專利名稱：三七總皂苷與七葉皂苷的藥物組合物的制作方法
專利說(shuō)明三七總皂苷與七葉皂苷的藥物組合物 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含有三七總皂苷與七葉皂苷或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物、含有該藥物組合物的制劑及其制備方法。腦血管疾病是發(fā)生在腦部血管，因顱內(nèi)血液循環(huán)障礙而造成腦組織損害的一組疾病。腦血管疾病至今仍是全世界的常見(jiàn)疾病，是人類嚴(yán)重的致殘和死亡重要原因之一。因此，揭示腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，開(kāi)展有效的預(yù)防、治療和康復(fù)，降低致殘和死亡率，一直是醫(yī)藥界人士致力于發(fā)展的方向。
三七是五加科人參屬植物，傳統(tǒng)用于止血化淤，消腫止痛。三七總皂苷是從中藥三七中提取的有效活性成分，已收載入衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第19冊(cè)78頁(yè)，其中規(guī)定含三七皂苷R1(C47H80O18)應(yīng)不低于2.0％；人參皂苷Rg1(C4H72O14)應(yīng)不低于28.0％；人參皂苷Rb1(C54H92O23)應(yīng)不低于25.0％；含三七皂苷R1、人參皂苷Rg1及人參皂苷Rb1的總含量應(yīng)不低于55.0％。能增加腦血流量，改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，被廣泛用于腦缺血性腦血管疾病的治療，是一種適合于治療腦梗死的藥物。
七葉皂苷鈉為七葉樹(shù)科天師栗的干燥成熟果實(shí)中提取的三萜皂苷的鈉鹽，已收載入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)第16冊(cè)6頁(yè)(國(guó)家藥典委員會(huì)編)，其中規(guī)定含C55H85NaO24應(yīng)為97.0％～103.0％，其中含七葉皂苷A和七葉皂苷B應(yīng)分別為25.0％～45.0％和20.0％～35.0％。能消除水腫及自由基，保護(hù)血管和組織細(xì)胞免受氧自由基的過(guò)氧化損傷，增加腦血流量，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，促進(jìn)細(xì)胞功能恢復(fù)，抑制血小板聚集及紅細(xì)胞和血管壁的黏附，有效地改善死灶的供血，降低血黏度。適用于腦梗阻、腦水腫、腦血腫。
現(xiàn)代藥理及藥效學(xué)研究都表明三七總皂苷與七葉皂苷鈉在治療心腦血管疾病方面均有較好的功效。但是，利用三七總皂苷和七葉皂苷鈉的相互作用，配伍組方治療腦血管疾病的藥物，還未見(jiàn)報(bào)道。本發(fā)明的目的是提供一種含有三七總皂苷與七葉皂苷及其在藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其重量百分比為1∶0.002～0.65，優(yōu)選為1∶0.005～0.32，最佳優(yōu)選為1∶0.01～0.2。
七葉皂苷藥學(xué)上可接受的鹽可以為鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽，優(yōu)選七葉皂苷鈉。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療心腦血管疾病方面的應(yīng)用的藥物組合物。
該組合物可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以口服、鼻吸入或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無(wú)菌粉針、輸液等。優(yōu)選的形式是注射劑、片劑和膠囊。
本發(fā)明的藥物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。
本發(fā)明經(jīng)過(guò)藥理學(xué)研究和藥效動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明，由三七總皂苷與七葉皂苷鈉為主要成分制成的藥物，可顯著改善麻醉犬的血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)，顯著抗血小板聚集，抗血栓，且抗炎作用顯著增強(qiáng)。本發(fā)明試驗(yàn)研究結(jié)果證明，三七總皂苷與七葉皂苷鈉合并用藥呈協(xié)同作用，藥效明顯增強(qiáng)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)已知的三七總皂苷與七葉皂苷鈉的相互作用、配伍組方進(jìn)行研究，以三七總皂苷與七葉皂苷鈉為原料直接投料，制備工藝簡(jiǎn)單，避免了提取時(shí)造成的藥物損失和由于原藥材質(zhì)量差異造成的不同產(chǎn)品質(zhì)量差異較大的缺點(diǎn)，使藥品純度更高，雜質(zhì)少，安全性更高，且不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定。采用三七總皂苷與七葉皂苷鈉合理配伍后合并用藥，經(jīng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，藥效優(yōu)于三七總皂苷單獨(dú)用藥或七葉皂苷鈉單獨(dú)用藥，藥效提高，三七總皂苷與七葉皂苷鈉合并用藥呈協(xié)同作用，具有廣泛的應(yīng)用前景。
下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1三七總皂苷與七葉皂苷鈉合并用藥藥效的研究受試動(dòng)物小鼠，雄性，體重22±9g，數(shù)量240只，每組10只。
將小鼠在飼養(yǎng)觀察室內(nèi)觀察一周，觀察室內(nèi)溫度20±3℃，相對(duì)濕度30～70％，12小時(shí)光照。
受試動(dòng)物隨機(jī)分為24組，各組受試用藥及劑量，詳見(jiàn)表1。
供試品三七總皂苷，市購(gòu)，含量65.4％；七葉皂苷鈉市購(gòu)，含量99.2％；三七總皂苷注射液150mg。
七葉皂苷鈉注射液5mg。
三七總皂苷與七葉皂苷鈉配伍注射液，自制表1三七總皂苷與七葉皂苷鈉合并用藥研究分組一覽表
實(shí)驗(yàn)方法受試動(dòng)物隨機(jī)分為24組，分別按照表1所列給藥劑量靜脈注射給藥后，觀察5分鐘內(nèi)死亡情況，并以死亡保護(hù)率(死亡保護(hù)率＝對(duì)照組死亡數(shù)-給藥組死亡數(shù)/對(duì)照組死亡數(shù))為指標(biāo)，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA*EB)求出各組q值。
結(jié)論其中三七總皂苷/七葉皂苷鈉16.0/0.64mg/kg組的q值最大，q＝2。在三七總皂苷和七葉皂苷鈉組成的復(fù)方中，三七總皂苷為16.0mg/kg，七葉皂苷鈉為0.64mg/kg，對(duì)膠原-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠腦血栓死亡保護(hù)作用最強(qiáng)，用金氏概率相加法證明，三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比在1∶0.005～0.32范圍內(nèi)，都能使藥效增強(qiáng)，呈現(xiàn)協(xié)同作用。詳見(jiàn)表2。
表2七葉皂苷鈉(A)、三七總皂苷(B)合并用藥效果分析(對(duì)膠原-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠腦血栓死亡保護(hù)作用)n＝10
實(shí)驗(yàn)例2抗血小板聚集作用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大鼠，60只，體重200g±10g供試品三七總皂苷，市購(gòu)，含量65.4％；七葉皂苷鈉市購(gòu)，含量99.2％；三七總皂苷注射液150mg七葉皂苷鈉注射液5mg組合物注射液1自制，三七總皂苷+七葉皂苷鈉(100mg∶2mg)；組合物注射液2自制，三七總皂苷+七葉皂苷鈉(100mg∶4mg)；組合物注射液3自制，三七總皂苷+七葉皂苷鈉(100mg∶20mg)；試驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為6組，每組10只，分別為對(duì)照組、三七總皂苷注射液組、七葉皂苷鈉注射液組、三七總皂苷與七葉皂苷鈉配伍組合物注射液組(三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.02、三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.04、三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.2)。各組動(dòng)物給藥，每次15mg/kg，每日一次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時(shí)，動(dòng)物麻醉后自腹主動(dòng)脈取血，抗凝劑采用3.28％枸櫞酸鈉，與血液以1∶9比例混合。將抗凝全血在20℃條件下1500r.min-1離心5min獲得富血小板血漿(PPR)。留取定量PPR后，將剩余PPR再次以3000r.min-1離心10min，獲得自身對(duì)照貧富血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)節(jié)PPR濃度，使各PPR濃度相同。將PPR在37℃的恒溫孔中預(yù)熱后，加入ADP(終濃度為3μmol.L-1)引起血小板聚集，記錄最大聚集率。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3抗血小板聚集作用(X±SD)
注三七總皂苷與七葉皂苷鈉配伍與三七總皂苷注射液組比較P＜0.05三七總皂苷與七葉皂苷鈉配伍與七葉皂苷鈉注射液組比較P＜0.05結(jié)論三七總皂苷與七葉皂苷鈉配伍組、三七總皂苷注射液及七葉皂苷鈉注射液都能明顯抑制血小板聚集，其中以三七總皂苷∶七葉皂苷鈉＝1∶0.04抗聚集率最明顯；三七總皂苷與七葉皂苷鈉配伍組和三七總皂苷注射液、七葉皂苷鈉注射液相比，差異顯著P＜0.05。表明三七總皂苷與七葉皂苷鈉配伍的作用強(qiáng)于三七總皂苷和七葉皂苷鈉單獨(dú)用藥，其中以三七總皂苷∶七葉皂苷鈉＝1∶0.04作用最強(qiáng)。
實(shí)驗(yàn)例3三七總皂苷與七葉皂苷鈉注射液靜脈給藥對(duì)麻醉開(kāi)胸犬血流動(dòng)力學(xué)的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雜種犬，30只，體重在11.0～13.0公斤供試品三七總皂苷，市購(gòu)，含量65.4％；七葉皂苷鈉市購(gòu)，含量99.2％；三七總皂苷注射液150mg七葉皂苷鈉注射液5mg組合物注射液1自制，三七總皂苷∶七葉皂苷鈉＝100∶2mg；組合物注射液2自制，三七總皂苷∶七葉皂苷鈉＝100∶4mg；組合物注射液3自制，三七總皂苷∶七葉皂苷鈉＝100∶20mg；試驗(yàn)方法取30只雜種犬，體重在11.0～13.0公斤，每組5只，雌雄兼用，隨機(jī)分為6組，第1組為0.9％生理鹽水對(duì)照組；第2～4組為三七總皂苷與七葉皂苷鈉三個(gè)不同配比組，配比分別為三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.02、三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.04、三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.2；第5組為三七總皂苷注射液組；第6組為七葉皂苷鈉注射液組。各給藥組在給藥前用0.9％生理鹽水配制所需濃度藥液，各組給藥容積均為2ml/kg體重。
受試動(dòng)物在戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜脈注射麻醉后，采取右側(cè)臥位正壓人工呼吸下，于左4～5脅間開(kāi)胸，于距迷走神經(jīng)2cm處打開(kāi)心包，壁層做懸床將其縫合于胸壁，使心臟充分暴露。分離主動(dòng)脈，在主動(dòng)脈根部套入電磁流量計(jì)探頭(10-12mm)，測(cè)量心輸出量(CO)；在冠狀動(dòng)脈左前降支根部，分離心外膜，分離出約1cm冠狀動(dòng)脈，套入電磁流量計(jì)探頭(2～3mm)，測(cè)量冠脈流量，(CBF)；將此二探頭連于LMTC-621型電磁流量計(jì)上，分離一側(cè)頸動(dòng)脈，插管，連接壓力換能器，記錄動(dòng)脈血壓(AP)及平均動(dòng)脈壓(MAP)；將內(nèi)徑為1.5mm的心導(dǎo)管從心尖插入左心室，通過(guò)YZ-1型壓力換能器經(jīng)載波放大左室內(nèi)壓(LVP)，LVP電訊號(hào)經(jīng)直流放大器放大10倍，記錄左室舒張末期壓(LVEDP)，以LVP電訊號(hào)再經(jīng)BMI型微分器微分記錄左室內(nèi)壓變化速率(dp/dtmax)，用針型電極插入受試動(dòng)物四肢皮下，記錄標(biāo)II導(dǎo)聯(lián)心電圖(EGG-II)，以測(cè)量心率(HR)。上述指標(biāo)變化均同步記錄于RM-6300生理多導(dǎo)儀。
分離股動(dòng)脈抽動(dòng)脈血，經(jīng)頸外動(dòng)脈插管至冠狀靜脈竇抽取靜脈血，根據(jù)CY-2測(cè)氧儀使用說(shuō)明書(shū)，用新鮮配制的無(wú)氧溶液(0.01M硼砂溶液加入無(wú)水亞硫酸鈉結(jié)晶配制成2％的亞硫酸鈉溶液)調(diào)零，用與空氣平衡溫度恒定的蒸餾水作靈敏度調(diào)節(jié)。待儀器穩(wěn)定后用測(cè)氧儀測(cè)定血氧含量。試驗(yàn)結(jié)束后計(jì)算心肌耗氧量。
手術(shù)結(jié)束后，觀察上述各項(xiàng)指標(biāo)，穩(wěn)定后將記錄值作為給藥前的指標(biāo)，靜脈給藥后于1’，3’，5’，10’，20’，30’采集上述各項(xiàng)指標(biāo)，并以給藥后各時(shí)間點(diǎn)的各項(xiàng)指標(biāo)變化率(％)，與對(duì)照組各對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的各項(xiàng)指標(biāo)變化率(％)做組間顯著性成對(duì)資料的t-test處理。
結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果表明在所選不同比例范圍內(nèi)靜注三七總皂苷與七葉皂苷鈉注射液對(duì)受試犬心率(HR)，平均動(dòng)脈壓(MBP)，左室內(nèi)壓(LVP)及心室肌收縮力(dp/dtmax)均有降低作用。心肌耗氧量于給藥后1分鐘開(kāi)始降低，最大值達(dá)18.7％，作用時(shí)間達(dá)30分鐘以上，與對(duì)照組比較有非常顯著差異P＜0.01。
實(shí)驗(yàn)例4三七總皂苷與七葉皂苷鈉注射液與七葉皂苷鈉的抗急性炎癥對(duì)比實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物二級(jí)昆明種小白鼠，雄性，體重20～25g。
供試品三七總皂苷，市購(gòu)，含量65.4％；七葉皂苷鈉市購(gòu)，含量99.2％；三七總皂苷注射液150mg；七葉皂苷鈉注射液5mg；組合物注射液1自制，三七總皂苷∶七葉皂苷鈉＝100∶2mg；組合物注射液2自制，三七總皂苷∶七葉皂苷鈉＝100∶4mg；組合物注射液3自制，三七總皂苷∶七葉皂苷鈉＝100∶20mg；實(shí)驗(yàn)方法昆明種小白鼠，雄性，體重20～25g，隨機(jī)分組，每組10只。分為生理鹽水組、七葉皂苷鈉組、三七總皂苷組、三七總皂苷與七葉皂苷鈉配伍組合物組(三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.02、三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.04、三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.2)，給藥劑量見(jiàn)表4。其中五組給藥組均設(shè)0.5、2、4、6、8、10、16、24小時(shí)8個(gè)不同給藥時(shí)間點(diǎn)，各給藥組每時(shí)間點(diǎn)設(shè)一組小鼠，各時(shí)間點(diǎn)于不同時(shí)間給藥，同一時(shí)間造模，作隨機(jī)陰性對(duì)照組，小鼠靜脈注射0.5％伊文思藍(lán)溶液0.10ml/10g，隨即腹腔注射0.8％的醋酸0.10ml/10g，20分鐘后處死小鼠，吸取10.0ml生理鹽水，分三次(3ml，3ml，3ml)洗腹腔，輕揉腹部，吸取腹腔液，三次洗出的腹腔液合并后定容至10ml，離心(1500rpm×15min)，于590nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度。以生理鹽水組炎癥程度作為100％，各給藥組安如下公式計(jì)算對(duì)炎癥的抑制率炎癥抑制率(％)＝〔1-給藥組吸光度平均值/生理鹽水組吸光度平均值〕×100表4三七總皂苷與七葉皂苷鈉對(duì)急性炎癥的抑制作用的時(shí)效關(guān)系
備注*P＜0.05；**P＜0.01(炎癥程度與模型組比較)結(jié)論由表4結(jié)果可見(jiàn)，單用三七總皂苷抗炎作用非常?。粏斡闷呷~皂苷鈉抗炎作用起效較晚，8小時(shí)候后才表現(xiàn)一定抗炎效果。三七總皂苷與七葉皂苷鈉配伍組合物抗炎作用可以在短時(shí)間內(nèi)起效，且效應(yīng)持久，炎癥抑制率較兩者單用高。其中以三七總皂苷與七葉皂苷鈉配比1∶0.04時(shí)效果最好。
實(shí)驗(yàn)例5組合物注射液穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品組合物注射液(自制，三七總皂苷100mg，七葉皂苷鈉4mg)考察項(xiàng)目性狀、pH值、澄明度試驗(yàn)內(nèi)容強(qiáng)光照射試驗(yàn)分別取供試品和對(duì)照品，置照度為4500Lx的光照箱內(nèi)放置10天。
高溫試驗(yàn)分別取供試品和對(duì)照品，分別置于40℃、60℃條件下放置10天。
低溫試驗(yàn)分別取供試品和對(duì)照品，在4℃冰箱中放置10天。
上述試驗(yàn)，分別于第5、10天取樣測(cè)定。比較性狀后測(cè)試各項(xiàng)指標(biāo)，并將結(jié)果與0天比較。
加速試驗(yàn)置溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月。在試驗(yàn)期間分別于第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣，比較外觀并測(cè)試各項(xiàng)指標(biāo)，將結(jié)果與0個(gè)月比較。
組合物注射液在經(jīng)高溫40℃、低溫4℃條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化；光照條件下放置10天，顏色無(wú)變化，pH值無(wú)明顯改變；高溫60℃條件下放置10天，顏色略有加深，仍為澄明液體，pH值無(wú)明顯改變。以上試驗(yàn)結(jié)果表明，組合物注射液在強(qiáng)光照射、高溫、低溫條件下均比較穩(wěn)定。
組合物注射液在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，試驗(yàn)結(jié)果表明組合物注射液在加速條件下基本穩(wěn)定。
實(shí)施例1三七總皂苷與七葉皂苷鈉粉針的制備處方
制備工藝1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將聚山梨酯80制成20％的水溶液，將三七總皂苷加入加熱攪拌溶解完全，七葉皂苷鈉加入配液量20％的無(wú)菌注射用水溶解完全。甘露醇加配液量40％的無(wú)菌注射用水加熱攪拌溶解完全，合并上述溶液，補(bǔ)加無(wú)菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.22um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機(jī)中冷凍干燥。預(yù)凍-45℃5小時(shí)，低溫真空干燥-45℃～0℃20小時(shí)，然后升溫至25℃真空干燥3小時(shí)。
9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例2三七總皂苷與七葉皂苷鈉小針的制備處方
制備工藝2)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
3)七葉皂苷鈉加入配液量40％的注射用水溶解完全，三七總皂苷加入丙二醇加熱攪拌溶解完全。
4)合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
5)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
6)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
7)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
8)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
9)將溶液熔封于玻璃安瓿中。
10)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
11)熱將樣品放入0.01％的亞甲藍(lán)溶液中檢漏。
12)燈檢，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例3三七總皂苷與七葉皂苷鈉輸液的制備氯化鈉輸液處方
制備工藝1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將聚山梨酯80配制成20％的水溶液，將三七總皂苷加入加熱攪拌溶解完全，七葉皂苷鈉加入配液量20％的注射用水溶解完全。將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫(kù)。
葡萄糖輸液處方
制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將聚山梨酯80配制成20％的水溶液，將三七總皂苷加入加熱攪拌溶解完全，七葉皂苷鈉加入配液量20％的注射用水溶解完全。將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例4三七總皂苷與七葉皂苷鈉無(wú)菌粉針的制備處方
制備工藝1)按照處方量稱取原料。
2)在無(wú)菌條件下將三七總皂苷和七葉皂苷鈉分裝于無(wú)菌的抗生素玻璃瓶中，加塞，壓蓋。
3)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例5三七總皂苷與七葉皂苷鈉片的制備處方
制備工藝1)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將三七總皂苷、七葉皂苷鈉、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例6三七總皂苷與七葉皂苷鈉膠囊的制備處方
制備工藝1)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將三七總皂苷、七葉皂苷鈉、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例7三七總皂苷與七葉皂苷鈉顆粒的制備處方
制備工藝1)將蔗糖粉碎過(guò)100目篩備用。將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將三七總皂苷、七葉皂苷鈉與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，4)過(guò)20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過(guò)18目篩整粒。
7)取樣，半成品化驗(yàn)顆粒中主藥的含量，確定裝量。
8)包裝，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例8三七總皂苷與七葉皂苷鈉滴丸劑的制備處方
制備工藝將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入三七總皂苷和七葉皂苷鈉，攪拌溶解，60目篩過(guò)濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
實(shí)施例9三七總皂苷與七葉皂苷鈉分散片的制備處方
制備工藝1)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將三七總皂苷、七葉皂苷鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素混合均勻，加入水適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例10三七總皂苷與七葉皂苷鈉咀嚼片的制備處方
制備工藝1)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。蔗糖粉碎過(guò)100目篩。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將三七總皂苷、七葉皂苷鈉、蔗糖粉、山梨醇粉混合均勻，加入2.5％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
4)過(guò)20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
7)取樣，半成品化驗(yàn)。
8)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
9)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例11三七總皂苷與七葉皂苷鈉口崩片的制備處方
制備工藝1)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。蔗糖粉碎過(guò)100目篩。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將三七總皂苷、七葉皂苷鈉、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素混合均勻，加入1.5％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
4)過(guò)20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
7)取樣，半成品化驗(yàn)。
8)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
9)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例12三七總皂苷與七葉皂苷鈉緩釋片的制備處方
制備工藝1)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將聚維酮溶于藥用乙醇中制成10％的乙醇溶液備用。
4)將三七總皂苷、七葉皂苷鈉、HPMCK4M、微晶纖維素混合均勻，加入10％聚維酮乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和二氧化硅，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例13三七總皂苷與七葉皂苷鈉緩釋膠囊的制備處方
制備工藝
1)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)取處方量20％的三七總皂苷和七葉皂苷鈉加入羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入70％的乙醇攪拌均勻，制成適宜軟材，過(guò)20目篩制粒。作為速釋部分。
4)取其余的三七總皂苷和七葉皂苷鈉加入乳糖混合均勻，加入丙烯酸樹(shù)脂和乙基纖維素的乙醇溶液攪拌均勻，制成適宜軟材，過(guò)20目篩制粒。作為緩釋部分。
5)顆粒在60℃條件下烘干。
6)干顆粒過(guò)18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻。
7)半成品化驗(yàn)。按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊殼。
8)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例14三七總皂苷與七葉皂苷鈉控釋片的制備處方
包衣處方
制備工藝1)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將聚維酮溶于藥用乙醇中制成10％的乙醇溶液備用。
4)將三七總皂苷、七葉皂苷鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入10％聚維酮乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和二氧化硅，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
10)素片取樣化驗(yàn)。合格后包衣。
11)配制包衣液，將片芯放入包衣鍋中，包衣至增重5％。取出，晾干。
12)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例15三七總皂苷與七葉皂苷鈉控釋膠囊的制備處方
制備工藝1)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將三七總皂苷和七葉皂苷鈉與乳糖混合均勻，加入10％淀粉獎(jiǎng)攪拌均勻，制成適宜軟材，擠出滾圓制成微丸。
4)微丸在60℃條件下烘干。
5)取80％干燥好的微丸，用1％的乙基纖維素和2％的丙烯酸樹(shù)脂乙醇溶液包衣。作為控釋微丸。
6)將控釋微丸與普通微丸混合均勻，測(cè)定混合物中的主藥含量。
7)裝入膠囊殼。
8)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例16三七總皂苷與七葉皂苷鈉口服液的制備處方
制備工藝1)取配液量20％的注射用水，加入處方量的七葉皂苷鈉，加熱攪拌溶解完全。將三七總皂苷加丙二醇加熱攪拌溶解完全。
2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補(bǔ)加水至全量。
4)過(guò)0.8um的微孔濾膜過(guò)濾。
5)半成品化驗(yàn)。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫(kù)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物含有三七總皂苷與七葉皂苷或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于三七總皂苷與七葉皂苷或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為1∶0.002～0.65。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于三七總皂苷與七葉皂苷或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為1∶0.005～0.32。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于三七總皂苷與七葉皂苷或其在藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為1∶0.01～0.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物，其特征在于其中的七葉皂苷藥學(xué)上可接受的鹽為七葉皂苷鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的任一藥物組合物在制備治療心腦血管疾病方面的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的任一藥物組合物，其特征在于該組合物可以制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型為注射劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種含有三七總皂苷與七葉皂苷或其在藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物、含有該藥物組合物的制劑及其制備方法，二者的重量配比范圍為1∶0.002～0.65，該組合物可制成臨床或藥學(xué)上可接受的任意劑型，優(yōu)選注射劑。該組合物具有協(xié)同增效作用，穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1919223SQ20051004441
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日
發(fā)明者蔡軍 申請(qǐng)人:蔡軍