專利名稱：鹽酸氨溴索與阿莫西林復(fù)方緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種復(fù)方緩釋片制劑，具體的說，是鹽酸氨溴 索和阿莫西林的復(fù)方緩釋片劑，以及該復(fù)方緩釋片的制備方法。阿莫西林，化學(xué)名稱2S，5R，6R)_3，3_ 二甲基 _6_[ (R) - (-) _2_ 氨基 _2_ (4_ 羥基 苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。阿莫西 林為青霉素類抗生素，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌、 糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病 奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿 莫西林通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用，可使細(xì)菌迅速成為球狀體而溶解、破裂。鹽酸氨溴索(ambroxol hydr0Chl0ride，Amb)是目前臨床上作用最強(qiáng)的祛痰藥物， 近幾年來被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，且對其療效十分肯定。鹽酸氨溴索為溴已新的活性代謝產(chǎn)物， 臨床用于伴有咳痰及過多粘液分泌物的各種急慢性呼吸道疾病的祛痰治療。臨床效果優(yōu) 良，幾乎無毒副作用。市售鹽酸氨溴索片為普通片劑。另外，該藥還可預(yù)防呼吸道感染，降 低感染的危險(xiǎn)性，與阿莫西林同時(shí)使用，可增加阿莫西林在肺組織濃度，起到協(xié)同作用，因 此鹽酸氨溴索與阿莫西林組成復(fù)方制劑在臨床上非常有意義?？诜酒泛笪昭杆?，約75% 90%可自胃腸道吸收，食物對藥物吸收的影響不 顯著。口服0. 25g和0. 5g后血藥峰濃度(Cmax)分別為3. 5 5. Omg/L和5. 5 7. 5mg/ L，達(dá)峰時(shí)間為1 2小時(shí)。本品在多數(shù)組織和體液中分布良好。肺炎或慢性支氣管炎急性 發(fā)作患者口服本品0. 5g后2 3小時(shí)和6小時(shí)痰中的平均藥物濃度分別為0. 52mg/L和 0. 53mg/L，而同期血藥濃度為llmg/L和3. 5mg/L。慢性中耳炎兒童患者口服本品Ig后1 2小時(shí)，中耳液中藥物濃度為6. 2mg/L0結(jié)核性腦膜炎患者口服本品Ig后2小時(shí)腦脊液中的 濃度為0. 1 1. 5mg/L，相當(dāng)于同期血藥濃度的0. 9% 21. 1%。本品可通過胎盤，在臍帶 血中濃度為母體血藥濃度的1/4 1/3，在乳汁、汗液和淚液中也含微量。阿莫西林的蛋白 結(jié)合率為17% 20%。本品血消除半衰退期(tl/2 )為1 1.3小時(shí)，服藥后約對％ 33%的給藥量在肝內(nèi)代謝，6小時(shí)內(nèi)45% 68%給藥量以原型藥自尿中排出，尚有部分藥 物經(jīng)膽道排泄。嚴(yán)重腎功能不全患者血清半衰期可延長至7小時(shí)。血液透析可清除本品， 腹膜透析則無清除本品的作用。
背景技術(shù)：
緩釋片劑具有減少給藥次數(shù)，服用后血藥濃度平穩(wěn)，毒副作用小，服用安全等特 點(diǎn)。由于可以在大多數(shù)片劑生產(chǎn)線上即可實(shí)現(xiàn)，因此相對于其它緩釋劑型更易于被生產(chǎn)單 位和生產(chǎn)者所接受，制造成本也相對較低，因而藥品的售價(jià)一般均低于同品種的其它緩釋 劑型，因此可以在一定程度上減輕患者的藥費(fèi)負(fù)擔(dān)。但目前尚未見有該復(fù)方緩釋片的制劑 及其相關(guān)報(bào)道和公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述復(fù)方在制劑上存在的局限和不足，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種制造 工藝相對簡單，不需要復(fù)雜設(shè)備，在大多數(shù)片劑生產(chǎn)線上即可實(shí)現(xiàn)，易于被生產(chǎn)單位和生產(chǎn) 者所接受，制造成本相對較低，毒副作用小，服用安全的鹽酸氨溴索與阿莫西林復(fù)方緩釋片 的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了一天只需要給藥一次的鹽酸氨溴索與阿莫西林復(fù) 方緩釋片劑。本發(fā)明的復(fù)方緩釋片劑，由鹽酸氨溴索與阿莫西林，以及藥物可接受的載體或輔 料組成。本發(fā)明的復(fù)方緩釋片劑，含有常釋和緩釋兩部分。本發(fā)明的復(fù)方緩釋片劑，每劑中含有，鹽酸氨溴索50-150mg，阿莫西林50_250mg。 其中緩釋層中含有鹽酸氨溴索50-150mg，阿莫西林O-lOOmg，常釋層含余量藥物。所述每劑 指每片。本發(fā)明的復(fù)方緩釋片劑，還含有藥物可接受的載體或輔料，其中活性成分鹽酸 氨溴索和阿莫西林占制劑總重量的1_99%，藥物可接受的載體或輔料占制劑總重量的 1-99%。所述藥物可接受的載體或輔料是制藥用的填充劑、阻滯劑、致孔劑、粘合劑、潤濕劑 等藥用輔料或/和其它制劑上可接受的輔料。本發(fā)明所述的阻滯劑可以是纖維素及其衍生物如乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙 基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素等，惰性蠟質(zhì)、脂肪酸及酯類物質(zhì)如蜂蠟、硬脂 酸、單硬脂酸甘油酯、十八醇等。其它具有延緩藥物釋放作用的物質(zhì)，還可以是聚乙烯、聚丙 烯、聚硅氧烷、丙烯酸樹脂等。本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋片所用阻滯劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素。本發(fā)明所述的其余藥用輔料可以是可調(diào)節(jié)釋藥速度的致孔劑、填充劑、粘合劑和 潤滑劑。其中致孔劑為糖類、電解質(zhì)或其它有調(diào)節(jié)速度作用的物質(zhì)。糖類物質(zhì)為乳糖、蔗 糖、果糖、山梨醇或甘露糖醇等；電解質(zhì)類物質(zhì)為氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鈣等；其它可調(diào)節(jié) 釋藥速度的物質(zhì)為聚乙二醇系列(如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)、聚乙烯吡咯烷酮、微 晶纖維素和水溶性表面活性劑等。本發(fā)明所述的其余輔料還包括填充劑、粘合劑與潤滑劑。如乳糖、蔗糖、淀粉、纖維 素等等；其中粘合劑為水或醇、或水和醇的混合溶液、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物的干 粉或其水醇的混合溶液等；潤滑劑為硬脂酸鎂(或鈣)、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉 或鎂等等。以下為本發(fā)明的制備方法取部分原料(處方量70 100 %，優(yōu)選80-100 %的鹽酸氨溴索及處方量0 50 %， 優(yōu)選0-30%的阿莫西林)，A.與阻滯劑、填充劑、粘合劑及潤滑劑等輔料混勻后粉末供直接壓制成片劑；B.或制成顆粒后與潤滑劑混勻再供壓制成片劑，作為緩釋部分，優(yōu)選方法B。余量原料與輔料混勻制成顆粒后與填充劑、粘合劑及潤滑劑等混合均勻作為常釋 部分。與緩釋部分一起壓制成該發(fā)明所述的復(fù)方緩釋雙層片，或先將其中一部分壓制成片， 再與另一部分一起壓制成雙層片。亦可進(jìn)一步進(jìn)行包衣，美化外觀、掩蓋氣味、延長保存期。本發(fā)明鹽酸氨溴索復(fù)方緩釋片較佳的制備方法包括如下步驟(1)緩釋層的制備稱取處方量70 100%的鹽酸氨溴索及處方量0 50%阿莫 西林，然后A.與阻滯劑、填充劑、粘合劑及潤滑劑等輔料混勻后，由粉末直接制備緩釋層； 或B.制成顆粒后與潤滑劑混勻，再供制備緩釋層；(2)常釋層的制備將余量原料藥與輔料混勻后，由混勻后的粉末或制成顆粒后 與潤滑劑混合均勻制備常釋層；(3)雙層片的制備將常釋部分與緩釋部分分別填料后，一起壓制成同時(shí)具有常 釋層和緩釋層的雙層片；或先將其中一部分壓制成片，再與另一部分一起壓制成雙層片。按照本發(fā)明的制造方法制得的鹽酸氨溴索與阿莫西林雙層片，口服后在胃腸道中 遇消化液，常釋層首先快速釋放，使血藥濃度迅速達(dá)到治療所需濃度，發(fā)揮藥效。緩釋層藥 物緩慢釋放，使體內(nèi)在較長時(shí)間內(nèi)能夠維持治療所需的濃度，因而減少了給藥次數(shù)，患者的 順應(yīng)性提高，體內(nèi)血藥濃度相對普通劑型平穩(wěn)，因而降低毒副作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅供解釋說明所用，決不意味 著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1 緩釋部分
鹽酸氨溴索75. Og
乳糖30. Og
微晶纖維素5. Og
羥丙基甲基纖維素25. Og
聚乙二醇60004. Og
硬脂酸鎂q. S
滑石粉q. s
微粉硅膠q. S
80%乙醇q. s常釋部分阿莫西林(以多西環(huán)素計(jì))IOOg
乳糖30. Og
微晶纖維素20. Og
低取代羥丙基纖維素5. 0 g
硬脂酸鎂q. s
微分硅膠q. s
羥丙甲基纖維素50%醇溶液 q. s制備工藝操作如下原輔料粉碎過篩，取鹽酸氨溴索及其他輔料，混勻后，制成含藥顆粒，60°C下烘干， 過篩，然后與潤滑劑混合，為緩釋部分；取阿莫西林及其他輔料混勻，采用羥丙甲基纖維素 50%醇溶液潤濕制成顆粒，烘干，整粒，與潤滑劑混合均勻作為常釋層部分。將兩部分分別 填料后，適當(dāng)壓力下壓制成雙層片。
實(shí)施例2 緩釋部分
鹽酸氨溴索
阿莫西林(以多西環(huán)素計(jì))
鯨蠟醇
乙基纖維素
氯化鈉
氯化鉀
硬脂酸鎂 滑石粉
60. Og 30. Og 55. Og 45. Og 10. Og q. s
q. s q. s
常釋部分
6鹽酸氨溴索15. Og
阿莫西林(以多西環(huán)素計(jì))70. Og
乳糖40. Og
微晶纖維素20. Og
交聯(lián)聚維酮4. Og
羧甲基淀粉鈉5. Og
硬脂酸鎂q. s
滑石粉q- s
聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液 q. s制備工藝操作如下將處方量鹽酸氨溴索、阿莫西林及氯化鈉等致孔劑混懸于熔融的鯨蠟醇蠟質(zhì)阻滯 劑中，快速冷卻后擠壓過篩制粒，再與其他填充劑等輔料混勻，作為緩釋部分，壓制成片；余 量鹽酸氨溴索與阿莫西林與乳糖、微晶纖維素等輔料混勻，經(jīng)濕法制粒，干燥整粒后加入潤 滑劑作為常釋部分。與上述緩釋層(片)一起，壓制成同時(shí)具有常釋層和緩釋層的雙層片。實(shí)施例3:緩釋部分
鹽酸氨溴索100. Og
阿莫西林(以多西環(huán)素計(jì)) 40. Og 乳糖20. Og
微晶纖維素5. Og
羥丙基甲基纖維素45. Og
聚丙烯酸鈉15. Og
聚乙二醇 400010. Og
氯化鈉20. Og
硬脂酸鎂q. s
滑石粉q. s
微粉硅膠q-s
80%乙醇q. s常釋部分
鹽酸氨溴索20. Og 阿莫西林(以多西環(huán)素計(jì))160.0 g
預(yù)膠化淀粉45. Og
微晶纖維素15. Og
低取代羥丙基纖維素10. Og
硬脂酸鎂Q- s
滑石粉q. s
聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液 q. s制備工藝操作如下原輔料粉碎過篩，取緩釋部分原料與輔料混勻后，制成顆粒，與潤滑劑混勻再供壓 制成片劑，作為緩釋部分；另余量原料與輔料混勻制成顆粒后與潤滑劑混合均勻作為常釋 部分。將兩部分分別填料后，適當(dāng)壓力下壓制成雙層片。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氨溴索復(fù)方緩釋片，其特征在于由鹽酸氨溴索與阿莫西林，以及藥學(xué)上可 接受的載體或輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋片劑，其中每劑中含有鹽酸氨溴索50-150mg，阿莫 西林 50-250mgo
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方緩釋片劑，其特征在于，該復(fù)方緩釋片由常釋層和緩 釋層兩部分組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的復(fù)方緩釋片劑，其特征在于每劑為雙層片其中緩釋層含有鹽酸氨溴索50-150mg，阿莫西林O-IOOmg ；常釋層含有余量藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的復(fù)方緩釋片劑，其中緩釋層所用的輔料為填充劑、阻滯 劑、致孔劑、粘合劑、潤濕劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方緩釋片劑，其中致孔劑為糖類、電解質(zhì)或其它具有調(diào)節(jié) 速度作用的物質(zhì)。
7.據(jù)椐權(quán)利要求5所述的復(fù)方緩釋片劑，其中所述的阻滯劑為PEG類、聚丙烯酸類、纖 維素類及其衍生物或天然膠類、乙烯聚合物、改性淀粉以及一些蠟質(zhì)物質(zhì)及其衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸氨溴索與阿莫西林復(fù)方緩釋片的制劑及其制備方法，其中每劑中含有鹽酸氨溴索50-150mg，阿莫西林50-250mg以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。本發(fā)明的鹽酸氨溴索與阿莫西林復(fù)方緩釋片，毒副作用小，服用安全，維持血藥濃度達(dá)24小時(shí)緩慢釋放。同時(shí)生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本較低，有效的減輕了患者的藥費(fèi)負(fù)擔(dān)。
文檔編號(hào)A61K31/43GK102058586SQ20091022844
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者張國基 申請人:天津天成制藥有限公司