專利名稱：一種香丹滴丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療心絞痛、心肌梗塞的中藥滴丸及其制法。具體的說是一種含有丹參、降香有效部位和基質及其它輔料制成的中藥滴丸及其制備方法。
背景技術：
冠心病、心絞痛等心血管疾病，是嚴重威脅人類生命和健康的常見病、多發(fā)病。在發(fā)達國家其患病率高，致殘率高，是多數(shù)發(fā)達國家和許多發(fā)展中國家成人的主要死亡原因，也是世界范圍內最常見的死亡原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)字，去年全球因心血管疾病死亡的人數(shù)約1700萬，占全球死亡的三分之一，換句話說，全球每死3人就有1人是心血管疾病。心血管病占我國人群死因首位。隨著人均壽命的增長、物質條件的富裕和生活文化方式的變化，心血管疾病、特別是冠心病發(fā)病率和死亡率在逐年增加，且有年輕化的趨勢。因而，保護心臟、預防和治療心血管疾病愈來愈被人們所重視和關注。雖然目前心血管藥物種類較多，但研究開發(fā)高效安全的心血管藥物仍是當務之急。
香丹注射液(國內一些制藥企業(yè)又稱之為冠心丹參注射液)為部頒標準方(部頒標準17冊200頁)，由丹參、降香兩味中藥材組成，處方組成合理，具有擴張血管，增進冠狀動脈血流量的作用，用于心絞痛，亦可用于心肌梗塞等，臨床上具有廣泛的應用。
丹參為活血化瘀的常用中藥，廣泛應用于心血管等中藥復方中，以丹參為主藥的中藥制劑開發(fā)也相當活躍。丹參中具有活血化瘀活性的成分有兩類脂溶性丹參酮類和水溶性丹參酚酸類。水溶性丹參酚酸類容易被人體吸收，是丹參心血管藥理作用的主要活性成分。藥理研究表明丹參酚酸類成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循環(huán)作用，抗氧化損傷作用和多途徑發(fā)揮心肌保護作用。
降香是一種常用中藥，來源于豆科植物降香檀的樹干和根的干燥心材。降香心材的主要成分為揮發(fā)油類和黃酮類化合物。揮發(fā)油含量2-9％。藥理研究表明，降香揮發(fā)油灌胃可明顯抑制大鼠實驗性血栓形成。
為了更好的發(fā)揮香丹注射液的臨床療效，醫(yī)藥工作者對該制劑進行了大量的研究，目前已有的劑型有香丹注射液、香丹(葡萄糖)注射液、香丹滴注液。國內一些制藥企業(yè)以降香的水蒸氣蒸餾的餾出液分去油層為原料，與丹參水溶性提取液合并制成滅菌水溶液制劑，但是，香丹處方中降香用量較大，注射劑中難將其揮發(fā)油類成分保留在制劑中，無法保證療效。注射液和滴注液雖然是一種速效劑型，但也存在過敏反應較多，攜帶、運輸不便，使用不便等缺點。此外，注射劑普遍存在穩(wěn)定性差，易產(chǎn)生不良反應。

發(fā)明內容
為了解決上述制劑中存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種性質穩(wěn)定、速效高效、使用方便的滴丸劑及其制法。
本發(fā)明所采用的技術方案是一種香丹滴丸，其是由丹參、降香提取物與基質及其它輔料按下述重量份數(shù)配比組成丹參、降香提取物(以干物質計)20-60份基質10-100份其它輔料0-5份本發(fā)明的香丹滴丸，各組份的重量份數(shù)配比較好的可以是丹參、降香提取物(以干物質計)40-60份基質40-80份其它輔料0-3份所述的基質為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的混合物。其中聚乙二醇4000與聚乙二醇6000混合物的重量比為1∶0.1-20，較好為1∶0.2-10。
所述的其它輔料可為下列之一或任一兩種或兩種以上的混合物①硬脂酸②十二烷基硫酸鈉③吐溫80④蟲蠟所述的丹參提取物，是采用水或任意比例的乙醇提取，經(jīng)大孔吸附樹脂分離純化制成，所述的降香提取物經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得。具體步驟包括①.取丹參藥材粉碎成粗粒；用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反復煎煮、熱回流、滲漉、超聲、微波；提取液經(jīng)減壓(60～70℃)濃縮或不經(jīng)濃縮；提取液除盡乙醇后經(jīng)大孔吸附樹脂柱，水洗脫雜質，任意比例乙醇洗脫有效成分；收集洗脫液，除盡乙醇，濃縮，噴霧干燥，成細粉，得丹參提取物；②所述的降香提取物，為降香藥材粉碎，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油至提盡，收取油，得降香提取物。
其中，大孔吸附樹脂可以是HPD-100、D101、AB-8或者LSA-30；任意比例乙醇洗脫液濃度一般為30％-95％，優(yōu)選30％-70％的乙醇液。本發(fā)明的香丹滴丸的制備方法，包括下列步驟(1)熔融取基質及其它輔料在油浴中加熱至熔融，將丹參提取物、降香揮發(fā)油加入，混勻，熔融，于60℃-90℃狀態(tài)下保溫。
(2)滴制將上述混合物置入專用的滴丸機，以每分鐘20-80滴的速度滴入到冷凝劑中，滴丸成型后，取出，去除冷凝劑，干燥，即得。
在制備方法中最佳條件為80℃保溫，以每分鐘50±5滴的速度滴入到二甲基硅油冷凝劑中。
丹參提取物以丹酚酸B為含量測定指標，采用高效液相色譜法測定含量，色譜條件C18柱(200×4.6mm，5μm)，流動相甲醇-乙腈-水-冰醋酸(33∶9∶56∶2)，流速1.0mL/min，檢測波長280nm；經(jīng)初步試驗，丹參有效成分制成滴丸穩(wěn)定性好，降香揮發(fā)油有效利用，溶解度極大地提高，穩(wěn)定性也有較大提高。
本滴丸外觀棕色，圓整度均勻，各項指標均符合《中國藥典》2000年版一部附錄的有關規(guī)定。
本發(fā)明的優(yōu)點在于(1)香丹制劑目前尚無口服劑型，丹參酚酸性質不穩(wěn)定，經(jīng)胃腸道易發(fā)生分解，本發(fā)明的滴丸劑型使有效成分通過粘膜上表皮細胞吸收，直接進入血液循環(huán)系統(tǒng)，避免了首過效應，克服了有效成分的分解。
(2)注射劑中難將降香揮發(fā)油類成分保留在制劑中，本發(fā)明的滴丸劑型保留了大量的有效成分揮發(fā)油。本發(fā)明的滴丸劑型采用固體分散技術，使藥物在基質中的分散呈分子狀態(tài)，增加了有效成分的溶出和吸收，降低了揮發(fā)油等有效成分的刺激性。
(3)本發(fā)明的滴丸劑型起效快，作用強，生物利用度高，作為急救藥物更適合于治療心腦血管疾患。性質穩(wěn)定，使用方便，便于攜帶和運輸。
(4)在生產(chǎn)方面，滴丸劑工藝設備簡單，操作方便，自動化程度高。成本低，易于控制質量，而且有利于清潔衛(wèi)生及勞動保護，適用于工業(yè)大生產(chǎn)。
(5)丹參酚酸的遇酸、堿、熱等劇烈條件會發(fā)生降解，采用丹酚酸B為含測指標，利于控制制劑質量，具有專屬性。
下面通過實驗數(shù)據(jù)進一步說明本發(fā)明的積極效果
實驗考察本發(fā)明的香丹滴丸，對不同的成型條件進行了研究。

結果顯示PEG4000與上述冷凝劑制成的滴丸成型性均較差，而PEG6000及PEG4000-PEG6000采用冷凝劑甲基硅油效果較好。
本發(fā)明的冠心寧滴丸加速穩(wěn)定性考察及結果取實施例3制備的香丹滴丸在上市包裝條件下，于溫度40℃，相對濕度75％條件下放置3個月，在實驗期間第0、1、2、3個月各考察一次，結果見表1。
表1加速試驗考察結果


結果表明，樣品在溫度40℃，相對濕度75％條件下放置3個月，各項指標均符合質量標準要求，按照規(guī)定可以初步確定本品的有效期為三年。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
丹參、降香提取物的制備取已清理干凈的丹參、降香藥材，稱取丹參2000g，加水煎煮三次，每次1.0h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約2000ml(0.1MP，70℃)。濃縮液通過HPD-100型大孔吸附樹脂柱純化，流速1BV/mL，先用4BV蒸餾水洗脫，再用30％乙醇6BV洗脫，收集30％乙醇洗脫液，減壓濃縮(0.1MP，60℃)至濃浸膏，得丹參提取物(HPLC測定丹參酚酸B含量為0.53g/g)。降香藥材粉碎，過10目篩，稱取降香藥材粗粉1000g，加10倍量體積水浸泡2小時后，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油至提盡，收取油，得降香揮發(fā)油。
實施例1
將丹參提取物(以干物質計12g)與聚乙二醇4000 3g，聚乙二醇6000 6g，硬脂酸1.5g，加熱溶化均勻后，于60℃狀態(tài)下，加入降香揮發(fā)油(以重量計40g)，以每分鐘20滴的速度滴入二甲基硅油冷凝劑中，成形后，取出，去除冷凝劑，干燥，得本發(fā)明產(chǎn)品(每丸重20mg)。
實施例2將丹參提取物(以干物質計12g)與聚乙二醇6000 250g，加熱溶化均勻后，于90℃狀態(tài)下，加入降香揮發(fā)油(以重量計40g)，以每分鐘80滴的速度滴入二甲基硅油冷凝劑中，成形后，取出，去除冷凝劑，干燥，得本發(fā)明產(chǎn)品(每丸重50mg)。
實施例3將丹參提取物(以干物質計12g)與聚乙二醇4000 15g，聚乙二醇600035g，加熱溶化均勻后，于80℃狀態(tài)下，加入降香揮發(fā)油(以重量計40g)，以每分鐘50滴的速度滴入二甲基硅油冷凝劑中，成形后，取出，去除冷凝劑，干燥，得本發(fā)明產(chǎn)品(每丸重25mg)。
權利要求
1.一種香丹滴丸，其特征是由丹參、降香提取物(以干物質計)與基質及其它輔料按下述重量份數(shù)比組成丹參、降香提取物20-60份基質10-100份其它輔料0-5份其中的丹參提取物是經(jīng)水或乙醇提取，上大孔樹脂分離純化制得；降香提取物經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得。
2.根據(jù)權利要求1所述的香丹滴丸，其特征是所述提取物(以干物質計)與基質及其它輔料的重量份數(shù)比是丹參、降香提取物40-60份基質40-80份其它輔料0-3份
3.根據(jù)權利要求1或2所述的香丹滴丸，其特征是所述的基質為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的混合物。
4.根據(jù)權利要求3所述的冠心寧滴丸，其特征是所述的聚乙二醇4000與聚乙二醇6000混合物的重量比為1∶0.1-20。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的香丹滴丸，其特征是所述的其它輔料可為下列之一或任一兩種或兩種以上的混合物①硬脂酸 ②十二烷基硫酸鈉 ③吐溫80 ④蟲蠟。
6.權利要求1或2所述的香丹滴丸制備方法，包括下列步驟(1)提取物的制備取丹參藥材，采用水或任意比例的乙醇提取，濃縮，經(jīng)大孔吸附樹脂分離純化，濃縮，噴霧干燥，成細粉或濃縮成濃浸膏；取降香藥材粉碎，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油至提盡，收取油，得降香提取物；(2)熔融按比例稱取基質及其它輔料在油浴中加熱至熔融，將丹參提取物、降香揮發(fā)油加入，混勻，熔融，于60-90℃狀態(tài)下保溫；(3)滴制將上述混合物置入專用的滴丸機，以每分鐘20-80滴的速度滴入到冷凝劑中，滴丸成型后，取出，去除冷凝劑，干燥，即得。
7.根據(jù)權利要求6所述的香丹滴丸的制備方法，其特征是以80℃保溫，以每分鐘50±5滴的速度滴入到二甲基硅油冷凝劑中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種香丹滴丸及其制備方法。它是將丹參、降香經(jīng)過提取和精制，獲得有效成分含量較高的提取物，將這一提取物與基質及其它輔料熔融，混勻，置入專用的滴丸機，以適當?shù)乃俣?，滴入冷凝劑中滴制成滴丸，干燥，即得。本發(fā)明的滴丸克服了現(xiàn)有劑型吸收不完全，生物利用度不高，療效緩慢，過敏反應較多的缺點。具有起效快，作用強，生物利用度高，性質穩(wěn)定的特點，更適合用于治療心血管系統(tǒng)疾病。
文檔編號A61P9/00GK1803158SQ200510013088
公開日2006年7月19日 申請日期2005年1月13日 優(yōu)先權日2005年1月13日
發(fā)明者張鐵軍, 龔蘇曉, 許浚 申請人:天津藥物研究院