專利名稱：甲胺的風險和用n－衍生物對興奮過度、抑郁癥和酒精中毒的治療的制作方法
基于成熟實驗動物對抗抑郁藥物理的和化學的接觸后潛在的鎮(zhèn)靜和安眠效果已經開發(fā)了現有的抑郁癥抗抑郁藥藥物治療。在成年病人和成熟實驗動物中對潛在的和已知的抗抑郁癥治療如藥物和電驚厥治療的抗抑郁效力已經進行的檢測的臨床和試驗研究的數量已經數不清。如果考慮到抑郁癥和與其緊密相關的紊亂的病因學、病原學和病理學，這種方法是無效的，因為潛在的抗抑郁治療的鎮(zhèn)靜和安眠效果是在病人和實驗動物的一個個體發(fā)生階段試驗得出的，這時失眠癥和睡眠已經對過興奮、抑郁癥、過度的灑精攝入和酒精中毒產生影響。抑郁癥和與其緊密相關的紊亂的病原學和病理學學說以及在抗抑郁作用機制方面的研究的嚴重不足是導致現在可用于過興奮、抑郁癥和酒精中毒治療無效的原因，其中與抑郁癥相關的紊亂如在注意力缺乏異常的孩子中的過興奮和成人中處于酒精中毒的過多的酒精攝入，可是，這些治療對改變腦和身體內的單胺功能有明顯的選擇性，因此它們僅引起少量的副作用。在單胺神經元的早期發(fā)育活動與它們對突觸后組織突觸的和激素的影響之間可能的因果方面的關系已經難于有所發(fā)現，因為需要臨床關注的人類中具有過興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥、酒精的加大攝入和酒精中毒的發(fā)生率和發(fā)病率與別的常見疾病相關，例如腦和身體中的單胺性功能已發(fā)生改變的疾病包括心血管疾病(Acta Med Scand Suppl 66069-83，1982)和呼吸性改變如打鼾(Acta Physiol Scand 123(2)56A(abstrP77)，1985)和營養(yǎng)失調包括酒精中毒、自身免疫和膠原病、某些腫瘤、常見的神經病學疾病如阿爾茨海默氏病和中風、腦挫傷和帕金森氏癥(Ilkka HilakiviFunction of basalganglia in the regulation of movements and posture(基底神經節(jié)在調解運動和姿勢中的功能)，手稿)、新陳代謝疾病、最常見的內分泌疾病和通常使用藥物如抗高血壓病類的、鎮(zhèn)痛藥最特別是嗎啡、催眠和抗焦慮藥如苯二氮所產生的副作用。包括上述疾病內在病理的改變與過興奮、抑郁癥、酒精的加大攝入和酒精中毒的病因學、病原學和病理學混淆的結果仍然未知(Ilkka HilakiviDepression and brain(抑郁癥與大腦)，lecture in mental health unit，north-westhealth care centre，bureau of health care，city of Helsinki，Helsinki，Finland，September，1997，manuscript)。
當甲基-胺衍生物在具有過興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和酒精中毒的治療中使用時，在除了過興奮、抑郁癥和酒精中毒之外的許多常見的退行性疾病中，具有甲基胺組成部分的內源的單胺和外源的生物胺(Liikennevilkku5-618-19，1985；Med Biol 6597-104，1987；Maanpuolustuksen tieteellinenneuvottelukunta 2/A/87)或者合成胺的同時存在致使臨床的判斷比先前更為重要，這時(Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 21283-291)用于甲基胺衍生物治療的指標將明顯地取決于家族史，以及基于有關子宮內最后兩個月和出生后最初四個月期間睡眠-覺醒周期的質量的實驗室試驗的結果，這是因為在飼養(yǎng)用于出生后第二和第三周中增加酒精主動攝入的實驗大鼠中，其睡眠-覺醒的周期存在遺傳特性(Acta Physiol Scand 154；75-80，1995)，之后該特性的種類被部分表征成人類的多巴胺-和γ-氨基-丁酸A受體。出生后早期是大鼠個體發(fā)育中唯一的例如照明、溫度和其它環(huán)境影響的晝夜節(jié)律和季節(jié)性節(jié)律不會混淆來自改變的單胺能功能的結論的時期(見例如Peptides 9487-491，1988)。
現有許多模仿患抑郁的人的異常生理和行為反應的動物抑郁癥模型。其中的一個模型是Porsolt游泳測試(見Pharmacol，Biochem & Behav 28367-369，1987；Acta Physiol Pharmacol Latinoamericana 37(1)164-166，1987；Pharmacol & Toxicol 6357-61，1988；Psychopharmacology 96353-359，1988)，還有許多別的能減輕實驗動物改變的反應性的測試，這些測試在潛在的或者證明是抗抑郁治療或者在提交試驗前與鎮(zhèn)靜劑接觸下進行，例如驚嚇測試(Acta Physiol Scand 132191-198，1988)、在接觸鎮(zhèn)靜劑后的睡眠-覺醒行為的測試(Alcohol & Alcoholism 22(3)231-240，1987；Pharmacol & Toxicol 64185-189，1989；Peptides 111-4，1990)或者在接觸抗抑郁藥后的睡眠-覺醒行為的測定(Alcohol & Alcoholism Suppl 1339-343，1987)，或者測量酒精攝入或相關行為如戶外-場地行為、自發(fā)更迭、學習上的厭惡和主動的酒精攝入(Developm Brain Res 15129-132，1984；J Neural Transm 7099-116，1987；Alcohol & Alcoholism 22(3)231-240，1987，以及Suppl 1339-343，1987；Psychopharmacology 96353-359，1988)其他的測試包括實驗動物的回避學習、抑制引發(fā)的進攻、雌雄的性和生殖行為，這些測試同樣與抑郁患者中抗抑郁藥的功效相關。
單胺，尤其是腦單胺，直接地或者在一些其它的抗抑郁治療如觸電(electric chock)處理、用密集的光或者用γ-氨基丁酸能藥物治療的情況下受到影響，因此認為它們在抑郁癥病原學、病理學和癥狀中發(fā)揮作用，然而在還遭受其它疾病自身改變了腦和身體中單胺能功能的那些患者中，抑郁癥的高發(fā)生率和發(fā)病率以及異常增加的酒精攝入大大地使其失效。
在成年期靶向腦和身體單胺的方法并不是優(yōu)選的能夠揭示出對內在性質如具有過興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和過度的酒精攝入的病因學、病原學和病理學新的認識的方法，但是用該方法治療處于性和生殖成熟年齡的成年期的人或實驗動物時，它能夠唯一地揭示出用藥物靶向治療這些世界范圍內普遍損害身體的疾病的癥狀所引起的反應水平。
人和動物在早期發(fā)育期間都花費最大比例的時間在睡眠上。這個比例約占腦的單胺神經元開始是功能性的和開始對組織施加單胺能影響的時候的3/4。值得注意的是，早期通常用作抗高血壓藥治療高血壓患者的利血平，其能耗盡來自于神經遞質的單胺神經元，引起了患者中1/4之多的人患有臨床抑郁癥。將這個兩事實聯系在一起，發(fā)明人推定理論上計算的睡眠-覺醒周期的生理調節(jié)被利血平消除了，這是由于導致覺醒行為不再受生理調節(jié)的單胺神經元中單胺損失的結果，也是在用利血平治療期間作為抑郁癥或者緊密相關的癥狀如孩子的過興奮和每個酒精中毒病人過度的酒精攝入可能有單胺減少的表示。在實驗動物和估計可能在人類的發(fā)育早期(在子宮內的最后兩個月和出生后的最初四個月期間)，單胺神經元已經存在并且甚至腦的突觸后的單胺能受體和其它靶組織已經存在(Pharmacol Rev 43(4)553-561，1991)，但是此時單胺神經元沒有單胺因而非常類似于以前習慣的用利血平進行抗高血壓治療時普遍的副作用。
因此，猜測具有過興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥、過多的酒精攝入和酒精中毒的發(fā)病的開始和可能連這三種緊密相關的癥狀和疾病的病原學的開始(Duodecim 10217-25，1986；Publicaciones del Institute de Teoria，Organization de Ia Investigation e Historia de Ia Ciencia No 599-101，1987；Acta Physiol Scand 15475-80，1995)發(fā)生在個體發(fā)生發(fā)育的初期是合理的。對抑郁癥的本質與它的主要癥狀以及相關疾病特別是男人在青春期前時期的過興奮與酒精的過多攝入的認識是重要的，基于這種認識可形成預防與治療這兩種普遍損害身體的癥狀與疾病以及具有過興奮的注意力缺乏異常這種相關的發(fā)育病的適當和有效的策略。
在人青春期前時期，即8-12歲女孩的Tanner M2 P2和9-14歲男孩的G2 P2時期，腎上腺素、多巴胺去甲基腎上腺素與血清素的發(fā)育紊亂(J Neural TransmGen Sect 102139-148 1995)表現為具有過興奮的注意力缺乏異常。神經精神病學異常通常的普遍率為5-10％(Duodecim 10217-25，1986)。在青春期前時期已經診斷有過興奮的注意力缺乏異常的男孩，其將單胺能神經傳遞的基礎缺陷高度地遺留至后來的生活，之后表現為很高的酒精中毒的危險(JNeural Transm Gen Sect 102139-148，1995)。因此，本發(fā)明還可以用作在那些注意力缺乏異常的孩子的過興奮癥狀的動物模型。這個模型與孩子的注意力缺乏異常的有效的動物模型僅在有限程度上相關或接近，因為除了對于在1月齡和2月齡(Developm Brain Res 15129-132，1984)時在戶外-場地中存在的增加移動與反常地改變習慣性變化的不相稱的疏忽、以及兩個月時在T-迷宮實驗(T-maze)中削弱的習慣性(Psychopharmacology 96353-359，1988)和出生后早期與單胺吸收抑制劑接觸的大鼠中酒精的通常性刺激行為到使之平靜的改變(Developm Brain Res 15129-132，1984)給予行為的支持之外，最重要的癥狀是認知的例如拼寫與閱讀無能(for ref see Duodecim 10217-25，1986)?；诂F階段的認識，在這些大鼠中觀察到的過興奮可以被建議用作通常發(fā)生在注意力缺乏異常孩子中的過興奮的模型部分。在患有注意力缺乏異常的孩子與患有抑郁癥、過多的酒精攝入或者酒精中毒的成人中，增加的報告有做離奇的夢與惡夢的情況還可以因為人的邊前腦與小腦中的β-腎上腺素能傳送發(fā)生了改變，以及生理性包含高密度的β-腎上腺素能受體的腦面積相比于其它的腦面積發(fā)生了改變。在這個新模型中，在出生后早期接觸了心得安之后，接觸過的大鼠在5月齡時表現出邊前腦與小腦中去甲基腎上腺素量的增加，這表明-腎上腺素能神經傳遞的改變在成人期的持續(xù)性。在發(fā)育早期對心得安的接觸對于血清素與它的代謝物5-HIAAA的濃度沒有影響，這表明相比于在這個模型中直接的β-腎上腺素能的效果，出生后早期對心得安的接觸可能產生的直接效應是次要的，它引起了血清素受體持久的或者永久的改變，由于心得安與心得靜對成熟貓中睡眠-覺醒周期的影響較早地啟發(fā)解釋了部分奇異的夢(Med Biol 56138-143，1978；Sleep 1978，SKarger Basel，p485-488，1980)。
還有來自實驗動物的證據，即飲酒過度的父親的孩子在后來的生活中可以發(fā)展成酒精中毒，這是因為在發(fā)育早期就已經存在暗示一種適合于酒精中毒發(fā)展的遺傳特性的條件，依據本發(fā)明其發(fā)生在子宮內的最后兩個月與出生后的前四個月期間。在一個為了增加主動酒精攝入而選擇育種的被命名為Alko Alcohol系的大鼠(Acta Physiol Scand 15475-80，1995)出生后第二、三周中，睡眠-覺醒周期中主動睡眠量的增加、主動睡眠階段和總的靜止狀態(tài)——主動睡眠周期的延長與在后來的生活中主動酒精攝入的增加的這個特性顯著相關。
為了檢驗發(fā)育早期的睡眠-覺醒周期的生理調節(jié)對于后來生活中行為的重要性，通過改變鐘擺的運動經增加與減少主動睡眠時間的相關比例來影響發(fā)育早期的主動睡眠是可能的，其中母大鼠和它們的后代被置于其中(參見Duodecim 10217-25，1986)。這個技術有明顯的限制。使用一種Cuff Pedestal技術，通過限制實驗動物頸部肌肉的松弛來減少主動睡眠(Physiol Behav 32945-947，1984；Ilkka HilakiviImpact of cuff/pedestal technique on wakefulnessand sleep of rats when the cuffs are up around the pedestal，when they are lowereddown，and raised up raised up again，manuscript)不適用于發(fā)育的動物。有必要通過藥理學手段來干預睡眠-覺醒周期的初期發(fā)育的生理調節(jié)。
對睡眠調節(jié)的生理學回顧在芬蘭赫爾辛基的赫爾辛基大學的生理系，睡眠的個體發(fā)生尤其是α-腎上腺素能的發(fā)育機制已經由D Stenberg、M Miettinen和PTS Putkonen研究。他們發(fā)現聯合α-1和α-2腎上腺素能受體拮抗劑芬托拉明增加了貓的主動睡眠(Acta Physiol scand 10914a，1980，14A，1980，proceedings of the 5thcongressof the European Sleep Research Society，Amsterdam，the Netherlands，1980)，這和它在成熟貓中的作用相同(Acta Physiol Scand 100488-490，1980)。1982年，由Dr M Miettinen，MD展開的這些研究在歐洲入睡眠研究會之前、在DrPTS Putkonen，MD去世(1981年12月30日)后的三個月內提出，它們被出版在Sleep刊物上(Sleep 1982，ed W P Koella，p 270-272，S Karger，Basel，Switzerland，1983)。這些研究由D Stenberg和發(fā)明人進行了回顧，標題為失眠癥和睡眠的α-1和α-2-腎上腺素能的調節(jié)(SleepNeurotransmitters andneuromodulators，eds A Wauquier，JM Gaillard，JM Monti and M Radulovackip69-77，Raven Press，New York，NY，USA，1985)。在第74頁可以讀到例如，用一種去甲腎上腺素神經元的毒素、6-羥基多巴胺(6-OHDA)、可樂寧(clonidine)、一種α-2激動劑以抑制成熟貓的反常的(REM)睡眠(Life Sci 21(8)1059-1066，1977)，也抑制出生后發(fā)育早期即貓?zhí)幱诔錾髢芍芑蛘?月齡時的主動睡眠的劑量預先處理貓，將哌唑嗪、一種純的α-1拮抗劑以能增加成熟貓反常的(REM)睡眠的劑量(0.5mg/kg腹腔注射)施用后(Eur JPharmacol 65417-420，1980)，并不影響出生后兩周和1月齡時預先用6-OHDA處理的貓的主動睡眠?；谶@些發(fā)現，D Stenberg和發(fā)明人提出6-OHDA在貓睡眠調控的單胺能連接中引起了α-2而不是α-1腎上腺素能受體的高敏性情形。對于貓中睡眠-覺醒周期的不同階段，和在成熟貓中一樣，腦中的α-1和α-2腎上腺素的最適影響(Pharmacology of the States of Alertness，Proc SatelliteSymposium of the 7thInternational Congress of Pharmacology，Montpelllier，24-25，1978，Eds P Passouant，I Oswald，Pergamon Press，Oxford，UK，andNew York，NY，USA，1979；Adv Biosci 221-223，1980)可以被總結為取決于剩余突觸前α-2腎上腺素能受體的數量和敏感性以及突觸后α-2腎上腺素能受體的數目和敏感性。在成熟的貓中，突觸后的α-1和β-1腎上腺素能受體對睡眠-覺醒周期的階段起著相反的影響(Acta physiol Scand 47362，abstr193，1979；Neurosci Lett 5S394，1980；Neurosci Lett Suppl 7S484，1981)。在生理性的睡眠和昏迷之間的差異被論述(Ilkka HilakiviPhysiology oftheregulation of consciousness(調解意識的生理學)，手稿)。目前在人類和動物中睡眠-覺醒周期的單胺能調節(jié)的學說是和基于內源的特別是腦單胺的重要作用(Med Biol 6597-104，1987；參考也參見Hkka HilakiviThe role ofalpha-1 and beta-1 adrenoceptors in the regulation of the sleep-waking cycle of thecat(α-1和β-1腎上腺素能受體在貓的睡眠-覺醒周期的調節(jié)中的作用)，Helsingin yliopiston monistuspalvelu，painatusjaos，ISBN 951 99498-5-2，Finland，1984)。在荷蘭腦研究所(阿姆斯特丹，荷蘭)，發(fā)育腦研究部門的主管dr.MA Corner，PhD，在瑞士Zuoz，于1983年1月的第8次會議上作了關于睡眠機制的個體發(fā)育的專題演講，由此介紹了發(fā)育早期主動睡眠的抑制對睡眠和覺醒和對以后生活中的性行為尤其是男人在射精上的效果，以及對腦皮層的重量、DNA和蛋白質的含量的影響(Brain Res 204129-146，1981；Developm Brain Res 7277-286，1983；Developm Brain Res 7102-105，1983)。在意大利博洛尼亞舉行的睡眠精神生理研究協會APSS的第四次國際會議上，發(fā)明人介紹了去甲腎上腺素再攝取抑制劑如何與α-和β-腎上腺素能藥物相互作用于貓的睡眠-覺醒周期(Proceedings of the meeting，abstr 15；Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987)，芬蘭圖爾庫的bo Akademi的文學士(BA)Leena A Hilakivi介紹了氯-丙咪嗪治療如何影響成熟大鼠與酒精有關的行為(abstr 16)。發(fā)明人，BA L Hilakivi，來自于荷蘭阿姆斯特丹荷蘭腦研究所腦發(fā)育研究系的Dr.M Mirmiran，M.D.和來自于意大利博洛尼亞的博洛尼亞大學生理學教授Dr PL Parmeggiani(也是會議當地組織委員會的兩主席之一)共同參加了會議晚餐和討論了胎兒/新生兒REM睡眠對后來生活的重要性。后來Dr M Mirmiran給產科學與婦科醫(yī)學的臨床醫(yī)生評論了該主題(Eur J ObstGynaecol and Reprod Biol 21283-291，1986)。
雖然主動睡眠(也被叫作REM睡眠)在胎兒晚期與出生后發(fā)育的初期占有一大部分時間，但不存在切實可行的方法來檢查初期發(fā)育的睡眠是靜止的還是活躍的以及覺醒的比例是多少。這是重要的，因為這三個階段有不同的單胺能調節(jié)(Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987)。靜態(tài)睡眠與在成年人與動物的腦的神經元活動中同步發(fā)生的慢的大振幅電波有關，主動睡眠則與去同步的快的低振幅波動有關。增加的深睡與西酞普蘭的效果有關，其是一種優(yōu)選的血清素攝取抑制劑，淺睡眠與睡醒增加的抑制可以歸于二氫三甲基苯基的效果，其是一種優(yōu)選的去甲基腎上腺素攝取的抑制劑，在它的化學式中有一個甲基胺基附著于丙基鏈上并具有另外兩個附著的甲基(Adv in PhysiolSci VoI 1.Regulatory functions of the CNS(CNS的調節(jié)作用).Principles ofmotion and organization Eds J Szentagothai，M Palkovits，J Hamori PergamonPress，Akademiai Kiado，p 329-332，1980；Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987；Arch int Pharmacodyn 225317-329，1977)。由于腦的導電活性在發(fā)育早期逐步顯示出來，僅僅是睡眠-覺醒行為的觀察是可行的。因此，發(fā)明人們提出了關于一種新方法的新申請，其中該專利還在處理中(Behav Brain Res19241-248，1986)。
在1984年9月3日至7日，在德意志聯邦共和國的慕尼黑，發(fā)明人介紹了始于1984年春天期間在芬蘭的防衛(wèi)武裝軍事醫(yī)學研究所(赫爾辛基，芬蘭)和在后衛(wèi)營(赫爾辛基，芬蘭)中的調查研究的方案與初步結果(abstract book ofthe congress，abstr no 17)。對芬蘭被征入伍的士兵中睡眠異常與精力旺盛特性進行追蹤調查的研究計劃已經由助理人員-將軍K Koskenvuo MD(將軍本部，醫(yī)務部門)開展起來，并受到了Dr M Partinen(MD，生物統計學與統計學部門，職業(yè)保健協會，赫爾辛基，芬蘭)的協助。與赫爾辛基大學醫(yī)學學院生理學部的Dr L Laitinen，MD和Dr D Stenberg，MD合作，在后衛(wèi)營通過靜電荷感光的床，發(fā)明人對那些自愿作為該項研究的受試者的應征士兵在夜里的睡眠進行記錄，在芬蘭赫爾辛基中央陸軍醫(yī)院的臨床神經生理學的實驗室中，同Dr P Airikkala，MD一起進行腦電圖儀的與肌動電流描記器的與眼球運動的記錄。發(fā)明人負責訪談并與Dr P Asplund，MD，以及警衛(wèi)營合作管理問卷以用于在應征士兵11個月的兵役期間他們精力旺盛特性的跟蹤。發(fā)明人與赫爾辛基大學醫(yī)學學院生理學部的統計學家J Veilahti合作分析了關于精力旺盛特性追蹤調查的結果，并與軍事醫(yī)學研究所的Dr J Sinivuo，PhD和赫爾辛基大學醫(yī)學學院生理學部的統計學家J Veilahti一起分析了心理學測試的結果。發(fā)明人們發(fā)表了關于精力旺盛特性的預期的追蹤調查(Accid Anal & Prev 21(5)413-418，1989)，Dr P Airikkala，MD解析了應征士兵的臨床臨床神經生理學的記錄。發(fā)明人與芬蘭圖爾庫的圖爾庫大學醫(yī)學學院生理學部的Dr JAlihanka，MD合作分析了臨床生理學的靜電荷感光床記錄。發(fā)明人們在ActaNeurol Scand上發(fā)表了臨床生理學的和神經生理學的研究(參見Acta NeurolScand 86616-621，1992)。
在1984年，在芬蘭赫爾辛基的警衛(wèi)營，發(fā)明人用磁帶運轉上的SCSB記錄睡在營崗中的19名應征士兵的夜間睡眠。如上述的在芬蘭赫爾辛基中央陸軍醫(yī)院的臨床神經生理學實驗室中，Dr P Airikkala，MD和發(fā)明人以書面形式記錄7名應征士兵的夜間睡眠和日間多元的睡眠的潛伏時間。發(fā)明人于1984年11月2～3日在瑞典的Lund介紹了7名應征士兵臨床的神經生理學記錄的結果，以及介紹了用計算機分析的通過靜電荷敏感床在磁帶上記錄的29名應征士兵在夜間活動的總數的結果(abstr 18，Acta Physiol Scand 123(2)56A(abstr P77，February 1985))。對于在11個月的軍中服役開始時沒有抱怨日間不眠或者夜晚睡眠紊亂的應征士兵來說，他們在臨床神經生理學實驗室中的夜晚睡眠和日間睡眠階段的兩個潛伏時間是正常的，但是對于在軍中服役開始時抱怨日間瞌睡過多的兩名應征士兵而言，在實驗室白天多元的睡眠潛伏時間試驗中他們有異常短的睡眠潛伏時間。在使用靜電荷敏感的床的記錄中，存在一種趨勢即打鼾者比無鼾聲的應征士兵具有更大量的持久活動。Ilkka Hilakivi評論了SCSB方法(Nocturnal movements and autonomic activity in 29 young menrecords with a static charge sensitive bed，manuscript)。睡眠實驗室的任務和活動由Hkka Hilakivi進行了回顧(Hkka HilakiviSleep laboratory，manuscript)。
單胺研究的新的分支令人驚奇的是，還沒有研究與孩童時期具有過興奮的注意力缺乏異常和在成年時在抑郁事件或多回的酗酒期間改變的單胺能連接功能，和/或與治愈抑郁癥和減輕人類和實驗動物加大的酒精攝入的治療機制相關的腦和身體單胺神經元的早期功能發(fā)育。
在實驗動物中，最典型的是在大鼠中，腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素神經元的早期發(fā)育在八十年代以解剖學上的、生物化學的、生理性的和藥理學的關系為人熟知。發(fā)明人已經檢驗了單胺能調節(jié)成熟貓中睡眠-覺醒周期階段的α-1和β-1腎上腺素能的機制。個體發(fā)育活躍-不活躍周期初始于子宮里，并連續(xù)經過子宮內的晚期、產后早期、孩童時期、青春期和成熟期到晚年的發(fā)育，期間伴隨著在不同的階段最典型的仍然是在晚年時期不定地啟動退行性病變。在成熟期間和更多的是在晚年期間，至少在心血管功能中的病原學和病理學開始對睡眠的生理學和可能主要的病原學和病理學產生影響(Acta Med Scand Suppl 66069-83，1982)。通過癥狀如鼾聲的檢測預知的呼吸機能的病理生理學可以及早地或者就在20歲時開始(Acta PhysiolScand 123(2)56A abstr P77)。失眠和睡眠功能如發(fā)生在嗜眠發(fā)作的主要病理學(Uni ja elimelliset unihiriot，toim H Lang，B Falck，J Hasan，Kiasma，Parainen，p 148-156，1983)開始于青春期或者成年早期。在睡眠期間的呼吸如鼾聲的病原學和病理學可以在20歲時被檢測出來(Acta Physiol Scand 123(2)56A abstr P77)。因此，從理論上嚴格地講，查找睡眠-覺醒周期的生理學、病理生理學和病理學與那些具有孩童時期過興奮的注意力缺乏異常、成年期的抑郁癥和它的主要癥狀以及成年期與酒精中毒相關的過多的酒精攝入之間可能的聯系的唯一有效的生活階段是發(fā)育早期。
人類單胺神經元在子宮內的最后兩個月和出生后的最初四個月期間發(fā)育。大鼠的是在出生后的第二和第三周發(fā)育。
具有過興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和它的主要癥狀、增加的酒精攝入和酒精中毒合用了發(fā)育早期的睡眠-覺醒周期以及單胺外(extramonoamine)神經元通路，這些通路如內源嗎啡或者內啡肽的那些(Peptides 111-4，1990)，興奮性的神經遞質谷氨酸和天冬氨酸以及一種抑制性遞質血清素的次要代謝物犬尿烯酸的那些(Pharmacol & Toxicol 64185-189，1989)，神經肽如九肽精氨酸-加壓催產素這些超出了本發(fā)明范圍的那些(Peptides 9487-491，1988)。然而值得注意的是，那些精氨酸-加壓催產素是在子宮內的最后二個月和出生后最初的四個月中，用于誘導人類嬰孩出生后及早主動睡眠的侯選物，以用于治療與發(fā)育早期睡眠-覺醒周期的生理性和/或病理生理的調節(jié)在病理生理上相關的精神異常，例如具有過興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和酒精中毒。這是有道理的，因為精氨酸催產素被報道引起青春期前的男孩和具有嗜眠發(fā)作或者具有睡眠過度癥狀的病人的REM睡眠(for ref seePeptides 9487-491，1988)。因此，情緒的安定得到了增強，日間失眠癥和行為表現例如駕駛機動車輛的可能性也就得到了改善(Accid Anal Prev 21(5)413-418，1989；Sotilasterveydenhuolto，toim K Koskenvuo，3.uudistettupainos，s776-781，1996)。
在發(fā)明人的發(fā)明之后，有可能促進對具有過興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和它的主要癥狀、過多的酒精攝入和酒精中毒的內在性質包括對這些損害身體的世界范圍的癥狀和盛行的疾病的病原學、發(fā)病機理和病理學的了解，從而開發(fā)更多有效的藥物和治愈它們的醫(yī)冶方法。
本發(fā)明限于物理的、化學的和生物的接觸如在回顧中提到的(Duodecim10217-25，1986；Maanpuolustuksentieteellinen neuvottelukunta，Helsinki，Finland，raportti 2/A/87)，也就是說，經過測量睡眠-覺醒的周期進行給予和驗證，以改變發(fā)育早期單胺能的功能，或通過影響單胺神經元自身(腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素)或是在神經元上的它們的突觸后受體，這些受體通過突觸性地或激素性地接收單胺能信號并改變它們自己在新陳代謝、電磁和生物化學關系中的物理和化學功能。在人類中，關鍵時期是子宮內的最后兩個月和出生后的最初四個月，而大鼠是在出生后的第二和第三周。這個新的動物模型可用于測試環(huán)境的、物理的、化學的和生物的接觸的效果，這些接觸直接或者間接地與內源單胺神經遞質的受體的甲基胺部分發(fā)生作用。這些接觸干擾了在子宮內的最后兩個月和出生后的最初四個月期間神經遞質和它們受體之間在生理學上的相互作用，和神經遞質來自于前體的合成、儲存與釋放過程以及分解代謝。這些接觸可能發(fā)生在服從嬰孩和母親的體格檢查、方法過程、治療和護理、營養(yǎng)期間，或者在處于懷孕晚期和哺乳的最初四個月的母親們部分由于她們的工作職業(yè)正慣常處于潛在的危險環(huán)境中期間。上述的和在引用參考中提及的接觸的測試可以在另外的一至三周齡的健康完好的實驗大鼠上進行。如同人類嬰孩同它們的母親一樣，大鼠被保持處于同樣的物理學的、化學的和生物學的外界的危險中。如同先前評定出生后第二和第三周期間抗抑郁藥物的效果一樣評定健康風險率。評定后來生活中的行為是可能的(Developm Brain Res 15129-132，1984；Pharmacol BiochemBehav28367-369，1987；J Neural Transm 7099-116，1987；Alcohol &Alcoholism Suppl339-343，1987；Acta Physiol Pharmacol LatinoAmericana37(1)164-166，1987；Acta Physiol Scand 132191-198，1988；PharmacolToxicol 6357-61，1988；Psychopharmacology 96353-359，1988；Eur JPharmacol 271223-226，1994)。有可能在接觸期間選擇睡眠-覺醒行為的測定(Behav Brain Res 19241-248，1986)。有可能選擇對接觸后單胺和它們的代謝物進行測定(J Neural Transm 7099-116，1987；Alcohol & AlcoholismSuppl339-343，1987；Psychopharmacology 96353-359，1988；J Neural TransmGen Sect 102139-148，1995；Pol J Pharmacol 4917-20，1997；Pol J Pharmacol51311-316，1999)。如果母親嬰孩的接觸已經被評估為危險，通過靶向如GABA-B或者β-腎上腺素能神經傳遞的治療對實驗動物實行治療試驗也是可能的(Pharmacol Toxicol 6357-61，1988)。
在出生時，腎上腺素和其它兒茶酚胺從腎髓質十分強烈地突發(fā)分泌入血液循環(huán)中，從而在身體內分布了非生理學高濃度的甲基化的主要為腎上腺素的內源胺。在這些巨大應力的人類和其它溫血動物生命早期，包含少量強烈發(fā)熒光的顆粒的交感神經神經節(jié)中的細胞，其對于多巴胺和去甲基腎上腺素成直接的相關，對于從腎髓質釋放的腎上腺素和其它兒茶酚胺成間接的相關(ErnkO，ErnkL，inHistochemistry of nervous transmission，Ed.O Ernk，Elsevier Publishing Company，Amsterdam，the Netherlands，p.39-51，1971).對于生理性活躍的單胺神經遞質的血腦屏障在發(fā)育早期是功能不全的。因此，從腎髓質釋放的兒茶酚胺到達腦是穿越血-腦-屏障的結果。穿過毛細管內皮、軟膜和間質內的微動脈到包含間隙流體的血管周圍間隙的小泡的運輸，與大肺泡的上皮細胞例如免疫細胞、髓腔膜細胞一起移往和離開腦室、血-視網膜屏障以及腎上腺素能加上膽堿能神經支配的大腦脈管，除了從血中主動俘獲胺前體之外，包括了它們的脫羧作用和氧化作用和它們的擴散、易化運輸和主動運輸到腦、延髓和脊髓里(Pharmacol Rev 28(4)275-348，1977)。在發(fā)育早期，胺通過該屏障導致N-甲基化單胺神經遞質、腎上腺素相對于非N-甲基化神經遞質多巴胺、去甲基腎上腺素和血清素或者非N-甲基化二胺組胺過剩。在一些嬰孩中，血-腦-屏障可能異常地能通過腎上腺素和相關甲基化的胺。在子宮內的最后兩個月和出生后最初的四個月的人類嬰孩中，相對于伴隨著童年過興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和成人的酒精中毒發(fā)生的風險，抑制過多的腎上腺素釋放到血流里和它在腦和其它身體部分中的分布是有益的。這些可通過抑制內源酶苯基乙醇-胺-N-甲基轉移酶(PNMT)以阻止腎髓質中去甲基腎上腺素到腎上腺素的合成來完成。從而減少了在腦和其它身體部分的腎上腺素和其它甲基化胺的過剩的影響。然而腎上腺素合成的抑制必須在人類和其它溫血動物生命早期事件發(fā)生之前完成，否則事件的發(fā)生會導致外周自主神經系統的過分活化，最值得注意的是出生時過多的腎上腺素釋放到血流中。
預防伴隨著孩童時期過興奮的注意力缺乏異常、成年人的抑郁癥和酒精中毒的致病發(fā)生必須以化學方法靶向并且在特定的時期進行。它是通過生理的反應，使分娩的劇痛盡可能的溫和，以及避免在子宮內的最后兩個月和出生后的最初四個月期間嬰孩和母親的任何應力狀態(tài)。應力提高了伴隨著孩童時期過興奮的注意力缺乏異常、成年人的抑郁癥和酒精中毒的致病發(fā)生的概率和孩子們在以后的生活中表現出這些疾病的概率。如果產科醫(yī)師和兒科醫(yī)師了解到發(fā)生了應力如重大事故、外科手術或者疾病，并且這種應力持續(xù)地在母親和/或胎兒或者嬰孩中存在，就在道德上負有義務通過治療去預防以后生活上的這種非生理性的應力的影響。治療可以在子宮內的最后兩個月和出生后最初的四個月期間完成，通過使用那些通過血腦屏障和對腦起作用的的藥物治療胎兒和嬰孩和用PNMT抑制劑對嬰孩預處理，這些藥物如多巴胺、去甲腎上腺素和血清素這三種共同具有乙基胺部分的內源的單胺，而PNMT抑制劑則不必穿過血腦屏障但是可以主要作用于腎上腺髓質，從而減少響應應力的刺激而可有效釋放進血流的兒茶酚胺的數量。靶向具有過興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和酒精中毒的病原學和病理生理學的藥物可以是部分被N-取代的甲基胺，它同病理上占優(yōu)勢的甲基胺一樣能到達同樣的受體部位并與病理產生的甲基胺競爭，或在其他方面抵消過多數量的大腦甲基胺在神經傳遞上產生的病理結果，所述甲基胺還包括生理學上的神經遞質腎上腺素，因為如果大腦的腎上腺素能神經機能紊亂就會過度地釋放腎上腺素，或者在腦中另外存在可用的神經元外的腎上腺素。內源的單胺多巴胺和血清素是純的乙胺。腎上腺素和去甲腎上腺素分子在它們的乙基鏈中具有一附著的羥基基團。這個羥基是神經元中的粒狀貯存器所需的。過興奮、抑郁癥和酒精中毒這三種神經精神病學的紊亂部分共有相同的基礎神經元功能如睡眠-覺醒周期的生理學調節(jié)。
發(fā)明人發(fā)現了在貓睡眠-覺醒周期的調節(jié)中，相比于α-1腎上腺素能的活化更高的β-1腎上腺素能的活化促進了腦電圖儀的、肌動電流描記器的、electro-oculographic基礎的神經元種群的活化和發(fā)育階段反常的行為狀況或者相應于主動睡眠的快速眼運動(REM)睡眠，這與引起腦電圖的和覺醒的行為跡象的相比于β-1腎上腺素能的活化更高的α-1腎上腺素能的活化的均衡相反(Acta Physiol Scand Suppl 47362，abstr 193，1979；Helsingin yliopistonmonistuspalvelu，painatusjaos，ISBN 951-99498-5-2，58 pages，1984)。所以在發(fā)育早期，腦中過多數量的甲基化胺將導致β-1腎上腺素能線路相對α-1腎上腺素能線路的活化增強。β-1受體經過prenalterol刺激可以確實增加成熟年齡貓中反常睡眠的數量(Neurosci Lett Suppl 7S484，1981；Brain Res277109-118，1983)。還有有關接受一種β-腎腺素受體拮抗劑即心得靜治療的病人做奇異的夢和惡夢的報道，其具有生理學上和治療上有效的內在β-激動劑性能(Beta-adrenergic blocking drugs and sleep in cat.Inabstract book ofthe Fifth Scand Meeting on Physiol and Behav，Helsinki，Finland，abstr no 13，1977；Med Biol 56138-143，1978)。極低劑量(0.5mg/kg而不是0.1mg/kg ip)的心得靜減少了REM睡眠的數量和增加了昏昏欲睡的覺醒的數量，在該期間可以出現催眠和hypnapompic的現象(Med Biol 56138-143，1978)。隨后發(fā)現具有三個胺-部分甲基化的β-激動劑異丙去甲腎上腺素(isoproterenolol)增加了鼠模型中發(fā)育時期的主動睡眠(C R Acad Sci Paris 292(III)645-647，1981 Eur J Pharmacol 79257-264，1982)。因此，對于發(fā)育早期發(fā)生的主動睡眠，突觸后α-1受體的單獨阻斷可以維持生理學上適于主動睡眠的突觸后α-和β-腎上腺素能的活化的均衡。
根據睡眠-覺醒周期的調節(jié)，成熟貓中的慢波睡眠被分成輕和深的慢波睡眠，其中后者與REM睡眠有關(Brain Res 11347-356，1968)。很有趣地是，深的慢波睡眠階段和REM睡眠的這個功能性的連接可被西酞普蘭關閉，該化合物是一種血清素再攝取的選擇性抑制劑，它缺少對單胺、組胺或者乙酰膽堿受體的直接效應。在ip給藥后的12小時期間，西酞普蘭增加了貓?zhí)幱谏钏臅r間比例至50％，減少了REM睡眠時間的比例至僅僅為2％。二氫三甲基苯基，一種去甲腎上腺素再攝取的選擇性抑制劑，其缺乏反副交感神經生理作用的活性，相反地其導致REM睡眠潛伏時間的延長，對突觸后α-1受體的單獨阻斷可以維持在生理學上適于主動睡眠的突觸后α-和β-腎上腺素的活化的均衡。
根據睡眠-覺醒周期的調節(jié)，成熟貓中的慢波睡眠被分成輕和深的慢波睡眠，其中后者與REM睡眠有關(Brain Res 11347-356，1968)。很有趣地是，深的慢波睡眠階段和REM睡眠的這個功能性的連接可被西酞普蘭關閉，該化合物是一種血清素再攝取的選擇性抑制劑，它缺少對單胺、組胺或者乙酰膽堿受體的直接效應。在ip給藥后的12小時期間，西酞普蘭增加了貓?zhí)幱谏钏臅r間比例至50％，減少了REM睡眠時間的比例至僅僅為2％。二氫三甲基苯基(二氫三甲基苯基)，一種去甲腎上腺素再攝取的選擇性抑制劑，其缺乏反副交感神經生理作用的活性，相反地其引起REM睡眠潛伏時間的延長和REM睡眠時間持久的和一貫的減少至7％，但對貓睡眠-覺醒周期的各個階段沒有別的明顯的影響。芬托拉明而非育亨賓、派唑嗪或者心得安可以朝著基準的方向修復睡眠-覺醒周期的各個階段(pharmacol toxicol 60161-166，1987)。個別的結論在第28屆國際生理科學聯合會的代表大會上提出(Adv Physiol Sci1.Regulatory functions of the CNS.Motion and Organization Principles.Eds.JSzentagothai，M Palkovits，J Hamori，Pergamon Press，Akademiai Kiado，p.329-332，Budapest，Hungary，1980)。這個失眠的貓模型由二氫三甲基苯基和派唑嗪組合誘致，派唑嗪是一種純的α-1腎上腺素能受體拮抗劑，在經過加大數量的突觸去甲腎上腺素的誘導下可有效用于突觸后受體部位，該受體部位處α-1受體被派唑嗪抑制，而β-1腎上腺素能的傳遞保留了功能且被大大地增強，這是因為此時α-2受體也許已呈現出對β-腎上腺素能的調節(jié)中等的敏感(Science 207645-646，1980)。除突觸前的α-2受體之外，還存在α-2受體的突觸后種類。在二氫三甲基苯基分子的丙基鏈中存在三個甲基，這樣增強了腦分子中β-1腎上腺素能受體的性能，引起睡眠的持續(xù)時間減少至1/3，睡眠的質量降低為淺的慢波睡眠與極少的深的慢波睡眠和沒有REM睡眠，注射二氫三甲基苯基后的16小時內覺醒的相對百分數均為50％。失眠在抑郁癥和酒精中毒者中是常見的。
通過將成熟貓置于由水環(huán)繞的平臺上，阻止它們頸部肌肉的舒緩，它們就失去了REM睡眠。在72小時REM睡眠失去后的恢復期間，REM睡眠的數量發(fā)生回復，對于24小時而言，貓?zhí)幱赗EM睡眠的時間的相對百分數仍然遠遠超過正常的。在恢復期間REM睡眠的很高的百分數是由睡眠-覺醒周期數目的增加所引起，導致REM睡眠的比例比別的覺醒和睡眠階段更大。這種產生應力的測試激活了個別的神經網絡和分泌的激素，類似于神經和激素對抗抑郁藥治療的反應(Endocrinology 133(1)312-320，1993；Trends in Neurosci 18number but not the duration of REM sleep episodes(Pharmacol Biochem Behav24613-616，1986)。重要的是在REM睡眠期間，貓的腦血流量的增加超過了人類，在貓的腦的某些區(qū)域甚至成倍地增加。芬托拉明沒有影響貓的腦血流量的自身調節(jié)(pharmacol Rev 28(4)275-348，1977)。
在那些繁殖用于高度主動嗜好酒精攝入的大鼠中，睡眠-覺醒周期的和在出生后的第二、三周期間主動睡眠發(fā)生的持續(xù)時間比Wistar大鼠要長(ActaPhysiol Scand 15475-80，1995)。愿意在以后的生活中消費大量酒精的大鼠顯示出在產后早期比普通的大鼠更久的主動睡眠事件。AA-大鼠在第二和第三周易受來自于軀殼和外部世界信號的影響，從而導致從睡眠中醒來。這可以導致隨后生活期間在生理學和行為方面的后果。芬托拉明和派唑嗪增加了3-4月齡大鼠在ip給藥后的4和12小時之間REM睡眠的百分比。這種增加是由REM睡眠事件的數目而非它們的持續(xù)期的增加所引起(pharmacol，Biochem &Behav 24；613-616，1986)。在另一項對成熟大鼠的調查研究中，派唑嗪沒有增加REM睡眠(Sleep 7365-372，1984)。這些和個別其它在大鼠上的實驗是為了發(fā)現腎上腺素能受體調節(jié)成熟大鼠睡眠-覺醒周期的作用，是不確定的。性別差異可以被部分地包括在研究結果的差異中，這些研究涉及α-腎上腺素能的神經傳遞在調節(jié)睡眠-覺醒周期中的作用。在性欲和生殖行為開始時期，大腦單胺上的性別差異就形成了(Pol J Pharmacol 51311-316，1999)。在子宮內的最后兩個月和出生后最初的四個月中，嬰孩腦中過量的甲基化胺引起了腦部過高水平的β-腎上腺素能神經傳遞的活化，這可以致使男孩相對更易受酒精中毒的攻擊，女孩更易在青春期之后患上抑郁癥。在貓中，兩周和一個月期間是腦部腎上腺素能、多巴胺能、產生去甲腎上腺素的和血清素激活的線路功能性發(fā)育的時期(Adrien JMonoaminergic regulations of sleepdevelopment and plasticity.InPhysiological and biochemical basis for perinatalmedicine，S Karger，Basel，Switzerland，p 296-307，1981；Miettinen MVJ etalAlpha-adrenergic modulation of sleep in kittens after systemic neonatal6-OHDA treatment.InSleep 1982.Sixth Eur Congr Sleep Res，Zurich，Switzerland，S Karger，Basel，Switzerland，p 270-272，1983)。α-1和α-2受體的聯合阻斷對于REM睡眠是必需的(D Stenberg，I HilakiviAlpha-1 andalpha-2 adrenergic modulation of vigilance and sleep，SleepNeurotransmittersand Neuromodulators，Eds.A Wauquier，JM Monti，JM Gaillard，M Radulovacki，Raven Press，New York，NY，USA，p 69-77，1985)。芬托拉明大概有這樣的特性，因為在分子中的N-取代部分保留了腦中β-腎腺素受體介導的完整的乃至增強了的通路并使該通路處于睡眠-覺醒周期易變的神經元和激素調節(jié)的生理性動力學之下。芬托拉明沒有干擾血流過腦導管的自動調節(jié)(pharmacol Rev 28(4)275-348，1977)。派唑嗪，一種純的α-1拮抗劑，對發(fā)育期睡眠-覺醒周期的影響的報告建議腦中α-1受體的單獨阻斷與發(fā)育期間主動睡眠增加的數量是不相適應的。突觸前和后α-2受體的兩種類群的存在致使派唑嗪不足以有效的增加發(fā)育期間的REM睡眠。
芬托拉明能有效增加兩周齡和一月齡貓的主動睡眠。不過芬托拉明不是一種純的α-受體拮抗劑，因此需要開發(fā)對α-1和α-2受體具有最佳效力的新的能集中作用的更純的α-受體拮抗劑，這可通過甲基胺-部分的N-取代來修飾腦中以非生理性的濃度存在的非活性的物質的甲基部分來進行。這是預防或者至少慢化伴隨著童年期過興奮的注意力缺乏異常、成年人的抑郁癥和酒精中毒的病原學和病理學的發(fā)生和持續(xù)的關鍵。在甲基胺形成乙基胺之后的鄰接的碳易發(fā)生進一步地變化，其處于如攝入進、貯存在和釋放自神經元顆粒的那些易變的進一步的生理性調節(jié)之下。苯環(huán)不是必要的，它可以被血清素分子中的一個吲哚結構和組胺中的一個咪唑基環(huán)所取代。血清素和組胺以及一種季胺乙酰膽堿對覺醒和睡眠的調節(jié)是大家感興趣的(Med Biol 6597-104，1987)。
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27.Hilakivi IEarly postnatal antidepressant treatment and juvenile stereotypedbehaviour in rats(大鼠中的早期出生后抗抑郁處理).Eur J Pharmacol 271223-226，1994.
28.Hilakivi I，Taira TStrain difference in early postnatal sleep-wake behaviourbetween Alko Alcohol and Wistar rats(Alko Alcohol和Wistar大鼠之間早期出生后睡眠-覺醒行為的差別).Acta Physiol Scand 15475-80，1995.
29.Hilakivi I，Ahtee L，Rinne JO，Taira T，Attila LMJ，Marjamaki PEffects ofmonoamine uptake inhibitors given early postnatally on monoamines in the brainstem，caudate/putamen and cortex，and on dopamine D1 and D2 receptors in theeaudate/putamen(早期出生后提供的Monoamine攝入抑制劑腦干、caudate/putamen內Monoamine以及caudate/putamen內DopamineD1和D2受體的影響).J Neural Transm(Gen Sect)102139-148，1995.
30.Hilakivi I，Attila MAdministration of desipramine at infancy reduces dorsalstriatal serotonin metabolism at adolescence in the rat(在大鼠中幼年時施加Desipramine會降低青春期時Serotonin的代謝).Pol J Pharmacol 4917-20，1997.
31.Hilakivi I，Rinne J，Marjamaki PEffect of desipramine during infancy andpreweanling on dorsal striatal dopamine D1 and D2 receptor binding in the rat(大鼠中在幼年期Desipramine以及斷奶期對DopamineD1和D2受體結合的影響).Pol J Pharmacol 51311-316，1999.
英文書籍章節(jié)、受邀論文、評述和社論1.Putkonen PTS，Leppavuori A，Hilakivi I，Makela JCentral alpha adrenoceptorsand the states of vigilanceneuropharmacological experiments in cats(中樞α-腎上腺素受體和警惕的階段貓中的神經藥物學實驗).InPharmacology of theStates of Alertness.Proceedings of the satellite symposium of the seventhinternational congress of pharmacology，Montpellier，France，24-25 July，1978，Eds.P Passouant，I Oswald，Pergamon Press，Oxford，United Kingdom，and NewYork，NY，USA，p.221-223，1979.
2.Putkonen PTS，Makela J，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AInteractions ofpropranolol with two drugs affecting monoamines and sleep in the cat(Propranolol與兩種影響貓中Monoamine和睡眠的藥物的相互作用).Jir Sleep 1978.Proceedings of the fourth European congress on sleep research.
3.Tirgu-Mures，Romania，1978，p.485-488，S Karger，Basel，Switzerland，1980.
4.Putkonen PTS，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AEffects of alpha blockadeon sleep under selective monoamine reuptake inhibitors(在選擇性Monoamine攝入抑制劑下α阻斷劑對睡眠的影響).Presented at the XXVEI congress of theInternational Union of Physiological Sciences IUPS，Budapest，Hungary，1980.Published inAdv Physiol Sci 1Regulatory functiohs of the CNS.Motion andOrganization Principles，Eds.J.Szentagothai，M Palkovits，J Hamori，p 329-332，Pergamon Press，Akademiai Kiado，Proceedings of the XXV[pi]i congress of theInternational Union of Physiological Sciences IUPS，Budapest，Hungary，1980.
5.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSAlpha-1 adrenergic modulation ofvigilance stages in the cat(貓中α-1腎上腺能調節(jié)警惕階段).Presentation at thesixth Eur Congr Sleep Res，Zurich，Switzerland，March 23-26，1982.InSleep1982physiology，pharmacology，sleep factors，memory，sleep deprivation，hypnotis，Ed.W P Koella，p.264-266，S Karger，Basel，Switzerland，1983.
6.Hilakivi IThe role of alpha-1 and beta-1 adrenoceptors in the regulation of thesleep-waking cycle of the cat(在貓的睡眠-覺醒循環(huán)的調節(jié)中，α-1和β-1腎上腺受體的作用).Academic dissertation publicly discussed by permission of themedical faculty of the University of Helsinki，Finland，in the auditorium of thedepartment of physiology，faculty of medicine，on January 18 1984，at 12 o′clocknoon，Helsinki，Finland.Printed by Helsingin yliopiston monistuspalvelu，painatusjaos，Helsinki，Finland，p.1-58，ISBN 951-99498-5-2，1984.
7.Stenberg D，Hilakivi IAlpha-1 and alpha-2 adrenergic modulation of vigilanceand sleep.InSleep(警惕和睡眠的α-1和α-2腎上腺能調節(jié)).Neurotransmitters and Neuromodulators，Eds.A Wauquier，JM Gaillard，JMMonti，M Radulovacki，Raven Press，New York，NY，USA，p.69-77，1985.7.Hilakivi IBiogenic amines in the regulation of wakefulness and sleep.Med Biol6597-104，Duodecim，Helsinki，Finland，1987.
8.Ahtee L，Hilakivi IPreface.Med Biol 6565，1987.Preface to the issue ofMedical Biology，Duodecim，Helsinki，Finland，presenting the lectures given atthe symposium″Chemical neurotransmission in the central nervous system as atarget for drug treatment(中樞神經系統中的化學神經遞質作為藥物處理的目標)″，Helsinki，Finland，January 5-6，1987，organized by the Brain ResearchSociety of Finland，Helsinki，Finland，with the support of the Finnish MedicalAssociation，Helsinki，Finland，as part of the scientific programme of the″Medicine 87 Congress″，Helsinki，Finland.
9.Hilakivi L，Hilakivi IIncreased adult voluntary alcohol consumption in ratsneonatally exposed to monoamine uptake inhibiting drugs(暴露到Monoamine攝入抑制劑藥物的大鼠中提高的成年主動酒精消耗).Lecture presented inBuenos Aires，Argentina，in a symposiumNeuro endocrinologia-S esiones de IaAsociacion Argentina de estudios neuroendocrines，1986，at the″Reuniones cientif[iota]cas academia nacional de ciencias de Buenos Aires，instituto de teoria，organizacion de Ia investigacion e historia de Ia ciencia y Asociacion Argentina deestudios neuro endocrinos″，9 de septiembre y 28 de noviembre de 1986.Publicaciones del instituto de teoria，Organizacion de Ia investigacion e historia deIa sciencia-no 5 de 1987，p.99-101，Buenos Aires，Argentina，se termino deimprimir en julio de 1987.
10.Hilakivi LA，Hilakivi IEffects of monoamine uptake inhibitors on wakingand sleep in newborn rats(Monoamine攝入抑制劑對新生大鼠覺醒和睡眠的影響).IhSleep′86，Eds.W P Koella，F Obal，H Schulz，P Visser，Proceedings of theeight Eur Congr Sleep Res，Szeged，Hungary，September 1-5，1986，p.362-365，Gustav Fischer Verlag，Stuttgart，Germany，and New York，NY，USA，1988.
芬蘭語的1.Hilakivi INarkolepsiaan liittyvan katapleksian patofysiologia ja hoito.KirjassaUni ja elimelliset unihairi[omicron]t(toim.Lang H，Falck B，Hasan J)，Kiasma，Parainen，sivut 148-156，1983.
2.Hilakivi IAutonkuljettajan ravinto ja uni.Liikennevilkku 5-618-19，1985.
3.Hilakivi L，Hilakivi ILieva aivotoiminnan hairio neurobiologiannak[omicron]kulmasta.Duodecim 10217-25，1986.
4.Hilakivi IUnen merkitys psyykkiselle ja fyysiselle suorituskyvylle.Maanpuolustuksen tieteellinen neuvottelukunta.Raporttisarja A.Raportti 2/A/87，sivut 1-46，1987.
5.Asplund P，Partinen M，Hilakivi IVarusmiesautonkuljettajien valinta japalveluksen liikenneturvallisuus.KirjassaSotilasterveydenhuolto(toim.KKoskenvuo)，1.painoksessa sivut 708-714，1989，seka3.uudistetussa painoksessasivut 776-781，Karisto Oy，Hameenlinna，ISBN 951-25-0468-5，1996.
6.Hilakivi IHermovalittajaaineiden varhaisen toiminnan merkitysmy[omicron]hemmin elamassa.(kasikirjoitus)7.Hilakivi IAivojen tyvitumakkeiden toiminta liikkeiden ja asennon saatelyssa.(kasikirjoitus)8.Hilakivi IKaide/alusta-menetelman vaikutukset rottien valveen j a unenvaiheisiin kaiteiden ollessa alustojen ymparilla，laskettuina ja jalleen nostettuinaalustojen ymparille.(kasikirjoitus)9.Hilakivi IMasennus j a aivot.(kasikirjoitus)10.Hilakivi ITajunnan saatelyn fysiologia.(kasikirjoitus)11.Hilakivi IY[omicron]lliset liikkeet ja autonominen toiminta 29 nuorellamiehella staattisille sahkovarauksille herkalla patjalla.(kasikirjoitus)12.Hilakivi IUnilaboratorio.(kasikirjoitus)摘要
1.Hilakivi I，Makela J，Leppavuori A，Putkonen PTSBeta-adrenergic blockingdrugs and sleep in the cat(β-腎上腺能抑制藥物和貓的睡眠).Presented in asymposium chaired by R Ursin(Bergen，Norway)at the Fifth ScandinayianMeeting on Physiology and Behaviour，Helsinki，Finland，May 21-22，1977，bookof abstracts，p.13.
2.Putkonen PTS，Leppavuori A，Stenberg D，Hilakivi IThe effect of alpha-adrenoceptive blockade on the rebound of paradoxical sleep following its selectivedeprivation(α-腎上腺受體阻斷劑對異相睡眠在其選擇性缺失后重現的影響).Presentation chaired by R Ursin(Bergen，Norway)at the Fifth ScandinavianMeeting on Physiology and Behaviour，Helsinki，Finland，May 21-22，1977，bookof abstracts，p.35.
3.Putkonen P，Leppavuori A，Hilakivi I，Makela J，Stenberg DParadoxical sleepinhibition by alpha-methyl-dopa due to central alpha-adrenoceptor stimulation(α-甲基-dopa對異相睡眠的抑制，其由于中樞α-腎上腺素受體的刺激).Presented at the Ninth International Congress of Electroencephalography andclinical Neurophysiology，Amsterdam，the Netherlands，September 4-9，1977.Published in Electroenceph clin Neurophysiol 43(4)525，abstr E283，October1977.
4.Makela J，Kovala T，Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PBetasalpaajat jaunivuorovaikutuksia 5-HT reseptorien kanssa？Suomen aivotutkimusseurankokous，puhjoht.J Hyvarinen，Helsinki，18.maaliskuuta，1978，Helsinki.
5.Putkonen PTS，Leppavuori A，Hilakivi I，Makela JCentral alpha adrenoceptorsand the states of vigilance(中樞α腎上腺素受體和警戒的階段).Neuropharmacological experiments in cats.Presented in the satellite symposiumPharmacology of the States of Alertness at the Seventh International Congress ofPharmacology，Montpellier，France，July 24-25，1978.
6.Putkonen PTS，Makela J，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AInteractions ofpropranolol with two drugs affecting monoamines and sleep in the cat(貓中Propranolol與兩種影響Monoamine和睡眠的藥物的相互作用).Presented atthe fourth European Congress on Sleep Research，September 11-15，1978，Tirgu-Mures-Romania.，and published in the book of abstracts edited by LPopoviciu，B Asgian，I Pascu，Tirgu-Mures，Romania，1978.
7.Hilakivi I，Leppavuori AOpposite influences of alpha-and beta-adrenoceptorson paradoxical sleep in the cat(α-和β-腎上腺素受體對貓異相睡眠的襄樊的影響).Presented in a symposium chaired by G Johansson(Helsinki，Finland)andM Jarvilehto(OuIu，Finland)at the XVI Scandinavian Congress of Physiologyand Pharmacology，OuIu，Finland.Published in Acta Physiol Scand Suppl 47362，abstr 193，1979.
8.Putkonen PTS，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AEffects of alpha blockadeon sleep under selective monoamine reuptake inhibitors(α阻斷劑在選擇性Monoamine重攝入抑制劑的影響).Symposium chaired by M Jouvet(Lyon，France)and R McCarley(Boston，MA，USA)at the XXVJ[upsilon]InternationalCongress of Physiological Sciences.Budapest，Hungary，July 13-19，1980.
9.Leppavuori A，Hilakivi L.Putkonen PTSAggravation of alpha-2 adrenoceptorstimulant induced sleep changes by blockade of alpha-1 receptors(由于α-1受體的阻斷所引起睡眠改變所誘導的α-2腎上腺素受體刺激的加劇).Presented atthe XXVUI congress of the International Union of Physiological Sciences IUPS5abstr 2223，Budapest，Hungary，July 13-19，1980.
10.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSCentral alpha-1 receptor influencesduring arousal and paradoxical sleepantagonism between methoxamine andprazosin in the cat(在貓中，中樞α-1受體在覺醒和異相睡眠中的影響在Methoxamine和Prazosin之間的拮抗).Presented at the Fourth EuropeanNeuroscience meeting，Brighton，U.K.，September 16-19，1980，sponsored by theEuropean Neuroscience Association(ENA)，abstr S 394.Published inNeurosciLett Suppl 5S 394，1980.
11.Putkonen PTS，Hilakivi I，Leppavuori AAlpha-1 and alpha-2 adrenoceptivemodulation of vigilance and sleep(α-1和α-1腎上腺素受體對警覺和睡眠的調節(jié)).Presented at the X International Congress of Electroencephalography andclinical Neurophysio1ogy，Kyoto，Japan，September 13-18，1981.Published inElectroenceph clinNeurophysiol 52S 26，abstr B-14.02，1981.
12.Hilakivi ISleep and beta-1 blockade in the catinteractions of metoprololwith clonidine and prazosin(大鼠中睡眠和β-1阻斷Metoprolol與Clonidine和Prazosin的相互作用).Neurosci Lett Suppl 7，abstr S484，1981.
13.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSAlpha-adrenergic modulation ofvigilance stages in the cat(大鼠中α-腎上腺素對警覺階段的調節(jié)).Presentationchaired by H Depoortere(Bagneux，France)and K Adam(Edinburgh，Scotland)atthe Eur Congr of Sleep Res，March 23-26，Zurich，Switzerland，1982.
14.Hilakivi IBeta-1 adrenergic regulation of the sleep-waking cycle in the cat(貓中睡眠-覺醒循環(huán)的β-1腎上腺能調節(jié)).Presentation chaired by A Borbely(Zurich，Switzerland)and J-L Valatx(Lyon，France)at the winter school on sleepmechanisms in the European Training Programme in Brain and BehaviourResearch，sponsored by the European Science Foundation，in Zuoz，Switzerland，8-15 January，1983.
15.Hilaldvi IAcute interaction of a noradrenaline reuptake inhibitor with alpha-and beta-adrenoceptor blocking drugs on the sleep-wakefulness cycle of the cat(Noradrenaline重攝入抑制劑與α-和β-腎上腺素受體阻斷藥物的劇烈相互作用對貓的睡眠-覺醒循環(huán)的影響).Presentation chaired by E Hartmann(Boston，MA，USA)at the Fourth International Congress of the Association forPsychophysiological Study of Sleep APSS3 Bologna，Italy，co-chairmen of thelocal organizing committee E Lugaresi，PL Parmeggiani，July 18-22，1981.
16.Hilakivi LA，Sinclair JD，Hilakivi IThe effects of neonatal chlorimipraminetreatment on adult alcohol related behavior in the rat(大鼠中，新生Chlorimipramine的處理對成年酒精相關行為的影響).Presentation chaired byWB Webb(Gainesville，Florida，USA)at the Fourth International Congress of theAssociation for Psychophysiological Study of Sleep APSS，Bologna，Italy，co-chairmen of local organizing committee E Lugaresi，PL Parmeggiani，inabstract book page 85，July 25，18-22，1983.
17.Hilakivi I，Partinen M，Asplund P，Stenberg D，Laitinen LA，Koskenvuo KSleep disorders and driving performance in Finnish conscripts(Finnish新兵中睡眠的紊亂).Presented in the session Sleep Disorders chaired by M Billiard(Montpellier，France)and I.Hilakivi(Helsinki，Finland)at the Seventh EuropeanSleep Research Congress，European Sleep Research Society，Munich，FederalRepublic of Germany，September 3-7，1984，abstr 147.
18.Hilakivi I，Airikkala P，Stenberg D，Laitinen LAMultiple sleep latency andstatic charge sensitive mattress recordings in conscripts(在新兵中多重睡眠潛伏和靜電敏感床墊記錄).Presentation chaired by J Jansen(Oslo，Norway)at theScandinavian Physiological Society Meeting，Lund，Sweden，November 2-3，1984.Published in Acta Physiol Scand 123(2)56A，abstr P77，1985.
19.Hilakivi LA，Hilakivi IElectromyographical and pharmacological validationof electric mattress for sleep-wake recordings in newborn rats(肌動電流描記和藥理學對電床墊的確認以用于新生大鼠的睡眠-覺醒記錄).Presented in asymposium Methods in Behavioral Pharmacology chaired by U Ungerstedt(Stockholm，Sweden)at the XVJJI Nordic Congress for Physiology andPharmacology，Uppsala，Sweden，June 10-13，1985.Published in Acta PhysiolScand 124Suppl 542178，1985.
20.Hilakivi IUnilaboratorio.Kutsuttu esitelma seminaarissa Ajankohtaistaneuropsykiatrisesta laakehoidosta，puh.joht.M J Mattila(Helsinki)，Laaketietopaivilla 1985，EspoonHanasaaressa，28-29 lokakuuta，1985.
21.Hilakivi I，Rikkonen M，SillanpaS T，Alihanka JNocturnal autonomic andmotor activities in 29 young adult males recorded by the static charge sensitivebed.Presentation chaired by K Sainio(Helsinki)at the annual meeting of theFinnish Society of clinical Neurophysiology in Helsinki，February 8，1985.Published in Electroenceph clin Neurophysiol 6489P，abstr 5，1986.
22.Hilakivi LA，Hilakivi IEffects of monoamine reuptake inhibitors onwakefulness and sleep in newborn rats(新生大鼠中，Monoamine重攝入抑制劑對覺醒和睡眠的影響).Presentation in session PharmacologyMonoaminergicmechanisms chaired by H Depoortere(Bagneux，France)at the Eight EuropeanCongress of Sleep Research in Szeged，Hungary，September 1-5，1986.
23.Hilakivi LA，Hilakivi INeonatal treatment with antidepressant drugs elevatesadult alcohol consumption in rats(大鼠中使用抗抑郁藥物的新生處理會提高成年酒精消耗).Presented at a symposium on Behavioural aspects chaired by EHard(G[omicron]teborg，Sweden)at the Third Congress of the InternationalSociety for Biomedical Research on Alcoholism ISBRA in Helsinki，Finland，June8-13，1986.Published in Alcohol and Alcoholism 21(2)，1986.
24.Hilakivi L，Tuomisto L，Hilakivi I，Kiianmaa K，Hellevuo KEffects ofprenatal alcohol exposure on behavior in the AA and ANA rat lines(AA和ANA大鼠系中，出生前酒精暴露對行為的影響).Presented at the Third Congress ofthe International Society for Biomedical Research on Alcoholism ISBRA inHelsinki，Finland，June 8-13，1986.Published in Alcohol & Alcoholism 21(2)，1986.
25.Hilakivi I，Hilakivi LAEffect of neonatal inhibition of dopamine uptake onbehavior in developing rats(新生Dopamine的攝入對發(fā)育中的大鼠的行為影響).Presented in a session Early Developmental Neurobiology chaired by RDLund(Pittsburgh，PA，USA)and J Diamond(Hamilton，Ontario，Canada)at theXXX Congress of the International Union of Physiological Sciences IUPS，Vancouver，BC，Canada，My13-18，1986，page 213，abstract P262.14，1986.
26.Hilakivi LA，Chezek T，Hilakivi INeonatal REM sleep deprivation increasesadult alcohol intake in rats(在大鼠中，新生REM睡眠的缺失提高了成年酒精的攝入).Presented in a session Early Developmental Neurobiology chaired byRD Lund(Pittsburgh，PA，USA)and J Diamond(Hamilton，Ontario，Canada)atthe XXX Congress of the International Union of Physiological Sciences IUPS，Vancouver，B.C.，Canada，July 13-18，1986，page 213，abstract P262.15，1986.
27.Hilakivi I，Hilakivi LDisturbances in behaviour after neonatal exposure tonomifensine(在新生暴露到Nomifensine后行為的擾亂).Presented in a sessionBehavioural Functions of the Basal Ganglia and of Dopamine at the TenthEuropean Neuroscience Congress in Marseille，France，September 14-18，1986.Published in Neurosci Lett Suppl 26S516，1986.
28.Hilakivi LA，Hilakivi INeonatal antidepressant drug administration and lateralcohol related behavior in the rat.Presented in a session chaired by FernandezPardal(Buenos Aires，Argentina)and D Ross(USA)at the II Congress of theInter-American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics，organized bySociedades de Farmacologia Locali que Integran Ia Asociacion LatinoAmericanade Farmacologia，Asociacion Argentina de Farmacologia Experimental(SAFE)and Sociedad Argentina de Farmacologia Terapeutica(SAFYT)，Buenos Aires，Argentina，November 24-29，1986，abstract on pages 331-332.
29.Hilakivi I，Taira T，Hilakivi L，Pavel SEffect of arginine vasotocin onneonatal sleep in rats(arginine vasotocin對新生大鼠睡眠的影響).Internationalsymposium on current trends in slow wave sleep researchphysiological andpathological aspects.Symposium organized by Wauquier A(Belgium)，Dugovic C(Belgium)，Radulovacki M(USA)with the assistance of the Janssen publicrelation department and with the sponsorship of the Janssen research foundation，Janssen pharmaceutica，Beerse，Belgium，June 25-27，1987.
30.Hilakivi L，Hilakivi I，Taira TIs early REM sleep associated with lateremotionality？(早期REM睡眠與后期情緒相關嗎？)Presented at aninternational congress on sleep research in Copenhagen，Denmark，June 29-July3，1987.Published inSleep Research VoI 16(Eds.Chase MH，McGinty DJ，O′Conner C)，Brain Information Service/Brain Research Institute，Univ ofCalifornia，Los Angeles，1987，p 177.
31.Hilakivi LA，Taira T，Hilakivi INeonatal REM sleep suppression disturbslater behavioral reactivity to strong auditory stimuli(新生REM睡眠抑制破壞對強烈聲音刺激的行為反應).Presented at an international congress on sleepresearch in Copenhagen，Denmark，June 29-July 3，1987.Published in SleepResearch VoI 16(Eds.Chase MH，McGinty DJ，O′Connor C)，Brain InformationService/Brain Research Institute，Univ of California，Los Angeles，1987，p.178.
32.Hilakivi LA，Hilakivi I，Taira T，Loikas PNeonatal desipramine and zimeldineadministration increases behavioral′despair′in adult rats(新生施加Desipramine和Zimeldine會提高成年大鼠的行為性“絕望”).Presented at the XXXUJNordic Meeting of the Nordic Pharmacological Society，in Kuopio，Finland，June2-5，1987.Published in Acta Pharmacol et Toxicol 60，Suppl IJJ，p.41，1987.
33.Hilakivi I，Hilakivi LA，Taira T，Loikas PNeonatal exposure to desipramineand zimeldine induces depressive behavior in adult rats(新生暴露到Desipramine和Zimeldine會誘導成年大鼠的抑郁行為).Presented at the second worldcongress of neuroscience(JJBRO)in Budapest，Hungary，16-21 August，1987.Published inNeuroscience 22，Suppl 502，abstr no 1506P，1987.
34.Adinoff B，Hommer D，Clem T，Moran J，Crowe C，Smith J，Hilakivi 1，PaulSM，Linnoila MBenzodiazepine receptor sensitivity in alcoholics(Benzodiazepine受體在酒精中的靈敏度).AlcoholismClin and Exp Res 132abstr 252，1989.
35.Loikas P，Hilakivi IEffects of two glutamate antagonists on neonatal sleep inrats(兩種Glutamate拮抗劑對新生大鼠睡眠的影響).Presented at the XXXIInternational Congress of Physiological Sciences，Helsinki，Finland，9-14 July，1989.Published in the XVn Proceedings of the International Union ofPhysiological Sciences IUPS(Eds Hirvonen L，Timisjarvi J，N[upsilon]ranen S3Leppaluoto J)，abstr P2536，1989.
36.Taira T3 Hilakivi IEffect of beta-casomorphin on neonatal sleep in rats(β-Casomorphin對新生大鼠睡眠的影響).Presented at the XXXI InternationalCongress of Physiological Sciences，Helsinki，Finland，9-14 July，1989.Publishedin the XVH Proceedings of the International Union of Physiological SciencesIUPS(Eds.Hirvonen L，Timisjarvi J3 Niiranen S，Leppaluoto J)，abstr P2537，1989.
37.Hilakivi I，Taira T3 Hilakivi LNo gender differences in early postnatalsleep-wake behavior in three strains of rats(在3種大鼠系中的早期出生后睡眠-覺醒行為中沒有性別差異).Presented at the XXXI International Congress ofPhysiological Sciences，Helsinki，Finland，9-14 July，1989.Published in the XVIIProceedings of the International Union of Physiological Sciences IUPS(Eds.Hirvonen L，Timisjarvi J，Niiranen S3 Leppaluoto J)，abstr P2547，1989.有關科學理論、組織和歷史的文章1.Hilakivi IKuudes Euroopan unikongressi Zurichissa.Suomen laakarilehti37.vuosikerta，no 19，sivut 1694-1695，1982.
2.Hilakivi IActivities of the Brain Research Society of Finland，1985-1987.EBRO(International Brain Research Organization)News VoI 16，No 1，page 5，1988.
權利要求
1.在子宮內的最后兩個月和出生后最初的四個月期間檢測N-甲基化胺的過興奮、抑郁癥和酒精中毒風險的方法。
2.通過甲胺部分的N-取代開發(fā)N-衍生物用于制造、銷售和用于治療子宮內的最后兩個月和出生后最初的四個月期間具有過興奮的孩童時期的注意力缺乏異常、成年期的抑郁癥和酒精中毒，該N-衍生物的作用與內源的胺相同，能抑制病理發(fā)生性和病理生理性引起過量的腦中占優(yōu)勢的N-甲基化胺的作用和經過生理學的誘導主動睡眠恢復睡眠-覺醒的周期。
3.用于制造、銷售和用于治療子宮內的最后兩個月和出生后最初的四個月期間嬰孩的苯基乙醇胺-N-甲基-轉移酶(PNMT)抑制劑的開發(fā)，該抑制劑不必穿過血-腦-屏障，或者如果是這樣的話能在子宮內的最后兩個月和出生后最初的四個月之前或期間精確作用于人類胎兒和嬰孩腦干中的腎上腺素能神經元的傳遞，從而引起從腎上腺髓質有效釋放進入血流的腎上腺素的合成和貯存減少。
全文摘要
從化學上來分析，單胺神經遞質腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的結構上的公式與經過氯米帕明、去郁敏、諾米芬辛、心得安和苯吡烯胺改變發(fā)育早期單胺能功能的方式相關。這些在一系列實驗中使用的物質共同具有甲基胺部分，心得安中的兩個甲基胺部分在實驗動物的睡眠－覺醒周期中產生了相同類型的改變，這種改變處于可以被認為生理學上對應于人類生命中人類嬰孩的子宮內最后兩個月和出生后最初四個月的期間。在隨后的生活中，這五個出生后早期的接觸引起在相應于人類童年時期的行為如具有過興奮的注意力缺乏異常，和Porsolt游泳測試中延長的不動時間，和大量在許多行為反應的測試中類似于其他的人類抑郁癥的行為，和沒有不同于成年期人類過多的酒精攝入和酒精中毒的增加的自發(fā)的酒精攝入和對測試劑量的酒精的反應。甲基胺衍生物可用于消除或者改變腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素神經元的聯合突觸后和激素的病原生理性和病原發(fā)生性的改變的作用，從而通過在子宮內的最后兩個月和出生后最初的四個月期間給予這些甲基胺衍生物，來醫(yī)治在孩童時期注意力缺乏異常中的過興奮、治愈成年期的抑郁癥和到減輕或者治愈成年期的酒精中毒。
文檔編號A61K41/00GK1925877SQ200480042438
公開日2007年3月7日 申請日期2004年8月16日 優(yōu)先權日2004年8月4日
發(fā)明者伊爾卡·塔皮奧·希拉基維 申請人:伊爾卡·塔皮奧·希拉基維