專利名稱：一種含血管抑制劑的抗癌藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物組合物，屬于藥物技術領域。
背景技術：
癌癥的治療主要包括手術、放療及化療等方法。其中手術治療不僅不能清楚散在的瘤細胞，因此常復發(fā)或導致腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請?zhí)?01111264，001111272)及美國發(fā)明專利(專利號6,376，525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。不僅如此，腫瘤間質中的血管對常規(guī)化療藥物并不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其侵潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，IntJ Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種抗癌藥物組合物，更具體而言，是抗實體腫瘤藥物組合物，該藥物組合物可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管，同時能抑制腫瘤細胞，因而能夠更好的治療腫瘤，減少復發(fā)。

發(fā)明內容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種抗癌藥物組合物，更具體而言，是抗實體腫瘤藥物組合物。除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。
本發(fā)明抗癌藥物組合物包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為血管抑制劑和抗癌藥物，所述抗癌藥物為具有抑制腫瘤細胞生長的藥物，選自雙氯乙胺類藥物(bischloroethylamines)、紫杉醇類抗癌藥物(taxanes)、抗腫瘤抗生素類藥物或抗代謝類藥物之一或組合。
血管抑制可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管的形成，進而不僅使腫瘤細胞失去生長所需的支架及營養(yǎng)物質的來源，還促進了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。
上述血管抑制劑選自下列之一或組合羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反應停(thalidomide，沙利度胺)、雷諾胺(linomlde，inhibitors of integrin)、恩基斯肽亭(angiostatin)、恩多斯肽亭(endostatin)、血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或酪胺酸激活酶抑制劑。
其中酪胺酸激活酶抑制劑選自下列之一或組合甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate，又名格列衛(wèi)，Glivec)，4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽(4-((Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamide methanesulfonate，STI 571，CGP-57148B，STI-57lA，CGP 57148)，5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl)amide，Sutent，SU11248，SU011248)，3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(3，3-Dichloro-5-(4-methylpiperidinosulfonyl)-2-indolinone，DCM)，3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-l，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-[1-(3H-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indol-2-one，SU9516，SU9518)，1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，1H-Pyrrole-3-propanoic acid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-4-methyl)，2H-吲哚-2-吲哚滿酮(2H-Indol-2-one)，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1，3-dihydro-[CAS]，SU5614，semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612)，吡咯內酯吲哚滿酮(pyrrolyllactone indolinones，SU6577)，內酰胺吲哚滿酮(pyrrolyllactam indolinones，SU6597)，3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-(4-Dimethylamino-naphthaleh-1-ylmethylene)-1，3-dihydro-indol-2-one，MAZ51)，1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-indolinone，RPI-1)，3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-proprionic acid，SU10944)，5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2，4-dimethyl-1 H-pyrrole-3-carboxamide，SU1l652)，5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)，5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1吡咯-3-羧酰胺((5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrr01e-3-carboxamide)，SU11655)，3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1 165)，3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone，TAS-301)，3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮(3-[4-(1-formylpiperazin-4yl)-bcnzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)，3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)，3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone，DMM[，SU9518)，咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones，ITI)，亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮(indolylmethylene-2-indolinones，IMI)，(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)，亞芳基2-吲哚滿酮(arylidene 2-indolinone，AI)，1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-one)，Cpd 1)，3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮(3-(4-dimethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)，5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，CPMI)，3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮(3，3-dipyridylmethyl-1-phenyl-2-indolinone，DPMPI)，E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮(E-3-(2-chloro-3-indolylmethylene)1，3-dihydroindol-2-indolinone，CIDI)，吉非替尼(Gefitinib，又稱4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-氯-4氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4嗎啉]丙氧基)，4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy)，厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-雙(2-甲氧基乙基)-一氫氯化物4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochlo ride，Tarceva，OSI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415)，(苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol，4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2，3-d)pyrimidine-6-yl)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)，拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]雙(4-甲苯基硫酸鹽)單水化合物]，4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate、lapatinibditosvlate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F)，
伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)臨苯二亞甲基-1-胺(N(4-chlorophenyl)-4(pyridin-4-ylmethyl)phtalazin-l-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))，培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺-3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinoljn-6-yl]-4-(dimethy lamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)。
其它血管抑制劑參見國際專利(申請?zhí)朩O 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856 and WO98/13354)。
以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述血管抑制劑優(yōu)選下列之一或組合羧基氨基三唑(CAT)、沙利度胺、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吡咯內酯吲哚滿酮、內酰胺吲哚滿酮、3-(-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基)-1H-2-吲哚滿酮(SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼、培立替尼或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮。
上述血管抑制劑以羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼為優(yōu)選。以羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼為最優(yōu)選。
上述雙氯乙胺類藥物選自下列之一或組合
瘤可寧(苯丁酸氮芥，chlorambucil)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、4H-過氧環(huán)磷酰胺(4H-CTX)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、馬磷酰胺(Mafosfamide)、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺(Trofosfamide)、卡唑硫酰胺、美法侖(Melphalan)、美他法侖(Metamelfalan)、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯(乙環(huán)氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷(雙溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧(triethylenemelamine)、環(huán)氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替哌(Benzodepa)、嘌嘧替哌(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替哌(Aza-TEPA)、烏瑞替哌(Uredepa)或上述藥物的鹽。
上述雙氯乙胺類藥物以瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌為優(yōu)選。
上述雙氯乙胺類藥物的鹽包括硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
雙氯乙胺類藥物在組合物中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
紫杉醇類抗癌藥物選自下列之一或組合紫杉醇(Paclitaxel，taxol，泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特爾、多西他賽)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2’-羥基紫杉酚(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰漿果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III(14-OH-DAB)、9-二氫-13-漿果赤霉素III(DHB)、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉酚(7-epi-taxol)、漿果赤霉素、漿果赤霉素III(baccatin III)、漿果赤霉素V、云實紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉(Taxus Canadensis)、漿果紫杉(Taxus baccata)以及中國紫杉(Taxus chinensis)、尖齒紫杉(Taxuscuspidata)、培植紫杉(Taxus X media cultivars)、云南紫杉Taxus yunnanensis)、佛羅里達紫杉(Taxusfloridana)或它們的鹽。
上述紫杉醇類抗癌藥物以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚和7-表-紫杉酚為優(yōu)選。
以上紫杉醇類抗癌藥物在組合物中的重量百分比為1-50％。
抗腫瘤抗生素類藥物選自下列之一或組合癌霉素、博來霉素(Bleomycin，平陽霉素、博來霉素A5)、(鹽酸)博來霉素、佐爾博霉素、哌來霉素、硫酸哌來霉素、抗生素1588、波外定、克拉霉素(Clarithromycin)、阿克拉霉素(Aclacinomycin A、阿柔比星)、阿克拉霉素-B、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、克大霉素、乙酰克大霉素(乙酰貴田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、道諾霉素(正定霉素，柔紅霉素，daunomycin)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、鹽酸阿霉素(多柔比星，doxorubicin，adriamycin)、三鐵阿霉素、表阿霉素(epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、奧柔比星(valrubicin)、吡柔比星、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、環(huán)霉素，絲裂霉素(Mitomycin)、絲裂霉素C(mitomycin C)、絲林霉素、放線菌素D(Dactinomycin)、放線菌素C、環(huán)孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制癌菌素(neocarzinostain)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿樂蓋、新絲菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、諾卡菌素(nocardin)、諾卡菌紅素(nocardorubin)、諾卡型霉素(noformicin)、諾加霉素(諾加拉霉素，nogalamycin or nogaromycin)、絲裂紅素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(PolymyxinE)、吡利霉素(Pirlimycin)、地紅霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、惡溶菌素、達佐霉素、橄欖霉素、鏈黑霉素、鏈黑霉素甲酯、鏈脲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、他利霉素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌(Losoxantrone)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、吡羅蒽醌(Piroxantrone)、替洛蒽醌(Teloxantrone)、羥硝氨糖環(huán)素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可寧、曲林菌素、(鹽酸)卡米諾霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽環(huán)霉素-A、黑他七霉素、脫氧助間型霉素、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亞霉素、他利霉素、米托佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定、抗癌銻。
上述抗腫瘤抗生素藥物以博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星為優(yōu)選。
以上抗腫瘤抗生素藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
抗代謝類藥物選自下列之一或組合包括，培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，F(xiàn)luracil)、丁基氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤(Mercaptopurine，樂疾寧、6-MP)、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤(thioguanine，6-TG)、硫烏嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、葉酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發(fā)寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、優(yōu)福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤鈉(Aminopterin Sodium)、8-氮鳥嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、重氮絲氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋門冬酰胺)、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(Calcium Levofolinate、甲酰四氫葉酸鈣)、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、鹽酸拓撲替康、ZD-9331、BHAC，SM108、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、環(huán)胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羥基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羥基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷又稱氟脲嘧啶脫氧核苷(floxuridine)、甘油柑堿、阿壘可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、異惡唑醋酸、氨格魯米特(乙苯胺哌啶酮，氨基導眠能，氨格魯米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷(Azacitidine，5-氮雜胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(異芳芥，異位溶肉瘤素)、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、加洛他濱(Galocitabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、伊巴他濱(Ibacitabine)、依諾他濱(Enocitabine)、安西他濱(Ancitabine)、地西他濱(Decitabine)、氟西他濱(Flurocitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、依諾他濱、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑?、去氧斯?jié)姽艑?、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟達那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若藍精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉濱(Fazarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、維他命B-17、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫諾期、阿多來新(Adozelesin)、阿克羅寧(Acronine)、阿拉諾新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西維辛(Acivicin)、阿替韋啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉寧、個魯達卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必桑郡、格拉司瓊、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、沙利度胺、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶或安丫啶。
上述抗代謝類藥物以6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱或戊糖苷為優(yōu)選。抗代謝類藥物可以分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增值，通過影響細胞周期和DNA合成而發(fā)揮作用。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中抗癌有效成分為一種或數種血管抑制劑和或一種或數種抗癌藥的組合，抗癌有效成分優(yōu)選組合如下(1)羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌的組合；(2)羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的組合；(3)羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(4)羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱或戊糖苷的組合。
血管抑制劑在組合物中重量百分比具體情況而定，可從0.01％-99％，以1％-70％為佳，以2％-40％為最佳。當血管抑制劑與抗癌藥物聯(lián)合應用時，二者的重量比可為1∶9到9∶1?？拱┧幬镌诮M合物中重量百分比1-50％。
本發(fā)明的藥用輔料是可經酶、酸堿或組織液水解或降解的，包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸(polylactic acid)、聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid，SA)、聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，脂質體、聚乙二醇(polyglycolide)(羥基乙酸和乳酸的多聚體)、羧酸類(carboxylic acids)，脂肪酸(fatty acids)，磷脂(phospholipids)，核酸(nucleic acids)、多聚氨基酸(polyamlnoacids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、異亮(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質及多糖(polysaccharides)，包括透明質酸(hyaluronic acid)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。其中，優(yōu)選的多聚物為聚苯丙生、聚交酯、聚乙二醇或聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物?？蛇x用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。以上聚羥基酸可單選或多選，當單選時，聚乳酸(PLA)的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-20,000為最優(yōu)選；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50,000為優(yōu)選；以10,000-20,000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。當PLA和PGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。組合物可通過直接擴散和/或降解的方式將有效成分釋放出來。以上分子量峰值范圍主要為GPC測得。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于聚乙稀丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如， 但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽或鈉鹽等。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質被列為不同的類別。本發(fā)明抗實體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，并不完全根據其分類或定義來限制組合物的技術特征。
抗實體腫瘤藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗實體腫瘤組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質體中，或以現(xiàn)有技術方法制成微球。
本發(fā)明的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
出于本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
當與上述非手術療法合用時，本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可與非手術療法同時應用，也可在非手術療法實施前幾天內應用，其目的在于盡可能增強腫瘤的敏感性。血管抑制劑對亞硝脲類抗癌藥物有增效明顯的作用，從而為根治各種人體及動物原發(fā)和轉移實體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應用價值及顯著的經濟和社會效益。
給藥途徑本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可經各種途徑應用，如經脈、動脈、皮下、肌肉、皮內、腔內、瘤內、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內、瘤周注射或放置為主，以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵及緩釋膠囊或體內緩釋植入劑。
當抗實體腫瘤藥物組合物的有效成分為血管抑制劑時，該抗實體腫瘤藥物組合物以局部給藥為主， 如以選擇性動脈、瘤內、瘤周注射或放置為主，以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如緩釋劑、植入劑或緩釋植入劑。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。但其原則是能夠降低腫瘤細胞對DNA的修復能力，增加化療等療法的作用效果。血管抑制劑的有效劑量為1-800毫克/公斤體重，以10-500毫克/公斤體重為理想，以20-200毫克/公斤體重為最理想。血管抑制劑在組合物中所占的比例因具體情況而定，以1％-70％為佳，以2％-40％為最佳。
當局部應用時，其血中濃度維持在較低水平，而瘤內濃度維持在較高水平。
當血管抑制劑與抗癌藥物聯(lián)合應用時，二者的比例可為1∶9到9∶1，而抗癌藥物的有效劑量為0.01-200毫克/公斤體重，以1-30毫克/公斤體重為理想，以2-20毫克/公斤體重為最理想。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可以用于治療人及動物可種腫瘤，包括實體腫瘤、血液及淋巴腫瘤等，但主要以制備治療人的各種實體腫瘤的藥物，包括起源于大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物也可以用于制備治療寵物及動物的上述各種實體腫瘤的藥物，當用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤時。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應用。該組合物可經各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內注射為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當局部應用時，本發(fā)明抗實體腫瘤組合物可直接置于原發(fā)或轉移的實體腫瘤周圍或瘤體內，也可直接置于原發(fā)或轉移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物主要成份以生物可容性物質為支持物，故不引起異物反應。支持物體內放置后可降解吸收，故不再手術取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑、植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物；可經各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內直接放置為最佳。本發(fā)明的手選劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，其方法是任意的，抗癌藥物組合物也可包裝脂質體中。
其中溶解法可用于微球的制造，其方法是任意的，抗實體腫瘤藥物組合物也可包裝脂質體中。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物制備技術的特點在于將血管抑制劑和抗癌藥物單獨或聯(lián)合包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充份混勻之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分裝。
以上血管抑制劑能夠不同程度的抑制或降低腫瘤細胞血管再生的活性，本發(fā)明的體內外實驗發(fā)現(xiàn)血管抑制劑對抗癌藥物的明顯增效作用。當二者聯(lián)合局部應用，尤其是局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細胞對藥物的敏感性問題。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明抗實體腫瘤組合物的技術方作進一步的描述試驗一、血管抑制劑及抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為甲磺酸伊馬替尼(IMTN)，第3到6組分別為瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺及美法侖。第7到10組分別為IMTN與瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺及美法侖的聯(lián)合。除IMTN經瘤內放置外，瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和美法侖均為腹腔給藥。劑量計量除IMTI為100mg/g外均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
注甲磺酸伊馬替尼(IMTN)為血管抑制劑，而瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺及美法侖均為雙氯乙胺類抗癌藥物。結果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及雙氯乙胺類抗癌藥物(第3到6組)單獨應用均有明顯抑瘤作用(P＜0.05)。而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗二、血管抑制劑及抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表2)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑反應停；第3到6組為抗癌藥物。第7到10組分別為血管抑制劑反應停與不同抗癌藥物的聯(lián)合。除血管抑制劑反應停經瘤內放置外，紫杉醇、多西他賽、六甲嘧胺、來曲唑均為腹腔給藥。劑量計量血管抑制劑反應停為200mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
注反應停為血管抑制劑，而紫杉醇和多西他賽為紫杉醇類抗癌藥物的代表，六甲嘧胺和來曲唑為雙氯乙胺類抗癌藥物的代表。
試驗三、局部應用血管抑制劑對抗生素類抗癌藥物的增效作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(DCM)，第3到6組分別為阿柔比星、阿霉素、表柔比星和吡柔比星。第7到10組分別為DCM與阿柔比星、阿霉素、表柔比星或吡柔比星的聯(lián)合。所有藥物經均為瘤內放置，計量除血管抑制劑DCM為100mg/kg外均均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
注3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)為血管抑制劑，而阿柔比星、阿霉素、表柔比星和吡柔比星均為抗生素類抗癌藥物。結果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗生素類抗癌藥物(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗四、血管抑制劑及抗生素類抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑3-[1-(3H-瞇唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(SU9516)，第3到6組分別為奧柔比星、絲裂霉素C、洛索蒽醌、米托蒽醌。第7到10組分別為SU9516與奧柔比星、絲裂霉素C、洛索蒽醌或米托蒽醌的聯(lián)合。除SU9516經瘤內放置外，奧柔比星、絲裂霉素C、洛索蒽醌、米托蒽醌均為腹腔給藥。劑量計量除SU9516為100mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
注SU9516是3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮為血管抑制劑，而奧柔比星、絲裂霉素C、洛索蒽醌和米托蒽醌均為抗生素類抗癌藥物。結果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗生素類抗癌藥物(第3到6組)單獨應用均有明顯抑瘤作用(P＜0.05)。而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗五、血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基(SU6663)；第3到6組分別為抗代謝抗癌藥物。第7到10組分別為血管抑制劑SU6663與不同抗代謝抗癌藥物的聯(lián)合。除血管抑制劑SU6663經瘤內放置外，5-FU、培美曲塞、魯米曲塞和甲氨蝶呤均為腹腔給藥。劑量計量血管抑制劑SU6663為200mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
注1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基(SU6663)為血管抑制劑，而5-FU、培美曲塞、魯米曲塞和甲氨蝶呤均為抗代謝類抗癌藥物。
試驗六、血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表6)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑2H-吲哚-2-吲哚滿酮或3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS](SU5614)；第3到6組分別為抗代謝類抗癌藥物。第7到10組分別為血管抑制劑SU5614與不同抗代謝類抗癌藥物的聯(lián)合。除血管抑制劑SU5614經瘤內放置外，卡莫氟、替加氟、吉西他濱和雷替曲塞均為腹腔給藥。劑量計量血管抑制劑SU5614為200mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。
表6
注2H-吲哚-2-吲哚滿酮或3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS](SU5614)為血管抑制劑，而卡莫氟、替加氟、吉西他濱和雷替曲塞均為抗代謝類抗癌藥物。
類似增效作用還見于其它血管抑制劑與其它亞硝脲類抗癌藥物的聯(lián)合。以多種其它腫瘤細胞(包括腦腫瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、腎癌及食管癌等)為試驗對象得出類似結果。
總之，實驗結果表明本發(fā)明中的血管抑制劑對所列抗代謝類抗癌藥物的增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗癌復合物的有效成分為任意一種(或多種)血管抑制劑和任意一種(或多種)抗代謝類抗癌藥物的聯(lián)合或單獨包裝。含有以上有效成分的抗實體腫瘤藥物組合物可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑型為優(yōu)選。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻。抗癌有效成份與藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機溶劑。真空干燥、噴霧或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據需要制成各種形狀。也可將輔料和抗癌有效成份混勻后直接成型。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
具體實施方式
實施例1.
將80mg分子量峰值為15000-25000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg伊馬替尼和10mg美法侖，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％伊馬替尼和10％美法侖的抗實體腫瘤藥物組合物。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為14-21天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-45天。
實施例2.如實施例1所述，所不同的是抗癌有效成分為下列之一重量百分比為1-60％的羧基氨基三唑(CAT)、沙利度胺、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吡咯內酯吲哚滿酮、內酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基)-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基)巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮(SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl)-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl)亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基)-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼、培立替尼或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮與1-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌的組合。
實施例3.
將70mg分子量峰值為25000-35000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg 5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(SU11248)和10毫克紫杉醇，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含20％SU11248和10％紫杉醇的抗實體腫瘤藥物組合物。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例4. 如實施例3所述，所不同的是所含抗癌有效成分為1-50％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與1-50％紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的組合。以上均為重量百分比。
實施例5.
將60mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為80∶20)共聚物放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg反應停和20mg阿霉素，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含20％反應停和20％阿霉素抗實體腫瘤藥物組合物。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例6.如實施例5所述，所不同的是抗癌有效成分為重量百分比1-50％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與1-50％博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合。
實施例7.
將60mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為80∶20)共聚物放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入30mg甲磺酸伊馬替尼和10毫克5-FU，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含30％甲磺酸伊馬替尼和10％5-FU抗實體腫瘤藥物組合物。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例8.如實施例7所述，所不同的是抗癌有效成分為1-50％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚(3Z)亞甲基]2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與1-50％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱或戊糖苷的組合。以上均為重量百分比。
實施例9.
將60mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg甲磺酸伊馬替尼和20mg絲裂霉素C，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含20％甲磺酸伊馬替尼和20％絲裂霉素C的抗實體腫瘤藥物組合物。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例10.如實施例1、2或3所述，所不同的是所用藥用輔料分別為下列之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯；d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物(聚苯丙生)；和e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、蛋白質、多糖、透明質酸、硫酸軟骨素、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例11.如實施例1或3所述，所不同的是含抗癌有效成分為(a)10-30％甲磺酸伊馬替尼、厄洛替尼、或反應停與20％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌的組合；(b)10-30％甲磺酸伊馬替尼、厄洛替尼、或反應停與20％的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)或2’-羥基紫杉酚的組合；(c)10-30％甲磺酸伊馬替尼、厄洛替尼、或反應停與20％的博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(d)10-30％甲磺酸伊馬替尼、厄洛替尼、或反應停與20％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱或戊糖苷的組合。以上均為重量百分比。
實施例12.如實施例1或3所述，所不同的是含抗癌有效成分為(a)10-30％瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌與10-30％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼的組合；(b)10-30％5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱或戊糖苷與10-30％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、5-[5氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼的組合；(c)10-30％紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)或2’-羥基紫杉酚與10-30％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼的組合；或(d)10-30％博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與10-30％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼的組合。以上均為重量百分比。
試驗七、抗癌組合物對腫瘤血管的抑制作用以大白鼠為試驗對象，將21×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為10組。第一組為對照，第2到9組為治療組，分別接受實施例11中提到的10種腫瘤藥物組合物。所有藥物經均為瘤內放置，藥物組合物的量均為0.25mg。治療后第10天取出腫瘤，經H.E.染色觀察血管抑制情況，并計算對腫瘤血管的抑制率(％)。
結果表明，所試不同藥物對腫瘤血管具有明顯的抑制作用，抑制率在44％-80％之間。表明本發(fā)明所用的腫瘤血管抑制劑具有普遍意義。因此，本發(fā)明抗實體腫瘤組合物中的腫瘤血管抑制劑的選擇為任意的。同樣，抗癌藥物及腫瘤血管抑制劑的聯(lián)合也是任意的。
抗實體腫瘤組合物可用現(xiàn)有的方法制成各種劑型。以上實施例僅用于說明，而并非限制本發(fā)明的應用。
權利要求
1.一種抗癌藥物組合物，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其特征在于抗癌有效成分為血管抑制劑與抗癌藥物的組合，所述抗癌藥物為具有抑制腫瘤細胞生長的藥物，選自雙氯乙胺類藥物(bischloroethylamines)、紫杉醇類抗癌藥物(taxanes)、抗腫瘤抗生素類藥物或抗代謝類藥物之一或組合。
2.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述的血管抑制劑為羧基氨基三唑、沙利度胺、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吡咯內酯吲哚滿酮、內酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基)-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基)巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮(SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl)-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl)亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基)-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼、培立替尼和E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮中的一種或數種。
3.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述雙氯乙胺類抗癌藥物選自瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌。
4.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述紫杉醇類抗癌藥物選自紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚。
5.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述抗腫瘤抗生素類藥物選自博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星。
6.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述抗代謝類抗癌藥物選自5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱或戊糖苷；以上均為重量百分比。
7.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于有效成分為下列之一(a)10-30％瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌與10-30％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼的組合；(b)10-30％5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱或戊糖苷與10-30％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼的組合；(c)10-30％紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)或2’-羥基紫杉酚與10-30％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼的組合；或(d)10-30％博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與10-30％的羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼的組合；以上均為重量百分比。
8.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于，所述藥用輔料為生物可容性可降解吸收的高分子、糖或蛋白質中的一種或其組合；所述生物可容性可降解吸收的高分子選自聚乳酸、乙醇酸和乳酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物以及其混合物。
9.根據權利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于該抗癌組合物為針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑或植入緩釋劑。
10.權利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物的應用，用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
抗癌藥物組合物，包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分主要包括血管抑制劑和抗癌藥物，抗癌藥物選自雙氯乙胺類抗癌藥物、紫杉醇類抗癌藥物、抗腫瘤抗生素類藥物和/或抗代謝類抗癌藥物。血管抑制劑可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管的形成，促進了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散，從而降低其對抗癌藥物的耐受性；藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。該組合物腫瘤局部放置不僅能夠降低藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61P35/00GK1733304SQ20051004438
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月5日 優(yōu)先權日2005年8月5日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 孔慶新 申請人:孔慶忠