專利名稱：用于制備經(jīng)取代n－芳基－n′－′3－(1h－吡唑－5－基)苯基脲及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備可用于治療疾病的5-HT2A血清素受體調(diào)節(jié)劑的經(jīng)取代苯基吡唑脲的方法。
背景技術(shù)：
G蛋白耦合受體具有共同的結(jié)構(gòu)基序。所有此等受體皆具有7個(gè)含22至24個(gè)疏水氨基酸的序列，它們形成7個(gè)α螺旋，皆跨越細(xì)胞膜。所述跨膜螺旋在膜外側(cè)通過(guò)在介于第4和第5透膜螺旋之間具有一較大環(huán)的氨基酸鏈而聯(lián)合。主要由親水氨基酸組成的另一較大環(huán)在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)與跨膜螺旋五和六連接。所述受體的羧基末端位于細(xì)胞內(nèi)，其氨基末端位于細(xì)胞外間隙中。據(jù)認(rèn)為，所述與螺旋五和六連接的環(huán)以及所述羧基末端與G蛋白相互作用。目前，Gq、Gs、Gi和Go是已經(jīng)鑒定的G蛋白。
在生理?xiàng)l件下，G蛋白耦合受體在細(xì)胞膜中在以下兩種不同狀態(tài)或構(gòu)象之間均衡存在“不活動(dòng)”狀態(tài)及“活動(dòng)”狀態(tài)。一處于不活動(dòng)狀態(tài)的受體不能連接至細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道以引起一生物學(xué)反應(yīng)。將受體構(gòu)象改變?yōu)榛顒?dòng)狀態(tài)容許連接至轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并產(chǎn)生一生物學(xué)反應(yīng)。
借助內(nèi)源配體或外源激動(dòng)劑配體，一受體在活動(dòng)狀態(tài)下可以是穩(wěn)定的。近期研究(例如，包括但不限于，對(duì)受體氨基酸序列的修飾)提供了除配體之外的穩(wěn)定所述活動(dòng)狀態(tài)構(gòu)象的方式。此等方式通過(guò)模擬與所述受體結(jié)合的配體的效果可有效的穩(wěn)定所述受體。借助此等不依賴配體的方式的穩(wěn)定作用稱為“組成性受體激活”。
血清素受體(5-羥色胺，5-HT)是一類重要的G蛋白耦合受體。據(jù)認(rèn)為，血清素在與學(xué)習(xí)及記憶、睡眠、體溫調(diào)節(jié)、情緒、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、疼痛、性行為及攻擊行為、食欲、神經(jīng)變性調(diào)節(jié)及生物學(xué)規(guī)律有關(guān)的過(guò)程中起重要作用。并不令人驚訝的是，血清素與諸如焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥、自殺、孤獨(dú)癥、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒及神經(jīng)變性疾病等病理生理學(xué)狀況有關(guān)。關(guān)于抗精神病治療，方法集中在血清素受體上，此等類型的治療劑可大體分成兩類，“典型的”和“非典型的”。兩者皆具有抗精神病效果，但所述典型治療劑亦包括伴發(fā)性與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)相關(guān)的副作用(錐體束外癥候群，例如唇動(dòng)、舌急動(dòng)、移動(dòng)動(dòng)作等等)。據(jù)認(rèn)為，此等副反應(yīng)同與其它受體(例如黑質(zhì)紋狀體路徑中的人類多巴胺D2受體)相互作用的化合物有聯(lián)系。因此，非典型治療較佳。據(jù)認(rèn)為，氟派啶醇是一種典型抗精神病藥，且據(jù)認(rèn)為，氯扎平是一種非典型抗精神病藥。
血清素受體分為7個(gè)亞類，分別稱為5-HT1至5-HT7。此等亞類進(jìn)一步分成多個(gè)亞型。例如，5-HT2亞類分為三種受體亞型5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C。人類5-HT2C受體在1987年首次被發(fā)現(xiàn)及克隆，而人類5-HT2A受體在1990年首次被發(fā)現(xiàn)及克隆。此兩種受體被認(rèn)為是致幻覺(jué)藥的作用部位。另外，5-HT2A及5-HT2C受體的拮抗劑據(jù)認(rèn)為可用于治療抑郁、焦慮、精神病及進(jìn)食障礙。
編碼完全人類5-HT1C受體(現(xiàn)在已知為5-HT2C受體)及完全人類5-HT2A受體的功能性cDNA克隆的分離、鑒定及表達(dá)分別闡述于美國(guó)專利第4,985,352號(hào)及第5,661,012號(hào)中。已經(jīng)報(bào)告，大鼠5-HT2A及大鼠5-HT2c受體的內(nèi)源形式的突變可引起此等受體的結(jié)構(gòu)活化(5-HT2ACasey，C.等人(1996)Society for Neuroscience Abstracts，22699.10，5-HT2CHerrick-Davis，K.，及Teitler，M.(1996)Society for NeuroscienceAbstracts，22699.18，；及Herrick-Davis，K．等人(1997)J.Neurochemistry 69(3)1138)。
血清素受體的小分子調(diào)節(jié)劑已經(jīng)顯示具有多種治療應(yīng)用，例如用于治療上文所列示的任一疾病。因此，目前需要制備可調(diào)節(jié)血清素受體的化合物。所述方法及中間體即涉及此需要及其它需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供制備式(I)化合物 —其中組成成員按本文定義—的方法，所述方法包括a)使式(II)化合物 與式(III)化合物
—其中Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物—在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間；或b)使式(II)化合物與產(chǎn)生異氰酸基的試劑在適合形成式(IIa)化合物 —其中Y為異氰酸基或異氰酸基等效物—的條件下反應(yīng)一段時(shí)間；及使所述式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物 在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式(II)化合物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物 —其中Pr為氨基保護(hù)基團(tuán)；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)—與去保護(hù)試劑在適合形成所述式(II)化合物的條件下反應(yīng)—段時(shí)間。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式(IV)化合物的方法，所述方法包括使式(V)化合物
與鹵化試劑在適合產(chǎn)生所述式(IV)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式(V)化合物的方法，所述方法包括使式(VI)化合物 —其中R2a及R2b各自獨(dú)立為C1-4烷基—與具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合產(chǎn)生式(V)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式(VI)化合物的方法，所述方法包括使式(VII)化合物 與具式(VIII)的縮醛 —其中R及R′各自獨(dú)立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′連同它們所連接的O原子及插入的CH基形成5-或6-元雜環(huán)烷基—在適合產(chǎn)生所述式(VI)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式(II)、(IV)、(V)及(VI)的制程中間體
—其中組成成員由本文提供。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及用于制備經(jīng)取代苯基吡唑脲的方法及中間體，其中所述經(jīng)取代苯基吡唑脲可用作5-HT2A血清素受體調(diào)節(jié)劑用于治療由5-HT2A血清素受體表達(dá)及/或活性介導(dǎo)的病癥，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(如癡呆、行為病癥、精神病、吉利得拉妥瑞氏癥候群(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、精神分裂癥及諸如此類)、心血管病癥(如冠脈疾病、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)、心房纖維性顫動(dòng)及諸如此類)、睡眠障礙及其它病癥。
下文在反應(yīng)圖Ia及Ib中提供本發(fā)明實(shí)例方法及中間體，其中本發(fā)明所繪示化合物的組成成員按下文定義。
反應(yīng)圖Ia 反應(yīng)圖Ib 在本發(fā)明第一方面中提供包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIc)、(IId)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)及(VIII)或其鹽形式的制法，如由反應(yīng)圖Ia及Ib(上文)及Ic及Id(下文)所例示。
R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經(jīng)—或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基或視情況經(jīng)—或多個(gè)R6取代的雜環(huán)基；或R1a及R1b、R1b及R1c、R1d及R1d或R1d及R1e連同它們所連接的碳原子形成一個(gè)C5-7環(huán)烷基或稠合C5-7雜環(huán)烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經(jīng)—或多個(gè)C1-6?；1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、羧酰胺、C1-6烷基羧酰胺、C2-8二烷基羧酰胺、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代硫代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基亞磺酰基、C1-6鹵代烷基磺?；?、羥基、疏基或硝基取代；R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代。
R6為鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4?；?、C1-4酰氧基、氨基羰基、(C1-4烷基)氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基；R7及R11各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或(5至7元雜環(huán)烷基)烷基；R8及R12各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5-7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R9及R10各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺?；?、(C1-4鹵代烷基)磺?；蚍蓟酋；?；或R9及R10連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；R13及R14各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺?；?、(C1-4鹵代烷基)磺酰基或芳基磺?；换騌13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；Pr為一氨基保護(hù)基團(tuán)；RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成一環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)；R2a及R2b各自獨(dú)立為C1-4烷基；R及R′各自獨(dú)立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基或R及R′連同它們所連接的氧原子及插入的CH基形成一5-或6-元雜環(huán)烷基；Y為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物；且Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物。
在某些實(shí)施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的雜環(huán)基。
應(yīng)了解，當(dāng)存在一個(gè)以上R6時(shí)，其可為相同基團(tuán)或不同基團(tuán)。
在某些實(shí)施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基。
在某些實(shí)施例中，R1a、R1b、R1c、RId及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
在某些實(shí)施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、F、Cl、Br或I。
在某些實(shí)施例中，R1a為H或鹵素，R1b為H，R1c為鹵素，R1d為H，且R1e為H。
在某些實(shí)施例中，R1a為鹵素，R1b為H，R1c為鹵素，R1d為H，且R1e為H。
在某些實(shí)施例中R1a為F，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且RIe為H；或R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H。
在某些實(shí)施例中，R2為甲基或乙基。
在某些實(shí)施例中，R2為甲基。
在某些實(shí)施例中，R3為Cl或Br。
在某些實(shí)施例中，R3為Br。
在某些實(shí)施例中，R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代。
在某些實(shí)施例中，R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中，R4為C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中，R4為C1-3烷氧基。
在某些實(shí)施例中，R4為甲氧基或乙氧基。
在某些實(shí)施例中，R4為甲氧基。
在某些實(shí)施例中，R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中，R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H或鹵素。
在某些實(shí)施例中，R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中，R及R′皆為C1-4烷基。
在某些實(shí)施例中，R及R′皆為甲基。
在某些實(shí)施例中，R2a及R2b皆為甲基。
在某些實(shí)施例中，Pr為酰基。
在某些實(shí)施例中，Pr為-C(O)(C1-4烷基)。
在某些實(shí)施例中，Pr為-C(O)Me。
在某些實(shí)施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的雜環(huán)基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；且R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、F、Cl、Br或I；R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、F或Cl；R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中R1a為F；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；
R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中R1a為H；R1b為H；R1d為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中，Z為-NCO。
在某些實(shí)施例中，Y為-NCO。
在某些實(shí)施例中R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；且R5為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(II)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(II)化合物而言，R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(II)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(IV)化合物而言，R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；R5每次出現(xiàn)時(shí)為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(IV)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；R5每次出現(xiàn)時(shí)為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(V)化合物而言，R2為甲基；R4為甲氧基；R5每次出現(xiàn)時(shí)為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(VI)化合物而言，R2a為甲基；R2b為甲基；R4為甲氧基；R5每次出現(xiàn)時(shí)為H；且Pr為-C(O)Me。
在下面反應(yīng)圖Ic及Id中提供本發(fā)明其它實(shí)例方法及中間體，其中本文所繪示化合物的組成成員在本揭示內(nèi)容中于上文及下文中進(jìn)行定義。
反應(yīng)圖Ic 本發(fā)明某些實(shí)施例提供例如由反應(yīng)圖Ic及Id所例示的涉及式(Ia)、(IIc)、(IId)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(Vb)、(VIa)、(VIIa)及(VIII)化合物或其鹽形式的制程，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的雜環(huán)基；或R1a及R1b、R1b及R1c、R1c及R1d或R1d及R1e連同它們所連接的碳原子形成稠合C5-7環(huán)烷基或稠合C5-7雜環(huán)烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-6?；?、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、羧酰胺、C1-6烷基羧酰胺、C2-8二烷基羧酰胺、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代硫代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基亞磺?；1-6鹵代烷基磺?；⒘u基、巰基或硝基取代；R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R5為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R6為鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4?；?、C1-4酰氧基、氨基羰基、(C1-4烷基)氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基；R7及R11各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或(5至7元雜環(huán)烷基)烷基；R8及R12各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R9及R10各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4鹵代烷基)磺?；蚍蓟酋；?；
或R9及R10連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；R13及R14各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4鹵代烷基)磺?；蚍蓟酋；?；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；Pr為一氨基保護(hù)基團(tuán)；RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成-環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)；R2a及R2b各自獨(dú)立為C1-4烷基；R及R′各自獨(dú)立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基或R及R′連同它們所連接的氧原子及插入的CH基形成5-或6-元雜環(huán)烷基；Y為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物；且Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物。
在某些實(shí)施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的雜環(huán)基。
在某些實(shí)施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基。
在某些實(shí)施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
在某些實(shí)施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、F、Cl、Br或I。
在某些實(shí)施例中，R1a為H或鹵素，R1b為H，R1c為鹵素，R1d為H，且R1e為H。
在某些實(shí)施例中，R1a為鹵素，R1b為H，R1c為鹵素，R1d為H，且R1e為H。
在某些實(shí)施例中R1a為F，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且Rle為H；R1a為H，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；或R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H。
在某些實(shí)施例中，R2為甲基或乙基。
在某些實(shí)施例中，R2為甲基。
在某些實(shí)施例中，R3為Cl或Br。
在某些實(shí)施例中，R3為Br。
在某些實(shí)施例中，R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代。
在某些實(shí)施例中，R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中，R4為C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中，R4為C1-3烷氧基。
在某些實(shí)施例中，R4為甲氧基或乙氧基。
在某些實(shí)施例中，R4為甲氧基。
在某些實(shí)施例中，R5為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中，R5為H。
在某些實(shí)施例中，R及R′皆為C1-4烷基。
在某些實(shí)施例中，R及R′皆為甲基。
在某些實(shí)施例中，R2a及R2b皆為甲基。
在某些實(shí)施例中，Pr為?；?。
在某些實(shí)施例中，Pr為-C(O)(C1-4烷基)。
在某些實(shí)施例中，Pr為-C(O)Me。
在某些實(shí)施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的雜環(huán)基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；且R5為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、F、Cl、Br或I；R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、F或Cl；R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中R1a為F；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且
R5為H。
在某些實(shí)施例中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中R1a為H；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中，Z為-NCO。
在某些實(shí)施例中R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；且R5為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施例中R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(IIc)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(IVa)化合物而言，R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；R5為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(IVa)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；R5為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(Vb)化合物而言，R2為甲基；R4為甲氧基；R5為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實(shí)施例中，對(duì)于式(VIa)化合物而言，R2a為甲基；R2b為甲基；R4為甲氧基；R5為H；且Pr為-C(O)Me。
脲形成步驟可產(chǎn)生式(I)化合物并形成脲鍵的化學(xué)反應(yīng)可通過(guò)業(yè)內(nèi)已知多種方法中的任一種實(shí)施。本發(fā)明實(shí)例性脲形成過(guò)程繪示于反應(yīng)圖Ia及Ic中。
因此，下式化合物(I) —其中組成成員按本文定義—可通過(guò)使(II)化合物 與一式(III)化合物 —其中Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物—在適合形成式(I)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間；或使式(II)化合物與產(chǎn)生異氰酸基的試劑在適合形成式(IIa)化合物 —其中Y為異氰酸基或異氰酸基等效物—的條件下反應(yīng)一段時(shí)間；及使式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物
在適合形成式(I)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
在某些實(shí)施例中，反應(yīng)物具有式(II)及式(III)。
在某些實(shí)施例中，于反應(yīng)圖Ic中對(duì)本發(fā)明脲形成過(guò)程進(jìn)行繪示，以得到式(Ia)化合物。因此，在某些實(shí)施例中，式(Ia)化合物 —其中組成成員按本文所定義—可通過(guò)下述進(jìn)行制備使式(IIc)化合物 與式(III)化合物 —其中Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物—在適合形成式(Ia)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間；或使式(IIc)化合物與產(chǎn)生異氰酸基的試劑在適合形成式(IId)化合物
—其中Y為異氰酸基或異氰酸基等效物—的條件下反應(yīng)一段時(shí)間；及使式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物 在適合形成式(Ia)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
在某些實(shí)施例中，反應(yīng)物具有式(IIc)及式(III)。
在某些實(shí)施例中，相對(duì)于苯胺(例如式(II)或(IIIa)化合物)的量過(guò)量提供帶有異氰酸基或異氰酸基等效基團(tuán)的反應(yīng)物(例如式(IIa)或(III)化合物)。例如，式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比，或式(IIIa)化合物與式(IIa)化合物的摩爾比，可為約1∶1至約1∶1.5或約1∶1至約1∶1.2。在其它實(shí)施例中，可將具有異氰酸基或異氰酸基等效物部分的化合物添加至包含所述苯胺的溶液中。舉例而言，所述添加可以逐份方式實(shí)施。
在某些實(shí)施例中，相對(duì)于苯胺(例如式(IIc)或(IIIa)化合物)的量過(guò)量提供帶有異氰酸基或異氰酸基等效基團(tuán)的反應(yīng)物(例如式(IId)或(III)化合物)。例如，式(IIc)化合物與式(III)化合物的摩爾比，或式(IIIa)化合物與式(IId)化合物的摩爾比，可為約1∶1至約1∶1.5或約1∶1至約1∶1.2。在其它實(shí)施例中，可將具有異氰酸基或異氰酸基等效物部分的化合物添加至包含所述苯胺的溶液中。舉例而言，所述添加可以逐份方式實(shí)施。
所述脲形成步驟可視情況在有機(jī)溶劑(例如芳族溶劑(如苯、甲苯等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲基亞砜、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、其混合物及諸如此類)存在下實(shí)施。在某些實(shí)施例中，所述反應(yīng)溶劑包含甲苯。
所述脲形成反應(yīng)可在任何溫度下實(shí)施。例如，適合的溫度可為約0至約60℃或約10至約45℃。在某些實(shí)施例中，所述反應(yīng)在諸如約10至約20℃的低溫下實(shí)施。在某些實(shí)施例中，脲形成是在惰性氣氛下實(shí)施。
在某些實(shí)施例中，可在所述反應(yīng)前將苯胺起始材料(例如式(II)或(IIIa)化合物)溶解于芳族溶劑中，形成一溶液。在可至少部分地去除視情況存在于所述溶液中的殘余水的條件下使芳族溶劑回流一段時(shí)間。據(jù)認(rèn)為，去除水可減少形成不需要的副產(chǎn)物并增加產(chǎn)率。在某些實(shí)施例中，回流后存在于所述溶液中的水按體積計(jì)小于約5％、小于約3％、小于約1％、小于約0.1％、小于約0.03％或小于約0.01％。
在某些實(shí)施例中，可在所述反應(yīng)前將苯胺起始材料(例如式(IIc)或(IIIa)化合物)溶解于芳族溶劑中，形成一溶液。在可至少部分地去除視情況存在于所述溶液中的殘余水的條件下使芳族溶劑回流一段時(shí)間。據(jù)認(rèn)為，去除水可減少形成不需要的副產(chǎn)物并增加產(chǎn)率。在某些實(shí)施例中，回流后存在于所述溶液中的水按體積計(jì)小于約5％、小于約3％、小于約1％、小于約0.1％、小于約0.03％或小于約0.01％。
在某些實(shí)施例中，式(I)化合物通過(guò)使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)而制備。在替代實(shí)施例中，式(I)化合物通過(guò)使式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物反應(yīng)而制備。
在某些實(shí)施例中，式(Ia)化合物通過(guò)式(IIc)化合物與式(III)化合物反應(yīng)而制備。在替代實(shí)施例中，式(Ia)化合物通過(guò)使式(IId)化合物與式(IIIa)化合物反應(yīng)而制備。
帶有異氰酸基和異氰酸基等效物部分的起始材料為業(yè)內(nèi)所熟知者且可購(gòu)得。此等物質(zhì)亦可以常規(guī)方式自相應(yīng)的苯胺通過(guò)與產(chǎn)生異氰酸基的試劑反應(yīng)而制備，所述試劑包括可與苯胺的氨基反應(yīng)而形成異氰酸基等效基團(tuán)的物質(zhì)。例如，帶有異氰酸基的化合物可通過(guò)使相應(yīng)的苯胺與產(chǎn)生異氰酸基的試劑(例如光氣(即Cl2C＝O)或三光氣[即碳酸雙-三氯甲基酯，Cl3COC(O)OCCl3])反應(yīng)以產(chǎn)生異氰酸基衍生物(隨后可視情況對(duì)其實(shí)施分離)而容易地進(jìn)行制備。另一制備異腈酸根的制程包括以如上述類似方式使用產(chǎn)生異氰酸基的試劑三碳酸二-叔丁基酯來(lái)自苯胺產(chǎn)生異腈酸基。此制程一實(shí)例由Peerlings等人報(bào)告于Tetrahedron Lett.1999，40，1021-1024中，其揭示內(nèi)容以引用的方式全部并入本文中.此等制程及業(yè)內(nèi)已知其它制程可如以下反應(yīng)圖IIa、IIb及IIc中所闡釋生成異氰酸基。
異氰酸基等效物包括一除異氰酸基外的部分，所述部分能夠借助與苯胺(例如式(II)、(IIc)及(IIIa)化合物)反應(yīng)形成一脲鍵。異氰酸基等效物可自相應(yīng)的苯胺通過(guò)產(chǎn)生異氰酸基的試劑-1)羰基二咪唑及2)存在于THF及乙腈中的碘甲烷—分別依次作用而制備，如(例如)由Batey等人于Tetrahedron Lett.1998，39，6267-6270中所闡述，其揭示內(nèi)容以引用的方式全部并入本文中。此制程可生成如在下文反應(yīng)圖IIIa、IIIb及IIIc中所闡釋的異氰酸基等效物。
其它異氰酸基等效物可通過(guò)使相應(yīng)的苯胺與產(chǎn)生異氰酸基的試劑(例如下式經(jīng)取代的氯甲酸烷基酯
—其中RA為C1-8烷基且RB為離去基團(tuán))在適合形成所述異氰酸基等效物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間而產(chǎn)生。在某些實(shí)施例中，RA為甲基。在其它實(shí)施例中，RB為Cl、Br、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根或諸如此類。在另外的實(shí)施例中，RB為Cl、Br或I；且在另外的實(shí)施例中，RB為Cl。
在下面反應(yīng)圖IVa、IVb及IVc中對(duì)使用經(jīng)取代氯甲酸烷基酯來(lái)生成異氰酸基等效物進(jìn)行了闡述。
反應(yīng)圖IVa 反應(yīng)圖IVb 反應(yīng)圖IVc 苯胺(例如式(II)、(IIc)及(IIIa)化合物)(例如)根據(jù)反應(yīng)圖IVa、IVb及IVc與產(chǎn)生異氰酸基的試劑—經(jīng)取代氯甲酸烷基酯—的反應(yīng)可視情況在有機(jī)堿存在下實(shí)施。適合的有機(jī)堿包括(例如)吡啶、二甲胺基吡啶、六氫吡啶、嗎啉、其混合物及諸如此類。在某些實(shí)施例中，所述有機(jī)堿為吡啶。所述有機(jī)堿在某些情況下可替代離去基團(tuán)RB以形成有機(jī)堿衍生物。在某些實(shí)施例中，吡啶可替代離去基團(tuán)RB以形成吡啶衍生物。
苯胺(例如式(II)、(IIc)及(IIIa)化合物)與經(jīng)取代氯甲酸烷基酯的反應(yīng)可視情況在一溶劑中實(shí)施。適合的溶劑包括(例如)極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷及諸如此類。
一般而言，苯胺(例如式(II)、(IIc)或(IIIa)化合物)與經(jīng)取代氯甲酸烷基酯的摩爾比可為約1∶1至約1∶2。在某些實(shí)施例中，所述比例為約1∶1至約1∶1.5。此等反應(yīng)可在在任何適合的溫度下實(shí)施，例如約0至約60℃或約10至約45℃。
人們一般了解，盡管所述異氰酸基或異氰酸基等效物可以是分離的，但其亦可現(xiàn)場(chǎng)生成并直接用于完成所述脲生成反應(yīng)。因此，在某些實(shí)施例中，所述異氰酸基或異氰酸基等效物于現(xiàn)場(chǎng)生成且未經(jīng)分離則直接與適合的苯胺反應(yīng)。
去保護(hù)作用根據(jù)本發(fā)明另一方面，式(II)化合物可通過(guò)包括下述反應(yīng)的方法制備使式(IV)化合物 —其中組成成員于本文中提供—與去保護(hù)試劑在適合形成式(II)化合物的條件反應(yīng)一段時(shí)間。
在某些實(shí)施例中，式(IIc)化合物可通過(guò)包括下述反應(yīng)的方法制備使式(IVa)化合物 —其中組成成員于本文中提供—與去保護(hù)試劑在適合形成式(IIc)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
已知很多適合的去保護(hù)劑可選擇性地去除氨基保護(hù)基團(tuán)。舉例而言，保護(hù)基團(tuán)的化學(xué)資料可參見Green和Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，編輯，Wiley&Sons，1999)，該文獻(xiàn)以引用的方式全部并入本文中。在某些實(shí)施例中，通過(guò)水解作用選擇性地去除了所述氨基保護(hù)基團(tuán)(Pr)。在其它實(shí)施例中，所述去保護(hù)劑為堿，例如無(wú)機(jī)堿。一實(shí)例性去保護(hù)試劑為包含氫氧化物的堿，例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及諸如此類。在某些實(shí)施例中，所述去保護(hù)劑為氫氧化鈉。
去保護(hù)作用可視情況在有機(jī)溶劑中實(shí)施。在某些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、其混合物或諸如此類。在某些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑包括甲醇。
去保護(hù)作用可在任何適合的溫度下實(shí)施。在某些實(shí)施例中，去保護(hù)作用以室溫或高于室溫的溫度實(shí)施。在某些實(shí)施例中，去保護(hù)作用在約0至約100、約20至約100、約30至約100、約40至約100、約50至約100或約70至約90℃下實(shí)施。在其它實(shí)施例中，去保護(hù)作用在回流溫度下實(shí)施。
在某些實(shí)施例中，所述去保護(hù)試劑可以相對(duì)于式(IV)化合物摩爾過(guò)量的量提供。在其中所述去保護(hù)試劑為堿金屬氫氧化物的實(shí)施例中，堿金屬氫氧化物與式(IV)化合物的摩爾比為約1∶1至約1∶100、約1∶1至約1∶10、約1∶3至約1∶8或約1∶4至約1∶6。
在某些實(shí)施例中，所述去保護(hù)試劑可以相對(duì)于式(IVa)化合物摩爾過(guò)量的量提供。在其中所述去保護(hù)試劑為堿金屬氫氧化物的實(shí)施例中，堿金屬氫氧化物與式(IVa)化合物的摩爾比為約1∶1至約1∶100、約1∶1至約1∶10、約1∶3至約1∶8或約1∶4至約1∶6。
式(IV)化合物的去保護(hù)作用可視情況在式(V)化合物存在下實(shí)施 其可因許多原因存在于多批式(IV)化合物中，該等原因包括(例如)在處理、分離或其它操作期間式(V)化合物的不完全鹵化作用或式(IV)化合物的脫鹵作用。
式(IV)起始材料組合物可視情況以任一摩爾％包含式(V)化合物，例如小于約10、小于約8、小于約5、小于約4、小于約3、小于約2或小于約1摩爾％。式(V)化合物的去保護(hù)作用可導(dǎo)致形成相應(yīng)的未經(jīng)鹵化的(即缺少R3)式(IIb)游離胺 因此，去保護(hù)反應(yīng)的產(chǎn)物可能包含一些式(IIb)化合物。在某些實(shí)施例中，去保護(hù)反應(yīng)的產(chǎn)物包含小于約10、小于約8、小于約5、小于約4、小于約3、小于約2或小于約1摩爾％的式(IIb)化合物。
在某些實(shí)施例中，式(IVa)化合物的去保護(hù)作用可視情況在式(Vb)化合物存在下實(shí)施 其可因許多原因存在于多批式(IVa)化合物中，該等原因包括(例如)在處理、分離或其它操作期間式(Vb)化合物的不完全鹵化作用或式(IVa)化合物的脫鹵作用。式(IVa)起始材料組合物可視情況以任一摩爾％包含式(Vb)化合物，例如小于約10、小于約8、小于約5、小于約4、小于約3、小于約2或小于約1摩爾％。式(Vb)化合物的去保護(hù)作用可導(dǎo)致形成相應(yīng)的未經(jīng)鹵化的(即缺少R3)式(IIe)游離胺 因此，去保護(hù)反應(yīng)的產(chǎn)物可能包含一些式(IIe)化合物。在某些實(shí)施例中，去保護(hù)反應(yīng)的產(chǎn)物包含小于約10、小于約8、小于約5、小于約4、小于約3、小于約2或小于約1摩爾％的式(IIe)化合物。
鹵化作用在本發(fā)明其它方面中，式(IV)化合物可通過(guò)包括下述反應(yīng)的方法制備使式(V)化合物 與鹵化試劑在適合產(chǎn)生式(IV)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，式(IVa)化合物可通過(guò)包括下述反應(yīng)的方法制備使式(Vb)化合物
與鹵化試劑在適合產(chǎn)生式(IVa)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
可使用許多種業(yè)內(nèi)已知的鹵化試劑。在某些實(shí)施例中，所述鹵化試劑為溴化或氯化試劑。某些實(shí)例性溴化試劑包括(例如)Br2、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、三溴吡啶化(pyrHBr3)及諸如此類。一實(shí)例性氯化試劑為N-氯代琥珀酰亞胺。在某些實(shí)施例中，所述鹵化試劑為N-溴代琥珀酰亞胺。
視情況可使用任何適合的有機(jī)溶劑實(shí)施所述鹵化反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、其混合物及諸如此類。在某些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為甲醇。在其它實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑包括二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
所述鹵化反應(yīng)的適宜溫度可有變化。舉例而言，反應(yīng)溫度可為約室溫或低于約室溫，例如自約0至約25℃。
鹵化試劑與式(V)化合物的摩爾比可由熟練的技術(shù)工人以常規(guī)方式進(jìn)行選擇或最優(yōu)化以使二鹵代副產(chǎn)物最少并使單鹵代產(chǎn)物的產(chǎn)率最大。在某些實(shí)施例中，所述摩爾比為約1∶0.8至約1∶1∶2、自約1∶0.9至約1∶1.1、自約1∶0.95至約1∶1.05或約1∶1。
鹵化試劑與式(Vb)化合物的摩爾比可由熟練的技術(shù)工人以常規(guī)方式進(jìn)行選擇或最優(yōu)化以使二鹵代副產(chǎn)物最少并使單鹵代產(chǎn)物的產(chǎn)率最大。在某些實(shí)施例中，所述摩爾比為約1∶0.8至約1∶1∶2、自約1∶0.9至約1∶1.1、自約1∶0.95至約1∶1.05或約1∶1。
環(huán)化作用在本發(fā)明再一方面中，式(V)化合物可通過(guò)包括下述反應(yīng)的方法制備使式(VI)化合物 與一具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合形成式(V)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
在某些實(shí)施例中，式(Vb)化合物可通過(guò)包括下述反應(yīng)的方法制備使式(VIa)化合物
與一具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合形成式(Vb)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
在某些實(shí)施例中，所述烷基肼為甲肼(NH2NH-Me)。
所述環(huán)化反應(yīng)可視情況在有機(jī)溶劑存在下實(shí)施。在某些實(shí)施例中，所述溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、其混合物及諸如此類。在某些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑包括甲醇。在某些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑包括乙醇。在其他實(shí)施例中，可將過(guò)量烷基肼用作溶劑。
所述環(huán)化反應(yīng)可進(jìn)一步在酸存在下實(shí)施。在某些實(shí)施例中，所述酸為無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸；或者所述酸為有機(jī)酸，例如乙酸或三氟乙酸。在某些實(shí)施例中，所述酸為鹽酸。所述烷基肼與酸的摩爾比為約1∶0.1至約1∶100；自約1∶0.1至約1∶20、自約1∶0.5至約1∶12、自約1∶1至約1∶8或自約1∶2至約1∶6。在某些實(shí)施例中，所述烷基肼與酸的摩爾比為約1∶3。在其它實(shí)施例中，所述烷基肼與酸的摩爾比為大于約1∶2。
所述式(VI)化合物與烷基肼的摩爾比可有變化。在某些實(shí)施例中，可以摩爾過(guò)量量提供烷基肼。實(shí)例性適合的摩爾比包括約1∶1至約1∶10、約1∶1至約1∶5、約1∶1至約1∶3、約1∶1至約1∶1.5或約1∶1至約1∶1.2。
所述式(VIa)化合物與烷基肼的摩爾比可有變化。在某些實(shí)施例中，可以摩爾過(guò)量量提供烷基肼。實(shí)例性適合的摩爾比包括約1∶1至約1∶10、約1∶1至約1∶5、約1∶1至約1∶3、約1∶1至約1∶1.5或約1∶1至約1∶1.2。
所述環(huán)化反應(yīng)可在任何溫度下實(shí)施。在某些實(shí)施例中，所述反應(yīng)溫度為室溫或低于室溫。在另外的實(shí)施例中，所述反應(yīng)溫度自約-10至約30℃。在另外的實(shí)施例中，首先將所述反應(yīng)溫度保持在約-10至約0℃，隨后再將所述溫度在約5至約15℃下保持一段時(shí)間，然后再將所述溫度保持于約20至約25℃。
在某些實(shí)施例中，所述環(huán)化反應(yīng)可通過(guò)將式(VI)化合物添加至一包含所述烷基肼及(視情況)一種酸(例如HCl)的溶液中而實(shí)施。
在某些實(shí)施例中，所述環(huán)化反應(yīng)可通過(guò)將式(VIa)化合物添加至一包含所述烷基肼及(視情況)一種酸(例如HCl)的溶液中而實(shí)施。
所述與烷基肼的反應(yīng)可視情況進(jìn)一步生成副產(chǎn)品式(Va)化合物
在某些實(shí)施例中，式(Va)化合物以一較式(V)化合物更少的量生成。例如，所述環(huán)化反應(yīng)可產(chǎn)生一式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比大于約2、大于約4或大于約5的產(chǎn)物。
在某些實(shí)施例中，所述視情況進(jìn)一步產(chǎn)物的副產(chǎn)品化合物為式(Vc)化合物 在某些實(shí)施例中，式(Vc)化合物以一較式(Vb)化合物更少的量生成。例如，所述環(huán)化反應(yīng)可產(chǎn)生一式(Vb)化合物與式(Vc)化合物的摩爾比大于約2、大于約4或大于約5的產(chǎn)物。
縮合作用在本發(fā)明又一方面中，一式(VI)化合物通過(guò)包括下述反應(yīng)的方法制備使(VII)化合物 與式(VIII)的縮醛 —其中R及R′各自獨(dú)立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′連同它們所連接的O原子及插入的CH基形成一5-或6-元雜環(huán)烷基—在適合產(chǎn)生式(VI)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
在某些實(shí)施例中，式(VIa)化合物通過(guò)包括下述反應(yīng)的方法制備使(VIIa)化合物
與一式(VIII)縮醛反應(yīng)，如本文所闡述。
式(VIII)縮醛可為包括下述物質(zhì)的多種化合物的任一種(例如)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二丙基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二異丙基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二丁基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基縮醛及N，N-二甲基甲酰胺二新戊基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二環(huán)己基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二苯基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺乙二醇縮醛及N，N，5，5-四甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-胺。在某些實(shí)施例中，所述縮醛為N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。
所述縮合反應(yīng)可視情況在一溶劑(例如有機(jī)溶劑)中實(shí)施。在某些實(shí)施例中，所述溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、其混合物及諸如此類。在某些實(shí)施例中，所述溶劑為乙醇。在其他實(shí)施例中，所述溶劑為甲醇。在另外實(shí)施例中，可將過(guò)量乙縮醛用作溶劑。
在某些實(shí)施例中，所述縮合反應(yīng)在與所述環(huán)化反應(yīng)相同的溶劑中實(shí)施。在其它實(shí)施例中，所述縮合反應(yīng)的產(chǎn)物在實(shí)施所述環(huán)化反應(yīng)之前未經(jīng)分離。
所述縮合反應(yīng)可在任何適宜溫度(例如室溫或高于室溫)下實(shí)施。在某些實(shí)施例中，所述反應(yīng)溫度系自約20至約95℃、約20至約85℃或約20至約75℃。在其它實(shí)施例中，所述反應(yīng)溫度為回流溫度。
所述縮合反應(yīng)可視情況通過(guò)將式(VIII)縮醛添加至一式(VII)化合物及溶劑的混合物中而實(shí)施。所述混合物可以是均質(zhì)的或非均質(zhì)的。
在某些實(shí)施例中，所述縮醛可以相對(duì)于式(VII)化合物為的量過(guò)量的摩爾提供。所述縮醛與式(VII)化合物的實(shí)例性摩爾比包括約1.1至約10、約1.2至約5或約1.5至約3。
制程中間體本發(fā)明進(jìn)一步提供式(II)、(IV)、(V)及(VI)的制程中間體
—其中組成成員由本文提供。
在某些實(shí)施例中，R5基團(tuán)中有兩個(gè)為H。
本發(fā)明某些實(shí)施例提供式(IIc)、(IVa)、(Vb)及(VIa)的制程中間體 在某些實(shí)施例中，R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
定義應(yīng)了解，為清晰起見結(jié)合單獨(dú)實(shí)施例所述的某些本發(fā)明特征亦可在單個(gè)實(shí)施例中以組合方式提供。相反，為簡(jiǎn)便起見結(jié)合單個(gè)實(shí)施例所述的各種特征亦可單獨(dú)或以任何適合的子組合方式提供。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“烷基”欲指直鏈的或具支鏈的飽和烴基。實(shí)例性烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如N正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)及諸如此類。烷基可包含1至約20、自2至約20、自1至約10、自1至約8、自1至約6、自1至約4或自1至約3個(gè)碳原子。
如本文所用，“烯基”指具有一或多個(gè)雙碳-碳鍵的烷基。實(shí)例性烯基包括乙烯基、丙烯基、環(huán)己烯基及諸如此類。
如本文所用，“炔基”指具有一或多個(gè)三碳-碳鍵的烷基。實(shí)例性炔基包括乙炔基、丙炔基及諸如此類。
如本文所用，“鹵代烷基”指具有一或多個(gè)鹵素取代基的烷基。實(shí)例性鹵代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及諸如此類。其中全部氫原子皆被鹵素原子取代的烷基可稱為“全鹵代烷基”。
如本文所用，“碳環(huán)基”指作為飽和的(即不包含雙鍵或三鍵)或不飽和的(即包含一或多個(gè)雙鍵或三鍵)環(huán)烴部分的基團(tuán)。碳環(huán)基可為單環(huán)的或多環(huán)的。實(shí)例性碳環(huán)基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戍基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、金剛烷基、苯基及諸如此類。碳環(huán)基可為芳族族的(例如“芳基”)或非芳族族的(例如“環(huán)烷基”)。在某些實(shí)施例中，碳環(huán)基可具有自3至約20、3至約10或3至約7個(gè)碳原子。
如本文所用，“芳基”指單環(huán)的或多環(huán)的芳烴，例如苯基、萘基、anthracenyl，phenanthrenyl，茚滿基、茚基及諸如此類。在某些實(shí)施例中，芳基具有自6至約20個(gè)碳原子。
如本文所用“環(huán)烷基”指非芳族族烴類，包括環(huán)化的烷基、烯基及炔基。環(huán)烷基可包括單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)以及雙鍵及三鍵。實(shí)例性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戍基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、金剛烷基及諸如此類。環(huán)烷基定義中亦涵蓋具有一或多個(gè)稠合(即，與其共用一鍵)至環(huán)烷基環(huán)(例如戊烷、己烷的苯并衍生物及諸如此類)的芳族族環(huán)的部分。
如本文所用，“雜環(huán)基”指可為飽和的或不飽和的碳環(huán)基的基團(tuán)，其中所述碳環(huán)基的一或多個(gè)成環(huán)碳原子由雜原子(例如O、S或N)取代。雜環(huán)基可為芳族族的(例如“雜芳基”)或非芳族族的(例如“雜環(huán)烷基”)。雜環(huán)基可對(duì)應(yīng)于氫化的和部分氫化的雜芳基。雜碳環(huán)基可包含(除至少一雜原子外)自約1至約20、約2至約10或約2至約7個(gè)碳原子且可經(jīng)由一碳原子或雜原子連接。在某些實(shí)施例中，雜環(huán)基可具有自3至20、3至10、3至7或5至7個(gè)成環(huán)原子。此外，雜環(huán)基可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。雜環(huán)基實(shí)例包括嗎啉代、硫代嗎啉代基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異四氫噻唑基、吡唑啶基、噁唑烷基、四氫噻唑基、咪唑烷基及諸如此類以及任一針對(duì)雜芳基和雜環(huán)烷基列示的基團(tuán)。
如本文所用，“雜芳基”為具有至少一雜原子環(huán)成員(例如硫、氧或氮)的單環(huán)及多環(huán)芳族族烴類。雜芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二羥苯并噻吩基、2，3-二羥苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二羥苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并噁唑啉-2-酮-基、吲哚啉基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二噁烷及諸如此類。在某些實(shí)施例中，雜芳基可具有自1至約20個(gè)碳原子，且在其它實(shí)施例中具有自約3至約20個(gè)碳原子。在某些實(shí)施例中，雜芳基具有1至約4、1至約3或1至2個(gè)雜原子。
如本文所用，“雜環(huán)烷基”指其中一或多個(gè)成環(huán)碳原子由雜原子(例如O、S、N或P原子)取代的環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的定義亦涵蓋具有一或多個(gè)稠合(即，與其共用一鍵)至非芳族族雜環(huán)(例如鄰苯二甲酰亞胺基、鄰萘二甲酰亞胺基、苯均四酸二酰亞胺基、鄰苯二甲酰胺苯基及飽和雜環(huán)(例如吲哚美辛基和異吲哚美辛基)的苯并衍生物)的芳族族環(huán)的部分。
如本文所用，“鹵代(halo)”或“鹵素(halogen)”包括氟代、氯代、溴代及碘代。
如本文所用，“烷氧基”指一-O-烷基。實(shí)例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基及諸如此類。
如本文所用，“鹵代烷氧基”指經(jīng)至少一鹵代基取代的烷氧基。
如本文所用，“硫代烷氧基”指其中O原子由S原子取代的烷氧基。
如本文所用，“鹵代硫代烷氧基”指經(jīng)至少一鹵代基取代的硫代烷氧基。
如本文所用，“?；敝赣蒆、烷基、烯基、炔基或碳環(huán)基取代的羰基。實(shí)例性?；柞；蛞阴；?br> 如本文所用，“酰氧基”指-O-?；?。
如本文所用，“羧酰胺”或“氨基羰基”指-C(O)NH2。
如本文所用，“烷基羧酰胺”或“烷氨基羰基”指-C(O)NH(烷基)。
如本文所用，“二烷基羧酰胺”或“二烷氨基羰基”指-C(O)N(烷基)2。
如本文所用，“磺酰胺”指-S(O)NH2。
如本文所用，“烷基磺酰胺”指-S(O)NH(烷基)。
如本文所用，“二烷基磺酰胺”指-S(O)N(烷基)2。
如本文所用，“磺?；敝窼O2。
如本文所用，“亞磺?；敝窼O。
如本文所用，“烷基亞磺?；敝附?jīng)烷基取代的亞磺?；?br> 如本文所用，“鹵代烷基亞磺酰基”指經(jīng)鹵代烷基取代的亞磺?；?br> 如本文所用，“芳基亞磺酰基”指經(jīng)芳基取代的亞磺?；?。
如本文所用，“烷基磺?；敝附?jīng)烷基取代的磺酰基。
如本文所用，“鹵代烷基磺?；敝附?jīng)鹵代烷基取代的磺?；?。
如本文所用，“芳基磺酰基”指經(jīng)芳基取代的磺?；?br> 如本文所用，“脲基”指-NHC(O)NH2。
如本文所用，“烷基脲基”指經(jīng)烷基取代的脲基。
如本文所用，“氨基”指NH2。
如本文所用，“烷氨基”指經(jīng)烷基取代的氨基。
如本文所用，“二烷氨基”指經(jīng)兩個(gè)烷基取代的氨基。
如本文所用，“烷氧羰基”指-CO-(烷氧基)。
如本文所用，“鹵代烷氧羰基”指-CO-(鹵代烷氧基)。
如本文所用，“碳環(huán)基烷基”指經(jīng)碳環(huán)基取代的烷基。
如本文所用，“芳烷基”指經(jīng)芳基取代的烷基部分。實(shí)例性芳烷基包括芐基、苯乙基及萘甲基。在某些實(shí)施例中，芳烷基具有自7至20個(gè)或7至11個(gè)碳原子。
如本文所用，“雜環(huán)基烷基”指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基。
如本文所用，“雜環(huán)烷基烷基”指經(jīng)雜環(huán)烷基取代的烷基。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“反應(yīng)”按業(yè)內(nèi)已知情況使用且通常指將化學(xué)試劑以此一方式放在一起以便使其在分子水平相互作用而達(dá)成至少一種化學(xué)試劑的化學(xué)或物理轉(zhuǎn)變。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”指在分子或基團(tuán)中用非氫部分對(duì)氫部分的替代。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”指在化學(xué)反應(yīng)期間可經(jīng)另一部分(例如)通過(guò)親核攻擊而替換的部分。離去基團(tuán)為業(yè)內(nèi)所熟知且包括(例如)鹵素、羥基、烷氧基、-O(CO)Ra、-OSO2-Rb及-Si(Rc)3，其中Ra可為C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中Rb可為C1-C8烷基、芳基(視情況經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基取代)或雜芳基(視情況經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基取代)，且其中Rc可為C1-C8烷基。實(shí)例性離去基團(tuán)包括氯代、溴代、碘代、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三甲基硅烷基及諸如此類。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”指非氫氨基取代基，其可在化合物上的其它官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)時(shí)以可逆方式保護(hù)易于發(fā)生反應(yīng)的氨基官能團(tuán)。“環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)”指一可包含環(huán)內(nèi)受保護(hù)氨基部分的氨基保護(hù)基團(tuán)，例如苯二酰亞氨基，或諸如此類。氨基保護(hù)基團(tuán)實(shí)例包括甲?；?、乙?；?、三苯甲基、三氯乙?；⒙纫阴；逡阴；?、碘代乙酰基及尿烷類阻斷基團(tuán)，例如芐氧羰基、4-苯基-芐氧羰基、2-甲基芐氧基羰基、4-甲氧基-芐氧羰基、4-氟代-芐氧羰基、4-氯代-芐氧羰基、3-氯代-芐氧羰基、2-氯代-芐氧羰基、2，4-二氯代-芐氧羰基、4-溴代-芐氧羰基、3-溴代-芐氧羰基、4-硝基-芐氧羰基、4-氰基-芐氧羰基、叔丁氧羰基、2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、川-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(對(duì)-甲苯基)-丙-2-基氧羰基、環(huán)戊烯基氧基羰基、1-甲基-環(huán)戊烯基氧基羰基、環(huán)己基氧基羰基、1-甲基環(huán)己基氧基羰基、2-甲基環(huán)己基氧基羰基、2-(4-甲苯甲?；酋；?-乙氧羰基、2-(甲基磺?；?乙氧羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧羰基、茀基甲氧羰基(FMOC)、2-(三甲基硅烷基)乙氧羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并異草酰基甲氧基-羰基、4-乙酰氧基芐氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、環(huán)丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)芐氧羰基、異冰片基氧基-羰基、1-哌啶基氧基羰基及諸如此類；芐酰基甲基磺?；?-硝基苯亞磺?；⒍交籽趸锛邦愃瓢被Ｗo(hù)基團(tuán)。所采用氨基保護(hù)基團(tuán)的種類并不重要，只要所述經(jīng)衍生氨基對(duì)隨后在中間體分子其它位置上進(jìn)行的反應(yīng)的條件是穩(wěn)定的，且可在適當(dāng)處選擇性地去除而不會(huì)破壞所述分子的其余部分。在某些實(shí)施例中，所述氨基保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基及芐氧羰基(CbZ)。在其它實(shí)施例中，所述氨基保護(hù)基團(tuán)為?；?，例如甲?；蛞阴；?。氨基保護(hù)基團(tuán)的其它實(shí)例參見E.Haslam的Protecting Groups in OrganicChemistry(J.G W.McOmie，編輯1973，第2章)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(1991，第7章)；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999，第7章)。
如本文所用短語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上不可探察之量”指如下化合物量所述化合物或者于一組合物中不存在或者以一通過(guò)常規(guī)分析方式不可探察的量存在或以經(jīng)探察為一與所述組合物的主要成份相比較小于約0.5摩爾％的量存在。
本文所述制程可根據(jù)任何業(yè)內(nèi)已知的方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。舉例而言，產(chǎn)物構(gòu)成可通過(guò)光譜法(例如核磁共振分光檢定法(如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(如UV-可見光)或質(zhì)譜測(cè)定法)或通過(guò)層析法(例如高效液相色譜法(HPLC)或薄層層析法)監(jiān)測(cè)。
在某些實(shí)施例中，化合物的制備可涉及各種化合物基團(tuán)的保護(hù)及去保護(hù)作用。保護(hù)及去保護(hù)作用的需要及適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的選擇可由業(yè)內(nèi)熟練技術(shù)人員容易地進(jìn)行確定。舉例而言，保護(hù)基團(tuán)的化學(xué)資料可參見Greene和Wuts等人的Protective Groups inOrganic Synthesis(第三版，編輯，Wiley&Sons，1999)，所述文獻(xiàn)以引用的方式全部并入本文中。
本文所述制程的反應(yīng)可在可由有機(jī)合成業(yè)內(nèi)熟練技術(shù)人員容易地進(jìn)行選擇的適宜溶劑中實(shí)施。在實(shí)施所述反應(yīng)的溫度(例如自所述溶劑的凍結(jié)溫度至所述溶劑的沸騰溫度的范圍內(nèi)的溫度)下，適宜溶劑可與起始材料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物是實(shí)質(zhì)上不反應(yīng)的。給定反應(yīng)可在一種溶劑或多于一種溶劑的混合物中實(shí)施。端視特定的反應(yīng)步驟，可對(duì)一特定反應(yīng)步驟的適宜溶劑進(jìn)行選擇。在某些實(shí)施例中，反應(yīng)可在不存在溶劑的情況下實(shí)施，例如當(dāng)至少一試劑為液體或氣體時(shí)。
適合的溶劑可包括鹵化溶劑，例如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、鄰二氯苯、氯苯、氟苯、一氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷及六氟乙烷。
適合的醚溶劑包括二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1，3-二氧雜環(huán)己烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、呋喃、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲基二甲醚、茴香醚或叔丁基甲醚。
適合的質(zhì)子溶劑可包括(例如但不限于)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟代乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙醚、環(huán)己醇、芐醇、苯酚或甘油。
適合的非質(zhì)子溶劑可包括(例如但不限于)四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-瞇唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷基(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲脂、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酸酰胺。
適合的烴溶劑包括苯、環(huán)己烷、戊烷、己烷、甲苯、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷、庚烷、乙苯、間-、鄰-或?qū)?二甲苯、辛烷、茚滿、壬烷或萘。
亦可將超臨界二氧化碳用作溶劑。
本文所述制程的反應(yīng)可在可由熟練的技術(shù)工人容易地進(jìn)行確定的適當(dāng)溫度下實(shí)施。反應(yīng)溫度應(yīng)取決于(例如)所述試劑及溶劑(若存在)的熔點(diǎn)及沸點(diǎn)；所述反應(yīng)的熱力學(xué)(例如，劇烈放熱的反應(yīng)可能需要在低溫下實(shí)施)；及所述反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)(例如，一高度活化能障可能需要高溫)。“高溫”指高于室溫的溫度(約25℃)且“低溫”指低于室溫的溫度。
本文所述制程的反應(yīng)可在空氣中或在惰性氣氛下實(shí)施。通常，包括實(shí)質(zhì)上同空氣反應(yīng)的試劑或產(chǎn)物的反應(yīng)可使用為熟練技工所熟知的對(duì)空氣敏感的合成技術(shù)實(shí)施。
在某些實(shí)施例中，化合物的制備可包括添加酸或堿以實(shí)現(xiàn)(例如)所期望反應(yīng)的催化或鹽形式(例如酸加成鹽)的形成。
實(shí)例性酸可為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸及癸酸。
實(shí)例性堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀。某些實(shí)例性強(qiáng)堿包括(但不限于)氫氧化物、醇化物、金屬酰胺類、金屬氫化物、金屬二烷基酰胺類及芳基胺，其中醇化物包括甲基、乙基及叔丁基氧化物的鋰、鈉及鉀鹽；金屬酰胺類包括氨基鈉、氨基鉀及氨基鋰；金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀及氫化鋰且金屬二烷基酰胺類包括經(jīng)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基及環(huán)己基取代的酰胺類的鈉及鉀鹽。
本文所述化合物可以是不對(duì)稱的(例如具有一或多個(gè)立構(gòu)中心)。除非另外指明，應(yīng)涵蓋所有立體異構(gòu)體(例如旋光對(duì)映體及非對(duì)映體)。包含經(jīng)不對(duì)稱取代的碳原子的本發(fā)明化合物可以具旋光活性的或外消旋的形式分離。如何自具旋光活性的起始材料制備光學(xué)活性形式的方法為業(yè)內(nèi)人士所了解，例如通過(guò)外消旋混合物的分離或通過(guò)立體選擇性合成法。
本文所述制程可以是立體選擇性的，以使任何以一或多種一立體異構(gòu)體富集的手性試劑起始的給定反應(yīng)可形成同樣一立體異構(gòu)體富集的產(chǎn)物。所述反應(yīng)的實(shí)施應(yīng)使所述反應(yīng)的產(chǎn)物可實(shí)質(zhì)上保留一或多個(gè)存在于起始材料中的手性中心。所述反應(yīng)的實(shí)施亦可使所述反應(yīng)的產(chǎn)物包含一相對(duì)于存在于所述起始材料中的相應(yīng)手性中心實(shí)質(zhì)上呈反轉(zhuǎn)的手性中心。
化合物的外消旋混合物的分離可通過(guò)許多業(yè)內(nèi)已知方法實(shí)施。實(shí)例性方法包括使用“手性分離酸”(其為具旋光活性的成鹽有機(jī)酸)的分級(jí)重結(jié)晶(例如非對(duì)映鹽的分離)。用于分級(jí)重結(jié)晶方法的適宜分離劑為(例如)具旋光活性的酸，例如D及L型酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞＞剖?、孟德立酸、蘋果酸、乳酸或各種具旋光活性的樟腦磺酸，例如P-樟腦磺酸。適合用于分級(jí)結(jié)晶方法的其它分離劑包括立體異構(gòu)體純形式的α-甲芐基胺(例如S及R型，或非對(duì)映體純形式)，2-苯基甘氨醇、去甲麻磺堿、麻磺堿、N-甲基麻黃堿、環(huán)己基乙基胺、1，2-二氨基環(huán)己烷及諸如此類。
外消旋混合物的分離亦可通過(guò)在用具旋光活性的分離劑(例如二硝基芐?；交拾彼?填充的柱上進(jìn)行洗脫而實(shí)施。適合的洗脫溶劑組合物可由業(yè)內(nèi)熟練技術(shù)人員確定。
本發(fā)明化合物亦可包括在中間體或最終化合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子序數(shù)但具有不同質(zhì)子數(shù)的原子。舉例而言，氫的同位素包括氚和氘。
本發(fā)明化合物亦可包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。各互變異構(gòu)形式可均衡存在或通過(guò)適合的取代作用鎖定為一種立體形式。
本發(fā)明亦包括本文所述化合物的鹽形式。鹽(或鹽形式)的實(shí)例包括(但不限于)堿式殘基(例如胺)的礦物鹽或有機(jī)酸鹽、酸式殘基(例如羧酸)的堿金屬鹽或有機(jī)鹽及諸如此類。一般而言，所述鹽形式可通過(guò)使游離堿或酸與化學(xué)計(jì)算量的或過(guò)量的所期望成鹽無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿在一適宜溶劑或各種溶劑組合中反應(yīng)而制備。適宜的鹽列示于Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418頁(yè))中，其揭示內(nèi)容以引用方式全部并入本文中。
當(dāng)根據(jù)本文所述制程實(shí)施化合物的制備時(shí)，可使用通常分離和純化操作(例如濃縮、過(guò)濾、萃取、固相萃取、重結(jié)晶、層析法及諸如此類)來(lái)分離期望的產(chǎn)物。
本文將通過(guò)具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳盡地闡述。提供以下實(shí)例的目的是為了進(jìn)行說(shuō)明而并非欲以以任何方式限制本發(fā)明。那些業(yè)內(nèi)熟練的技術(shù)人員應(yīng)可容易地確認(rèn)多種非關(guān)鍵參數(shù)，可對(duì)所述參數(shù)進(jìn)行改變或修改以基本上獲得相同的結(jié)果。
實(shí)例實(shí)例1制備3-二甲氨基-1-(2′-甲氧基-5′-乙酰胺基苯基)丙-2-烯-1-酮(4)。
于22℃及氮?dú)夥障逻厰嚢柽厡⒍谆柞０范谆s醛(693.3g)添加至2′-甲氧基-5′-乙酰胺基苯乙酮(3，1215.1g)存在于乙醇(12.15L)中的懸浮液中。在氮?dú)夥障聦?duì)所得懸浮液實(shí)施攪拌及回流18小時(shí)后，全部固體皆已溶解，將另外的二甲基甲酰胺二甲基縮醛(346.2g)添加至均質(zhì)反應(yīng)混合物中。于氮?dú)夥障吕^續(xù)實(shí)施攪拌及回流再30小時(shí)，之后添加另外的二甲基甲酰胺二甲基縮醛(346.2g)。然后在氮?dú)夥障聦?duì)所述反應(yīng)混合物實(shí)施攪拌及回流最后的17.5小時(shí)，之后在＜45℃及＜50mm HgA的條件下將所述反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)為一固體殘余物，在＜45℃及＜1mm HgA的條件下經(jīng)進(jìn)一步過(guò)夜干燥后得到褐色固體4(1547.9g，100.6％產(chǎn)率)。LC/MS分析顯示，在溶劑蒸發(fā)前和蒸發(fā)后分別有98.3％和100％的3至4的轉(zhuǎn)化。
實(shí)例2制備5-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(5)。
將甲基肼(319.3g)添加至在氮?dú)庀陆?jīng)攪拌及冷卻的甲醇(13.931L)中。隨后以足夠慢的速度添加水性HCl(37wt％，1859.6g)以容許使用反應(yīng)器套管冷卻將所述經(jīng)攪拌溶液保持在-12至-7℃。當(dāng)在-10℃下繼續(xù)在氮?dú)膺M(jìn)行攪拌時(shí)，經(jīng)十分鐘添加固體形式的3-二甲氨基-1-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)丙-2-烯-1-酮(4，1546.9g)。于氮?dú)庀聦?duì)所得均質(zhì)暗褐色溶液首先在0℃下實(shí)施3小時(shí)攪拌并隨后在10℃下實(shí)施5.5小時(shí)攪拌，然后以足夠慢的速率(25分鐘)添加33％氨水(1090mL)以容許使用反應(yīng)器套管冷卻將所述經(jīng)攪拌溶液保持在8.6至15.2℃。在氨水處理前對(duì)所述反應(yīng)混合物的LC/MS分析顯示97.3％的4至5及它的其它N-甲基吡唑同分異構(gòu)體(以83.313.2的比率)的轉(zhuǎn)化，且在氨水處理后對(duì)所述反應(yīng)混合物的LC/MS分析顯示100％的4至5及它的其它N-甲基吡唑同分異構(gòu)體(以87.8∶12.2的比率)的轉(zhuǎn)化。氨水的添加使所述反應(yīng)混合物的pH值升高至8。然后在大氣壓及升高至74.4℃的內(nèi)部溫度下自經(jīng)攪拌的反應(yīng)混合物中蒸餾去除甲醇(約12L)。通過(guò)將所述反應(yīng)混合物冷卻至-2℃并利用攪拌使此溫度保持44小時(shí)而完成在所述蒸餾結(jié)束時(shí)開始的產(chǎn)品結(jié)晶化。對(duì)所述結(jié)晶混合物的液相實(shí)施的LC/MS分析顯示，5及其另一N-甲基吡唑同分異構(gòu)體的比率為約1∶3。(5的更高比率所述液相中的其它同分異構(gòu)體會(huì)損害成品收率，而較低比率會(huì)損害產(chǎn)品純度。在任一情況下，皆可通過(guò)在大氣壓下將所述經(jīng)攪拌混合物加熱返回至回流狀態(tài)而重復(fù)結(jié)晶，并且在重結(jié)晶之前，或蒸餾去除更多甲醇(若比率高)或添加另外的甲醇(若比率低)。)通過(guò)抽吸對(duì)所述反應(yīng)混合物實(shí)施過(guò)濾，并用0℃的水(3L，然后2×500mL)對(duì)濾出的固體實(shí)施洗滌并在40℃及＜1mm HgA的條件下加以干燥，提供5(1157.7g，80.0％產(chǎn)率)。
實(shí)例3制備5-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑(6)。
向一5-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(5，1141.8g)溶于甲醇(13.75L)的在氮?dú)庀陆?jīng)攪拌的溶液中以足夠慢的速度逐份添加固體N-溴代琥珀酰亞胺(911.5g)以便利用反應(yīng)器套管冷卻可將所述反應(yīng)混合物保持在13.5至22.5℃。在所述添加過(guò)程的約四分之三處溴代吡唑6開始沉淀，此過(guò)程經(jīng)過(guò)約20分鐘完成。在22℃下連續(xù)攪拌30分鐘后，對(duì)所述反應(yīng)漿液的LC/MS分析顯示5至6的完全轉(zhuǎn)化；不再有可探察到的起始材料5。然后在10mm HgA及高達(dá)30℃的內(nèi)部溫度下將所述經(jīng)攪拌反應(yīng)混合物蒸餾至實(shí)質(zhì)干燥。將所得固體殘余物破碎，并在25℃下在一氫氧化鈉(482.25g)溶于水(11.538L)的溶液中對(duì)其實(shí)施制漿1小時(shí)以去除琥珀酰亞胺副產(chǎn)物，通過(guò)抽吸加以過(guò)濾，用水(2×1000mL)實(shí)施洗滌，并在22℃及約10mm HgA的條件下進(jìn)行干燥，提供6(1385.7g，91.8％粗產(chǎn)率)(其中包含約3.2摩爾％的僅有的顯著雜質(zhì)5)。
實(shí)例4制備5-(2′-甲氧基-5′-氨基苯基)-4-溴代-1-甲基-1H-吡唑(7) 在22℃及氮?dú)庀略诩状?13.3L)中對(duì)自前面實(shí)例得到的所述5-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)-4-溴代-1-甲基-1H-吡唑(6，1385.7g)(被約3.2摩爾％的5污染)實(shí)施制漿。向在22℃及氮?dú)庀陆?jīng)攪拌的所得懸浮液中分三份添加固體N-溴代琥珀酰亞胺(總共136.7g)。第一份N-溴代琥珀酰亞胺(68.3g)經(jīng)80分鐘后留下約2.8摩爾％未反應(yīng)的5。然后第二份N-溴代琥珀酰亞胺(34.2g)經(jīng)另外60分鐘后留下約1.8摩爾％未反應(yīng)的5。然后，在添加第三份N-溴代琥珀酰亞胺(34.2g)后，5至6的轉(zhuǎn)化在15分鐘內(nèi)完成。不再有可探察到的起始材料5。隨后以一足夠慢的速度經(jīng)35分鐘向6的經(jīng)攪拌懸浮液中添加氫氧化鈉水溶液(50wt％；2606.8g)以便利用反應(yīng)器套管冷卻將所述反應(yīng)混合物保持在10.4至24℃。在添加氫氧化鈉水溶液后，發(fā)現(xiàn)一反應(yīng)混合物樣品包含約2.5摩爾％的6量的脫溴的5。然后在10mm HgA及升高至84℃的內(nèi)部溫度下經(jīng)8小時(shí)將甲醇(約12L)自所述經(jīng)攪拌的反應(yīng)混合物中蒸餾去除。對(duì)所述反應(yīng)混合物(現(xiàn)為約5.5L的濃稠但可攪拌的懸浮液)的LC/MS顯示6至7(及約2摩爾％的7的脫溴類似物)的完全水解。在10mm HgA及升高至55℃的內(nèi)部溫度下通過(guò)經(jīng)四小時(shí)的連續(xù)蒸餾對(duì)實(shí)質(zhì)上全部剩余甲醇(約1.6升)的去除操作會(huì)留下一不可攪拌的殘余物。在添加二異丙醚(12L)及水(1000mL)并加熱至65℃時(shí)，所述混合物變得可以攪拌，且所述固體完全溶解，提供兩種固相。將下層相(水相)自上層相(有機(jī)相)抽出，隨后再用另外的水(1000mL)對(duì)其實(shí)施萃取。將水相合并，并用更多二異丙醚(4L)實(shí)施萃取。在用水(1000mL)萃取后，將第二上層相(有機(jī)相)與第一上層相合并，并將所得混合物重新加熱至50℃，以完全溶解全部固體。經(jīng)7小時(shí)利用攪拌使所得二異丙醚溶液冷卻至-5℃，在此期間7發(fā)生了結(jié)晶。在-5℃下再經(jīng)攪拌5小時(shí)后，通過(guò)抽吸對(duì)所得懸浮液進(jìn)行過(guò)濾。用0℃的二異丙醚(1.0L)對(duì)濾出的固體實(shí)施洗滌并在40℃及＜1mm HgA的條件下對(duì)其實(shí)施干燥，得到7(979.6g，81.2％產(chǎn)率)，通過(guò)HPLC測(cè)得其純度為99.2％，其中包含約0.3wt％的最主要雜質(zhì)脫溴7。將結(jié)晶及洗液合并，并在一旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中首先在69℃及大氣壓下、隨后在＜40℃及10mm HgA的條件下實(shí)施蒸發(fā)，提供一淡黃色固體殘余物7(151.49g，12.6％產(chǎn)率，通過(guò)HPLC測(cè)得純度為94.3％，其中包含約3.5wt％的最主要雜質(zhì)脫溴7)。
實(shí)例5N-(2，4-二氟代苯基)-N′-(4-甲氧基-3-(4′-溴代-1′-甲基-1H-吡唑-5′-基)苯基)脲(8)。
通過(guò)在27.6℃下溶解于甲苯(15L)將自先前實(shí)例得到的兩部分5-(2′-甲氧基-5′-氨基苯基)-4-溴代-1-甲基-1H-吡唑(7)合并，對(duì)所得溶液實(shí)施抽濾，并在＜50℃及10mmHgA的條件下將濾出液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至恒重1127.0g。對(duì)7(所述1127.0g蒸發(fā)殘?jiān)?102.0g)溶于甲苯(11.02L)的溶液實(shí)施攪拌，并在氮?dú)庀麓┻^(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Stark trap)在大氣壓下實(shí)施回流，以去除0.8mL水。當(dāng)冷凝液已變得十分澄清、在迪安-斯達(dá)克榻分水器中不再有水積聚后，在氮?dú)庀聦⒓妆饺芤豪鋮s至12.9℃。以足夠慢的速度經(jīng)40分鐘通過(guò)加料漏斗向在氮?dú)庀陆?jīng)攪拌的所得溶液中添加異氰酸2，4-二氟苯基酯(617.9g)以便利用反應(yīng)器套管冷卻將所述反應(yīng)混合物保持在12.9至19℃。在所述添加過(guò)程的一半處，所述反應(yīng)混合物中開始有固體沉淀。當(dāng)所述添加已經(jīng)完成后，在16℃及氮?dú)庀聦?duì)所述反應(yīng)漿液繼續(xù)進(jìn)行攪拌。在所述添加已經(jīng)完成后，7至8的轉(zhuǎn)化在5、60及120分鐘時(shí)分別為90％、91.2％及92.6％。當(dāng)已完成所述添加3小時(shí)后，添加第二部分異氰酸2，4-二氟苯基酯(24.4g)，并在16℃及氮?dú)庀吕^續(xù)攪拌所述反應(yīng)混合物再30分鐘后，7至8的轉(zhuǎn)化為94％。在第二次添加1小時(shí)后，添加第三部分異氰酸2，4-二氟苯基酯(9.7g)，并且，在16℃及氮?dú)庀吕^續(xù)攪拌所述反應(yīng)混合物再15分鐘后，7至8的轉(zhuǎn)化為95％。然后在20℃及氮?dú)庀聰嚢杷龇磻?yīng)混合物再14.75小時(shí)，之后7至8的轉(zhuǎn)化為100％。對(duì)所述反應(yīng)混合物實(shí)施抽濾，并用2.6℃的甲苯(2×1100mL)對(duì)濾出的固體進(jìn)行洗滌，并在100℃及降至1mm HgA的壓力下對(duì)其實(shí)施干燥，提供8(1654.9g，96.9％產(chǎn)率，通過(guò)HPLC測(cè)得純度為98.2％，其中包含約0.9摩爾％的最主要雜質(zhì)脫溴8)。
實(shí)例6制備N-(4-氯苯基)-N′-(4-甲氧基-3-(4′-溴-1′-甲基-1H-吡唑-5′-基)苯基)脲(9)。
對(duì)7(101.9g，0.3612摩爾)溶于甲苯(1020mL)的溶液實(shí)施攪拌，并在氮?dú)庀麓┻^(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器在大氣壓下實(shí)施回流，以去除5mL水。當(dāng)冷凝液已經(jīng)變得完全澄清、在迪安-斯達(dá)克榻分水器中不再有水積聚后，將甲苯溶液冷卻至環(huán)境溫度，實(shí)施過(guò)濾以去除少量不溶殘?jiān)⑹蛊浞祷刂练磻?yīng)燒瓶中。在氮?dú)庀聦?duì)經(jīng)共沸干燥的7的甲苯溶液用水浴進(jìn)行冷卻并用高架攪拌器進(jìn)行攪拌的同時(shí)，分約略相等的三部分添加固體形式的異氰酸4-氯苯基酯(55.5g，0.3614摩爾)。經(jīng)約兩分鐘的第一部分的添加致使所述反應(yīng)混合物的溫度自18.5℃升高至23.5℃。當(dāng)所述反應(yīng)混合物已經(jīng)冷卻至18.7℃時(shí)，經(jīng)約5分鐘添加第二部分異氰酸4-氯苯基酯，反應(yīng)混合物的溫度未發(fā)生變化。在添加第一部分期間，一第二液相(下層液相)自甲苯相中分離出來(lái)。完成最后部分的添加5分鐘后，此第二液相(下層液相)開始結(jié)晶，致使所述反應(yīng)混合物的溫度經(jīng)下一10分鐘后升高至22.5℃。在環(huán)境溫度及氮?dú)庀聦⑺龇磻?yīng)混合物再攪拌2.5小時(shí)，然后對(duì)其實(shí)施抽濾。用甲苯(150mL，環(huán)境溫度)對(duì)濾出的固體實(shí)施洗滌并經(jīng)28小時(shí)在97℃及降低至1mm HgA的壓力下對(duì)其實(shí)施干燥，提供9(150.08g，95.3％產(chǎn)率，包含1.0摩爾％的通過(guò)1H-NMR及LC/MS分析可探測(cè)到的僅有雜質(zhì)脫溴9)。
本申請(qǐng)案與于2004年3月23日提出申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案第60/555,626號(hào)相關(guān)，所述臨時(shí)專利申請(qǐng)案以引用方式全部并入本文中。
除本文所述的實(shí)施例外，業(yè)內(nèi)熟練技術(shù)人員根據(jù)上述闡釋應(yīng)易于構(gòu)想出本發(fā)明的各種修改方案。本發(fā)明亦欲將此等修改方案涵蓋于隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本發(fā)明所引用的各參考文獻(xiàn)皆以引用的方式全部并入本文中。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法 其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的雜環(huán)基；或R1a及R1b，R1d及R1c、R1c及R1d或R1d及R1e連同它們所連接的碳原子形成稠合C5-7環(huán)烷基或稠合C5-7雜環(huán)烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-6?；?、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、羧酰胺、C1-6烷基羧酰胺、C2-8二烷基羧酰胺、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代硫代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基亞磺酰基、C1-6鹵代烷基磺?；?、羥基、巰基或硝基取代；R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R6為鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4?；?、C1-4酰氧基、氨基羰基、(C1-4烷基)氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基；R7及R11各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或(5至7元雜環(huán)烷基)烷基；R8及R12各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R9及R10各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺?；?C1-4鹵代烷基)磺?；蚍蓟酋；换騌9及R10連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；且R13及R14各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4鹵代烷基)磺?；蚍蓟酋；?；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；所述方法包括a)使式(II)化合物 與式(III)化合物 -其中Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物-在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間；或b)使式(II)化合物與產(chǎn)生異氰酸基的試劑在適合形成式(IIa)化合物 -其中Y為異氰酸基或異氰酸基等效物-的條件下反應(yīng)一段時(shí)間；及使所述式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物 在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、F、Cl、Br或I。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a為H或鹵素，R1b為H，R1c為鹵素，R1d為H，且R1e為H。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a為鹵素，R1b為H，R1c為鹵素，R1d為H，且R1e為H。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a為F，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；或R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R2為甲基或乙基。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R2為甲基。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R3為Cl或Br。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R3為Br。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R4為C1-6烷氧基。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R4為C1-3烷氧基。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R4為甲氧基或乙氧基。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R4為甲氧基。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H或鹵素。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的碳環(huán)基或視情況經(jīng)一或多個(gè)R6取代的雜環(huán)基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；且R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、F、Cl、Br或I；R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
25.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨(dú)立為H、F或Cl；R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
26.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a為F；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
27.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R3每次出現(xiàn)時(shí)為H。
28.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a為H；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
29.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
30.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Z為-NCO。
31.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Y為-NCO。
32.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法包括使式(II)化合物 與式(III)化合物 -其中Z為異氰酸基-在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中實(shí)施。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括芳族溶劑。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括甲苯。
36.如權(quán)利要求33所述的方法，其中在所述反應(yīng)之前將所述式(II)化合物溶解在所述有機(jī)溶劑中形成溶液，其中所述有機(jī)溶劑包括甲苯，且在可至少部分地去除視情況存在于所述溶液中的殘余水的條件下使所述溶液回流一段時(shí)間。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中在所述回流后存在于所述溶液中的水的量按體積計(jì)小于約0.01％。
38.如權(quán)利要求36所述的方法，其中在所述回流后存在于所述溶液中的水的量按體積計(jì)小于約0.005％。
39.如權(quán)利要求36所述的方法，其中在所述回流后存在于所述溶液中的水的量按體積計(jì)小于約0.001％。
40.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述反應(yīng)在低溫(reduced temperature)下實(shí)施。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述低溫為約10至約20℃。
42.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述反應(yīng)是在惰性氣氛中實(shí)施。
43.如權(quán)利要求33所述的方法，其中將所述式(III)化合物添加至包含所述式(II)化合物的溶液中。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述添加是逐份實(shí)施。
45.如權(quán)利要求33所述的方法，其中以相對(duì)于式(II)的量過(guò)量的摩爾添加所述式(III)化合物。
46.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物是通過(guò)包括以下步驟的方法制備使式(IV)化合物 其中Pr為氨基保護(hù)基團(tuán)；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)；與去保護(hù)劑在適合形成所述式(II)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中Pr為?；?。
48.如權(quán)利要求46所述的方法，其中Pr為-C(O)-(C1-4烷基)。
49.如權(quán)利要求46所述的方法，其中Pr為-C(O)Me。
50.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述去保護(hù)劑為堿。
51.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述去保護(hù)劑包括氫氧化物。
52.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述去保護(hù)劑包括氫氧化鈉。
53.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述與去保護(hù)劑的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中實(shí)施。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括醇。
55.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括甲醇。
56.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述與去保護(hù)劑的反應(yīng)是在回流溫度下實(shí)施。
57.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述與去保護(hù)劑的反應(yīng)導(dǎo)致形成相對(duì)于式(II)化合物的量小于約5摩爾％的式(IIb)化合物 且其中在所述反應(yīng)開始時(shí)，所述式(IV)化合物包含實(shí)質(zhì)上不可探測(cè)量的式(V)化合物
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述與去保護(hù)劑的反應(yīng)導(dǎo)致形成小于約3摩爾％的式(IIa)化合物。
59.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述式(IV)化合物是通過(guò)包括以下步驟的方法制備使式(V)化合物 與鹵化試劑在適合產(chǎn)生所述式(IV)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述鹵化試劑為溴化試劑或氯化試劑。
61.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述鹵化試劑為溴化試劑。
62.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述鹵化試劑包括N-溴代琥珀酰亞胺。
63.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述與鹵化試劑的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中實(shí)施。
64.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括醇。
65.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括甲醇。
66.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述與鹵化試劑的反應(yīng)是在約室溫下或低于約室溫下實(shí)施。
67.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述式(V)化合物是通過(guò)包括以下步驟的方法制備使式(VI)化合物 -其中R2a及R2b各自獨(dú)立為C1-4烷基-與具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合產(chǎn)生所述式(V)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中R2為甲基。
69.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述與烷基肼的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑存在下實(shí)施。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括醇。
71.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括甲醇。
72.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述與烷基肼的反應(yīng)是在酸存在下實(shí)施。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述酸包括無(wú)機(jī)酸。
74.如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述酸包括HCl。
75.如權(quán)利要求67所述的方法，其中將所述式(VI)化合物添加至包含所述烷基肼及HCl的溶液中。
76.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述與烷基肼的反應(yīng)進(jìn)一步生成式(Va)化合物 其中所述式(Va)化合物以一較所述式(V)化合物更少的量生成。
77.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比(molar ratio)大于約2。
78.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比大于約5。
79.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述與烷基肼的反應(yīng)是在約-10至約30℃的溫度下實(shí)施。
80.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述式(VI)化合物是通過(guò)包括以下步驟的方法制備使式(VII)化合物 與式(VIII)縮醛 -其中R及R′各自獨(dú)立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′連同它們所連接的O原子及插入的CH基形成5-或6-元雜環(huán)烷基-在適合產(chǎn)生所述式(VI)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述R及R′皆為C1-4烷基。
82.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述R及R′皆為甲基。
83.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述R2a及R2b皆為甲基。
84.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述與式(VIII)縮醛的反應(yīng)是在溶劑中實(shí)施。
85.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述溶劑包括醇。
86.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述溶劑包括乙醇。
87.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述與式(VIII)縮醛的反應(yīng)是在約回流溫度下實(shí)施。
88.如權(quán)利要求80所述的方法，其中將所述縮醛添加至所述式(VII)化合物及溶劑的混合物中。
89.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述縮醛以相對(duì)于式(VII)化合物的量過(guò)量的摩爾提供。
90.如權(quán)利要求89所述的方法，其中所述縮醛與所述式(VII)化合物的摩爾比為約1.5至3。
91.一種制備式(II)化合物的方法 其中R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R11獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或(5至7元雜環(huán)烷基)烷基；R12獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；且R13及R14各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺?；?、(C1-4鹵代烷基)磺酰基或芳基磺?；换騌13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；所述方法包括使式(IV)化合物 -其中Pr為氨基保護(hù)基團(tuán)；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)-與堿在適合形成所述式(II)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
92.如權(quán)利要求91所述的方法，其中Pr為酰基。
93.如權(quán)利要求91所述的方法，其中Pr為-C(O)-(C1-4烷基)。
94.如權(quán)利要求91所述的方法，其中Pr為-C(O)Me。
95.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述堿為氫氧化鈉。
96.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中實(shí)施。
97.如權(quán)利要求97所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括醇。
98.如權(quán)利要求97所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括甲醇。
99.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述反應(yīng)的產(chǎn)物包括相對(duì)于式(II)化合物的量小于約5摩爾％的式(IIb)化合物
100.如權(quán)利要求99所述的方法，其中所述反應(yīng)的產(chǎn)物包含小于約3摩爾％的式(IIb)化合物。
101.一種制備式(IV)化合物的方法 其中R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R11獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或(5至7元雜環(huán)烷基)烷基；R12獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R13及R14各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺?；?、(C1-4鹵代烷基)磺?；蚍蓟酋；换騌13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；Pr為氨基保護(hù)基團(tuán)；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)；所述方法包括使式(V)化合物 與鹵化試劑在適合產(chǎn)生所述式(IV)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
102.如權(quán)利要求101所述的方法，其中所述鹵化試劑為溴化試劑或氯化試劑。
103.如權(quán)利要求102所述的方法，其中所述鹵化試劑為溴化試劑。
104.如權(quán)利要求103所述的方法，其中所述鹵化試劑包括N-溴代琥珀酰亞胺。
105.如權(quán)利要求104所述的方法，其中所述反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中實(shí)施。
106.如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括醇。
107.如權(quán)利要求106所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括甲醇。
108.一種制備式(V)化合物的方法 其中R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R11獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或(5至7元雜環(huán)烷基)烷基；R12獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R13及R14各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4鹵代烷基)磺?；蚍蓟酋；?；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；Pr為氨基保護(hù)基團(tuán)；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)；所述方法包括使式(VI)化合物 -其中R2a及R2b各自獨(dú)立為C1-4烷基-與具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合產(chǎn)生式(V)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
109.如權(quán)利要求108所述的方法，其中R2為甲基。
110.如權(quán)利要求108所述的方法，其中所述反應(yīng)是在有機(jī)溶劑存在下實(shí)施。
111.如權(quán)利要求110所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括醇。
112.如權(quán)利要求110所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括甲醇。
113.如權(quán)利要求108所述的方法，其中所述反應(yīng)是在酸存在下實(shí)施。
114.如權(quán)利要求113所述的方法，其中所述酸包括無(wú)機(jī)酸。
115.如權(quán)利要求113所述的方法，其中所述酸包括HCl。
116.如權(quán)利要求108所述的方法，其中將所述式(VI)化合物添加至包含所述烷基肼及HCl的溶液中。
117.如權(quán)利要求108所述的方法，其中所述反應(yīng)進(jìn)一步生成式(Va)化合物 其中所述式(Va)化合物以一較所述式(V)化合物更少的量生成。
118.如權(quán)利要求117所述的方法，其中所述式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比大于約2。
119.如權(quán)利要求117所述的方法，其中所述式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比大于約5。
120.一種制備式(VI)化合物的方法 其中R2a及R2b各自獨(dú)立為C1-4烷基；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R11獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或(5至7元雜環(huán)烷基)烷基；R12獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R13及R14各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺?；?C1-4鹵代烷基)磺?；蚍蓟酋；?；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；Pr為氨基保護(hù)基團(tuán)；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)；所述方法包括使式(VII)化合物 與式(VIII)縮醛 -其中R及R′各自獨(dú)立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′連同它們所連接的O原子及插入的CH基形成5-或6-元雜環(huán)烷基-在適合產(chǎn)生所述式(VI)化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
121.如權(quán)利要求120所述的方法，其中所述R及R′皆為C1-4烷基。
122.如權(quán)利要求120所述的方法，其中所述R及R′皆為甲基。
123.如權(quán)利要求120所述的方法，其中所述R2a及R2b皆為甲基。
124.如權(quán)利要求120所述的方法，其中所述與式(VIII)縮醛的反應(yīng)是在溶劑中實(shí)施。
125.如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述溶劑包括醇。
126.如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述溶劑包括乙醇。
127.如權(quán)利要求120所述的方法，其中所述與式(VIII)縮醛的反應(yīng)是在約回流溫度下實(shí)施。
128.如權(quán)利要求120所述的方法，其中將所述縮醛添加至所述式(VII)化合物及溶劑的混合物中。
129.如權(quán)利要求120所述的方法，其中所述縮醛是以相對(duì)于式(VII)化合物的量過(guò)量的摩爾提供。
130.如權(quán)利要求129所述的方法，其中所述縮醛與所述式(VII)化合物的摩爾比為約1.5至約3。
131.一種式(II)、(IV)、(V)或(VI)化合物 其中R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環(huán)烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；R11獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或(5至7元雜環(huán)烷基)烷基；R12獨(dú)立為H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R13及R14各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、5至7元雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、(5至7元雜環(huán)烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8鹵代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8鹵代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺?；?、(C1-4鹵代烷基)磺?；蚍蓟酋；?；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環(huán)烷基；Pr為氨基保護(hù)基團(tuán)；RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環(huán)氨基保護(hù)基團(tuán)；且R2a及R2b各自獨(dú)立為C1-4烷基。
132.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R2為甲基或乙基。
133.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R2為甲基。
134.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R3為Cl或Br。
135.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R3為Br。
136.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R4不為H。
137.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代。
138.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基。
139.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R4為C1-6烷氧基。
140.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R4為C1-3烷氧基。
141.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R4為甲氧基或乙氧基。
142.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R4為甲氧基。
143.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
144.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
145.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R2a及R2b皆為甲基。
146.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中Pr為-C(O)Me。
147.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R3為F、Cl、Br或I；R4為鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代；且R5每次獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)為H、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
148.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經(jīng)一或多個(gè)C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經(jīng)1至5個(gè)鹵素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
149.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
150.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
151.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)。
152.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)。
153.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)。
154.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI)。
155.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)且R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現(xiàn)時(shí)為H。
156.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)且R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；R5每次出現(xiàn)時(shí)為H；且Pr為-C(O)Me。
157.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)且R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；R5每次出現(xiàn)時(shí)為H；且Pr為-C(O)Me。
158.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)且R2為甲基；R4為甲氧基；R5每次出現(xiàn)時(shí)為H；且Pr為-C(O)Me。
159.如權(quán)利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI)且R2a為甲基；R2b為甲基；R4為甲氧基；R5每次出現(xiàn)時(shí)為H；且Pr為-C(O)Me。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備用作治療疾病的5－HT
文檔編號(hào)A61P25/18GK1926114SQ200480042518
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2004年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者約翰·羅伯特·弗里奇, 菲奧納·M·卡爾頓, 愛德華·A·拉里, 李紅梅, 布拉德利·特加登 申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司