專利名稱：用于口腔的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于口腔的藥物制劑，包括生理緩沖PH的水溶液，具有消炎和鎮(zhèn)痛活性，特別適宜于通過(guò)適宜的計(jì)量泵噴入口腔。
背景技術(shù)：
近十年以來(lái)，普通的咽喉、口腔和牙齦炎癥的發(fā)病率一直在升高，特別是在冬季。通常來(lái)說(shuō)，這些討厭的狀況并不是由特定的原因引起的，而是因?yàn)楦鞣N外部因素或者內(nèi)部因素導(dǎo)致的，外部因素例如環(huán)境溫度突然變化、空氣中或者污染的環(huán)境中含有的刺激性或者有毒物質(zhì)、直接或者間接吸煙，內(nèi)部因素例如病毒、?？瞬《尽acro病毒或者細(xì)菌的輕微感染，通常情況是這些刺激中的一種或者多種同時(shí)發(fā)生。所引起的臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，在這些癥狀中感染和疼痛明顯。由于不可能針對(duì)上述各個(gè)不同的致因進(jìn)行特定的、針對(duì)性的治療，唯一可能的治療方案是盡可能有效地消除這些討厭的癥狀，主要是阻止咽喉、口腔和牙齦的感染和充血，同時(shí)減輕或者消除討厭的疼痛。
當(dāng)前，通過(guò)商業(yè)渠道獲得的用于治療上述復(fù)雜的臨床表現(xiàn)的產(chǎn)品可以為分兩大類。
第一類包括以天然物質(zhì)或者提取物為基礎(chǔ)的產(chǎn)品，如蜂膠、蜂蜜和野玫瑰的混合物、丁子香酚等。第二類包括含有一種或者多種藥物活性成分的藥物制劑，藥物活性成分必須同時(shí)具有有效性、安全性以及耐受性。這些藥物制劑通常被歐洲衛(wèi)生局分為“自療藥”，病人可以自主地或者咨詢醫(yī)生、藥劑師或其它健康專家，或根據(jù)廣告信息購(gòu)買。
雖然這些藥劑要由衛(wèi)生管理當(dāng)局作為藥物予以批準(zhǔn)(因?yàn)樗鼈兒幸环N或者多種活性成分)并因此通常僅在藥房出售(具體的法律規(guī)定可能因國(guó)而異)，但是可以直接賣給病人而不需要提交醫(yī)生處方。這解釋了這些藥的其它名稱如“非處方藥”或者“柜臺(tái)藥”。
綜上所述，噴入口腔、咽喉或牙齦、用作消炎和鎮(zhèn)痛的自療藥物必須具備各種理想條件，包括(a)令人滿意的消炎和鎮(zhèn)痛活性，消腫并且減輕疼痛；此外，活性成分還必須均勻地溶解在溶液中以便均勻地噴入口腔；(b)所述溶液必須藥學(xué)上穩(wěn)定并且活性成分和輔助成分之間不能相互反應(yīng)；(c)所述溶液對(duì)于口腔粘膜必須生物學(xué)上可接受，因此既不能過(guò)酸以免侵蝕牙質(zhì)，也不能過(guò)堿以免加重刺激；(d)進(jìn)行溫和消毒，保護(hù)口腔和咽喉不受細(xì)菌和病毒的攻擊；(e)具有防腐作用，確保溶液在制造和使用中不受細(xì)菌污染；(f)感官上可接受，因?yàn)橛糜趯?duì)不愉快氣味特別敏感的器官。
因此，理想的溶液必須在一定期限內(nèi)保持穩(wěn)定，清澈透明，沒(méi)有沉淀和雜質(zhì)。因此，必須避免某些不相容物質(zhì)，如使用pH值大于8.0的對(duì)羥基苯甲酸酯類(paraben)，加入高反應(yīng)活性的無(wú)機(jī)物，如在組合物中加入重碳酸鉀，使用侵蝕牙鈣質(zhì)的乙二胺四乙酸及其某些鹽(“藥物賦形劑手冊(cè)”，2003年第4版，美國(guó)藥學(xué)會(huì)，第226頁(yè)，第14節(jié)，安全)或者為了避免老化掉色而不使用穩(wěn)定著色劑等。
目前，沒(méi)有藥物組合物達(dá)到上列的全部理想特征。實(shí)際上，文獻(xiàn)中提到的或者已經(jīng)上市(故意略去商品名稱以便不引起不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)的不公正指控)的那些藥物制劑缺少上列的大多數(shù)特征。
新一代非甾體抗炎藥例如COX-2抑制劑(塞來(lái)考昔<celecoxib>、羅非昔布<rofecoxib>等)，由于其作用機(jī)理而不能局部使用。另一方面，其它第一代非甾體抗炎藥(NSAIDs)由于需要高濃度而不能使用(布洛芬、噻洛芬酸)，或者由于其已知的水不穩(wěn)定性(阿司匹林)，或者還由于其溶解度不足(吡氧噻嗪、替諾昔康)。還有其它因具有敏化潛質(zhì)(二氟苯水楊酸、氯苯酰二甲基吡咯乙酸)而不利于局部使用。
其余的活性成分，一些(甲氧萘丙酸、依托度酸)主要呈現(xiàn)消炎活性，鎮(zhèn)痛活性不足，相反地，另一些主要呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛活性(ketorolec)，消炎活性很小。某些已經(jīng)上市的產(chǎn)品pH值偶爾大于8.0，從而與粘膜在生物學(xué)上不相容，此外還導(dǎo)致口腔的腐生菌群細(xì)菌感染。實(shí)際上，口腔的生物學(xué)pH值在6.7-7.5之間。
由于文獻(xiàn)中沒(méi)有記載、在市場(chǎng)上也不能獲得能夠滿足上列條件的藥物制劑，因此，急需一種綜合上列特性的藥物制劑來(lái)填補(bǔ)空缺。

發(fā)明內(nèi)容
經(jīng)過(guò)各種研究和試驗(yàn)，現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)了一種綜合所述特性的藥物制劑，所述的制劑包括(a)具有鎮(zhèn)痛活性的非甾體抗炎藥(NSAID)；(b)生物學(xué)相容的緩沖有機(jī)胺；(c)緩沖pH在6.5-8.0之間，優(yōu)選在7.0-7.5之間；(d)藥品級(jí)水。
以這種方式緩沖的溶液可進(jìn)一步包括(e)溫和的消毒劑(f)一種或者多種防腐劑(g)其它助劑。
本發(fā)明還涉及上述溶液的藥物劑型。所述溶液可進(jìn)一步分散于10-100毫升的容器中。
本發(fā)明還涉及上述溶液的完整包裝形式，包括裝有緩沖溶液的容器，所述容器配有計(jì)量泵，適宜于將溶液直接噴入口腔的分散器。
本發(fā)明還涉及上述溶液的制備工藝、分配到最終可以分散、銷售和供病人使用的包裝中，所述工藝順序依次包括以下操作步驟
(1)將一種或者多種防腐劑溶入超過(guò)總量50％的水中，水預(yù)先加熱到約80℃，隨后將溶液冷卻至室溫，約25℃；(2)將所選的非甾體抗炎藥溶入水中，最好是溶入等份的水/乙醇混合物中，立即用所選的有機(jī)胺緩沖至特定的pH值；(3)向混合物(1)中加入其它成分；(4)將溶液(2)逐漸地倒入溶液(3)中，并充分混和；(5)用水調(diào)節(jié)容量(或者重量)，必要的話，用有機(jī)胺調(diào)pH值至特定值；(6)將緩沖液分配到用計(jì)量泵密封的容器中；將適宜的分散器裝在泵上，然后整體連同用戶信息傳單裝入箱子。
以下說(shuō)明詳細(xì)描述本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明目的之一是提供一種由水溶液組成的藥物制劑，包括(A)單元藥劑中含有足夠量的具有鎮(zhèn)痛活性的非甾體抗炎藥(NSAID)，以提供平衡的消炎和鎮(zhèn)痛活性。用于此目的的非甾體抗炎藥為氟比洛芬(flurbiprofen)和雙氯芬酸(diclofenac)時(shí)可獲得最好的效果。特別是氟比洛芬顯示出高的治療指數(shù)。氟比洛芬可采用消旋體(或者外消旋混合物)，或者其對(duì)映體，即(R)-(-)氟比洛芬或者(S)-(+)氟比洛芬，尤其是(R)-(-)氟比洛芬。所選的非甾體抗炎藥在溶液中單獨(dú)使用，根據(jù)適用證類型確定最佳濃度，如表1所示表1

(B)具有緩沖特性的生物相容性有機(jī)胺，單獨(dú)使用或者作為混合物使用，緩沖氨基為自由的或者部份取代形式，使用量足以保持溶液的pH值在接近口腔生物學(xué)pH值特定范圍之內(nèi)。最驚人的效果是選擇D-葡糖胺、葡甲胺(meglumine)或者緩血酸胺(三羥甲基氨基甲烷緩沖液)。葡甲胺，特別是甲基單取代氨基，緩沖作用較弱，如在文獻(xiàn)中描述的(Merk Index 13th ed./葡甲胺1.0％＝pH 10.5，緩血酸胺0.1％＝pH 10.1)，更適宜于獲得所需的pH值。另一方面，緩血酸胺也是非常適宜的，經(jīng)典的、最可信的化學(xué)藥理學(xué)教科書將其作為唯一的“非毒性胺”用作“生物緩沖液”。
通常各種緩沖有機(jī)胺達(dá)到所需緩沖作用的濃度不同，在表2中列出。
表2

(C)溶液的pH在6.5-8.0，優(yōu)選7.0-7.5之間。該pH值可通過(guò)(單或雙取代)緩沖有機(jī)胺緩沖特定量的所選NSAID來(lái)獲得，所需有機(jī)胺的量為獲得盡可能地接近口腔生物學(xué)pH值的生物相容性pH值，口腔的生物學(xué)pH值在6.7-7.5之間。此外，該pH值范圍特別適宜于避免改變口腔腐生菌群的生理平衡。
(D)常規(guī)藥典中記載藥品級(jí)質(zhì)量的水，例如凈化水或者二次蒸餾水。
本發(fā)明藥物制劑目的之二是提供一種緩沖液，該緩沖液在藥學(xué)上、技術(shù)上、感官上的特性有進(jìn)一步的提高。
如果需要一種同時(shí)還適宜于由細(xì)菌或者病毒感染引起的淺表感染，本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供(E)一種局部使用的并且生物學(xué)和藥學(xué)上相容的溫和消毒劑，其選自用于相似局部癥狀的常規(guī)品種，以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的量施用。此外，該物質(zhì)必須與溶液中的其它組分以及系統(tǒng)分散劑化學(xué)上相容。消毒劑通常選自西吡氯銨(cetylpyridinium chloride)或者甘草酸或其銨鹽、二鉀鹽，其抗菌及抗病毒特性在文獻(xiàn)中已經(jīng)充分的描述。消毒劑以足夠發(fā)揮抗菌和抗病毒活性的量在溶液中單獨(dú)使用。此外，甘草酸或其銨鹽、二鉀鹽還有比蔗糖高約50倍的甜味。
選用的溫和消毒劑在緩沖液中單獨(dú)使用，其用量范圍有所不同，最佳濃度已經(jīng)確定，如下表3所示表3

按照常規(guī)包裝本發(fā)明緩沖液，以保存、分配以及隨后在多劑量容器中使用，還所述容器裝配有適宜的壓力計(jì)量泵，能將溶液均勻地噴進(jìn)/到咽喉、口腔和牙齦上。但是，這種情況下的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)是，由于反復(fù)使用泵導(dǎo)致內(nèi)部壓力減小，污染的空氣將從外部進(jìn)入容器引起意外的污染或者菌落在溶液中增殖。
因此，除非購(gòu)買更先進(jìn)的但價(jià)格較高的泵，并裝配適宜的過(guò)濾系統(tǒng)對(duì)補(bǔ)償內(nèi)部壓力降低而進(jìn)入容器的外部空氣進(jìn)行消毒，緩沖溶液還必須包含(F)防腐劑或者其混合物，選用常規(guī)品種，以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的量使用，以達(dá)到對(duì)溶液中微生物的充分控制，并且與局部實(shí)施方式相容，從化學(xué)的角度來(lái)說(shuō)，不但與溶液中的其它組分，而且與所使用的多劑量系統(tǒng)相容。典型的防腐劑選自傳統(tǒng)的對(duì)羥基苯甲酸酯類(parabens)，如甲基對(duì)羥基苯甲酸酯(methylp-hydroxybenzoate)或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯(propylp-hydroxybenzoate)，單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用，而且還特別包括乙二胺四乙酸鈣二鈉(disodium calcium edetate)(即，不單純是腐蝕牙釉質(zhì)鈣的二鈉鹽)，或者苯甲酸鈉。
以適宜的濃度在緩沖溶液中使用選用的防腐劑，防止細(xì)菌污染和增殖，如下表4中所示表4

也可采用上述防腐劑中兩種或者兩種以上的混合物。優(yōu)選地，混合物中的每種組分的含量在上表4指定的范圍內(nèi)。
最后，為了提高緩沖溶液最終技術(shù)、藥學(xué)以及感官特性，記住味道對(duì)于噴入口腔的產(chǎn)品是不可忽略的因素，從技術(shù)和感官特性的角度，本發(fā)明的藥物制劑有必要加入其它助劑，如下所示(G)各個(gè)助劑的特性、質(zhì)量以及濃度視情況而定，取決于初始的緩沖溶液和所需要獲得的制劑的最終特性。
對(duì)于各助劑的質(zhì)量，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員肯定能夠選擇那些符合下列主要藥典(Eur.Ph.，USP，JP，F(xiàn)U，BP)專論質(zhì)量規(guī)格說(shuō)明的。如果沒(méi)有專論，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠選擇盡量符合專著說(shuō)明的助劑，專著如“Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy”，20thEdition，editors A.R.Gennaro et al.University of the Sciences inPhiladelphia College或者“Handbook of Pharmaceutical Exipients”，4th Edition，2003，American Pharmaceutical Association。
以下實(shí)施例僅僅提供示意性的具體助劑，相關(guān)的各種緩沖溶液的最佳濃度在實(shí)施例中示出。
優(yōu)選助劑及其濃度不限于各緩沖溶液，且不限定本發(fā)明，可能能夠采用相似的成分進(jìn)行適當(dāng)?shù)靥鎿Q，并且獲得總體上與本發(fā)明相符合的結(jié)果。
盡管如此，實(shí)施例中所述成分的質(zhì)和量是仔細(xì)優(yōu)化的結(jié)果，而不是偶然所得，包含了創(chuàng)造性的步驟。以下實(shí)施例中優(yōu)選的助劑如下-甘油(粘度劑)-山梨醇、木糖醇(甜味劑)-乙醇(流化劑)-蓖麻油40聚乙氧基化物<castor oil 40 polyethoxylate>(稠化劑)-糖精鈉，乙?；前匪徕?amp;lt;acesulfame potassium>(甜味劑)-薄荷精油，天然薄荷香料，天然桃味香料(天然香精或者香料)-專利藍(lán)V-E131，E-124(色素)。
按照上述步驟，采用藥學(xué)領(lǐng)域通常使用的方法和設(shè)備制備本發(fā)明溶液，但這既不是必須的，也不是對(duì)本發(fā)明的限定。實(shí)際上，根據(jù)采用的特定配方和批量制備的，總體積，可能需要進(jìn)行調(diào)整，但是仍然可以獲得與本發(fā)明相匹敵的結(jié)果。
所述溶液通常以適宜的容器包裝后保存、運(yùn)輸、銷售和使用，該容器裝配有計(jì)量泵和分散器，可以直接噴入/到口腔或者咽喉、牙齦上。特別地，溶液最好包裝在多劑量容器中，所述容器配有壓力操作泵，所述泵裝有分配器(各種類型和形狀)，使得溶液均勻噴入口腔。
通常，每次噴射的溶液量隨活性成分濃度的效果而變化，但對(duì)于實(shí)施例的配方，每次噴射劑量的理想量為100-300微升，優(yōu)選每次噴射劑量為200微升。
本發(fā)明藥物制劑用于口腔、咽喉和牙齦感染和疼痛的局部治療，該制劑還含有溫和的消毒劑，用于治療通常與之相伴的細(xì)菌和病毒引起的癥狀。所述制劑還對(duì)口腔粘膜炎癥/充血以及伴隨的疼痛有幫助。本發(fā)明另一個(gè)重要的方面是使用木糖醇作為甜味劑，木糖醇具有特殊的抑菌、殺菌效果但不被微生物利用，并且不會(huì)產(chǎn)生牙斑以及相關(guān)的生齲效果。
為了使各個(gè)細(xì)節(jié)更加清楚，典型的本發(fā)明緩沖液實(shí)施例以表格形式介紹如下。
這些實(shí)施例是為了更好地說(shuō)明本發(fā)明，因此不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制，對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的任何改變也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1-3

(A)＝活性組分(B)＝緩沖有機(jī)胺(C)＝pH(D)＝水(藥用級(jí))(E)＝消毒劑(F)＝防腐劑(G)＝助劑以下組合物按照隨后實(shí)施例中描述的方法制備。
實(shí)施例4-7

(A)＝活性組分(B)＝緩沖有機(jī)胺(C)＝pH(D)＝水(藥用級(jí))(E)＝消毒劑(F)＝防腐劑(G)＝助劑以下組合物按照隨后實(shí)施例中描述的方法制備。
實(shí)施例8-10

(A)＝活性組分(B)＝緩沖有機(jī)胺(C)＝pH(D)＝水(藥用級(jí))(E)＝消毒劑(F)＝防腐劑(G)＝助劑以下組合物按照隨后實(shí)施例中描述的方法制備。
實(shí)施例11制備2000瓶用于噴射的實(shí)施例1組合物，每瓶裝15ml溶液。
2000瓶批量制備配方如下，每瓶裝15ml溶液。

階段1-溶液A將20升純凈水置入適宜的不銹鋼溶解器中，調(diào)溫至約80℃。完全溶解30.0克甲基對(duì)羥基苯甲酸酯和6.0克丙基對(duì)羥基苯甲酸酯。將溶液冷卻至室溫(25℃)。
階段2-溶液B在約30℃下在適宜的不銹鋼容器中混和3升水和3.0千克96％的乙醇。然后加入75.0克氟比洛芬并用葡甲胺(約63克)緩沖至pH7.1。
階段3-溶液C在連續(xù)攪拌溶液A的同時(shí)，加入3.0千克甘油、2.1千克山梨糖醇、720.0克氫化蓖麻油40聚乙氧基化物、45.0克糖精鈉和180.0克薄荷精油。攪拌至完全溶解。
階段4-緩沖溶液加純凈水至30升，檢測(cè)pH值。如果需要的話，加入葡甲胺緩沖至pH值7.1。
然后將緩沖液分配到小瓶中，用配有分配器的計(jì)量泵密封。然后將該系統(tǒng)裝入適宜的盒子中。按照這種方法，制得1865小瓶，每瓶15ml。
權(quán)利要求
1.一種水溶液形式的藥物制劑，包括(a)具有鎮(zhèn)痛活性的非甾體抗炎藥；(b)生物學(xué)相容的緩沖有機(jī)胺，提供自由的或者單取代的氨基或者其混合物，其量為適于將制劑的pH值緩沖至下述特定范圍；(c)pH在6.5-8.0之間；(d)藥品級(jí)水；其中所述的非甾體抗炎藥(a)是氟比洛芬和/或雙氯芬酸；生物學(xué)相容的緩沖有機(jī)胺(b)是D-葡糖胺、葡甲胺、緩血酸胺(三羥甲基氨基甲烷緩沖液)或者其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中氟比洛芬是消旋體或?qū)τ丑w形式，即(R)-(-)氟比洛芬和S-(+)氟比洛芬中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，包括(a)1.5-8.0mg/ml的氟比洛芬，優(yōu)選2.5mg/ml，和/或0.5-1.5mg/ml的雙氯芬酸，優(yōu)選0.74mg/ml。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的藥物制劑，pH值為7.0-7.5。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的藥物制劑，包括0.35-1.12mg/ml的D-葡糖胺；0.40-2.4mg/ml的葡甲胺；和/或0.10-0.75mg/ml的緩血酸胺。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的藥物制劑，其中的生物學(xué)相容的緩沖有機(jī)胺(b)的含量為適于將溶液的pH值緩沖到7.0-7.5。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的的藥物制劑，還包括如下助劑(e)溫和的消毒劑；和/或(f)一種或者多種防腐劑；其中，(e)溫和的消毒劑至少包括下述中的一種西吡氯銨，可選擇含量為1.0-6.0mg/ml，優(yōu)選5.0mg/ml；甘草酸或其鹽，可選擇含量為0.8-1.2mg/ml，優(yōu)選1.0mg/ml；(f)防腐劑至少包括下述中的一種甲基對(duì)羥基苯甲酸酯，可選擇含量為0.25-1.15mg/ml；丙基對(duì)羥基苯甲酸酯，可選擇含量為0.03-0.15mg/ml；乙二胺四乙酸鈣二鈉，可選擇量為0.1-1.0mg/ml；苯甲酸鈉，可選擇量為0.2-5.0mg/ml。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的藥物制劑，還包括至少一種下列助劑粘度劑、甜味劑、流化劑、稠化劑、著色劑、天然精油或者調(diào)味劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的的藥物制劑，所述助劑選自甘油、山梨醇、木糖醇、乙醇、蓖麻油40聚乙氧基化物、糖精鈉，乙?；前匪徕?、薄荷精油、天然薄荷香料、天然桃味香料和專利藍(lán)V-E131、E-124。
10.前述任一權(quán)利要求所述的藥物制劑在治療口腔和咽喉，特別是口、咽和牙齦炎癥中的應(yīng)用。
11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的藥物制劑，采用可噴射的漱口水形式，單元?jiǎng)┝康姆峙潴w積在100微升(0.1ml)-300微升(0.3ml)，優(yōu)選200微升(0.1ml)。
12.含有權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述藥物制劑的包裝藥物制劑，配備有計(jì)量泵。
13.制備權(quán)利要求1-11所述藥物制劑的方法，包括i)在溶液中溶解防腐劑；ii)將選用的非甾體抗炎藥溶解在水中或者水/乙醇混合物中，并用有機(jī)胺緩沖至特定的pH值；iii)向步驟i)的溶液中加入助劑，并將步驟i)的溶液與步驟ii)的非甾體抗炎藥和有機(jī)胺溶液混和；iv)加水至所需體積(或者重量)，如果需要的話，加入有機(jī)胺調(diào)pH值至預(yù)定值。
全文摘要
一種水溶液藥物制劑，包括(a)具有鎮(zhèn)痛活性的非甾體抗炎藥(NSAID)；(b)生物學(xué)相容的緩沖有機(jī)胺，帶有自由的或者單取代的氨基或者二者的混合物，其含量為適宜于將制劑的pH值緩沖至以下特定的范圍；(c)pH在6.5－8.0之間；(d)藥品級(jí)水；其中所述的NSAID(a)是氟比洛芬和/或雙氯芬酸；生物學(xué)相容緩沖有機(jī)胺(b)是D－葡糖胺、葡甲胺、緩血酸胺(三羥甲基氨基甲烷緩沖液)或其混合物。
文檔編號(hào)A61P11/04GK1925841SQ200480042643
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2004年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月13日
發(fā)明者保羅·艾伯特·維羅妮斯 申請(qǐng)人:治療科學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室