然而,本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解,在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下,可以對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。
化合物I1-13可以按照如下合成路線制備 以2-氨基-6-氯嘌呤為原料與2-二異丙基膦?;籽趸?烷基氯反應(yīng),制備9位為2-二異丙基膦?;籽趸?烷基取代的2-氨基-6-氯嘌呤衍生物,以三甲基溴硅烷水解制備相應(yīng)的膦酸衍生物,再與相應(yīng)的芳香巰基化合物反應(yīng),得到目標(biāo)化合物。
實施例1 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I1)的制備1.1 2-(二異丙基-膦?;籽趸?-乙基氯的制備在1500ml三口瓶中,加入846g(705ml,10.5mol)2-氯乙醇及316g(10.9mol)粉碎的多聚甲醛,攪拌下通入干燥的氯化氫氣體,持續(xù)24小時。停止攪拌后反應(yīng)液分為兩層;分出下層,以氯化鈣干燥。過濾后,將濾液減壓分餾,收集沸程為80-84℃/28-30mmHg的餾分,得氯乙基氯甲醚743g。
在3L反應(yīng)瓶中,加入180g(3mol)異丙醇、237g(3mol)吡啶及1000ml石油醚,冰浴冷卻。劇烈攪拌下滴加137.5g(1mol)三氯化磷于400ml石油醚的溶液。加完后,于50℃油浴中攪拌反應(yīng)1小時,濾去固體,將濾液減壓蒸去溶劑,殘留物減壓蒸餾,收集106-108℃/60mmHg的餾分,得三異丙基亞磷酸酯158g。
將83g(0.64mol)氯乙基氯甲醚加于1升三口瓶中,在90℃油浴中加熱攪拌,滴加158g(0.76mol)三異丙基亞磷酸酯。加完后,于125℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時,硅膠薄層檢測反應(yīng)完全(展開劑乙酸乙酯,Rf=0.6)。減壓蒸餾,收集118-122℃/1.5mmHg的餾分,得2-(二異丙基-膦?;籽趸?-乙基氯135g。
1.2 2-氨基-6-氯-9-(2-二異丙基-膦?;籽趸?乙基)-嘌呤的制備在1000ml三口瓶中,將67.8g(0.4mol)2-氨基-6-氯嘌呤懸浮于560ml二甲基甲酰胺中,攪拌下加入55.4g(0.4mol)無水碳酸鉀,于100℃油浴中加熱。攪拌下滴加113.6g(0.44mol)2-(二異丙基-膦?;籽趸?-乙基氯。加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時,硅膠薄層檢測反應(yīng)基本完全(展開劑氯仿∶甲醇=8∶2,Rf=0.6)。濾去固體,將濾液減壓蒸干,殘留物用乙腈重結(jié)晶兩次,得2-氨基-6-氯-9-(2-二異丙基-膦酰基甲氧基-乙基)-嘌呤94.6g,熔點141-145℃。
1.3 2-氨基-6-氯-9-(2-磷?;籽趸一?-嘌呤的制備在氮氣下,將2-氨基-6-氯-9-(2-二異丙基-膦?;籽趸?乙基)-嘌呤94.6g(0.22mol)懸浮于1000ml無水乙氰中,加入323g(2.12mol)三甲基溴硅烷,室溫攪拌16小時,硅膠薄層檢測原料消失(展開劑氯仿∶甲醇=8.5∶1.5,原料Rf=0.6,產(chǎn)物Rf=0)。真空蒸去溶劑,得殘留物,于高真空下放置5小時。加入500ml水,立即產(chǎn)生白色沉淀,加入600ml丙酮,室溫攪拌14小時。過濾,將濾餅以150ml丙酮洗2次,用150ml無水乙醚洗1次,得2-氨基-6-氯-9-(2-磷?;籽趸一?-嘌呤的類白色固體66.4g,熔點大于200℃。
1.4 2-甲硫基-苯硫醇的制備將0.9g鎂屑懸浮于20ml無水四氫呋喃中,在氮氣下,于1小時內(nèi)滴加6.4克2-溴苯甲硫醚溶于10毫升四氫呋喃的溶液。滴加完畢,再回流反應(yīng)30分鐘。然后,將反應(yīng)液冷卻到-45℃,加入1.2g粉末硫,于-45℃攪拌反應(yīng)1.5小時,再于室溫攪拌反應(yīng)1.5小時,加入4ml水和24ml 6M鹽酸。用乙醚提取3次,40ml/次,合并有機(jī)層,用飽和鹽水洗,再用硫酸鎂干燥。減壓蒸干,分餾,得2.6g 2-甲硫基-苯硫醇,沸點70-75℃/1.3mmHg。
1.5 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤(I1)的制備在10ml二甲基甲酰胺中,加入1.0克2-氨基-6-氯-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤、0.3ml三乙胺和0.6克2-甲硫基苯硫醇,于100℃攪拌2小時,冷卻,減壓蒸干。殘留物用硅膠柱層析分離,用二氯甲烷/甲醇/乙酸(7∶3∶0.05)洗脫,收集所需組分,減壓蒸干,得I10.26克,MP170-175℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.06(s,1H);7.58(dd,1H);7.47(dd,1H);7.03-7.08(m,2H);4.23(b,2H);4.17(t,2H);3.80(t,2H);3.58(d,2H);2.50(s,3H)。
實施例2 2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I2)的制備按照實施例1.4的方法,用3-溴苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制備3-甲硫基-苯硫醇,沸點72-78℃/1.5mmHg。
按照實施例1.5的方法,用3-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇與2-氨基-6-氯-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤反應(yīng),得到I2,MP180℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.11(s,1H);7.60(dd,1H);7.34-7.38(m,2H);7.01-7.03(m,1H);4.25(b,2H);4.19(t,2H);3.81(t,2H);3.61(d,2H);2.54(s,3H)。
實施例3 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I3)的制備按照實施例1.4的方法,用4-溴苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制備4-甲硫基-苯硫醇,沸點75-78℃/0.3mmHg。
按照實施例1.5的方法,用4-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇與2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反應(yīng),得到I3,MP185℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)7.98(s,1H);7.50-7.53(d,2H);7.02-7.07(d,2H);4.22(b,2H);4.16(t,2H);3.82(t,2H);3.55(d,2H);2.52(s,3H)。
實施例4 2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I4)的制備4.1 4-溴-苯三氟甲硫醚的制備將5克三氟甲硫基苯溶于6毫升二氯甲烷中,室溫攪拌下,滴加6克溴。滴加完畢,再攪拌1小時。加入5毫升飽和的亞硫酸氫鈉溶液終止反應(yīng)。分出水層,將有機(jī)層用10毫升水洗,再用無水硫酸鈉干燥。過濾,蒸干得4.3克4-溴-苯三氟甲硫醚。
4.2 2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I4)的制備按照實施例1.4的方法,用4-溴-苯三氟甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制備4-三氟甲硫基-苯硫醇。
按照實施例1.5的方法,用4-三氟甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇與2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反應(yīng),得到I4,MP182℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.10(s,1H);7.60(d,2H);7.22(d,2H);4.31(b,2H);4.13(t,2H);3.85(t,2H);3.52(d,2H)。
實施例5 2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I5)的制備按照實施例4.1的方法,用乙硫基苯代替三氟甲硫基苯制備4-溴-苯乙硫醚。
按照實施例1.4的方法,用4-溴-苯乙硫醚代替2-溴苯甲硫醚制備4-乙硫基-苯硫醇。
按照實施例1.5的方法,用4-乙硫基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇與2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反應(yīng),得到I5,MP190℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.02(s,1H);7.56(d,2H);7.14(d,2H);4.32(b,2H);4.11(t,2H);3.84(t,2H);3.53(d,2H),2.52(q,2H);1.41(t,3H)。
實施例6 2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I6)的制備按照實施例1.5的方法,用4-甲氨基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇與2-氨基-6-氯-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤反應(yīng),得到I6,MP210℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.05(s,1H);7.53(d,2H);7.11(d,2H);4.30(b,2H);4.16(t,2H);3.82(t,2H);3.51(d,2H),2.32(d,3H),2.15(b,1H)。
實施例7 2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I7)的制備按照實施例4.1的方法,用2-氟苯甲硫醚代替三氟甲硫基苯制備4-溴-2-氟-苯甲硫醚。
按照實施例1.4的方法,用4-溴-2-氟-苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制備3-氟-4-甲硫基苯硫醇。
按照實施例1.5的方法,用3-氟-4-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇與2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反應(yīng),得到I7,MP190℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.01(s,1H);7.44(d,1H);7.38(dd,1H);7.02(t,1H);4.29(b,2H);4.08(t,2H);3.81(t,2H);3.50(d,2H),2.57(s,3H)。
實施例8 2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I8)的制備按照實施例4.1的方法,用4-氟苯甲硫醚代替三氟甲硫基苯制備2-溴-4-氟-苯甲硫醚。
按照實施例1.4的方法,用2-溴-4-氟-苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制備3-氟-6-甲硫基苯硫醇。
按照實施例1.5的方法,用3-氟-6-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇與2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反應(yīng),得到I8,MP197℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.02(s,1H);7.50(d,1H);7.34(dd,1H);6.97(t,3H);4.32(b,2H);4.11(t,2H);3.84(t,2H);3.53(d,2H),2.52(s,3H)。
實施例9 2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I9)的制備按照實施例4.1的方法,用4-甲氧基-苯甲硫醚代替三氟甲硫基苯制備2-溴-4-甲氧基-苯甲硫醚。
按照實施例1.4的方法,用2-溴-4-甲氧基-苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制備3-甲氧基-6-甲硫基苯硫醇。
按照實施例1.5的方法,用3-甲氧基-6-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇與2-氨基-6-氯-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤反應(yīng),得到I9,MP210℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.02(s,1H);7.49(d,1H);7.26(dd,1H);6.85(t,3H);4.32(b,2H);4.11(t,2H);3.89(s,3H);3.84(t,2H);3.53(d,2H);2.51(s,3H)。
實施例10 2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I10)的制備按照實施例4.1的方法,用4-甲基-苯甲硫醚代替三氟甲硫基苯制備2-溴-4-甲基-苯甲硫醚。
按照實施例1.4的方法,用2-溴-4-甲基-苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制備3-甲基-6-甲硫基苯硫醇。
按照實施例1.5的方法,用3-甲基-6-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇與2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反應(yīng),得到I10,MP210℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.02(s,1H);7.52(d,1H);7.36(dd,1H);7.08(t,3H);4.32(b,2H);4.11(t,2H);3.84(t,2H);3.53(d,2H),2.51(s,3H);2.29(s,3H)。
實施例11 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I11)的制備按照實施例1.1的方法,用1-氯-2-丙醇代替2-氯乙醇與三聚甲醛反應(yīng)得到1-氯-2-氯甲氧基丙烷,后者與三異丙基亞磷酸酯反應(yīng),得到2-二異丙基膦?;籽趸?丙基氯,沸點78-82℃/20mmHg。
按照實施例1.2的方法,用2-二異丙基膦?;籽趸?丙基氯代替2-(二異丙基-膦?;籽趸?-乙基氯,與2-氨基-6-氯嘌呤反應(yīng),制備2-氨基-6-氯-9-(二異丙基-膦?;籽趸?丙基-嘌呤。
按照實施例1.3的方法,用2-氨基-6-氯-9-(二異丙基-膦?;籽趸?丙基-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-(2-二異丙基-膦?;籽趸?乙基)-嘌呤,與三甲基溴硅烷反應(yīng),制備2-氨基-6-氯-9-(2-磷?;籽趸?-嘌呤,熔點大于200℃。
按照實施例1.5的方法,用2-氨基-6-氯-9-(2-磷?;籽趸?-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤與2-甲硫基苯硫醇反應(yīng),制備I11,MP210℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.12(s,1H);7.61(dd,1H);7.44(dd,1H);7.06(m,2H);4.27(b,2H);4.17(d,2H);3.92(m,1H);3.58(d,2H);2.51(s,3H);1.28(d,3H)。
實施例12 2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I12)的制備按照實施例2的方法,用2-氨基-6-氯-9-(2-磷?;籽趸?-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤與3-甲硫基苯硫醇反應(yīng),制備I12,MP206℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)8.13(s,1H);7.59(dd,1H);7.40-7.44(m,2H);7.02(m,1H);4.28(b,2H);4.16(d,2H);3.90(m,1H);3.59(d,2H);2.56(s,3H);1.30(d,3H)。
實施例13 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I13)的制備按照實施例3的方法,用2-氨基-6-氯-9-(2-磷?;籽趸?-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤與4-甲硫基苯硫醇反應(yīng),制備I13,MP206℃(分解)。核磁共振氫譜δ(ppm,DMSO)7.98(s,1H);7.52(d,2H);7.04(d,2H);4.30(b,2H);4.19(d,2H);3.91(m,1H);3.56(d,2H);2.52(s,3H);1.25(d,3H)。
化合物I14-29可以按照如下合成路線制備 以2-氨基-6-氯嘌呤為原料與相應(yīng)的膦?;籽趸?烷基氯衍生物反應(yīng),制備9位為2-膦酰基甲氧基-烷基取代的2-氨基-6-氯嘌呤衍生物,再與相應(yīng)的芳香巰基化合物反應(yīng),得到目標(biāo)化合物。
實施例14 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤(I14)14.1 2-[二(2,2,2-三氟乙基)-膦?;籽趸鵠-乙基氯在50克三氟乙醇中,加入25克三氯化磷,在85℃攪拌反應(yīng)4小時。分餾,收集135-141℃/80-84mmHg的餾分,得三-(2,2,2-三氟乙基)亞磷酸酯45克。
將20克氯乙基氯甲醚與45克三-(2,2,2-三氟乙基)亞磷酸酯混合,在160℃攪拌反應(yīng)5小時。減壓蒸去溶劑,分餾,收集135-138℃/2mmHg的餾分,得到二(2,2,2-三氟乙基)-膦?;一?6克。
14.2 2-氨基-6-氯-9-[二(2,2,2-三氟乙基)-膦?;籽趸鵠乙基-嘌呤在300ml二甲基甲酰胺中加入15克2-氨基-6-氯嘌呤和14ml DBU,在80℃攪拌1小時。再加入二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基乙基氯42克,在100℃攪拌4小時,將反應(yīng)液減壓蒸干。將殘留物用硅膠柱層析分離,用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脫,得到2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤13.5克,熔點102-103℃。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.72(s,1H);5.18(b,2H);4.40(m,4H);4.30(t,2H);3.95(m,4H)。
14.3 2-氨基-6-(2-甲硫基苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤(I14)的合成按照實施例1.5的方法,用2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤,與2-甲硫基苯硫醇反應(yīng),反應(yīng)完成后,將反應(yīng)液減壓蒸干。殘留物用硅膠柱層析分離,用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脫,收集所需組分,減壓蒸干,得I14。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.78(s,1H);7.56(dd,1H);7.42(dd,1H);7.04(m,2H);5.00(b,2H);4.36-4.40(m,4H);4.29(t,2H);3.92-3.95(m,4H);2.57(s,3H)。
實施例15 2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤(I15)按照實施例14.3的方法,用3-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇,與2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤反應(yīng),制備I15。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.74(s,1H);7.61(dd,1H);7.35(m,2H);7.02(m,1H);4.97(b,2H);4.36-4.40(m,4H);4.29(t,2H);3.92-3.95(m,4H);2.51(s,3H)。
實施例16 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤(I16)按照實施例14.3的方法,用4-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇,與2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤反應(yīng),制備I16。MP123-125℃,核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.73(s,1H);7.51-7.53(d,2H);7.26-7.29(d,2H);5.02(b,2H);4.36-4.40(m,4H);4.29(t,2H);3.92-3.95(m,4H);2.52(s,3H)。
實施例17 2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤(I17)按照實施例14.3的方法,用4-三氟甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇,與2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反應(yīng),制備I17。MP146-149℃,核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.87(s,1H);7.59(d,2H);7.27-7.30(d,2H);5.06(b,2H);4.36-4.40(m,4H);4.29(t,2H);3.92-3.95(m,4H)。
實施例18 2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤(I18)按照實施例14.3的方法,用4-乙硫基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇,與2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤反應(yīng),制備I18。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.81(s,1H);7.52(d,2H);7.17(d,2H);5.05(b,2H);4.36-4.40(m,4H);4.29(t,2H);3.92-3.95(m,4H);2.51(q,2H);1.40(t,3H)。
實施例19 2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I19)按照實施例14.3的方法,用4-甲胺基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇,與2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤反應(yīng),制備I19。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.75(s,1H);7.54(d,2H);7.13(d,2H);5.05(b,2H);4.36-4.40(m,4H);4.29(t,2H);3.92-3.95(m,4H);2.36(d,3H),2.10(b,1H)。
實施例20 2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I20)按照實施例14.3的方法,用3-氟-4-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇,與2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤反應(yīng),制備I20。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.79(s,1H);7.42(d,1H);7.35(dd,1H);7.01(t,1H);5.02(b,2H);4.36-4.40(m,4H);4.29(t,2H);3.92-3.95(m,4H);2.53(s,3H)。
實施例21 2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤(I21)按照實施例14.3的方法,用3-氟-6-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇,與2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反應(yīng),制備I21。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.85(s,1H);7.49(d,1H);7.31(dd,1H);6.98(t,3H);5.03(b,2H);4.36-4.40(m,4H);4.29(t,2H);3.92-3.95(m,4H);2.52(s,3H)。
實施例22 2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤(I22)按照實施例14.3的方法,用3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇,與2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤反應(yīng),制備I22。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.74(s,1H);7.52(d,1H);7.30(dd,1H);6.96(t,3H);5.07(b,2H);4.36(m,4H);4.25(t,2H);3.92(m,4H);3.86(s,3H);2.51(s,3H)。
實施例23 2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤(I23)按照實施例14.3的方法,用3-甲基-6-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇,與2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤反應(yīng),制備I23。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.81(s,1H);7.51(d,1H);7.35(dd,1H);7.03(t,3H);5.03(b,2H);4.36-4.40(m,4H);4.29(t,2H);3.92-3.95(m,4H);2.51(s,3H);2.29(s,3H)。
實施例24 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]-丙基]-嘌呤(I24)按照實施例14.1的方法,用1-氯-2-氯甲氧基丙烷代替氯乙基氯甲醚與三-(2,2,2-三氟乙基)亞磷酸酯反應(yīng),制得2-[二(2,2,2-三氟乙基)-膦?;籽趸鵠丙基氯,沸點80-84℃/25-30mmHg。。
按照實施例14.2的方法,用2-[二(2,2,2-三氟乙基)-膦?;籽趸鵠丙基氯與2-氨基-6-氯嘌呤反應(yīng),制得2-氨基-6-氯-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)-膦?;籽趸鵠丙基-嘌呤,熔點119-120℃。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.85(s,1H);5.20(b,2H);4.35-4.40(m,4H);4.96-4.06(m,2H);3.78-3.82(m,1H);3.53-3.57(d,2H),1.28-1.30(d,3H)。
按照實施例14.2的方法,用2-氨基-6-氯-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)-膦?;籽趸鵠丙基-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[二(2,2,2-三氟乙基)-膦?;籽趸鵠乙基-嘌呤與2-甲硫基苯硫醇反應(yīng),制得I24。熔點93-96℃。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.78(s,1H);7.50(dd,1H);7.41(dd,1H);7.06(m,2H);5.23(b,2H);4.36(m,4H);4.97(m,2H);3.80(m,1H);3.54(d,2H),1.28(d,3H)。
實施例25 2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠-丙基]-嘌呤(I25)按照實施例15的方法,用2-氨基-6-氯-9-(2-磷?;籽趸?-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤與3-甲硫基苯硫醇反應(yīng),制備I25。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.78(s,1H);7.60(dd,1H);7.60(dd,1H);7.32(m,2H);7.03(m,1H);4.95(b,2H);4.35-4.40(m,4H);3.81-4.03(m,5H);2.51(s,3H);1.26(d,3H)。
實施例26 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠-丙基]-嘌呤(I26)按照實施例16的方法,用2-氨基-6-氯-9-(2-磷?;籽趸?-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤與4-甲硫基苯硫醇反應(yīng),制備I25。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.78(s,1H);7.52(d,2H);7.27(d,2H);4.85(b,2H);4.35-4.40(m,4H);3.81-4.03(m,5H);2.51(s,3H);1.26(d,3H)。
實施例27 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(新戊酰氧基-甲基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I27)在氮氣下,向反應(yīng)器中依次加入30ml干燥的乙腈,3.4g 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I1),6.9g N’-二環(huán)己基-4-嗎啉脒及9g新戊酰氯甲酯,于室溫攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用30ml乙酸乙酯稀釋,冷卻至25℃,攪拌30分鐘。濾去固體,用20ml乙酸乙酯洗。合并洗濾液,用水洗(10ml/次,2次)。將有機(jī)層于35℃減壓濃縮至20ml,過濾,用5ml乙酸乙酯洗。于35℃減壓蒸去溶劑,得油狀物;以硅膠柱層析分離,用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫,得I27,熔點131-133℃。核磁共振氫譜δ(ppm,CDCl3)7.76(s,1H);7.52(d,2H);7.28(d,2H);5.65(m,4H);5.02(b,2H);4.11(t,2H);3.80(t,2H);3.52(d,2H);2.52(s,3H);1.21(s,18H)。
實施例28 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸鵠乙基]-嘌呤鹽酸鹽(I28)取I16150毫克,用乙醚5毫升溶解,冰浴冷卻,滴加氯化氫乙醚溶液,至pH偏酸性,攪拌2小時,過濾,得I28142克,熔點159-162℃。元素分析C19H20N5F6O4PS2·HCl=627.95,計算值%C 36.34,H 3.37,N 11.15,P4.93,S 10.21,Cl 5.65;分析值%C 36.20,H 3.45,N 11.23,P 5.02,S10.28,Cl 5.64。
實施例29 生物活性的測定用Hep G 2.2.15細(xì)胞體外試驗法測定了目標(biāo)化合物對HBV DNA的抑制作用和細(xì)胞毒性。
29.1 抗乙肝病毒活性的測定通過定量PCR法測定目標(biāo)化合物對HBV DNA的抑制作用Hep G 2.2.15細(xì)胞培養(yǎng)于含10%小牛血清的DMEM培養(yǎng)液中,在5% CO2培養(yǎng)箱中孵育。然后將細(xì)胞接種于96孔板中,細(xì)胞數(shù)3×104,繼續(xù)培養(yǎng),當(dāng)細(xì)胞密度達(dá)到80%左右,棄去舊培養(yǎng)液,加入含不同濃度藥物的新培養(yǎng)液,設(shè)置3個平行孔;每隔2天更換培養(yǎng)液。在給藥后第10天,取100μl上清,通過定量PCR的方法,測定HBV DNA的含量,計算50%抑制濃度,即為IC50值。
29.2 細(xì)胞毒活性的測定Hep G2細(xì)胞培養(yǎng)于含10%小牛血清的DMEM培養(yǎng)液中,在5% CO2培養(yǎng)箱中孵育。然后將細(xì)胞接種于96孔板中,細(xì)胞數(shù)5×104,繼續(xù)培養(yǎng)3天,加入含不同濃度藥物的新培養(yǎng)液,設(shè)置3個平行孔;在給藥后第3天,加入MTT至7.5mg/ml,繼續(xù)培養(yǎng)2小時,棄去上清,加入含10%吐溫X-100異丙醇,120μl/孔,再加入0.4μl/孔,用酶聯(lián)儀測定540nm處的吸收,計算50%抑制濃度,即為CC50值。
29.3實驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.用通式(I)代表的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物 其中,R1代表C1-C6的烷基,X代表NH或S;R2代表氫、C1-C3的烷氧基或鹵素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或鹵素取代的烷基、鹵素;R3代表H、C1-C3的烷基、C1-C3的羥基取代烷基或由1個以上的鹵原子取代的C1-C3烷基;R4和R5代表H、C1-C12的烷基、烷酰氧甲基或有1個以上的鹵原子取代的C2-C3的烷基。Z表示C或N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物,其中,R1代表C1-C6的烷基,X代表NH或S;R2代表氫、C1-C3的烷氧基或鹵素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或鹵素取代的烷基、鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的無環(huán)核苷膦酸、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物,其中,R1代表C1-C3的烷基,X代表NH或S;R2代表氫、C1-C3的烷氧基或鹵素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或鹵素取代的烷基、鹵素;R3代表H或甲基,R4和R5代表H。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的無環(huán)核苷膦酸物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物,這些化合物可以是但并不限于是2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I1);2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I2);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I3);2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I4);2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I5);2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I6);2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I7);2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I8);2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I9);2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I10);2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I11);2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I12);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙]-嘌呤(I13);
5.根據(jù)權(quán)利要求6的無環(huán)核苷膦酸的酯或酰胺的前體藥物,這些前體藥物在人體內(nèi)可以水解釋放上述的無環(huán)核苷膦酸衍生物發(fā)揮抗病毒作用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的無環(huán)核苷膦酸的酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物,其中,R1代表C1-C3的烷基,X代表NH或S;R2代表氫、C1-C3的烷氧基或鹵素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或鹵素取代的烷基、鹵素;R3代表H或甲基;R4和R5代表C1-C12的烷基、烷酰氧甲基或有1個以上的鹵原子取代的C1-C3的烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的無環(huán)核苷膦酸的酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物,這些化合物可以是,但并不限于是2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I14);2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I15);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I16);2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I17);2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I18);2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I19);2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I20);2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I21);2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I22);2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I23);2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?丙基]-嘌呤(I24);2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?丙基]-嘌呤(I25);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?丙基]-嘌呤(I26);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(新戊酰氧基-甲基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤(I27);2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2,2,2-三氟乙基)膦?;籽趸?乙基]-嘌呤鹽酸鹽(I28)。
8.包含權(quán)利要求1-6所述的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物作為活性成分的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1-7所述的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物,以及包含它們作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物的用途。
10.權(quán)利要求1-7所述的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物,以及包含它們作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗乙肝病毒藥物的用途。
全文摘要
用通式(I)代表的無環(huán)核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽,或它們的水合物或溶劑合物,其中,R
文檔編號A61P31/00GK1827627SQ20051005151
公開日2006年9月6日 申請日期2005年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月4日
發(fā)明者靳永增, 仲榮德, 靳雪峰 申請人:北京美倍他藥物研究有限公司