專利名稱：一種天麻素緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及其制備方法，更具體地，本發(fā)明公開了一種天麻素緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
由于工作、生活節(jié)奏的加快，神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合癥、血管神經(jīng)性頭痛等的患者越來越多，已經(jīng)達(dá)13％，而該類疾病目前并無特效的治療方法和藥物，給患者的工作、生活帶來痛苦，用于神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合癥、血管神經(jīng)性頭痛的藥物雖然有多種，但尚無特效的治療藥物。因此，能夠改善癥狀、毒副作用小的藥物就廣受患者歡迎。
天麻素化學(xué)名稱為4-羥基苯-β-D吡喃葡萄糖苷，為精神神經(jīng)類藥物。其具有水溶性，在體內(nèi)分解成天麻甙元。天麻甙元為脂溶性，在體內(nèi)條件下易透過血腦屏障，然后與細(xì)胞膜上苯二氮卓受體結(jié)合，增強(qiáng)γ-氨基丁酸受體的親合力，進(jìn)而發(fā)揮中樞抑制效應(yīng)。天麻素在臨床上用于神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合癥及血管神經(jīng)性頭痛等癥(如偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、枕骨大神經(jīng)痛等)。天麻素具有較好的療效，無毒，不良反應(yīng)輕微，是治療神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合癥、血管神經(jīng)性頭痛的較好藥物，對(duì)于眩暈、耳鳴等也有較好的治療作用。在神經(jīng)精神類藥物中，天麻素的銷售量一直位居前十位，也說明其受歡迎的程度。
目前已經(jīng)上市的天麻素制劑為普通口服制劑，普通口服制劑服用次數(shù)多，血藥濃度不穩(wěn)定，依從性差，而且其適應(yīng)癥服藥周期長(zhǎng)。因此研制血藥穩(wěn)定、依從性較好的天麻素口服制劑一直是本領(lǐng)域的技術(shù)人員著力解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了1.一種天麻素緩釋制劑，含有天麻素和可藥用的緩釋輔料。
2.上述1的制劑，其中可藥用的緩釋輔料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、海藻酸鈣、卡波姆、聚乙烯醇、硬脂酸、脫乙酰殼聚糖中的一種或其混合物，優(yōu)選羥丙甲基纖維素HMPC，更優(yōu)選HPMC-75RT15000和HPMC-75RT4000的混合物。
3.上述1或2的制劑，還含有賦形劑，賦形劑為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、右旋糖苷、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣之一或其混合物。
4.上述3的制劑，其中天麻素/可藥用的緩釋輔料/賦形劑按重量比為1∶0.5～3.0∶0.5～2.0。
5.上述任一的制劑，還含有粘合劑、潤(rùn)滑劑，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、糖漿、水、乙醇中的一種或其混合物，潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或其混合物。
6.上述5的制劑，其中天麻素/潤(rùn)滑劑按重量比為1∶0.02～0.5。
7.上述5的制劑，其中天麻素/粘合劑按重量體積比或重量比為1∶0.001～0.005。
8.上述6-7任一的制劑，其中單位制劑各組分的含量為天麻素75mgHPMC-75RT1500054mgHPMC-75RT4000 54mg微晶纖維素84.3mg3％PVP的75％乙醇溶液 0.2ml硬脂酸鎂 2.7mg9.上述任一的制劑，可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑及包衣緩釋制劑，優(yōu)選包衣片。
10.上述9的制劑，其中包衣片中包衣粉為GS-N型包衣粉，包衣增重按重量百分比為2～5％。
更具體地，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)，對(duì)藥物輔料進(jìn)行了篩選，得到了一種天麻素緩釋制劑，，含有天麻素和可藥用的緩釋輔料，其中緩釋輔料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、海藻酸鈣、卡波姆、聚乙烯醇、硬脂酸、脫乙酰殼聚糖中的一種或其混合物，優(yōu)選羥丙甲基纖維素HMPC，更優(yōu)選HPMC-75RT15000和HPMC-75RT4000的混合物，為纖維素衍生物制備的親水凝膠骨架緩釋制劑。本發(fā)明的制劑還含有賦形劑(稀釋劑)，賦形劑(稀釋劑)為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、右旋糖苷、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣之一或其混合物，按重量比各組分天麻素/可藥用的緩釋輔料/賦形劑為1∶0.5～3.0∶0.5～2.0，由于天麻素為水溶性藥物，藥物的釋放不易被控制住，本發(fā)明的發(fā)明人為了達(dá)到理想的緩釋效果，使緩釋輔料的用量達(dá)到一定的要求，經(jīng)過大量試驗(yàn)，利用HPMC-75RT15000和HPMC-75RT4000做為緩釋輔料，當(dāng)HPMC-75RT4000∶HPMC-75RT15000為1∶1時(shí)，使天麻素緩釋片的體外釋放度為1h為20％～40％，2h為35％～60％，4h為50％～80％，8h＞80％，且均基本接近各釋放度標(biāo)準(zhǔn)范圍的中點(diǎn)，得到了兩種HPMC的總量占處方的40％、且比例為1∶1時(shí)可獲得最佳釋放曲線的結(jié)論。
本發(fā)明的制劑還含有粘合劑、潤(rùn)滑劑，其中粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、糖漿、水、乙醇中的一種或其混合物，優(yōu)選3％PVP的75％乙醇溶液，其用量為天麻素/粘合劑按重量體積比或重量比為1∶0.001～0.005(g/l)，潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或其混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂，其用量天麻素/潤(rùn)滑劑按重量比為1∶0.02～0.5。
本發(fā)明的制劑可以為顆粒劑、丸劑等，還有運(yùn)用包衣制成的固體緩釋制劑。，由于天麻素味苦，本發(fā)明優(yōu)選包衣片。我們對(duì)天麻素緩釋片進(jìn)行薄膜包衣，采用山東瑞泰公司的GS-N型包衣粉，按照其使用說明書配制成濃度為8％的包衣液，對(duì)天麻素緩釋片進(jìn)行包衣。包衣前制劑總重量/包衣粉重量為1∶0.02～0.05。
本發(fā)明還公開了上述制劑的制備方法，包括濕法制粒、壓片、包衣(對(duì)于普通片可直接壓片，對(duì)于包衣片為薄膜包衣，對(duì)于膠囊劑則壓片前直接灌裝膠囊)工藝三個(gè)步驟，其中濕法制粒步驟為稱取處方量的原輔料，分別過80目篩；將天麻素、緩釋輔料、賦形劑混勻，加粘合劑作潤(rùn)濕劑制軟材，過20目篩制粒；濕顆粒于50-60℃烘干，用18目篩整粒。壓片為在干顆粒中加潤(rùn)滑劑混勻，檢測(cè)含量，壓片。包衣工藝為配制包衣液按處方稱取包衣粉，按說明書配制8％包衣液。取檢驗(yàn)合格的片芯，包薄膜衣，增重約為2～5％。然后包裝得成品。
本發(fā)明得到的制劑經(jīng)過體外釋放度實(shí)驗(yàn)，與常規(guī)片劑，每次50mg～100mg，一日3次相比，可以為一日2次，按規(guī)格定為75mg，12小時(shí)服用一次，每次服用1～2片，一天的劑量與普通片相當(dāng)，且劑量容易調(diào)整，可滿足不同程度患者的需要，達(dá)到了發(fā)明的效果。


附圖1實(shí)施例1得到的麻素緩釋制劑釋放度曲線。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例、試驗(yàn)例僅僅用來說明本發(fā)明，不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
包衣粉山東瑞泰公司的GS-N型包衣粉本發(fā)明除非特別說明，所有原材料均為市售。
實(shí)施例 天麻素緩釋制劑的制備實(shí)施例1天麻素緩釋包衣片的制備處方片芯處方成分重量天麻素 75mgHPMC-75RT15000 54mgHPMC-75RT4000 54mg微晶纖維素 84.3mg
3％PVP的75％乙醇溶液 0.2ml硬脂酸鎂 2.7mg包衣處方GS-N型包衣粉 8.1mg制備方法片芯工藝(1)粉碎稱取處方量的原輔料，分別過80目篩；(2)制粒將天麻素、羥丙甲纖維素、微晶纖維素混勻，加3％PVP的75％乙醇溶液作潤(rùn)濕劑制軟材，過20目篩制粒。
(3)干燥、整粒濕顆粒于50-60℃烘干，用18目篩整粒。
(4)壓片在干顆粒中加硬脂酸鎂混勻，檢測(cè)含量，壓片。
包衣工藝(1)配制包衣液按處方稱取包衣粉，按說明書配制8％包衣液。
(2)包衣取檢驗(yàn)合格的片芯，包薄膜衣，增重約為3％。
包裝取薄膜衣片，檢驗(yàn)，包裝，即得成品。
實(shí)施例2天麻素緩釋片的制備處方成分 重量天麻素 75mgHPMC-75RT15000 54mgHPMC-75RT400054mg微晶纖維素 84.3mg
3％PVP的75％乙醇溶液 0.16ml硬脂酸鎂 2.7mg制備方法將天麻素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素用濕法制粒、整粒后，加入硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得天麻素緩釋片。
實(shí)施例3天麻素緩釋片劑/膠囊的制備處方 成分 重量天麻素75mg海藻酸鈉 66mg海藻酸鈣 10mg乳糖 40mg硬脂酸鎂 2mg水(或乙醇水溶液) 0.3ml制備方法將天麻素、海藻酸鈉、海藻酸鈣、乳糖充分混合均勻，加入適量水(或乙醇水溶液)制成軟材，制粒后烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得。也可在制粒、干燥、整粒后將顆粒加入空心膠囊中，即制得天麻素緩釋膠囊。
實(shí)施例4天麻素緩釋片的制備處方成分 重量天麻素75mg羥丙基甲基纖維素(K15M)25mg
乙基纖維素 13mg山梨醇 60mg微晶纖維素 50mg滑石粉 4mg10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量制備方法將天麻素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、山梨醇、微晶纖維素混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮濕法制粒、烘干，整粒后加入滑石粉濕勻，控制片劑重量，壓片即得。
實(shí)施例5天麻素緩釋包衣片的制備處方成分重量片芯部分天麻素 75mg聚乙烯吡咯烷酮 4.5mg乳糖40.5mg水 適量潤(rùn)滑劑 30mg包衣部分丙烯酸樹脂 適量10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 適量制備方法將天麻素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖混合均勻，用水將上述物料制成軟材，濕法制粒、烘干，整粒后加入潤(rùn)滑劑，控制片劑重量，壓片制成片芯。
取丙烯酸樹脂和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量，將其溶解作為包衣溶液，對(duì)片芯包衣即得天麻素包衣緩釋片。
丙烯酸樹脂為胃腸道不溶解的衣膜材料，在包衣溶液中添加適量聚乙烯吡咯烷酮作為致孔劑，在消化液中溶解而使衣膜上出現(xiàn)微孔，藥物從微孔中釋放，達(dá)到緩釋的作用。
試驗(yàn)例 天麻素緩釋制劑的釋放度試驗(yàn)試驗(yàn)儀器RCZ-8A智能型藥物溶出儀，天津大學(xué)精密儀器廠UV-1900紫外可見分光光度計(jì)，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司試驗(yàn)方法照中國(guó)藥典2000版二部附錄XD(釋放度測(cè)定法)第一法(用于緩釋制劑或控釋制劑)，采用溶出度測(cè)定法第一法(籃法)的裝置進(jìn)行測(cè)定。我們用水進(jìn)行釋放度研究。
釋放條件介質(zhì)水(1000ml)；轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘；溫度37℃。
按實(shí)施例1制備的三批樣品，各取6片，照釋放度測(cè)定法第一法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD)，用溶出度測(cè)定法第一法(轉(zhuǎn)籃法)(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC)裝置，以1000ml水為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)分別取溶液5ml(即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充同體積的水)，經(jīng)0.45um濾膜過濾，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液1ml用溶劑稀釋至5ml作為供試品溶液；另精密稱取天麻素對(duì)照品適量，用水制成每1ml中約含16ug的溶液；取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000版二部附錄IVA)，在220nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按二者吸收度的比值計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。本品每片在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量的20％～40％、35％～60％、50％～80％與80％以上。結(jié)果見表1。
表1 三批樣品釋放度結(jié)果(單位％)

釋放曲線的繪制取實(shí)施例1制備的樣品各6片，在上述釋放條件下，分別于1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)分別取溶液5ml(并立即補(bǔ)充同體積的水)，經(jīng)0.45um濾膜過濾，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液1ml用溶劑稀釋至5ml作為供試品溶液；另精密稱取天麻素對(duì)照品適量，用水制成每1ml中約含16ug的溶液；取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2005版二部附錄IVA)，在220nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按二者吸收度的比值計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。求出平均值，以不同時(shí)間的釋放率繪出釋放曲線，以考察該片劑的釋放度，見附圖1。結(jié)果見表2、3、4、5。
釋放度計(jì)算

表2 第1批六片樣品的釋放度結(jié)果(單位％)

表3 第2批六片樣品的釋放度結(jié)果(單位％)


表4 第3批六片樣品的釋放度結(jié)果(單位％)

表5 三批樣品的釋放度結(jié)果(單位％)

由釋放曲線可知，批內(nèi)和批間釋放度均一性良好。參照緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIXD)及三批樣品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)確定本品在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的20％～40％、35％～60％、50％～80％與80％以上。
與按天麻素國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-XG-020-2001測(cè)定的結(jié)果相比，本發(fā)明公開的制劑釋放量在本品在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)分別為標(biāo)示量的20％～40％、35％～60％、50％～80％與80％以上，從而說明本品具緩釋作用，可以減少血藥濃度的波動(dòng)，更好的發(fā)揮治療作用，達(dá)到了本發(fā)明的目的。
本發(fā)明公開的制劑經(jīng)過進(jìn)一步穩(wěn)定性研究，其結(jié)果顯示，此制劑在室溫干燥處貯存，其性狀、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量等均無明顯變化，說明其在室溫條件下穩(wěn)定，可以保證運(yùn)輸、貯存期間的質(zhì)量。
權(quán)利要求
1.一種天麻素緩釋制劑，含有天麻素和可藥用的緩釋輔料。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中可藥用的緩釋輔料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、海藻酸鈣、卡波姆、聚乙烯醇、硬脂酸、脫乙酰殼聚糖中的一種或其混合物，優(yōu)選羥丙甲基纖維素HMPC，更優(yōu)選HPMC-75RT15000和HPMC-75RT4000的混合物。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，還含有賦形劑，賦形劑為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、右旋糖苷、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣之一或其混合物。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中天麻素/可藥用的緩釋輔料/賦形劑按重量比為1∶0.5～3.0∶0.5～2.0。
5.上述任一權(quán)利要求所述的制劑，還含有粘合劑、潤(rùn)滑劑，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、淀粉漿、糖漿、水、乙醇中的一種或其混合物；潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或其混合物。
6.權(quán)利要求5所述的制劑，其中天麻素/潤(rùn)滑劑按重量比為1∶0.02～0.5。
7.權(quán)利要求5所述的制劑，其中天麻素/粘合劑按重量體積比或重量比為1∶0.001～0.005。
8.權(quán)利要求6-7任一所述的制劑，其中單位制劑各組分的含量為天麻素 75mgHPMC-75RT15000 54mgHPMC-75RT4000 54mg微晶纖維素 84.3mg3％PVP的75％乙醇溶液0.2ml硬脂酸鎂2.7mg
9.上述權(quán)利要求任一所述的制劑，可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑及包衣緩釋制劑，優(yōu)選包衣片。
10.權(quán)利要求9所述的制劑，其中包衣片中包衣粉為GS-N型包衣粉，包衣增重按重量百分比為2～5％。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑及其制備方法，更具體地，本發(fā)明公開了一種天麻素緩釋制劑及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1823802SQ20051004825
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2005年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月31日
發(fā)明者魏銳, 程琪 申請(qǐng)人:魏銳, 程琪