專利名稱:二氫嘧啶酮磺酸及其鹽類化合物和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一類含有兩個氮原子的雜環(huán)化合物的合成,具體地說發(fā)明了 5-(烷基 或烷氧基)羰基_6-烷基-4-(芳基或烷基)-3, 4- 二氫嘧啶-2 (1H)-酮類化合物的磺酸衍 生物及其鹽類化合物以及此類新型化合物的制備方法。該發(fā)明通過磺化反應(yīng),在二氫嘧啶 酮類化合物6-位取代烷基的a碳(sp3雜化碳)上引入了一個磺酸基,得到了一類新型化 合物-二氫嘧啶酮磺酸類化合物,用其與堿、金屬氧化物或鹽反應(yīng)得到相應(yīng)的二氫嘧啶酮 磺酸鹽類化合物。本發(fā)明的磺化反應(yīng),通過一步反應(yīng)即可高效地實現(xiàn)sp3雜化碳C-H鍵的 斷裂和C-S鍵的形成,高產(chǎn)率地獲得了一類新型化合物-二氫嘧啶酮磺酸及其鹽類化合物, 此類化合物改善了其母核化合物_ 二氫嘧啶酮類化合物的水溶性,將其代替原有二氫嘧啶 酮類藥物制成藥劑,可提高原有藥物的利用度和縮短顯效時間,增大藥用價值,拓寬應(yīng)用范 圍。
二背景技術(shù):
含有3,4-二氫嘧啶-2(lH)-酮/硫酮(簡稱二氫嘧啶酮/硫酮)母核的化合 物,具有多種生理及藥理活性,如降壓劑、013-拮抗物、鈣拮抗劑(Science 2003,299,893; J. Med. Chem. 1999, 42, 4764 ; J.Cardiovasc. Pharmacol. 1995, 23, 289 ;J MedChem,1992, 35,3254 ;J. Med. Chem. 1991 34,806 ;US 4675321, 1987),此外某些該類化合物還具有抑 制細胞分裂的作用,例如:Monastrol有抑制細胞分裂的作用(J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386),是一種很有潛力的新型抗癌藥物。在海洋生物中分離得到的幾種具有生物活性 的生物堿中,也發(fā)現(xiàn)具有2-氨-l,4-二氫嘧啶酮-5-羧酸的母核,其中最引人關(guān)注的是 Batzelladine堿,已發(fā)現(xiàn)它是潛在的HIV-gp-120_CD4抑制劑(Tetrahedron Lett. 1996, 37,6977 ;J. Org. Chem. 1995,60, 1182 ;Chem. Commun. 1995, 13, 1369 ;J. Org. Chem. 1993,58, 3828)。它們的衍生物已被廣泛研究作為抗真菌、抗病毒、抗癌、抗菌、抗炎和抗高血壓的藥 物(J.Med. Chem. 2004, 39, 777 ; J.Med. Chem. 2000, 35,1043 ;Farmaco. 2000, 55, 249)。
Biginelli成環(huán)反應(yīng)(Gazz. Chim. Ital. 1893 23, 360 ;大學化學,2004, 19 (5) , 27) 是目前合成含有二氫嘧啶酮/硫酮母核化合物的主要方法。改變Biginelli反應(yīng)中的任 何一種原料可以合成不同的二氫嘧啶酮衍生物(CN 1204325A, 1999 ;Tetrahedron 1993, 49,6937 ;高等學?;瘜W學報,2003,21(1),79 ;有機化學,2001,21(9),640)。為了提高 Biginelli反應(yīng)的產(chǎn)率,人們開展了反應(yīng)催化劑和合成方法學的大量研究(Chin. J. Syn. Chem. , 2004,12, 325 ;Chin.Chem.Lett. , 2003,14, 993 ;Chem. J. Internet,2003, 5, 93 ; Chin. J. Chem. ,2002, 20, 385 ;結(jié)構(gòu)化學,2003, 22 (5) :617 ;有機化學,2004, 24 (9) :1111 ; J. Chem. Soc. ,Perkin Trans. 1,2001, 1939)。因此,二氫嘧啶酮/硫酮類化合物的合成及應(yīng) 用研究受到廣泛重視。 但是二氫嘧啶酮/硫酮類化合物的水溶性和脂溶性都很低,在藥用方面,只能制 成口服藥劑而不能制成注射劑,此外,由于它們的水溶性低而影響了其藥物的利用度和顯 效時間。對二氫嘧啶酮類化合物的磺化改性未見文獻報道,磺酸及其鹽類化合物有較大的水溶性和較高的藥用價值。
三
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種對烯丙基sp3雜化碳進行磺化官能化的方法,實現(xiàn)
sp3雜化碳上C-H鍵的斷裂和C-S鍵的生成,高產(chǎn)率地合成烯丙基磺酸類化合物。 本發(fā)明的進一步目的是提供一種高效、快速制備二氫嘧啶酮磺酸衍生物的方法,
通過該方法可以大量制備一系列新的、水溶性高的二氫嘧啶酮類化合物的磺酸衍生物及其
鹽類化合物。 本發(fā)明的內(nèi)容之一是發(fā)明了一種二氫嘧啶酮磺酸及其鹽類化合物。本發(fā)明的另一 內(nèi)容是發(fā)明了一步磺化法在母核二氫嘧啶酮類化合物6-位取代烷基a碳上引入磺酸基的 方法,其特征在于 在反應(yīng)器中加入二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、乙醚、丙酮、二甲基亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺或一定濃度的硫酸作分散劑(有的可不加分散劑),按二氫嘧啶酮類化合 物與磺化劑的摩爾比為l : 1.5 1 : 30投料,用濃硫酸、發(fā)煙硫酸、三氧化硫或氯磺酸作 磺化劑,在-5 IO(TC溫度下攪拌,反應(yīng)15分鐘至6小時,得到本發(fā)明化合物二氫嘧啶酮 磺酸類化合物與未反應(yīng)完反應(yīng)物的混合物。用水、無水乙醚、乙腈或無水乙醇等試劑處理后 得到粗產(chǎn)物,再經(jīng)過重結(jié)晶或硅膠柱層析提純,得到純品二氫嘧啶酮磺酸類化合物。通過溶 液法或水(溶劑)熱法使其與周期表中的主族金屬、過渡金屬或稀土金屬氫氧化物、氧化 物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、鹽酸鹽或高氯酸鹽等在室溫或室溫至18(TC溫度區(qū)間內(nèi)反應(yīng)一天至 幾天,得到各種相應(yīng)的二氫嘧啶酮磺酸鹽類化合物。
四
附圖是本發(fā)明二氫嘧啶酮磺酸及其鹽類化合物的結(jié)構(gòu)式,其中 R1、 R2 =氫、1-10個碳的烷基、鹵素或芳基;
R3 =卜w個碳的烷基、3-6個碳的環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基或芳基; R4、R5 =氫、1_10個碳的烷基、芳基或雜環(huán)化合物; 尺6=氫或l-10個碳的烷基;
X = O或S ;
M = Na, K, Mg, Ca, Mn, Sm,......
五具體實施方式
本發(fā)明由下列非限制性實施例進一步說明。
實施例一 往干燥的反應(yīng)器中加入5-乙氧羰基-4-苯基-6-甲基-3, 4- 二氫嘧啶_2 (1H)-酮 (2. 6g, 10. Ommol) ,20mL 二氯甲烷,冰鹽浴冷卻,攪拌加入氯磺酸(2. 0mL,30. 0,1),加 畢升溫至40°C,攪拌,反應(yīng)30分鐘,冷卻,靜置,分出上層二氯甲烷,下層液體用乙腈洗 滌,析出白色沉淀,過濾,用乙醇_水重結(jié)晶得5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3, 4- 二氫嘧 啶-2 (1H)-酮-6-甲基磺酸,產(chǎn)物2. 7g,產(chǎn)率79 % , m. p. 274°C (分解)。
分子式為CMH^N206S,ESI-MS m/z(%) :339. 35 (M—, 100) Anal. Calc. :C,49.40;H, 4. 74 ;N,8. 23 ;S,9. 42% ;found :C,49. 24 ;H,4. 68 ;N,8. 15 ;S,9. 27%。IR(KBr, cm—1) :v3244, 3105, 2982, 1699, 1644, 1456, 1229, 1171, 1096。
NMR(400MHz, D20) : S 1.08(t,3H, J = 7. OHz, CH3) , 4. 00 (q, 2H, J = 7. OHz,
CH3-Et) , 4. 43 (q, 2H, J = 12. 3Hz, CH2S03H) , 5. 40 (s, 1H, H_6) , 7. 29—7. 35 (m, 5H, Aryl)。
實施例二 往干燥的反應(yīng)器中加入5-乙氧羰基_4-(4'-氯苯基)-6-甲基_3,4- 二氫嘧 啶-2(1H)_酮(2. 9g, 10. 0,1) ,20mL 二氯甲烷,冰鹽浴冷卻,攪拌滴加氯磺酸(2. OmL, 30. 0mmol),加畢升溫4(TC,攪拌,反應(yīng)30分鐘,冷卻,靜置,分出上層二氯甲烷,下層物用乙 腈洗滌,析出白色沉淀,過濾,用乙酸乙酯和甲醇混合液(2 : 1)洗脫,柱層析得5-乙氧羰 基-2-氧-4- (4'-氯苯基)-3, 4- 二氫嘧啶-2 (1H)-酮-6-甲基磺酸產(chǎn)品2. 5g,產(chǎn)率67% , m. p. 210°C。 分子式為C14H15C1N206S, ESI-MS m/z ( % ) :373. 16 (M—, 100) Anal. Calc. :C, 44. 86 ;H,4. 03 ;C1,9. 46 ;N,7. 47 ;S,8. 56% ;found :C,44. 62 ;H, 3. 95 ;C1,9. 37 ;N,7. 34 ;S, 8. 43%。 IR(KBr, cm—1) :v3273, 3011, 2939, 1710, 1659, 1232, 1181, 1127, 1042。 力NMR (400MHz , D20) : S 1. 01 (t, 3H, J = 7. OOHz, CH3) , 3. 89-3. 97 (m, 2H, CH2S03H),
4. 21 (d, 1H, J = 13. 60Hz, CH20) ,4. 61 (d, 1H, J = 13. 57Hz, CH20) , 5. 32 (d, 1H, J = 5. 20Hz, CH-N) , 7. 18-7. 24 (m, 4H, Aryl)。 13C NMR(lOOMHz, D20) : S 13.20(1C, CH3) , 50. 89 (IC, CH—N) , 54. 44 (IC, CH2S03H), 61. 58(IC, CH20),104. 39 (IC, C-CO),128. 29(2C, Aryl),128. 85 (2C, Aryl),133. 35 (IC, Aryl),140. 38(IC, N_C = ),141. 57(IC, 4_Cl_Ph),153. 80(IC, CO-N),166. 56(1C, COOEt)。
實施例三 往干燥的反應(yīng)器中加入5-乙氧羰基-4-甲基-6-甲基-3, 4- 二氫嘧啶_2 (1H)-酮 (1. 98g, lOmmol) ,20mL 二氯甲烷,冰鹽浴冷卻,攪拌滴加氯磺酸(2. OmL, 30mmol),加畢升溫 至4(TC,攪拌,反應(yīng)30分鐘,冷卻,靜置,分出上層二氯甲烷,下層物用乙醚洗滌,析出白色 固體,抽濾,用乙酸乙酯和甲醇混合液(2 : 1)洗脫,柱層析得5-乙氧羰基-2-氧-4-甲 基-3, 4- 二氫嘧啶-2 (1H)-酮-6-甲基磺酸產(chǎn)品2. 5g,產(chǎn)率90% , m. p. 207°C 。
分子式為C9H14N206S, ESI-MS m/z(%) :277. 34 (M—, 100) Anal. Calc. :C,38.84;H,
5. 07 ;N, 10. 07 ;S, 11. 52% ;found :C,38. 75 ;H,5. 13 ;N,9. 85 ;S, 10. 78%。
IR(KBr, cm—1) :v3298, 3025, 2936, 1716, 1575, 1233, 1167, 1139, 1031。 力畫R (400MHz, D20) : S 1. 15(d,3H, J = 6. 40Hz, CH3_Pyr) , 1. 19(t,3H, J =
6. 95Hz, CH3) ,4. 06—4. 15(m,2H, CH2S03H) ,4. 24 (d, 1H, J = 13. 64Hz, CH20) ,4. 31 (q, 1H, J = 6. 36Hz, CH-N) ,4. 41 (d, 1H, J = 13. 68Hz, CH20)。 13C NMR(lOOMHz, D20) : S 13. 38 (IC, CH3_Pyr) , 21. 79 (IC, CH3) , 47. 01 (1C, CH-NH), 50. 93 (IC, CH2S03H) ,61.61 (IC, CH20) , 106. 48 (1C, C = ) , 139. 77 (IC, = C_N) , 155. 06 (1C, 0 =C-N) , 166. 97(1C, COOEt)。
實施例四 往干燥的反應(yīng)器中加入5-乙氧羰基-4-丙基-6-甲基-3, 4- 二氫嘧啶_2 (1H)-酮 (2. 26g, 10. 0,1) ,20mL 二氯甲烷,冰水浴冷卻,攪拌下滴加氯磺酸(2. OmL, 30mmol),加畢 升溫至40°C ,攪拌,反應(yīng)30分鐘,冷卻,靜置,分出上層二氯甲烷,下層物用乙醚洗滌,析出
5白色固體,用乙酸乙酯和甲醇混合液(2 : 1)洗脫,柱層析得5-乙氧羰基-2-氧-4-丙
基-3, 4- 二氫嘧啶-2 (1H)-酮-6-甲基磺酸2. 6g產(chǎn)物,產(chǎn)率85% , m. p. 230°C 。 分子式為CnH^N206S,ESI-MS m/z(%) :305. 32 (M—, 100) Anal. Calc. :C,43.13;H,
5. 92 ;N,9. 14 ;S, 10. 47% ;found :C,43. 09 ;H,5. 97 ;N,9. 06 ;S, 10. 35%。 IR(KBr, cm—1) :v3211, 3083, 2955, 1715, 1669, 1225, 1182, 1141, 1037。 4腿(400MHz , D20) : S 0. 83 (t, 3H, J = 7. 18Hz , CH3_Pro) , 1. 25 (t, 3H, J
=7. 14Hz, CH3-Et) , 1. 30-1. 47 (br, m, 2H, CH2_Pro) , 1. 32—1. 58 (br, m, 2H, CH2_Pro),
4. 11-4. 19(m,2H, CH20) ,4. 32 (q, 1H, CH—N) ,4. 36(s,2H, CH2S03H)。 13C畫R(lOOMHz, D20) : S 13. 11 (IC, CH3_Pro) , 13. 38 (IC, CH3_Et) , 16. 73 (IC, CH2-Pro) , 37. 96 (IC, CH2_Pro) , 50. 70 (IC, CH-NH) , 50. 92 (IC, CH2S03H) , 61. 64 (IC, CH20), 105. 62 (1C, C-Py) , 140. 15 (1C, C_Py) , 155. 39 (1C, C = O—Py) , 167. 22 (1C, C = 0)。
實施例五 取實施例一制得的5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3, 4- 二氫嘧啶_2 (1H)-酮_6_甲 基磺酸0.34g(1. Ommol)和0. 06g(0. 5mmo1)無水氯化鈣,加入lOmL 95%酒精溶液,置于 25mL帶聚四氟乙烯內(nèi)膽的高壓反應(yīng)釜中80°〇反應(yīng)2處,得到5-乙氧羰基_2-氧-4-苯 基-3, 4- 二氫嘧啶-2 (1H)-酮-6-甲基磺酸鈣,無色菱形晶體,產(chǎn)率68% 。
分子式為C28H34CaN4014S2, Anal. Calc. :C,44. 12 ;H,4. 51 ;N,7. 51 ;S,8. 42 % ; found :C,44. 56 ;H,4. 54 ;N,7. 42 ;S,8. 50%。 IR(KBr, cm—1) :v3522, 3232, 3145, 1700, 1641, 1312, 1231, 1099, 1055。 化合物晶體結(jié)構(gòu)屬三斜晶系,Pi空間群,a = 5. 7698(5) A, b = 8. 6493(7) A, c
=17. 1208(4) A, a = 89. 8810(10) ° , P = 84. 1040(10) ° , y = 84. 3430(10) ° , V =
845.72(12) A3, Z = 2,R丄=0. 0488, wR2 = 0. 1024 (all data) , GOF = 1.054。 實施例六 取實施例一制得的5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3, 4- 二氫嘧啶_2 (1H)-酮_6_甲 基磺酸0. 34g(l. Ommol)和0. 18g(0. 5mmo1)六水合高氯酸錳,用lOmL 50 %酒精溶 液將其溶解,過濾,濾液放置一周后,得到5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氫嘧 啶_2 (1H)-酮-6-甲基磺酸錳,無色片狀晶體,產(chǎn)率53 % 。 分子式為C28H34MnN4014S2, Anal. Calc. :C,43. 12 ;H,4. 21 ;N,7. 24 ;S,8. 26 % ; found :C,43. 69 ;H,4. 45 ;N,7. 28 ;S,8. 33%。 IR(KBr, cm—1) :v3368,3088,1695,1669,1498,1373,1330,1239,1171,1104,1052。
化合物晶體結(jié)構(gòu)屬單斜晶系,P2乂c空間群,a = 15. 6258(12) A,b = 5. 3931 (4) A,
c = 19. 3347(15) A, a = 90° , P = 98. 6620(10) ° , y = 90° ,V = 1610. 8(2)人3, Z =
4, & = 0. 0921, wR2 = 0. 2032 (all data) , GOF = 1. 149。
實施例七 取實施例一制得的5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3, 4- 二氫嘧啶_2 (1H)-酮_6_甲 基磺酸0. 34g (1. Ommol)和六水合高氯酸釤0. 19g (0. 3mmo1),用lOmL 95 %酒精溶液 將其溶解,過濾,濾液放置一周后,得到5-乙氧羰基-2-氧-4-苯基-3,4-二氫嘧 啶_2 (1H)-酮-6-甲基磺酸釤,無色菱形晶體,產(chǎn)率66% 。
分子式為CdNeOMS^m" Anal. Calc. :C,39. 12 ;H,4. 57 ;N,6. 53 ;S,7. 52 % ; found :C,39. 43 ;H,4. 73 ;N,6. 57 ;S,7. 32%。 IR(KBr, cm—1) :v3363, 1684, 1473, 1304, 1231, 1178, 1099, 1041,757。
化合物晶體結(jié)構(gòu)屬三斜晶系,Pi空間群,a = 14. 2233(8) A, b = 14. 7155(8) A, c =15. 3868(9) A, a = 86. 2710(10) ° , P = 63. 5250(10) ° , y = 71. 5790(10) ° , V = 2724(3) A3,Z = 2,Ri = 0. 0735, wR2 = 0. 1252 (all data) , GOF = 0.971。
權(quán)利要求
一種二氫嘧啶酮磺酸及其鹽類化合物,其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下其中R1、R2=氫、1-10個碳的烷基、鹵素或芳基;R3=1-10個碳的烷基、3-6個碳的環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基或芳基;R4、R5=氫、1-10個碳的烷基、芳基或雜環(huán)化合物;R6=氫或1-10個碳的烷基;X=O或S;M=Na,K,Mg,Ca,Mn,Sm,……。F2009101863125C00011.tif
2. —種制備權(quán)利要求1所述的二氫嘧啶酮磺酸及其鹽類化合物的方法,其特征在于 在反應(yīng)器中加入二氫嘧啶酮類化合物和分散劑(有的可不用分散劑),冰鹽浴冷卻、劇烈攪 拌下加入磺化劑進行磺化反應(yīng),所用二氫嘧啶酮與磺化劑的摩爾比為l : 1.5 1 : 30,調(diào) 節(jié)磺化反應(yīng)溫度為_5 IO(TC,磺化反應(yīng)時間區(qū)間為15分鐘至6小時,監(jiān)測磺化反應(yīng)基本 不再進行時,得到相應(yīng)的二氫嘧啶酮6-位取代烷基a碳磺化的產(chǎn)物與未反應(yīng)完反應(yīng)物的 混合物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,然后進行水解、溶劑洗滌、抽濾、干燥操作,得到粗產(chǎn)物, 再通過重結(jié)晶或硅膠柱層析得到相應(yīng)的二氫嘧啶酮磺酸類化合物純品。所得二氫嘧啶酮磺 酸類化合物和堿、金屬氧化物或鹽在室溫或室溫至18(TC反應(yīng)溫度區(qū)間內(nèi),通過溶液法或水 (或溶劑)熱法經(jīng)一至幾天時間的反應(yīng)就可以得到相應(yīng)的二氫嘧啶酮磺酸鹽類化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的二氫嘧啶酮磺酸類化合物的制備方法,其特征在于制備方法 所說的分散劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、乙醚、丙酮、二甲基亞砜、N,N-二甲基 甲酰胺、一定濃度的硫酸等;所說的磺化劑為氯磺酸、發(fā)煙硫酸、濃硫酸、三氧化硫、一定濃 度的硫酸等;后處理試劑為水、無水乙醚、乙腈和無水乙醇等。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的二氫嘧啶酮磺酸類化合物的制備方法,其特征在于所用二氫 嘧啶酮與磺化劑的摩爾比為1 : 1. 5 1 : 30,反應(yīng)溫度區(qū)間為-5 IO(TC ;反應(yīng)時間區(qū) 間為15分鐘 6小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的二氫嘧啶酮磺酸鹽類化合物的制備方法,其特征在于反應(yīng)物 堿、金屬氧化物或鹽可以是周期表中的主族金屬、過渡金屬和稀土金屬的堿、金屬氧化物或 ^! . o
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的二氫嘧啶酮磺酸鹽類化合物的制備方法,其特征在于使用溶 液法是將等當量的反應(yīng)物溶解在溶液中,混合,過濾,濾液在室溫或溫熱條件下靜置一至幾 天,使溶劑逐漸蒸發(fā)而析出本發(fā)明化合物_ 二氫嘧啶酮磺酸鹽類化合物的結(jié)晶。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的二氫嘧啶酮磺酸鹽類化合物的制備方法,其特征在于使用水 (或溶劑)熱法是將等當量的反應(yīng)物放入帶聚四氟乙烯內(nèi)膽的高壓反應(yīng)釜中,加入水或其 他溶劑,密封,在室溫至18(TC,反應(yīng)一天至幾天,析出本發(fā)明化合物-二氫嘧啶酮磺酸鹽類 化合物的結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及到含有兩個氮原子的六元雜環(huán)嘧啶酮類化合物。本發(fā)明提供了一種對母核二氫嘧啶酮類化合物6-位取代烷基α碳進行磺化衍生化的方法,并獲得了一類新穎的二氫嘧啶酮磺酸及其鹽類化合物。本發(fā)明制備方法具有工藝簡單、產(chǎn)率高的特點,其主要工藝包括在分散劑中加入二氫嘧啶酮類化合物及磺化劑進行磺化反應(yīng),再經(jīng)過常規(guī)分離、純化得到二氫嘧啶酮磺酸類化合物。二氫嘧啶酮磺酸類化合物與堿、金屬氧化物或鹽反應(yīng)得到相應(yīng)的二氫嘧啶酮磺酸鹽類化合物。本發(fā)明的新化合物包括二氫嘧啶酮磺酸及其鹽類化合物。本發(fā)明化合物,改善了母核化合物-二氫嘧啶酮類化合物的水溶性,將其制成藥劑,可提高藥物的利用度和縮短顯效時間。本發(fā)明化合物具有良好的藥用價值。
文檔編號C07D239/22GK101781258SQ20091018631
公開日2010年7月21日 申請日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者盧瑩冰, 周中高, 杜恣毅, 樊曉輝, 謝步云, 謝永榮 申請人:贛南師范學院