專利名稱：一種治療神經衰弱的安神寧滴丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有扶正固本，益氣健脾，補腎安神作用，用于神經衰弱，食欲不振，全身無力等病癥治療的藥物組合物，特別涉及以刺五加、靈芝、五味子等3味中藥為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術：
根據(jù)部頒藥品標準WS3-B-0276-90中給出的制備方法制備而成的安神寧糖漿，是一種具有扶正固本，益氣健脾，補腎安神作用，用于神經衰弱，食欲不振，全身無力等病癥治療的糖漿類口服制劑，經臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。
以下是WS3-B-0276-90藥品標準中給出的配方和工藝及簡要說明處方刺五加浸膏20g、靈芝50g、五味子25g制法以上三味，靈芝、五味子粉碎成粗粉，加60％乙醇浸漬二次，每次170-200ml，每次一周，每天攪拌一次，分次濾過，藥渣壓榨，榨出液與濾液合并，加刺五加浸膏，攪勻，靜止24h，分取上清夜；取蔗糖300g制成單糖漿，與上述溶液合并，加防腐劑適量，加水至1000ml，攪勻，即得。
功能主治扶正固本，益氣健脾，補腎安神。用于神經衰弱，食欲不振，全身無力等。
由于制備技術等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。而糖漿類口服制劑還存在著藥物含量低、服用計量難以準確、服用或攜帶不方便等缺點。
另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于神經衰弱，食欲不振，全身無力等病癥治療的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，服用計量準確，價格低廉，且便于攜帶的藥物組合物口服制劑安神寧滴丸。
本發(fā)明所涉及的安神寧滴丸，以刺五加、靈芝、五味子等3味中藥為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。
采用以下技術方案進行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的安神寧滴丸[制備方法]1.藥物提取物的制備以g或kg為單位，按照重量份計，取刺五加浸膏4份、靈芝10份、五味子5份；以上三味，靈芝、五味子粉碎成粗粉，加60％乙醇浸漬二次，每次一周，每天攪拌一次，分次濾過，藥渣壓榨，榨出液與濾液合并，加入刺五加浸膏并使均勻，濃縮成相對密度為1.25～1.35的稠膏，或繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉，即得。
2.基質聚乙二醇(1000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，并調整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；7.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
取刺五加適量，加水煎煮4次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成浸膏，即得。
上面給出的是一種常見的刺五加浸膏的制備方法，在提取物的主要活性藥物成分相同或相似的前提下，并不限于此一種方法。
有益效果根據(jù)部頒藥品標準WS3-B-0276-90中給出的制備方法制備而成的安神寧口服液，是一種具有扶正固本，益氣健脾，補腎安神作用，用于神經衰弱，食欲不振，全身無力等病癥治療的糖漿類口服制劑，經臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。
由于制備技術等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。而糖漿類口服制劑還存在著藥物含量低、服用計量難以準確、服用或攜帶不方便等缺點。
另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的安神寧滴丸與安神寧糖漿相比具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的安神寧滴丸，利用表面活性劑為基質，與含有刺五加、靈芝、五味子等3味中藥活性藥物成分的提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
2.本發(fā)明所涉及的安神寧滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內產生任何殘留的有害物質，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準確的特點。
3.本發(fā)明所涉及的安神寧滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩(wěn)定性。
4.制備滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率高。同時生產車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。
5.制備滴丸的生產成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右，且與口服液相比，滴丸的劑量準確，從而使得患者服用計量容易控制。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述安神寧滴丸的制備方法作進一步說明。
第一組單一基質的試驗1.原料按照[附錄]和[制備方法1]先制得含有刺五加、靈芝、五味子等3味中藥活性成分的提取物干粉備用；2.基質聚乙二醇(1000、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照[制備方法]4～7給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的安神寧滴丸。
試驗1為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶1的配比時所制得的安神寧滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到16個含有藥物提取物與不同基質的藥物組合物實驗，并得到16組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶3的配比時所制得的安神寧滴丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到16個含有藥物提取物與不同基質的藥物組合物實驗，并得到16組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶9的配比時所制得的安神寧滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個含有藥物提取物與不同基質的藥物組合物實驗，并得到16組不同的實驗結果見表3。
第二組混合基質的試驗1.原料按照[附錄]和[制備方法1]先制得含有刺五加、靈芝、五味子等3味中藥活性成分的提取物干粉備用；2.基質2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環(huán)狀低聚糖；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照[制備方法]4～7給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的安神寧滴丸。
試驗4為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的安神寧滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結果見表4。
試驗5為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的安神寧滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結果見表5。
試驗6為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的安神寧滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結果見表6。
試驗7為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的安神寧滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結果見表7。
試驗8為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的安神寧滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結果見表8。
試驗9為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的安神寧滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結果見表9。
試驗10為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的安神寧滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物分別與4種不同的混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結果見表10。
試驗11為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的安神寧滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物分別與4種不同的混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結果見表11。
試驗12為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的安神寧滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物分別與4種不同的混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結果見表12。
表1 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶1)

表2 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶3)

表3 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶9)

表4 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)

表5 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)

表6 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)

表7 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)

表8 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)

表9 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)

表10 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)

表11 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)

表12 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)

1.由表中的結果可以看到當藥物提取物與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當藥物提取物與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態(tài)。
3.當藥物提取物與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標提高已不明顯。
4.復合基質的總體效果優(yōu)于單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權利要求
1.一種用于神經衰弱，食欲不振，全身無力等病癥治療的藥物組合物安神寧滴丸，以刺五加、靈芝、五味子等3味中藥為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成，其中1.1藥物提取物的制備以g或kg為單位，按照重量份計，取刺五加浸膏4份、靈芝10份、五味子5份；以上三味，靈芝、五味子粉碎成粗粉，加60％乙醇浸漬二次，每次一周，每天攪拌一次，分次濾過，藥渣壓榨，榨出液與濾液合并，加入刺五加浸膏并使均勻，濃縮成相對密度為1.25～1.35的稠膏，或繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉，即得。1.1基質聚乙二醇(1000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述載體其中的一種或兩種以上的混合物；1.2配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的安神寧滴丸，其特征在于所述刺五加浸膏由以下方法制得取刺五加適量，加水煎煮4次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成浸膏，即得。
3.如權利要求1所述的安神寧滴丸，其特征在于所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環(huán)糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
4.如權利要求1或3所述的任何一種安神寧滴丸，其特征在于所述藥物提取物與基質的混合比例為1∶1～1∶5。
5.一種安神寧滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構成5.1藥物提取物的制備以g或kg為單位，按照重量份計，取刺五加浸膏4份、靈芝10份、五味子5份；以上三味，靈芝、五味子粉碎成粗粉，加60％乙醇浸漬二次，每次一周，每天攪拌一次，分次濾過，藥渣壓榨，榨出液與濾液合并，加入刺五加浸膏并使均勻，濃縮成相對密度為1.25～1.35的稠膏，或繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉，即得。5.2基質聚乙二醇(1000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述載體其中的一種或兩種以上的混合物；5.3配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；5.4按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.5調整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；5.6待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中收縮成型即得。
6.如權利要求5所述安神寧滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有扶正固本，益氣健脾，補腎安神作用，用于神經衰弱，食欲不振，全身無力等病癥治療的藥物組合物。本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于神經衰弱，食欲不振，全身無力等病癥治療的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，服用計量準確，價格低廉，且便于攜帶的藥物組合物口服制劑安神寧滴丸。本發(fā)明所涉及的安神寧滴丸，以刺五加、靈芝、五味子等3味中藥為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61P1/14GK1682920SQ20051005149
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月8日 優(yōu)先權日2005年3月8日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司