專利名稱：一種氨溴索鹽類緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體的說，是一種氨溴索鹽類緩釋片及其制造方法。
背景技術：
鹽酸氨溴索化學名為反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽。其制備方法參見GB1991，2239242。
鹽酸氨溴索(ambroxol hydrochloride，Amb)為溴己新的活性代謝產(chǎn)物，是一種新的粘痰溶解藥，能促進支氣管纖毛排空運動，有利于氣道分泌物排出。它毒性低，祛痰和改善肺功能作用強，是最常用的祛痰藥物之一。
市售氨溴索片，每日需服藥3次。為提高患者順應性，張立超等在《第二軍醫(yī)大學學報》2000年第21卷第4期中提到采用小丸膜控技術制備鹽酸氨溴索緩釋膠囊。膜孔小丸緩釋膠囊具有較好的釋藥一致性，在胃腸道的吸收不受食物節(jié)律的影響等優(yōu)點，但由于膜控技術要通過多層包衣來完成，因此制備周期較長，生產(chǎn)效率難以提高，成本較高。
潘衛(wèi)三等人在2003年中國專利(公開號CN1415287)給出了制備氨溴索滲透泵型控釋制劑的方法，制法中包含片芯，包衣膜和釋藥孔三個組成部分，利用滲透壓原理控制藥物的釋放。片芯中含高滲透壓物質(zhì)，片芯外包控速半滲透膜，膜上用激光開一個或一個以上的釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，加之片芯內(nèi)高滲物質(zhì)的溶解，片劑膜內(nèi)形成高滲溶液。在膜內(nèi)外大的滲透壓差的推動下，藥物溶液通過釋藥小孔持續(xù)泵出。包衣膜的厚度、滲透性及釋藥孔孔徑的大小是藥物釋放速率的技術關鍵，包衣膜的滲透性大，水分進入膜內(nèi)快，則釋藥速度快。釋藥小孔的孔徑小，將降低釋藥速度，孔徑大則產(chǎn)生過高的釋藥結果，因此釋藥小孔的大小必須合適，才會獲得理想的釋藥速率。包衣膜的厚度也對藥物釋出影響較大，膜過薄則牢度不夠，一旦破裂，藥物將傾瀉而出產(chǎn)生崩釋，引起藥物過量的危險，膜過厚，釋藥速率過慢，則難以保證持續(xù)有效的血濃度。因此滲透泵型控釋制劑生產(chǎn)需要嚴格控制的環(huán)節(jié)較多，對生產(chǎn)者及生產(chǎn)條件的要求較高，一般需采用專用設備，成本較高。
劉國良等在2004年《沈陽藥科大學學報》第21卷第2期中提到以生物可溶蝕性的山榆酸甘油酯(Compritol 888 ATO)為基本骨架制備鹽酸氨溴索緩釋片，在家犬身上呈良好的體內(nèi)外相關性，與已上市的鹽酸氨溴索緩釋膠囊生物等效。生物可溶蝕性緩釋骨架片中藥物的釋放是由于固體酯類物質(zhì)在體內(nèi)生理環(huán)境中被逐漸消化水解而逐漸溶蝕，一些生理因素如消化液的pH、消化酶等會很大程度地影響酯類的水解溶蝕的速度，因而藥物從其中釋放出來的速率也會受到這些生理因素的影響。
鑒于上述已有劑型存在的不同程度的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種制造工藝相對簡單，不需要復雜設備即能夠制造，藥物釋放易于控制，藥物的釋放速度受胃腸道的生理因素、pH值變化及蠕動速度等影響較小，發(fā)生崩釋的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高的氨溴索鹽類緩釋片劑及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的氨溴索鹽類緩釋片，由如下成分按重量百分比組成氨溴索鹽10％～60％，阻滯劑為10％～50％，其余輔料成分為余量。較好為氨溴索鹽20％～60％，阻滯劑為10％～40％，其余藥用輔料成分為余量，優(yōu)選氨溴索鹽30％～50％，阻滯劑為15％～30％，其余藥用輔料成分為余量。
本發(fā)明所述的氨溴索藥用鹽為生理可接受的鹽類，可以是無機鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽等，也可以是有機鹽，如馬來酸鹽或甲磺酸鹽等。優(yōu)選鹽酸鹽或甲磺酸鹽。
本發(fā)明所述的阻滯劑可以是纖維素衍生物如乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素等，惰性蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類物質(zhì)如硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十八醇等。其它具有延緩藥物釋放作用的物質(zhì)，還可以是聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、丙烯酸樹脂等。
本發(fā)明所述的其余藥用輔料可以是可調(diào)節(jié)釋藥速度的致孔劑、粘合劑和潤滑劑。其中致孔劑為糖類、電解質(zhì)或其它有調(diào)節(jié)速度作用的物質(zhì)。糖類物質(zhì)為乳糖、蔗糖、果糖、山梨醇或甘露糖醇等；電解質(zhì)類物質(zhì)為氯化鈉、氯化鉀等；其它可調(diào)節(jié)釋藥速度的物質(zhì)為聚乙二醇系列如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素和水溶性表面活性劑等。
本發(fā)明所述的其余輔料還包括粘合劑、潤滑劑。如乳糖、蔗糖、淀粉、纖維素等等；其中粘合劑為水或醇、或水和醇的混合溶液、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物的干粉或其水醇的混合溶液等；潤滑劑為硬脂酸鎂(或鈣)、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉或鎂等等。
本發(fā)明氨溴索鹽類緩釋片的制備方法，包括將原輔料混勻后由粉末直接壓制成片劑；或制成顆粒后與潤滑劑混勻再壓制成片劑；或先取部分原料與輔料混勻，制成速釋部分，余量的原料與阻滯劑混勻，作為緩釋部分，壓制成同時具有速釋層和緩釋層的雙層或多層片劑。
本發(fā)明的特點在于配方中含有骨架型阻滯材料。阻滯材料可以是可被消化液中的水分、酸、堿、酶溶蝕的阻滯材料，也可以是對消化液中的水分、酸、堿、酶等穩(wěn)定的不溶性阻滯材料。阻滯材料優(yōu)選親水凝膠型(水溶蝕型)骨架材料如羥丙基甲基纖維素等以及不溶性的乙基纖維素等。原輔料的混合可以是氨溴索鹽類、阻滯劑、填充劑等干粉混合，也可以是混合后，在醇水溶液的潤濕下制成含藥顆粒，在一定溫度下烘干，過篩，然后與潤滑劑混勻壓成片劑。采用普通片劑設備即可進行生產(chǎn)，生產(chǎn)成本較低，工藝較簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
按照本發(fā)明的制造方法制得的氨溴索鹽類緩釋片劑，在水、pH6.8和7.4緩沖液(按中國藥典方法配制)或模擬的生理環(huán)境(人工胃液中1～2小時，再轉入人工腸液)中具有的藥物釋放特性為時間(h)累計釋放％1 15％～45％2 25％～75％4 40％～95％8 55％～100％12 70％～100％24 85％～100％。
例如以氨溴索鹽酸鹽為原料，按本發(fā)明的制造方法制得的一種鹽酸氨溴索緩釋片，在水、pH6.8和7.4緩沖液(按中國藥典方法配制)或模擬的生理環(huán)境(人工胃液中1～2小時，再轉入人工腸液)中的藥物釋放特性為時間(h)累計釋放％1 25.3％2 45.9％4 66.7％8 78.6％12 87.1％
2497.0％。
按照本發(fā)明的制造方法制得的氨溴索鹽類緩釋片劑，口服后在胃腸道中遇消化液，首先在片劑表面潤濕形成阻滯層，表層藥物迅速向消化液中擴散；阻滯層繼續(xù)水化，骨架溶脹，阻滯層增厚延緩藥物釋放；片劑骨架同時溶蝕，水分向片芯滲透至骨架完全溶蝕，藥物全部釋放。由于阻滯層逐漸增厚而使釋藥速率逐漸減慢，因而藥物的釋放表現(xiàn)為先快后慢的特點，這對臨床使用有益，口服后表面藥物大量溶出，使血藥濃度迅速達到治療所需濃度，發(fā)揮藥效。繼而阻滯層增厚使藥物緩慢釋放，以維持治療濃度。由于骨架阻滯材料主要為水溶蝕性物質(zhì)，因而藥物的釋放速度受胃腸道的生理因素，pH值變化及蠕動速度等影響較小，因而片間差較小，療效穩(wěn)定。因該類緩釋片劑發(fā)生崩釋的可能性極小，故服用安全。
按照本發(fā)明制造方法制得的鹽酸氨溴索緩釋片在家犬體內(nèi)進行試驗，其體外釋放度與家犬體內(nèi)吸收具有顯著的相關性，相關系數(shù)為0.974。以市售鹽酸氨溴索緩釋膠囊為參比，測定家犬體內(nèi)的血藥濃度，該緩釋片對參比制劑的相對生物利用度在80～125％間，峰濃度與參比制劑比在70～145％間，與參比制劑生物等效，而制造成本和對生產(chǎn)條件的要求較之大大降低，從而降低了患者的治療費用。
本發(fā)明的制造方法，不需要復雜設備即能夠制造，藥物釋放易于控制，藥物的釋放速度受胃腸道的生理因素，pH值變化及蠕動速度等影響較小，發(fā)生崩釋的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高，可滿足不同患者的需求。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1氨溴索鹽酸鹽75.0g乳糖30.0g微晶纖維素 5.0g羥丙基甲基纖維素25.0g聚乙二醇60004.0g硬脂酸鎂q.s滑石粉 q.s微粉硅膠q.s80％乙醇q.s實施例2氨溴索鹽酸鹽75.0g乳糖85.0g羥丙基甲基纖維素80.0g磷酸氫鈣10.0g硬脂酸鎂q.s微粉硅膠q.s乙醇q.s實施例3氨溴索甲磺酸鹽 86.0g乳糖180.0g微晶纖維素 55.0g羥丙基甲基纖維素80.0g
乙基纖維素 45.0g聚乙二醇600010.0g氯化鈉 20.0g硬脂酸鎂q.s滑石粉 q.s微粉硅膠q.s制備工藝操作如下1.原輔料粉碎過篩，取氨溴索鹽及其他輔料，混勻后直接或經(jīng)干法制粒后壓制成片。
2.原輔料粉碎過篩，取氨溴索鹽及其他輔料，以適量的乙醇作潤濕劑制顆粒，干燥后與硬脂酸鎂等潤滑劑混勻，壓制成片劑。
3.取氨溴索鹽處方量的5％～20％，與乳糖等輔料混勻，作為速釋部分；余量的氨溴索鹽與羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素等輔料混勻，作為緩釋部分，壓制成同時具有速釋層和緩釋層的雙層或多層片。
權利要求
1.一種氨溴索鹽類緩釋片，由如下成分按重量百分比組成氨溴索鹽10％～60％，阻滯劑為10％～50％，藥用輔料成分為余量。
2.根據(jù)權利要求1所述的氨溴索鹽類緩釋片，其中所述的氨溴索鹽類可以是生理可接受的鹽。
3.根據(jù)權利要求1所述的氨溴索鹽類緩釋片，其中所述的阻滯劑為纖維素衍生物、惰性蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類物質(zhì)或其它具有延緩藥物釋放作用的物質(zhì)。
4.根據(jù)權利要求1所述的氨溴索鹽類緩釋片，其中所述的藥用輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑。
5.據(jù)椐權利要求4所述的氨溴索鹽類緩釋片，其中所述的致孔劑為糖類、電解質(zhì)或其它具有調(diào)節(jié)速度作用的物質(zhì)。
6.一種氨溴索鹽類緩釋片的制備方法，其特征在于將原輔料混勻后由粉末直接壓制成片劑；或制成顆粒后與潤滑劑混勻再壓制成片劑；或先取部分原料與輔料混勻，制成速釋部分，余量的原料與阻滯劑混勻，作為緩釋部分，壓制成同時具有速釋層和緩釋層的雙層或多層片劑。
7.一種氨溴索鹽類緩釋片，該緩釋片在水、pH6.8和7.4緩沖液或模擬的生理環(huán)境中具有的藥物釋放特性為時間(h)累計釋放％1 15％～45％2 25％～75％4 40％～95％8 55％～100％1270％～100％2485％～100％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氨溴索鹽類緩釋片及其制備方法。由10％～60％氨溴索鹽，10％～50％阻滯劑，其余藥用輔料成分為余量組成，該緩釋片在水、緩沖液或模擬的生理環(huán)境中具有特定的體外釋放度。本發(fā)明制備的氨溴索鹽類緩釋片，不需要復雜設備即能夠制造，藥物釋放易于控制，藥物的釋放速度受胃腸道的生理因素，pH值變化及蠕動速度等影響較小，發(fā)生崩釋的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高，可滿足不同患者的需要。
文檔編號A61P11/10GK1810237SQ20051001316
公開日2006年8月2日 申請日期2005年1月28日 優(yōu)先權日2005年1月28日
發(fā)明者王亞靜, 李章才 申請人:天津藥物研究院