延遲釋放的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】由包含核心和用于核心的包衣的延遲釋放的制劑實(shí)現(xiàn)藥物至結(jié)腸的延遲釋放。所述核心包含藥物，且包衣包括內(nèi)層和外層。所述外層包含對(duì)結(jié)腸細(xì)菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約pH 5或以上的pH閾值的第二聚合物材料的混合物。所述內(nèi)層包含可溶于腸液或胃腸液中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料選自至少部分中和的聚羧酸聚合物及非離子聚合物。在其中第三聚合物材料是非離子聚合物的實(shí)施方案中，內(nèi)層包含緩沖劑和堿中的至少一種。本發(fā)明的制劑的優(yōu)點(diǎn)包括當(dāng)暴露于結(jié)腸條件時(shí)藥物的加速釋放以及施用后食物和/或酒精對(duì)藥物釋放的影響的減少或消除。
【專利說明】延遲釋放的藥物制劑
[0001] 本發(fā)明涉及延遲釋放的制劑，其具有含藥物的核心和延遲釋放包衣。具體而言，本 發(fā)明涉及用于遞送藥物至結(jié)腸的延遲釋放的制劑。
[0002] 將藥物靶向至腸眾所周知，且已經(jīng)已知超過100年。通常，藥物的靶點(diǎn)是小腸，盡 管結(jié)腸可以用作實(shí)現(xiàn)局部治療或全身治療的方法。對(duì)藥物包衣的需求根據(jù)靶點(diǎn)位置而不 同。為到達(dá)結(jié)腸，藥物需要通過小腸，且因此需要預(yù)期在結(jié)腸中釋放藥物、不在小腸中釋放 藥物的延遲釋放包衣。
[0003] 用于在小腸中釋放的包衣產(chǎn)品通常使用以pH依賴方式溶解或崩解的聚合物包 衣。在胃的低pH環(huán)境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到達(dá)小腸后，pH升至5及以上，且 聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可離子化的羧酸基團(tuán)。在較高的pH水平，所 述羧酸基團(tuán)離子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的該類型聚合物包括Eudragit? L 和 Eudragit? s。
[0004] 已知多種通過確保藥物的較早釋放而改善在小腸中的釋放的方法。 US2008/0200482是多個(gè)公開了部分中和羧酸基團(tuán)以降低崩解發(fā)生處的pH的參考文獻(xiàn)之 一。W02008/135090公開了片劑，其帶有部分中和物質(zhì)的內(nèi)層包衣，及較少中和或沒有中和 的外層包衣。這據(jù)說是當(dāng)從胃轉(zhuǎn)移出時(shí)在較早的時(shí)間點(diǎn)引起崩解。
[0005] 藥物在結(jié)腸中的釋放通常需要備選的方法。結(jié)腸易感多種疾病，包括炎癥性腸病、 腸易激綜合征、便秘、腹瀉、感染和癌癥。在這些情況下，靶向結(jié)腸的藥物可最大化治療的療 效。也可將結(jié)腸作為藥物進(jìn)入體循環(huán)的入口。已經(jīng)為結(jié)腸藥物遞送開發(fā)了多種制劑，包括 前藥及配方劑型，后者更加常見，因?yàn)樵摾砟钜驯蛔C明可應(yīng)用于其他藥物。
[0006] 在開發(fā)結(jié)腸藥物遞送劑型中，通過將天然多糖（是常駐結(jié)腸細(xì)菌多種酶的底物） 用作載體材料，也利用結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌的種群密度更高這一點(diǎn)。這些材料可完整地通過上胃腸 道區(qū)，但在進(jìn)入結(jié)腸后被消化。至今已研究的材料包括：直鏈淀粉、果膠、脫乙酰殼多糖和半 乳甘露聚糖。
[0007] 直鏈淀粉耐受上胃腸道酶的消化。但其在結(jié)腸內(nèi)被400種常駐在結(jié)腸中的細(xì)菌中 超過半數(shù)的細(xì)菌產(chǎn)生的a-淀粉酶發(fā)酵。
[0008] 將該細(xì)菌酶方法的多糖用于結(jié)腸藥物遞送的一個(gè)主要的吸引力是，所用材料是食 品級(jí)的，所以可安全地用于人類。常把它們用作包衣或作為基質(zhì)載體摻入核心材料，而當(dāng)它 們進(jìn)入結(jié)腸后被結(jié)腸細(xì)菌酶消化導(dǎo)致釋放所載藥物。該制劑的一個(gè)實(shí)例使用直鏈淀粉包 衣，公開于 EP0343993A(BTG International Limited)。
[0009] 但這些天然材料的主要的局限是它們?cè)诤橘|(zhì)中過度膨脹，從而導(dǎo)致所載藥物 在上胃腸道區(qū)浸出。為避免這個(gè)問題，已經(jīng)使用了天然存在的物質(zhì)與多種防滲材料的混合 物。
[0010] EP0502032A(British Technology Group Ltd)教導(dǎo)了用于含活性化合物的片劑 的含成膜纖維素或丙烯酸酯聚合物材料和無定形直鏈淀粉的外層包衣的應(yīng)用。所用的聚合 物材料是不依賴pH釋放的聚合物材料。
[0011] Journal of Controlled Release 中的一篇文章（Milojevic 等；38 ; (1996); 75-84)報(bào)道了關(guān)于將一系列不溶性聚合物摻入直鏈淀粉包衣以控制直鏈淀粉膨脹的研 究結(jié)果。評(píng)價(jià)了一系列纖維素和基于丙烯酸酯的共聚物，發(fā)現(xiàn)市購可得的乙基纖維素 (Ethoce廣)最有效控制膨脹。使用了依賴于pH的可溶性包衣-Eudragit^ Lioo，但 僅用于多層系統(tǒng)，所述多層系統(tǒng)包含用直鏈淀粉內(nèi)層包衣包被后再用Eudragit? Lioo外 層包衣包被的生物活性物質(zhì)。
[0012] W099/21536A(BTG International Limited)公開了另一種基于直鏈淀粉的包衣 組合物。該包衣組合物包含直鏈淀粉和由非水溶性的纖維素或丙烯酸酯聚合物材料制成的 非水溶性不依賴于pH的成膜聚合物的混合物。
[0013] W099/25325A(BTG International Limited)也公開了包含直鏈淀粉和乙基纖維 素（優(yōu)選）或不溶性的丙烯酸酯聚合物（備選）的緩釋包衣。該包衣組合物還包含增塑劑 及具體應(yīng)用于制備包含在60°C以上不穩(wěn)定的活性物質(zhì)的劑型的方法，因?yàn)樵摻M合物在低于 該溫度下制成。
[0014] W003/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)公開了有生物活性的潑尼松龍間苯 磺酸鈉的特異性緩釋包衣，其包含玻璃狀直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯。
[0015] GB2367002 (British Sugar PLC)公開了在緩釋包衣中使用多糖而不是無定形直 鏈淀粉。實(shí)例包括瓜兒膠、刺梧桐樹膠、黃芪膠和黃原膠。將這些多糖微粒分散于由例如纖 維素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜聚合物基質(zhì)中。
[0016] W001/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)公開了含有藥物和用于控制其 釋放的脫乙酰殼多糖（由殼多糖得到的多糖）的口服藥物制劑。將該藥物和脫乙酰殼多糖 混合成均勻的機(jī)械性粉狀混合物，其經(jīng)制粒，再任選地制成片劑?？墒褂媚c溶聚合物（如甲 基丙烯酸共聚物）進(jìn)行制粒，或可將顆粒包于疏松的腸溶包衣內(nèi)提供。
[0017] W02004/052339A (Salvona LLC)公開了依賴于pH的藥物釋放系統(tǒng)，其是固體疏水 性納米球的自由流動(dòng)的粉劑，其包含包入pH-敏感性微球膠囊內(nèi)的藥物。所述納米球由藥 物結(jié)合蠟材料制成，pH-敏感性微球由pH-敏感性聚合物（如Eudragit'?:聚合物）結(jié)合 水-敏感性材料（如多糖）制成。
[0018] European Journal of Pharmaceutical Sciences 中的一篇文章（Akhgari et al ;28 ;March 2006 ;307-314)報(bào)道了將某些聚甲基丙烯酸酯聚合物尤其用于控制菊粉膨 脹的研究結(jié)果。所檢測(cè)的聚甲基丙烯酸酯聚合物是Eudragit? RS、Eudragit'? RU Eudragit? RS 和 Eudragit? RL 的 l: 1 混合物、 Eudragit^ FS 及 Eudragit* RS 和Eudragit# s的1:1混合物。
[0019] US5422121 ( Rdhm GmbH)公開了被包入殼材料的具有含至少一種活性成分的核 心的口服劑型，所述殼材料包含在結(jié)腸內(nèi)分解的多糖，及與其混合的成膜聚合物。多糖與 成膜聚合物的重量比為1:2至5:1，優(yōu)選1:1至4:1?？梢允褂媚臀敢盒愿綦x層來制止活 性成分從核心的過早擴(kuò)散。參考文獻(xiàn)尤其例證了具有Eudragit? L30D內(nèi)隔離層和含 Eudragit? L30D和瓜爾膠的外層的片劑（實(shí)施例2)。
[0020] W096/3632IA公開了含核心（包含比沙可啶）和用于核心的腸聚合物包衣（包含 至少一種內(nèi)包衣層和外包衣層）的口服劑型。所述或各內(nèi)包衣層是在約5至約6. 3的pH開 始溶于含水介質(zhì)中的腸聚合物，且外包衣層是在約6. 8至約7. 2的pH開始溶于含水介質(zhì)中 的腸聚合物。所述用于內(nèi)層的腸聚合物包衣材料選自鄰苯二甲酸醋酸纖維素；乙酸偏苯三 酸纖維素；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯鄰 苯二甲酸酯；聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:1 ;聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯）1:1 ; 及其可配伍混合物。
[0021] W02007/122374A公開了結(jié)腸藥物遞送制劑，其中使用了 pH依賴的成膜聚合物材 料和多糖、諸如淀粉的混合物。盡管已知該制劑顯示藥物的延遲釋放、隨后相對(duì)快速的釋 放，但如果藥物釋放在結(jié)腸中更快會(huì)更優(yōu)選。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了用于口服施用以將藥物遞送至受試者結(jié)腸的延 遲釋放的藥物制劑，所述制劑包含核心和用于核心的包衣，所述核心包含藥物，且包衣包含 外層和內(nèi)層，其中所述外層包含對(duì)結(jié)腸細(xì)菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約pH 5 或以上的pH閾值的第二聚合物材料的混合物，且其中所述內(nèi)層包含可溶于腸液或胃腸液 中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料選自至少部分中和的聚羧酸聚合物及非離子聚 合物，條件是當(dāng)所述第三聚合物材料是非離子聚合物時(shí)，所述內(nèi)層包含至少一種選自緩沖 劑和堿的添加劑。
[0023] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)層（含可溶于腸液或胃腸液中的聚合物、例如部分或完 全中和的聚羧酸聚合物）和對(duì)結(jié)腸細(xì)菌的攻擊敏感的第一聚合物材料（例如多糖）與具有 約pH 5或以上的pH閾值的第二聚合物材料（例如與內(nèi)層聚合物的類型相同、但是非-中 和的或比第三聚合物材料部分中和的程度更低的聚羧酸聚合物）的混合物的外層的包衣 具有比設(shè)計(jì)用于在結(jié)腸中特定部位釋放的對(duì)比的包衣更優(yōu)異的結(jié)腸-釋放特性。在這一點(diǎn) 上，當(dāng)與對(duì)比的結(jié)腸釋放制劑比較時(shí)，藥物從本發(fā)明的制劑中的釋放顯示在結(jié)腸中加速。不 希望被任何特定的理論所束縛，本發(fā)明人認(rèn)為一旦腸液或胃腸液滲透外層，則內(nèi)層在外層 之前開始溶解從而在核心和外層之間形成流體區(qū)域。所述流體區(qū)域不僅促進(jìn)外層從內(nèi)部的 溶解和/或崩解，而且軟化并開始分散核心，從而使得當(dāng)外層降解時(shí)，藥物從核心更快地釋 放。
[0024] 優(yōu)選第一聚合物材料包含至少一種選自以下的多糖：淀粉；直鏈淀粉；支鏈淀粉； 脫乙酰殼多糖；硫酸軟骨素；環(huán)糊精；右旋糖酐；普魯蘭多糖（pullulan);角叉菜膠；小核 菌葡聚糖；殼多糖；凝膠多糖（curdulan)和果聚糖。特別優(yōu)選第一聚合物材料是淀粉。
[0025] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二聚合物材料是陰離子聚合物材料，且更優(yōu)選地是（甲 基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基酯的陰離子型共聚物。
[0026] 第三聚合物材料優(yōu)選是陰離子聚合物材料，且更優(yōu)選地是至少部分中和、優(yōu)選完 全中和的（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基酯的共聚物。
[0027] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二聚合物材料是與第三聚合物材料在中和之前類型 相同的（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基酯的共聚物。
[0028] 在一個(gè)特別有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及延遲釋放的藥物制劑，其包含核心和 用于核心的包衣，核心包含藥物；且包衣包含外層和內(nèi)層，其中外層包含淀粉及（甲基）丙 烯酸和（甲基）丙烯酸Ch烷基酯的共聚物的混合物；且內(nèi)層包含（甲基）丙烯酸和（甲 基）丙稀酸Cp4燒基醋的完全中和的共聚物。
[0029] 對(duì)結(jié)腸細(xì)菌攻擊敏感的一些材料、例如直鏈淀粉當(dāng)暴露于含水液體、例如胃腸液 時(shí)膨脹。所述膨脹是不希望的，因?yàn)槠渫ǔ?dǎo)致藥物的過早釋放。通過包含具有PH 5或以 上的pH閾值的pH依賴性物質(zhì)控釋膨脹。
[0030] 本發(fā)明的進(jìn)一步的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)（與例如W001/76562A中公開的制劑相比）是在延長 的時(shí)期內(nèi)（即當(dāng)包衣完整、且正在溶解/崩解時(shí)）基本無藥物釋放，之后藥物相對(duì)快速釋 放。這與均勻片劑相反，藥物從均勻片劑外層逐漸釋放，而不是繼延遲后的脈沖式釋放。
[0031] 與W02007/122374A相比本發(fā)明的又一個(gè)技術(shù)優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)制劑暴露于結(jié)腸環(huán)境條件 下時(shí)藥物的加速釋放。
[0032] 第一聚合物材料
[0033] 第一聚合物材料通常包含多糖，其優(yōu)選包含多個(gè)葡萄糖單元，例如多聚葡萄糖苷。 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述多糖為至少一種選自以下的多糖：淀粉；直鏈淀粉；支鏈淀 粉；脫乙酰殼多糖；硫酸軟骨素；環(huán)糊精；右旋糖酐；普魯蘭多糖；角叉菜膠；小核菌葡聚 糖；殼多糖；凝膠多糖和果聚糖。進(jìn)一步優(yōu)選多糖是淀粉、直鏈淀粉或支鏈淀粉、最優(yōu)選是 淀粉。
[0034] 本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過使用包括部分公知常識(shí)的技術(shù)確定聚合物材料是否易 于被結(jié)腸細(xì)菌攻擊。例如，可使預(yù)定量的給定材料與含有來自結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌的酶的分 析物接觸，并可測(cè)定期間該材料的重量變化。
[0035] 所述多糖優(yōu)選是淀粉。淀粉通常提取自天然來源如谷類、豆類和根莖類。用于本 發(fā)明的合適的淀粉典型地是食品級(jí)淀粉，包括大米淀粉、小麥淀粉、玉米（或玉蜀黍）淀粉、 豌豆淀粉、土豆淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、高粱淀粉、西米淀粉和葛粉淀粉。下文示例說明 了玉米淀粉的應(yīng)用。
[0036] 淀粉典型地是兩種不同多糖即直鏈淀粉和支鏈淀粉的混合物。不同的淀粉含有不 同比例的這兩種多糖。大多數(shù)天然（未修飾的）玉蜀黍淀粉含有約20wt%至約30wt%直鏈 淀粉，其余成分至少基本上由支鏈淀粉組成。適用于本發(fā)明的淀粉一般含有至少〇. lwt%， 例如至少10%或15%，優(yōu)選至少35wt%的直鏈淀粉。
[0037] "高直鏈淀粉"即具有至少50wt%直鏈淀粉的淀粉是適合的。特別適合的淀粉具 有約55wt%至約75wt%、例如約60wt%或約70wt%的直鏈淀粉。特別地，具有約50wt%至 約60wt %直鏈淀粉的淀粉也是適合的。
[0038] 適用于本發(fā)明的淀粉可含有多至100%支鏈淀粉，更典型約0. lwt%至約 99. 9wt %支鏈淀粉。"低直鏈淀粉"，即含有不多于50wt %直鏈淀粉，且含有至少50wt %支 鏈淀粉，例如含有多至75wt%支鏈淀粉，甚至含有多至99wt%支鏈淀粉的淀粉仍適合。所 述淀粉可以是，例如未修飾的蠟狀玉米淀粉。其通常包含約100%支鏈淀粉。
[0039] 優(yōu)選的淀粉具有不超過50wt%的支鏈淀粉。如上文所示，特別適合的淀粉為具有 約25wt%至約45wt%支鏈淀粉、例如約30wt%或約40wt%支鏈淀粉的"高直鏈淀粉"。特 別地，具有約40wt%至約50wt%支鏈淀粉的淀粉也是適合的。
[0040] 本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠測(cè)定任何給定淀粉中的直鏈淀粉和支鏈淀粉的相對(duì)比例。例 如，可以使用近紅外光譜（"NIR"）測(cè)定淀粉中直鏈淀粉和支鏈淀粉的含量，其中使用通過 對(duì)實(shí)驗(yàn)室制備的已知這兩種組分含量的混合物的NIR得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線。還可用淀粉葡糖苷 酶將淀粉水解為葡萄糖。經(jīng)過酶催化的一系列磷酸化和氧化反應(yīng)，可生成還原型煙酰胺腺 嘌呤二核苷酸磷酸（"NADPH"）。生成的NADPH量是原來的葡萄糖含量的化學(xué)當(dāng)量。已有 用于此過程的合適的測(cè)試試劑盒（如R-Biopharm GmbH, Germany)?？墒褂玫牧硗庖环N方 法包括，用細(xì)菌酶（如a-淀粉酶）消化所述包衣產(chǎn)生短鏈脂肪酸（"SCFA")，其可通過氣 液色譜法使用毛細(xì)管柱來定量。
[0041] 優(yōu)選的淀粉具有玻璃狀直鏈淀粉，盡管無定形的直鏈淀粉也可結(jié)合本發(fā)明使用。
[0042] 本發(fā)明中優(yōu)選的淀粉是"現(xiàn)成"的淀粉，即在用于本發(fā)明前無需加工的淀粉。尤其 適合的"高直鏈淀粉"的實(shí)例包括：Hylon?VII (National Starch, Germany)、Eurylon?6 (或 VI)或 Amylo NI-460 或 Amylo N_400(Roquette， Lestrem， France)或 Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, USA),其均為具有約50wt%至約75wt%直鏈淀粉的玉蜀黍 淀粉的實(shí)例。
[0043] 第二聚合物材料
[0044] 本發(fā)明涉及使用以依賴于pH的方式溶解的第二聚合物材料。所述第二材料是pH 敏感的成膜聚合物，即具有"pH閾值"，低于此pH時(shí)其不溶于含水介質(zhì)，在此pH，或高于此 PH時(shí)其可溶于含水介質(zhì)。因此，周圍介質(zhì)的pH觸發(fā)第二聚合物材料的溶解，且無（或基本 上無）第二聚合物材料在PH閾值以下溶解。一旦周圍介質(zhì)達(dá)到（或超過）所述pH閾值， 第二聚合物材料變?yōu)榭扇堋?br> [0045] 貫穿說明書的術(shù)語"不溶的"用于意指在給定pH下，Ig的聚合物材料需要多于 10, OOOml溶劑或"周圍介質(zhì)"來溶解。此外，術(shù)語"可溶的"用于意指在給定pH下Ig的聚合 物材料需要少于10, 〇〇〇ml、優(yōu)選少于5, 000ml、更優(yōu)選少于1000ml、甚至更優(yōu)選少于IOOml 或IOml的溶劑或周圍介質(zhì)來溶解。
[0046] 關(guān)于"周圍介質(zhì)"，本發(fā)明人意指胃液和腸液或設(shè)計(jì)用于在體外再現(xiàn)胃液或腸液的 含水溶液。
[0047] 胃液的正常pH通常在pH 1-3的范圍。第二聚合物材料在低于pH5下不溶，且在 大約PH 5或以上可溶，因此其通常不溶于胃液。這種材料可被稱為耐胃液材料或"腸溶"材 料。
[0048] 第二聚合物材料具有pH 5或以上的pH閾值、例如約pH 5. 5或以上、優(yōu)選約pH 6 或以上、且更優(yōu)選約pH 6. 5或以上。第二聚合物材料通常具有不超過約pH 8的pH閾值、 例如不超過約pH 7. 5、且優(yōu)選不超過約pH 7.2。優(yōu)選地，第二聚合物材料具有腸液中發(fā)現(xiàn) 的pH范圍內(nèi)的pH閾值。人與人的腸液pH可不同，但在健康的人中pH在十二指腸中一般 為約pH 5至6,在空腸中為約6至8,在回腸中為約7至8,且在結(jié)腸中為約6至8。第二聚 合物材料優(yōu)選具有約6. 5的pH閾值，即在pH 6. 5以下不溶，且在約pH 6. 5或以上可溶，且 更優(yōu)選具有約7的pH閾值，即在pH 7以下不溶，且在約pH 7或以上可溶。
[0049] 可通過簡(jiǎn)單滴定技術(shù)（本領(lǐng)域技術(shù)人員的公知常識(shí)的一部分）測(cè)定物質(zhì)開始可溶 的pH閾值。
[0050] 第二聚合物材料通常是成膜聚合物材料、諸如聚甲基丙烯酸酯聚合物、纖維素聚 合物或基于聚乙烯的聚合物。適合的纖維素聚合物的實(shí)例包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素 (CAP);乙酸偏苯三酸纖維素（CAT);和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMC-AS)。適合的 基于聚乙烯的聚合物的實(shí)例包括聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)。
[0051] 第二材料優(yōu)選是"陰離子"聚合物材料，即含可在含水介質(zhì)中離子化的基團(tuán)以形成 陰離子的聚合物材料（參見下文），且更優(yōu)選地是（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸Cp 4烷 基酯共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。該共聚物被稱為聚（甲基丙烯 酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物。此類共聚物的適合的實(shí)例通常是陰離子的且不持續(xù)釋放聚 甲基丙烯酸酯。這種共聚物的羧酸基團(tuán)與甲基酯基團(tuán)的比例（"酸：酯比"）決定該共聚物 可溶的pH。酸：酯比可為約2:1至約1:3,如約1:1，或優(yōu)選約1:2。優(yōu)選的陰離子共聚物的 分子量（"MW"）通常為約 120, 000 至 150, 000g/mol，優(yōu)選約 125, OOOg/mol 或約 135, OOOg/ mol 〇
[0052] 優(yōu)選的陰離子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物具有約125, 000g/m〇l 的分子量。此類聚合物的適合的實(shí)例具有約1:1的酸：酯比例和約pH 6的pH閾值，或具 有約1:2的酸：酯比例和約pH 7的pH閾值。
[0053] 具有約125, 000g/mol的分子量、約1:1的酸：酯比例和約pH 6的pH閾值的 適合的陰離子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物的特定的實(shí)例以商品名 Eudragit? L銷售。該聚合物可以以粉末形式（Eudragit? L 1〇〇)獲得，或以有機(jī)溶 液形式（12. 5% ) (Eudragit3v L 12. 5)獲得。
[0054] 具有約125, 000g/mol的分子量、約1:2的酸：酯比例和約pH 7的pH閾值的 適合的陰離子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物的特定的實(shí)例以商品名 Eudragit? S銷售。該聚合物可以以粉末形式（Eudragit? S 1〇〇)獲得，或以有機(jī)溶 液形式（12. 5% ) (Eudragit# s 12. 5)獲得。
[0055] 第二聚合物材料可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。優(yōu)選的聚（甲基丙烯 酸/丙烯酸乙酯）共聚物具有約300, 000至350, 000g/mol、例如約320, OOOg/mol的分子 量。此類共聚物的適合的實(shí)例具有約1:1的酸：酯比例和約pH 5. 5的pH閾值。
[0056] 適合的陰離子型聚（甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯）共聚物的特定的實(shí)例可以以粉末 形式獲得，并以商品Eudragit? L 100-55銷售，或可以以水分散系（30% )形式獲得，并 以商品名Eudragit? L 30D-55銷售。
[0057] 第二聚合物材料可以是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物。 優(yōu)選的聚（丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸）共聚物具有約250, 000至約 300, 000g/m〇l、例如約280, 000g/m〇l的分子量。此類共聚物的適合的實(shí)例具有約7:3:1的 丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸比例，由此提供約1:10的酸：酯比例和約PH 7 的pH閾值。
[0058] 適合的陰離子型聚（丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯）共聚物的特定 的實(shí)例可以以水分散系（30% )形式獲得，并以商品名Eudragit? FS 30D銷售。
[0059] Eudragit氣共聚物由 Evonik GmbH, Darmstadt, Germany 制造和 / 或銷售。
[0060] 可酌情使用成膜聚合物材料的混合物。例如，第二聚合物材料可以是至少兩種不 同的具有約pH 5和以上的pH閾值的聚合物的共混物。優(yōu)選地，混合物中的各聚合物是不 同的聚甲基丙烯酸酯聚合物。在第二聚合物材料是兩種不同的具有約PH 5或以上的pH閾 值的聚合物的共混物的實(shí)施方案中，所述聚合物在共混物中可以以約1:99至約99:1的聚 合物重量比例、例如約10:90至約90:10或25:75至約75:25或約40:60至約60:40、例如 約50:50的聚合物重量比例存在。
[0061] 適合的混合物的實(shí)例可包括EudragiP L和Eudragit4s S的混合物、例如1:1 的混合物。進(jìn)一步的實(shí)例可包括Eudragit S和Eudragit FS的共混物、例如50:50的共混 物。
[0062] 為避免疑問，術(shù)語"混合物"和"共混物"在形成第二聚合物材料的聚合物的混合 物或共混物的語境中可互換使用。
[0063] 然而，優(yōu)選僅使用特定的成膜聚合物材料，如聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯） 共聚物。尤其優(yōu)選僅將Eudragit? s用作第二聚合物材料。
[0064] 外層
[0065] 第一聚合物材料與第二聚合物材料的比例通常為至少1:99、例如至少10:90、和 優(yōu)選至少25:75。所述比例通常不超過99:1、例如不超過75:25、且優(yōu)選不超過60:40。在 一些實(shí)施方案中，所述比例不超過35:65。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述比例為10:90至 75:25、例如10:90至60:40、且優(yōu)選25:75至60:40。在一些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述 比例為15:85至35:65、例如25:75至35:65、且優(yōu)選約30:70。在其他特別優(yōu)選的實(shí)施方案 中，所述比例為40:60至約60:40、例如約50:50。
[0066] 第一和第二聚合物材料的混合物優(yōu)選是基本同質(zhì)的。
[0067] 任選地，常規(guī)的賦形劑諸如選自用于膜形成的增塑劑（例如，檸檬酸三乙酯）、抗 粘劑（諸如單硬脂酸甘油酯或GMS)和表面活性劑（諸如聚山梨酯80)的那些賦形劑被包 含的量多至外層包衣制備物的最終組合物的30wt %。
[0068] 核心的外層包衣的厚度通常約10 U m-約150 ii m。但特定包衣的厚度將取決于該 包衣的組成。例如，包衣的厚度與該包衣中的多糖含量成正比。因此，在包含約30:70比 例的高直鏈淀粉和Eudragit? S的包衣的實(shí)施方案中，所述包衣的厚度為約70iim至約 130 iim，優(yōu)選約90 iim至約IlOii m。給定包衣組合物的厚度（以iim計(jì)量）與核心的大小 無關(guān)。
[0069] 外層包衣的厚度與核心的大小無關(guān)，但對(duì)于具有約5x KT4Iii至約25mm的直徑的核 心，通常等于約2111〖/〇112至約1011^/〇]1 2、優(yōu)選約211^/〇112至約811^/〇]12、且最優(yōu)選約411^/〇11 2 至約8mg/cm2 (基于總聚合物材料的干重量）。
[0070] 第三聚合物材料
[0071] 本發(fā)明的制劑另外具有位于核心和外層之間的內(nèi)層。所述內(nèi)層包含第三聚合物材 料，其不可溶于胃液中、并可溶于腸液中的，但優(yōu)選在胃液和腸液（本文稱為胃腸液）中均 可溶。
[0072] 關(guān)于"胃液"，本發(fā)明人意指哺乳動(dòng)物、特別是人的胃中的含水液體。是液體包含多 至約0. IN鹽酸和相當(dāng)大量氯化鉀和氯化鈉，并通過活化消化酶類和使攝入的蛋白質(zhì)變性 而在消化中其關(guān)鍵作用。胃酸由排列在胃的細(xì)胞產(chǎn)生，且其他細(xì)胞產(chǎn)生碳酸氫鹽，其用作緩 沖劑以防止胃液變得太酸。
[0073] 關(guān)于"腸液"，本發(fā)明人意指哺乳動(dòng)物、特別是人的腸腔中的含水液體。腸液是淺黃 色含水液體，由在腸壁排列的腺體分泌。腸液包括小腸中發(fā)現(xiàn)的液體，即十二指腸中發(fā)現(xiàn)的 液體（或"十二指腸液"）、空腸中發(fā)現(xiàn)的液體（或"空腸液"）和在回腸中發(fā)現(xiàn)的液體（或 "回腸液"）和大腸中發(fā)現(xiàn)的液體、例如"結(jié)腸液"。
[0074] 技術(shù)人員可以容易地決定聚合物是否可溶于胃液和/或腸液中。如果聚合物在1 至3的pH可溶于水（或水溶液）中、例如緩沖液中，則該聚合物通常將可溶于胃液中。類 似地，如果聚合物在5至8的pH可溶于水中（或水溶液、例如緩沖液），則該聚合物通常將 可溶于腸液中。或者，胃液和腸液的組成是已知的，且可在體外復(fù)制。如果聚合物在體外可 溶于人工胃液或腸液中，則其通常在體內(nèi)將分別可溶于胃液或腸液中。
[0075] 原則上任何藥理學(xué)可接受的水溶性成膜聚合物適合用作第三聚合物材料。水溶性 聚合物的溶解度可取決于PH，即第三聚合物材料可以是具有pH閾值的pH敏感型聚合物。 在此類實(shí)施方案中，第三聚合物材料的PH閾值少于第二聚合物材料的pH閾值、通常少于第 二聚合物材料的pH閾值至少0. 5pH單位、且優(yōu)選少于0. 5至3. 5pH單位。第三聚合物材料 的pH閾值通常為約pH 4. 5至約pH 7. 5。
[0076] 第三聚合物材料可溶于至少一種選自胃液、十二指腸液、空腸液和回腸液的液體 中。然而，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第三聚合物材料在水中的溶解度不依賴于pH ;至少不在腸 中發(fā)現(xiàn)的pH范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第三聚合物材料可溶于胃和腸的任何點(diǎn)的液體 中，即胃腸液中。
[0077] 用作第三聚合物材料的適合的聚合物優(yōu)選包含可在含水介質(zhì)中離子化以形成陰 離子的基團(tuán)。在本領(lǐng)域中已知所述聚合物為"陰離子"聚合物。適合的陰離子聚合物包括 聚羧酸聚合物，即包含多個(gè)可在含水介質(zhì)、諸如腸液中離子化以形成羧酸根陰離子的羧酸 官能團(tuán)的聚合物或共聚物。
[0078] 在其中第三聚合物材料是聚羧酸聚合物的實(shí)施方案中，優(yōu)選第三聚合物材料是至 少部分中和的，即至少部分、例如至少10 %、優(yōu)選至少25 %、更優(yōu)選至少50 %、且最優(yōu)選至 少90%的羧酸基團(tuán)是羧酸根陰離子形式。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，第三聚合物材料中所 有的羧酸基團(tuán)為羧酸根陰離子形式。在本文中所述聚合物被稱為"完全中和的"。
[0079] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二和第三聚合物材料基于相同的聚羧酸聚合物，第三聚 合物材料具有比第二聚合物材料更高的中和的程度。例如，對(duì)于特定的聚羧酸聚合物，第二 聚合物材料可以是非-中和形式，第三聚合物材料是部分或完全中和的形式。或者，第二聚 合物材料可以是部分中和形式，第三聚合物材料也可以是部分中和形式（但部分中和的程 度更高）或是完全中和形式。
[0080] 適合的聚羧酸聚合物的實(shí)例包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯 二甲酸酯（PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 (HPMC-AS)、乙酸偏苯三酸纖維素（CAT)、黃原膠、藻酸鹽和紫膠。然而，聚羧酸聚合物優(yōu)選 選自（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基例如Ch烷基酯的共聚物，且甲基丙烯酸和甲 基丙烯酸甲酯的共聚物特別適合。該聚合物被稱為聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共 聚物或"聚甲基丙烯酸酯"。在這些共聚物中羧酸基團(tuán)與甲酯基團(tuán)比例（"酸：酯比例"） 決定了共聚物可溶的pH。酸：酯比例可以是約2:1至約1:3、例如約1:1、或優(yōu)選地約1:2。 優(yōu)選的陰離子共聚物分子量（"MW"）通常為約120, OOO至150, 000、優(yōu)選約125, OOO或約 135, 000。
[0081] 用于第三聚合物材料的優(yōu)選的共聚物在上文涉及第二聚合物材料的部分詳細(xì) 討論，且包括 Eudragit?5 L; Eudragit*. s; Eudragit*. FS 3〇D; Eudragitjs L30D-55 ;和 Eudragit? L100-55。
[0082] 示例性的聚合物可用作非中和形式的第三聚合物材料（條件是所述聚合物的pH 閾值低于第二聚合物材料的pH閾值-參見上文），或者可以以至少部分、更優(yōu)選完全中和 的形式使用。
[0083] 適合用作第三聚合物材料的部分中和的聚合物和它們的制備方法在本領(lǐng)域中已 知，例如來自US2008/0200482A和W02008/135090A。這些聚合物可通過向包衣溶液中加入 另外的堿來完全中和。
[0084] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第三聚合物材料是至少部分、優(yōu)選完全中和的（甲基）丙烯 酸和（甲基）丙烯酸(V4烷基酯的共聚物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，第三聚合物材料是 完全中和的（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸甲酯的共聚物，特別是Eudragit'? S。
[0085] 本發(fā)明人已經(jīng)觀察到完全中和的Eudmgit'? S能形成膜，并可不依賴于至少在 腸中發(fā)現(xiàn)的pH范圍（例如約pH 5至約pH 8)地容易地和完全地溶于水中。在本發(fā)明中特 別優(yōu)選完全中和的Eudragit? S用作第三聚合物材料。
[0086] 適合用作第三聚合物材料的其它的聚合物包括藥理學(xué)可接受的非離子聚合物，即 在含水介質(zhì)中不離子化的藥理學(xué)可接受的聚合物。在這些實(shí)施方案中，內(nèi)層另外包含至少 一種選自緩沖劑和堿的添加劑。特別地，這些實(shí)施方案的內(nèi)層優(yōu)選包含堿和任選地包含緩 沖劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)層包含緩沖劑和堿二者。緩沖劑和堿的適合的實(shí)例在下文 討論。
[0087] 適合的非離子聚合物的實(shí)例包括甲基纖維素（MC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基 甲基纖維素（HPMC)、聚（環(huán)氧乙烷）-接枝-聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙二醇 (PEG)和聚乙烯醇（PVA)。
[0088] 可酌情使用成膜聚合物材料的混合物。此類混合物中的聚合物組分可以是陰離 子聚合物、非離子聚合物或陰離子和非離子聚合物的混合物。適合的混合物的實(shí)例會(huì)包括 E.udragit.J<) L和Eudragit? S的混合物、例如1:1混合物及Eudragit辦.S和HPMC的 混合物、例如1:1混合物。然而，特別優(yōu)選僅使用特定的成膜聚合物材料、例如聚（甲基丙 烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物和Eudragit? S。
[0089] 堿
[0090] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)層包含至少一種堿。堿的目的是一旦腸液開始滲透外層 時(shí)在外層下面提供堿性環(huán)境。不希望受到任何特定理論所束縛，本發(fā)明人相信所述堿性環(huán) 境促進(jìn)溶出，并由此也促進(jìn)外層的崩解，因?yàn)閴A性環(huán)境的PH超過第二聚合物材料的pH閾 值，因此一旦外層包衣溶解和/或崩解，加速藥物從制劑的釋放。
[0091] 原則上，可使用任何藥理學(xué)可接受的堿。所述堿通常是非-聚合物化合物。適合 的堿包括無機(jī)堿、諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銨和有機(jī)堿諸如三乙醇胺、碳酸氫鈉、 碳酸鉀、磷酸三鈉、枸櫞酸鈉或生理耐受的胺類諸如三乙胺。一般優(yōu)選氫氧化物堿、且特別 優(yōu)選氫氧化鈉。
[0092] 在其中第三聚合物材料是完全中和的聚羧酸聚合物的實(shí)施方案中，包埋在內(nèi)層中 的堿通常是用于中和聚合物、并將內(nèi)層包衣制備物的PH調(diào)節(jié)至約pH 7. 5至約pH 10的堿 (參見下文）。
[0093] 在其中第三聚合物材料是非離子聚合物的實(shí)施方案中，內(nèi)層通常包含堿或更典型 地包含堿和緩沖劑的組合。
[0094] 內(nèi)層存在的堿的量將至少部分取決于在對(duì)給定批次的核心包衣之前的內(nèi)層包衣 制備物的最終PH ;批次中待包衣的核心的數(shù)量；在該批次的包衣過程中使用的內(nèi)層包衣制 備物的量；和在浪費(fèi)的包衣制備物的量方面的包衣過程的效率。
[0095] 緩沖劑
[0096] 內(nèi)層包衣優(yōu)選包含至少一種緩沖劑。緩沖劑的目的是一旦腸液開始滲透外層時(shí)在 外層的下面提供或增加PH緩沖能力。不希望受到任何特定理論所束縛，本發(fā)明人相信所述 緩沖劑在溶解內(nèi)層中增加緩沖能力，并有助于外層中聚合物離子化和溶解。據(jù)信對(duì)于給定 的pH，緩沖能力越高，聚合物溶解的速度也越快。在其中內(nèi)層有堿的實(shí)施方案中，一旦腸液 滲透外層，緩沖劑幫助保持外層下的堿性環(huán)境。
[0097] 緩沖劑可以是有機(jī)酸、諸如藥理學(xué)可接受的非聚合羧酸、例如具有1至16、優(yōu)選1 至3個(gè)碳原子的羧酸。適合的羧酸在W02008/135090A中公開。檸檬酸是此類羧酸的實(shí)例。 所述羧酸可以以羧酸鹽形式使用，且還可使用羧酸、羧酸鹽或兩者的混合物。
[0098] 所述緩沖劑還可以是無機(jī)鹽、諸如堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和可溶性金屬鹽。 作為用于可溶性金屬鹽的金屬可以提及的是錳、鐵、銅、鋅和鑰。進(jìn)一步優(yōu)選的無機(jī)鹽選自 氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽和硼酸鹽。相對(duì)于其他 的無機(jī)緩沖鹽和有機(jī)酸緩沖劑，優(yōu)選磷酸鹽諸如磷酸二氫鉀，因?yàn)樵诎氯芤旱膒H、例如 pH 8,它們的緩沖能力更大。
[0099] 基于第三聚合物材料干重量，緩沖劑在內(nèi)層中通常以約0. 1至約20wt%、例如約 0. 1至約4wt%、優(yōu)選約0. 1至約3wt%、且更優(yōu)選約Iwt%的量存在。
[0100] 內(nèi)層
[0101] 除緩沖劑和/或堿之外，內(nèi)層可包含用于聚合物膜的常規(guī)的賦形劑，包括那些選 自增塑劑（諸如檸檬酸三乙酯）、抗粘劑（諸如GMS)和表面活性劑（諸如聚山梨酯80)的 賦形劑。
[0102] 核心的內(nèi)層包衣的通常為約IOym至約150 ilm。對(duì)于外層，內(nèi)層的厚度與核心的 大小無關(guān)，但對(duì)于具有約〇. 2mm至約30mm的直徑的核心，內(nèi)層的厚度通常等于約2mg/cm2至 約10mg/cm2、優(yōu)選約2mg/cm 2至約8mg/cm2、且最優(yōu)選約3mg/cm2至約7mg/cm2 (基于第三聚 合物材料的干重量）。
[0103] 仵詵的另外的層
[0104] 本發(fā)明的制劑可在活性核心和內(nèi)層和/或具有包裹外層的表面包衣層之間具有 另外的（或隔離）層。
[0105] 可以存在其中核心的組成與延遲釋放包衣不相容的本發(fā)明的制劑。在這種情況 下，可能需要包含隔離層以分離核心與包衣。例如，本發(fā)明包括其中內(nèi)層提供被認(rèn)為有助于 外層的溶解和崩解的堿性環(huán)境的實(shí)施方案。然而，如果核心包含具有酸性基團(tuán)的藥物，則內(nèi) 層可能與核心不相容。具有酸性基團(tuán)的藥物的實(shí)例會(huì)是5ASA。在該類情況下，包括隔離層 通常將是適合的。
[0106] 可以使用技術(shù)人員已知的任何適合的隔離層。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，隔離層 包含非離子聚合物。適合的非離子聚合物包括甲基纖維素（MC);羥丙基纖維素（HPC);羥丙 基甲基纖維素（HPMC);聚（環(huán)氧乙烷）_接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮（PVP);聚乙二 醇（PEG);和聚乙烯醇（PVA)。還可以使用非離子聚合物的混合物。優(yōu)選HPMC或PVA。隔 離層可以另外包含聚乙二醇。
[0107] 所述制劑還可以包含外層和內(nèi)層之間的中間層，條件是所述中間層對(duì)制劑的釋放 特性沒有不利影響。然而，提供的外層通常與內(nèi)層接觸，也就是說外層通常直接涂覆于內(nèi)層 上，即通常沒有中間層分隔內(nèi)層和外層。
[0108] 核心
[0109] "核心"是內(nèi)層涂覆在其上的固體。核心可以是任何適合的劑型，例如片劑、小丸、 顆粒劑、微粒、硬膠囊或軟膠囊或微囊。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，核心是片劑或膠囊。
[0110] 核心包含藥物。藥物可包含在核心的體內(nèi)、例如包含在片劑或微型藥片的基質(zhì)中， 或包含在膠囊中包裹的內(nèi)容物中。或者，藥物位于涂覆于核心的包衣中，例如當(dāng)核心是可食 用材料、諸如糖的小球時(shí)，例如當(dāng)核心是獨(dú)特的小珠或糖錠劑形式時(shí)。
[0111] 核心可由藥物單獨(dú)組成，或更常見可由藥物和至少一種藥理學(xué)可接受的賦形劑組 成。在這一點(diǎn)上，核心通常是片劑或微型藥片，且由藥物與填充劑或稀釋劑材料的混合物組 成，例如乳糖或纖維素材料、諸如微晶纖維素；粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮（"PVP"）或羥 丙基甲基纖維素（HPMC);崩解劑，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（例如Ac-Di-Sol?)和羥乙酸 淀粉鈉（例如Explotab?);和/或潤滑劑、例如硬脂酸鎂和滑石粉。核心可以是包含至少 一些這些材料的壓縮顆粒。
[0112] 核心可以是未包衣的，或如上文所示，核心可自身包含包衣，諸如內(nèi)層涂覆其上的 隔尚層。
[0113] 每個(gè)核心的最小直徑典型地是至少約l(T4m，通常至少約5xl(T4m，且優(yōu)選地，至少 約l(T 3m。最大直徑通常不超過30mm、典型地不超過25mm，且優(yōu)選地，不超過20mm。在優(yōu)選 的實(shí)施方案中，核心具有約〇. 2mm至約25mm的直徑，且優(yōu)選地約0. 2mm至約4mm(例如對(duì)于 微型藥片或小片劑）或約15mm至約25mm(例如對(duì)于某些片劑或膠囊）。術(shù)語"直徑"是指 通過核心的最大線性尺寸。
[0114] 所述制劑，尤其在核心"小"，例如直徑小于5mm的實(shí)施方案中，可包含多個(gè)包衣的 核心，以提供藥物的單次劑量。優(yōu)選包含直徑小于3_的包衣核心的多單元?jiǎng)┬汀?br> [0115] 本發(fā)明可應(yīng)用于多階段藥物釋放制劑，其在同一個(gè)劑型（如膠囊）中包含至少兩 種多個(gè)包衣的核心（如包衣的微型藥片），其中一種包衣核心的包衣不同于另一種包衣核 心的包衣，或核心包衣彼此不同。一種顆粒與另一種顆粒的包衣的厚度或組成（例如組分 的比例和/或特性）可不同。多階段藥物釋放制劑尤其適合于局限性回腸炎侵襲腸的不同 區(qū)段的患者。
[0116] 本發(fā)明的制劑的釋放通常被至少延遲至回腸末端，并優(yōu)選結(jié)腸。某些制劑的釋放 也可持續(xù)。但在優(yōu)選的制劑中，釋放是脈沖式的。
[0117] 開始暴露于適合于藥物釋放的條件和開始釋放藥物之間的時(shí)間被稱為"延滯時(shí) 間"。所述"延滯時(shí)間"取決于多種因素，包括包衣的厚度和組成，并可隨患者不同而不同。 本發(fā)明的制劑在結(jié)腸條件下的延滯時(shí)間一般至少為10分鐘。在大多數(shù)實(shí)施方案中，所述延 滯時(shí)間為約10分鐘至約8小時(shí)。例如，在pH 6. 8糞漿中的延滯時(shí)間可以是約10分鐘至約 2小時(shí)、例如約30分鐘至約1. 5小時(shí)。藥物的完全釋放可以在暴露于這些條件后不超過5 小時(shí)、例如不超過4小時(shí)內(nèi)完成。
[0118] 通常將在酸性介質(zhì)中經(jīng)2小時(shí)釋放小于10wt%的制劑定義為抗胃酸性。本發(fā)明的 制劑在酸性介質(zhì)中通常表現(xiàn)出遠(yuǎn)小于l〇wt%的藥物釋放，并可被認(rèn)為是耐胃酸劑。所述制 劑在酸性介質(zhì)中通常表現(xiàn)出小于lwt%的藥物釋放，且在酸性介質(zhì)中通常表現(xiàn)出基本上無 藥物釋放。在淀粉與丙烯酸酯成膜材料的組合以形成核心的包衣的外層時(shí)，在模擬胃和小 腸的環(huán)境下經(jīng)5小時(shí)，藥物釋放通常小于5%。
[0119] 在一個(gè)實(shí)施方案中，核心是具有15-25mm的直徑的片劑。外層優(yōu)選包含高直鏈淀 粉、例如Euryl 〇n?VII或VI與聚甲基丙烯酸酯聚合物、例如Eudragit?S的30:70的混合 物，且內(nèi)層優(yōu)選包含完全中和的聚甲基丙烯酸酯聚合物（例如Eudragit? S)，其由具有約 8的pH的內(nèi)層包衣制備物涂覆而成。核心優(yōu)選用內(nèi)層包衣至約3至約7mg/cm2的厚度（基 于聚甲基丙烯酸酯聚合物的干重量）以形成內(nèi)層包衣的核心，然后用外層包衣至約4至約 8mg/cm 2的厚度（基于聚甲基丙烯酸酯聚合物的干重量）。
[0120] 不同的方面
[0121] 根據(jù)本發(fā)明第二方面，提供第一方面的制劑用于通過治療的人或動(dòng)物機(jī)體的醫(yī)學(xué) 處理的方法。
[0122] 所述核心包括至少一種藥物。通常將所述制劑作為單一的治療活性成分用于施用 單個(gè)藥物。但是可以在單個(gè)制劑施用多于一種藥物。
[0123] 將本發(fā)明的制劑設(shè)計(jì)為施用廣泛的藥物。合適的藥物包括那些已知的用于通過已 知的緩釋口服制劑腸施用的藥物。本發(fā)明可用于施用具有局部或全身作用的藥物。
[0124] 本發(fā)明的制劑尤其應(yīng)用于包含至少一個(gè)酸性基團(tuán)（如羧酸基團(tuán)）藥物的腸施用。 這類藥物可以是酸性藥物或兩性離子藥物。這類藥物的一個(gè)實(shí)例是5-氨基水楊酸（5ASA 或美沙拉嗪）。
[0125] 所述制劑中的藥物特性顯然取決于待治療的病況。就此而論，所述制劑尤其應(yīng)用 于IBD (包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎）、IBS、便秘、腹瀉、感染和癌癥（尤其是結(jié)腸癌或 結(jié)直腸癌）的治療。
[0126] 對(duì)于治療或預(yù)防IBD，所述制劑可包含至少一種選自以下的藥物：抗炎劑（例如 5ASA(另外稱為美沙拉嗪或5-氨基水楊酸）、4ASA、柳氮磺吡啶和巴柳氮）；非留體抗炎劑 (例如布洛芬和雙氯芬酸）；留類（例如潑尼松龍；布地奈德或氟替卡松）；免疫抑制劑（例 如硫唑嘌呤；環(huán)孢菌素；和甲氨蝶呤）；抗生素；和生物制劑，包括肽類、蛋白質(zhì)類和抗體片 段。生物制劑的適合的實(shí)例包括堿性磷酸酶和抗-TNF抗體、諸如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單 抗、certulizumab pegol、戈利木單抗和優(yōu)特克單抗。
[0127] 對(duì)于治療或預(yù)防癌癥，所述制劑可包含至少一種抗腫瘤劑。合適的抗腫瘤劑包括： 氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、更生霉素、博來霉素、依托泊苷、泰素、長春新堿、多柔比星、順鉬、柔紅 霉素、VP-16、雷替曲塞、奧沙利鉬及其藥理活性上可接受的衍生物和鹽。對(duì)于主要在患有結(jié) 腸炎的患者中預(yù)防結(jié)腸癌或結(jié)直腸癌，所述制劑可含有抗炎劑，5ASA。
[0128] 對(duì)于治療或預(yù)防IBS、便秘、腹瀉或感染，所述制劑可包含至少一種適合于治療或 預(yù)防這些病況的活性試劑。
[0129] 也可在所述制劑中，使用所述藥物的藥理活性上可接受的衍生物和/或鹽。潑尼 松龍的合適的鹽的一個(gè)實(shí)例是琥珀酸鈉甲基潑尼松龍。另一個(gè)實(shí)例是丙酸氟替卡松。
[0130] 本發(fā)明尤其可應(yīng)用于治療IBD(尤其是潰瘍性結(jié)腸炎）或預(yù)防結(jié)腸癌或結(jié)直腸 癌（主要在結(jié)腸炎患者中），均使用5ASA。它還可用作藥物通過結(jié)腸進(jìn)入體循環(huán)的入 口。這對(duì)于在上胃腸道內(nèi)不穩(wěn)定的肽和蛋白藥物尤其有利。本發(fā)明還可用于時(shí)間治療 (chronotherapy)〇
[0131] 本發(fā)明第三個(gè)方面提供了將藥物靶向結(jié)腸的方法，包括給患者施用如上定義的制 劑。
[0132] 本發(fā)明第四個(gè)方面提供了如上定義的制劑在制備用于治療或預(yù)防IBD(尤其是潰 瘍性結(jié)腸炎）、IBS、便秘、腹瀉、感染和癌癥的藥物中的用途。
[0133] 還提供至少一種選自抗炎劑和甾類的藥物在制備包含如上定義的用于治療IBD 的制劑的藥物中的用途。另外還提供了至少一種抗腫瘤劑在制備包含如上定義的用于治療 癌癥的制劑的藥物中的用途。另外還提供5ASA在制備包含如上定義的用于預(yù)防結(jié)腸癌或 結(jié)直腸癌的制劑的藥物中的用途。
[0134] 本發(fā)明第五個(gè)方面提供了醫(yī)學(xué)治療或預(yù)防IBD或癌癥的方法，包括給患者施用治 療量的如上定義的制劑。
[0135] 所述制劑一般包含治療有效量的藥物或每種藥物，所述藥物占制劑總重量的約 O.Olwt% - 99wt%。由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用其公知常識(shí)決定實(shí)際劑量。然而，通過實(shí)施例， "低"劑量制劑一般包含不多于約20wt%的藥物，且優(yōu)選包含約lwt%至約10wt%，例如約 5wt%的藥物。"高"劑量制劑一般包含至少40wt%的藥物，且優(yōu)選約45wt%至約85wt%， 例如約50wt%或約80wt%的藥物。
[0136] 方法
[0137] 根據(jù)本發(fā)明的第六個(gè)方面提供了制備根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的用于口服施用 以遞送藥物至結(jié)腸的延遲釋放的藥物制劑的方法，所述方法包括：
[0138] 形成包含藥物的核心；
[0139] 在溶劑系統(tǒng)中使用含如上文所定義的第三聚合物材料的內(nèi)層包衣制備物對(duì)核心 包衣以形成內(nèi)層包衣的核心；
[0140] 在溶劑系統(tǒng)中用含對(duì)結(jié)腸細(xì)菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約pH 5或以 上的pH閾值的第二聚合物材料的外層包衣制備物對(duì)內(nèi)層包衣的核心進(jìn)行包衣，以形成外 層包衣的核心；
[0141] 其中，當(dāng)?shù)谌酆衔锊牧鲜欠请x子聚合物時(shí)，內(nèi)層包衣制備物包含至少一種選自 緩沖劑和堿的添加劑。
[0142] 內(nèi)層包衣制備物的溶劑系統(tǒng)優(yōu)選是含水的。
[0143] 在其中第三聚合物材料是至少部分中和的聚羧酸聚合物的實(shí)施方案中，所述方法 通常包括將聚羧酸聚合物在任選地帶有緩沖劑的溶劑中分散，并加入堿至所述聚羧酸聚合 物至少部分中和以形成內(nèi)層包衣制備物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，加入的堿的量至少足以使 聚羧酸聚合物完全中和。
[0144] 在其中第三聚合物材料是非離子聚合物的實(shí)施方案中，優(yōu)選在包衣前將內(nèi)層包衣 制備物的pH調(diào)節(jié)至高于第二聚合物材料的pH閾值至少0. 5pH單位。
[0145] 將內(nèi)層包衣制備物的pH優(yōu)選調(diào)節(jié)至約pH 7. 5至約pH 10、例如約pH 7. 5至約pH 8. 5、優(yōu)選約pH 7. 8至約pH 8. 2、且更優(yōu)選約pH 8。
[0146] 可使用W02007/122374A中描述的方法涂覆外層包衣。
[0147] 會(huì)物影響
[0148] 從常規(guī)的延遲釋放劑型釋放的藥物釋放特性經(jīng)常取決于胃的狀態(tài)，即胃處于"進(jìn) 食"狀態(tài)或"空腹"狀態(tài)。簡(jiǎn)言之，"進(jìn)食狀態(tài)"導(dǎo)致增加的胃停留時(shí)間，這可以影響t lag，即 藥物從劑型中初始釋放之前的時(shí)間。此外，空腹在離開胃后的體內(nèi)溶出可導(dǎo)致Cniax增加，或 藥物的峰血藥濃度的增加。
[0149] 藥物釋放對(duì)于胃狀態(tài)的依賴性通俗上被稱為"食物影響"，且這是為什么常規(guī)的劑 型經(jīng)常在空胃施用或者隨食物施用或在食物之后即施用的原因。顯然，當(dāng)指定何時(shí)可施用 口服劑型時(shí)，顯著的食物作用是不想要的，這對(duì)于患者的依從性可具有不利影響（由于過 早的藥物釋放）。
[0150] 通過將劑型開始暴露于0. IN HCl達(dá)2小時(shí)（空腹?fàn)顟B(tài)）或暴露于pH5的進(jìn)食狀態(tài) 的模擬胃液（FeSSGF)達(dá)4小時(shí)可以在體外模擬空腹和進(jìn)食狀態(tài)。在模擬的空腹或進(jìn)食狀 態(tài)之后，將片劑進(jìn)一步暴露于pH 6. 8的Hanks緩沖液達(dá)至少4小時(shí)（模擬小腸中的狀態(tài)）。 如下文討論的實(shí)施例中，將片劑暴露長于4小時(shí)、例如10小時(shí)可以提供片劑的"耐久性"的 指征。
[0151] FeSSGF 的實(shí)例在 Jantratid 等（2008) "Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract:An update. ，' （Pharm. Res. 25(7) :1663-1676)中描述。簡(jiǎn)言之，F(xiàn)eSSGF的該實(shí)例由奶和乙酸/乙酸鈉緩沖液和氯 化鈉的混合物（50:50)組成。
[0152] 以例證方式，本發(fā)明人已經(jīng)觀察到與模擬的空腹?fàn)顟B(tài)條件相比，當(dāng)在體外暴露 于該模擬的進(jìn)食狀態(tài)的條件下時(shí)包衣的800mg 5ASA片劑（使用單獨(dú)的Eudragit S包 衣）顯示更短的tlag。更早的5ASA的初始釋放可導(dǎo)致藥物在小腸中被吸收，這可導(dǎo)致 全身性副作用增加。在體外和體內(nèi)對(duì)于Lialda_'K)/Mezavant_4t也觀察到類似的影響， Lialda_?/Mezavailt?,是來自 Cosmo Pharmaceuticals/Shire 的 1200mg5ASA 片劑制劑， 預(yù)期用于5ASA的特定部位的結(jié)腸釋放。
[0153] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明上文定義的制劑（由"半有機(jī)"包衣制備物涂覆外 層）在空腹和進(jìn)食的模擬胃條件下顯示相似的釋放特性。進(jìn)食狀態(tài)中t lag的增加至少降低 且可能消除不期望的食物影響，這從而導(dǎo)致全身性副作用發(fā)生的降低，并潛在地導(dǎo)致患者 順應(yīng)性的改善，因?yàn)樗鰟┬涂梢栽谌魏螘r(shí)間、有或沒有食物的情況下服用。
[0154] 從第一聚合物材料的含水分散系和第二聚合物材料的有機(jī)（通常，乙醇）溶液制 備"半有機(jī)"包衣制備物。優(yōu)選的第一和第二聚合物材料及它們的相對(duì)比例如上文所定義。
[0155] 酒精影響
[0156] 對(duì)于包衣的5ASA劑型已經(jīng)觀察到酒精-誘導(dǎo)的過早釋放（劑量?jī)A卸）（SMFadda 等（2008) "Impairment of drug release from modified release formulations in the presence of alcohol" Int.J.Pharm. 360 ;171_176)。初步結(jié)果顯不當(dāng)暴露于在 0? IN HCl 中的40 %的乙醇中達(dá)2小時(shí)時(shí)，本發(fā)明的制劑胃中對(duì)于酒精誘導(dǎo)的降解更具耐受性，因此 受酒精影響不明顯。建議進(jìn)行進(jìn)一步的研究以確定初步結(jié)果。 實(shí)施例
[0157] 現(xiàn)在將參照附圖描述本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：_
[0158] 圖1是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于0. IN HCl達(dá)2小時(shí)、然后暴露 于Kreb' s緩沖液（pH 7. 4)達(dá)8小時(shí)）的圖，所述藥物釋放來自用以下各項(xiàng)包衣的400mg 5ASA片劑：(a)單獨(dú)Eudragit? S的單層（比較實(shí)施例1)，（b)淀粉和Eudragit? s的30:70的混合物的單層（比較實(shí)施例2)，（C)完全中和的Eudragit'? s的內(nèi)層和 Eudragit? s的夕卜層（比較實(shí)施例3)或⑷完全中和的Eudragit? s的內(nèi)層和淀粉 及Eudragit? s的3〇:7〇的混合物的外層（實(shí)施例1)。
[0159] 圖2是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于pH 6. 8的糞漿達(dá)24小時(shí)） 的圖，所述藥物釋放來自用以下各項(xiàng)包衣的4〇〇mg 5ASA片劑：（a)淀粉和Eudragit'? S的30:70的混合物的單層（比較實(shí)施例2)，（b)完全中和的Eudragit'? S的內(nèi)層和 Eudragit"' s的外層（比較實(shí)施例3)或（c)完全中和的Eudragit? s的內(nèi)層及淀粉 和Eudragit# s的3〇:7〇的混合物的外層（實(shí)施例1)。
[0160] 圖3是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于pH 6. 5的糞漿達(dá)24小時(shí)）的 圖，所述藥物釋放來自用以下各項(xiàng)包衣的400mg 5ASA片劑：（a)完全中和的Eudragit'11' S 的內(nèi)層和Eudragit? S的外層（比較實(shí)施例3)和（b)完全中和的Eudragit? S的內(nèi) 層及淀粉和Eudragit'? s的3〇:7〇的混合物的外層（實(shí)施例1)。
[0161] 圖4是描述作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于pH 6. 8的Hanks緩沖液時(shí)） 的圖，所述藥物釋放來自用完全中和的Eudragit? s的內(nèi)層及淀粉和Eudragit? s的 30:70的混合物的外層包衣400mg 5ASA片劑（實(shí)施例1)。
[0162] 圖5是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于0. IN HCl達(dá)2小時(shí)、然后暴露 于Kreb' s緩沖液（pH 7)達(dá)10小時(shí)）的圖，所述藥物釋放來自用以下各項(xiàng)包衣的1200mg 5ASA片劑：（a)完全中和的Eudragit? L30D-55的內(nèi)層和淀粉及Eudragit? s的30:70 的混合物的外層（實(shí)施例2)和（b) Eudragit? L3〇D-55(未中和）的內(nèi)層及淀粉和 Eudragit? s的3〇:7〇的混合物的外層（比較實(shí)施例4)。
[0163] 圖6是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于pH 6. 5的糞漿達(dá)24小時(shí)）的 圖，所述藥物釋放來自實(shí)施例2和比較實(shí)施例4的片劑。
[0164] 圖7是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于0. IN HCl達(dá)2小時(shí)、然后暴露 于Krebs緩沖液（pH 7. 4)達(dá)10小時(shí)）的圖，所述藥物釋放來自用以下各項(xiàng)包衣的1200mg 5ASA片劑：（a)中和的Eudragit? L30D-55的內(nèi)層及瓜爾膠和Eudragit? L30D-55的 3:1的混合物的外層（實(shí)施例3)和（b) Eudragit? L30D-55(未中和的）的內(nèi)層及瓜爾 膠和Eudragit? L30D-55的3:1的混合物的外層（比較實(shí)施例5)。
[0165] 圖8是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于0. IN HCl達(dá)2小時(shí)、然后暴露 于Hanks緩沖液（pH 6. 8)達(dá)10小時(shí)）的圖，所述藥物釋放來自實(shí)施例3和比較實(shí)施例5 的片劑。
[0166] 圖9是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于pH 6. 5的糞漿達(dá)24小時(shí)）的 圖，所述藥物釋放來自實(shí)施例3和比較實(shí)施例5的片劑。
[0167] 圖10比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于0. IN HCl達(dá)2小時(shí)、然后Krebs 緩沖液（pH 7.4)達(dá)10小時(shí)）的圖，所述藥物釋放來自用以下各項(xiàng)包衣的1200mg 5ASA片 劑：（a)聚乙烯醇（Opadry II 85F)的隔離層、調(diào)節(jié)至pH 8的聚乙烯醇（Opadry II 85F) 和20%緩沖鹽的內(nèi)層和Eudragit'? s/Eudragit? FS共混物與淀粉的70:30的混合物 的外層（實(shí)施例4)和（b)由聚乙烯醇（Opadry II 85F)制備的隔離層及由Eudragit? s/Eudragit'? FS共混物與淀粉的70:30的混合物制備的外層（比較實(shí)施例6)。
[0168] 圖11是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于pH 5的FeSSGF達(dá)4小時(shí)（進(jìn) 食狀態(tài)）、然后暴露于pH 6. 8的Hanks緩沖液達(dá)10小時(shí)（僅存在Hanks緩沖液階段））的 圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層、中和的Eudragit? s的內(nèi)層和由"半有機(jī)"包衣 制備物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? S的外層包衣的1200mg 5ASA片劑（實(shí)施例 5)。
[0169] 圖12是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于（a)0. IN HCl達(dá)2小時(shí)（空 腹?fàn)顟B(tài)）或（b) pH 5的FeSSGF達(dá)4小時(shí)（進(jìn)食狀態(tài)），然后暴露于pH 6. 8的Hanks緩沖 液達(dá)10小時(shí)（僅存在Hanks緩沖液階段））的圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層和由 "半有機(jī)"包衣制備物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? S的外層包衣的1200mg 5ASA片 齊U (比較實(shí)施例7)。
[0170] 圖13是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于（a)0? IN HCl達(dá)2小時(shí)（空 腹?fàn)顟B(tài)）或（b) pH 5的FeSSGF達(dá)4小時(shí)（進(jìn)食狀態(tài)），然后暴露于pH 6. 8的Hanks緩沖 液達(dá)10小時(shí)（（僅存在Hanks緩沖液階段））的圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層和 由含水包衣制備物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? S的外層包衣的1200mg 5ASA片劑 (比較實(shí)施例8)。
[0171] 圖14是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于（a)0. IN HCl達(dá)2小時(shí)（空 腹?fàn)顟B(tài)）或（b) pH 5的FeSSGF達(dá)4小時(shí)（進(jìn)食狀態(tài)），然后暴露于pH 6. 8的Hanks緩沖液 達(dá)10小時(shí)（僅存在Hanks緩沖液階段））的圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層、中和 的Eudragit? S的內(nèi)層和由"半有機(jī)"包衣制備物涂覆的50:50的淀粉：Eudragit? S的外層包衣的1200mg 5ASA片劑（實(shí)施例6)。
[0172] 圖15是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于（a)0. IN HCl達(dá)2小時(shí)（空 腹?fàn)顟B(tài)）或（b) pH 5的FeSSGF達(dá)4小時(shí)（進(jìn)食狀態(tài)），然后暴露于pH 6. 8的Hanks緩沖液 達(dá)10小時(shí)（僅存在Hanks緩沖液階段））的圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層、中和 的Eudragit? S的內(nèi)層和由"半有機(jī)，，包衣制備物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? S的外層包衣的400mg 5ASA片劑（實(shí)施例7)。
[0173] 圖16是比較作為時(shí)間的函數(shù)的藥物釋放（當(dāng)暴露于（a)0. IN HCl達(dá)2小時(shí)（空 腹?fàn)顟B(tài)）或（b) pH 5的FeSSGF達(dá)4小時(shí)（進(jìn)食狀態(tài)），然后暴露于pH 6. 8的Hanks緩沖液 達(dá)1〇小時(shí)（僅存在Hanks緩沖液階段））的圖，所述藥物釋放來自用中和的Eudragit? S的內(nèi)層和由"半有機(jī)"包衣制備物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? s的外層包衣的 400mg5ASA片劑（實(shí)施例1)。以及
[0174] 材料
[0175] 5_氛基水楊酸（美沙拉嚷EP)購自Cambrex Karlskoga AB，Karlskoga, Sweden。乳糖（Tablettose 80)購自 Meggle, Hamburg, Germany。輕 乙酸淀粉鈉（Explotab?)購自 JRS Pharma, Rosenberg, Germany?；圪徸?Luzenac Deutschland GmbH, Diisseldorf, Germany。聚乙烯批咯燒酮（PVP)購自 ISP Global Technologies, K61n，Germany ?硬脂酸儀購自 Peter Greven GmbH，Bad Mtinstereifel，Germany。 Eudragit? s loo, Eudragit? L 30D-55 和 Eudragit? FS 30D 均購自 Evonik GmbH, Darmstadt, Germany。玉蜀黍淀粉（NI-460 和 Eurylon VI或6)購自Roquette, Lestrem, France。聚山梨酯80、丁 -I-醇和氫氧化鈉均購自 Sigma-Aldrich，Buchs，Switzerland。磷酸二氫鉀、單硬脂酸甘油酯（GMS)、朽 1檬酸三乙酯 (TEC)和氨溶液（?% )均購自 VWR International LTD, Poole, UK。
[0176] 400mg 5ASA片芯的制備
[0177] 如下制備規(guī)格14. 5x 5. 7mm的橢圓形（oblong)的400mg 5ASA片芯：流化床造粒， 隨后共混，并壓片。每片含76. 9wt% 5ASA(400mg ;藥物）；14. 7wt%乳糖（填充劑）；1. 7wt% PVP(粘合劑）；3. 5wt%羥乙酸淀粉鈉（崩解劑）；和2wt%滑石粉和I. 2wt%硬脂酸鎂（潤 滑劑）。
[0178] 如下文實(shí)施例1、8和9和在比較實(shí)施例1至3和9中所討論對(duì)得到的片芯進(jìn)行包 衣。
[0179] 1200mg 5ASA 片芯的制各
[0180] 通過濕制粒法制備橢圓形的1200mg 5ASA片芯（規(guī)格21x 10mm)。每片含 85. 7wt % 5ASA (1200mg)、9. 2wt % 微晶纖維素、I. 7wt % HPMC、2. 9wt % 羥乙酸淀粉鈉和 0? 5wt%硬脂酸鎂。
[0181] 如下文實(shí)施例2至7和10和在比較實(shí)施例4至7中所討論對(duì)得到的片芯進(jìn)行包 衣。
[0182] 實(shí)施例1 (中和的Eudragit? s的內(nèi)層/ Eudragit? s和淀粉7〇: 3〇的混合 物的外層）
[0183] 內(nèi)層
[0184] 使用Eudragit1 s 100的含水制備物（將pH調(diào)節(jié)至8)涂覆內(nèi)包衣層。內(nèi)層的 組合物還包含50%檸檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）、10%磷酸二氫鉀（基于干聚合物 重量）、10 %單硬脂酸甘油酯（GMS ;基于干聚合物重量）和40 %聚山梨酯80 (基于GMS重 量）。使用IM NaOH調(diào)節(jié)pH直至達(dá)到pH 8。將磷酸二氫鉀和檸檬酸三乙酯溶于蒸餾水中， 隨后在機(jī)械攪拌下分散Eudragit1 S 100。然后用IM NaOH將該分散液的pH調(diào)節(jié)至pH 8,并混合1小時(shí)。
[0185] 以10% w/w的濃度制備GMS分散液。將聚山梨酯80 (40%，基于GMS重量）溶于 蒸餾水中，隨后分散GMS。然后在劇烈的磁攪拌下將該分散液加熱至75°C達(dá)15分鐘，形成 乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0186] 將該GMS分散液加入中和的Eudragit1 s 100溶液中，并使用流化床噴霧包衣 機(jī)用最終的制備物在400mg 5ASA片芯上包衣直至包衣量達(dá)達(dá)5mg聚合物/cm2。包衣溶液 的總固體含量為10%。包衣參數(shù)如下：噴霧速度20ml/min/kg片劑，霧化壓力0. 2bar，且 進(jìn)氣溫度為40°C。
[0187] 外層
[0188]由含水淀粉分散液和有機(jī)Eudragitt s 100溶液的混合物涂覆外包衣層。
[0189] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍淀粉分散至丁 -1-醇中、隨后至水中制備含水淀粉分散 液。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液加熱至沸騰，然后在攪 拌下冷卻過夜?；诜稚⒁旱淖罱K重量（考慮加熱期間的蒸發(fā)）計(jì)算冷卻的制備物的％固 體含量。
[0190] 通過在高速攪拌下將Eudragit1 s 100溶于96 %的乙醇中制備有機(jī) Eudragit^ s 1〇〇溶液。最終溶液包含約6%聚合物固體。將所述淀粉分散液滴加至 Eudragit1 s 1〇〇溶液中，得到3〇:7〇的淀粉：Eudragi# s的比例。將該混合物混 合2小時(shí)，加入20%檸檬酸三乙酯（基于總聚合物重量）和5%單硬脂酸甘油酯（GMS，基于 總聚合物重量），并再混合2小時(shí)。
[0191] 加入分散液（以5% w/w的濃度制備）形式的GMS。將聚山梨酯80 (40%，基于GMS 重量）溶于蒸餾水中，隨后分散GMS。然后在劇烈的磁攪拌下將該分散液加熱至75°C達(dá)15 分鐘，形成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0192] 使用流化床噴霧包衣機(jī)、用最終制備物在之前用內(nèi)包衣層包衣的5ASA片芯上包 衣，直至得到具有7mg總聚合物/cm2的包衣。噴霧包衣參數(shù)如下：噴霧速度14ml/min/kg 片劑，霧化壓力〇? 2bar，且進(jìn)氣溫度為40°C。
[0193] 實(shí)施例2(隔離層/中和的Eudragit? L30D-55的內(nèi)層/ Eudragit? s和淀 粉的70:30的混合物的外層）
[0194] 隔離層
[0195] 使用含HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG 6000)(基于干聚合物重量）的混合物的 隔尚層。
[0196] 在磁攪拌下將HPMC溶于水中，然后將PEG 6000加入以形成包衣制備物。使用鍋 包衣機(jī)（pan-coating machine)將該包衣制備物噴霧至1200mg 5ASA核心上，以達(dá)到3mg 聚合物/cm2的包衣量，形成隔離層包衣的片劑。
[0197] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度3. lg/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進(jìn)氣體積19m3/h/ kg片芯；且產(chǎn)物溫度為35°C。
[0198] 內(nèi)層
[0199] 由Eudragit'? L30D-55的含水包衣制備物（已經(jīng)將pH調(diào)節(jié)至8)涂覆內(nèi)層。內(nèi) 層的組合物還包含20% TEC(基于干聚合物重量），1%磷酸二氫鉀（基于干聚合物重量） 和50 %滑石粉（基于干聚合物重量）。使用IM NaOH調(diào)節(jié)pH直至達(dá)到pH 8。
[0200] 將磷酸二氫鉀和TEC溶于蒸餾水中達(dá)15分鐘，之后在機(jī)械攪拌下加入 Eudragit? L30D-55分散液，并混合15分鐘。然后用IM NaOH將pH調(diào)節(jié)至pH 8,并將該 溶液攪拌1小時(shí)。然后將滑石粉加入該溶液中，并繼續(xù)再混合30分鐘，形成內(nèi)層包衣制備 物。使用鍋包衣機(jī)用該內(nèi)層包衣制備物在隔離層包衣的片劑上包衣直至包衣量達(dá)到5mg聚 合物/cm2以形成內(nèi)層包衣的片劑。內(nèi)層包衣制備物的總固體含量為10% (以重量計(jì)）。
[0201] 如本文使用的混懸液、分散液或其他制備物的"總固體含量"為用于形成所述制備 物的固體的總重量，作為制備物（固體和溶劑）的總重量的比例。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解 一部分的固體溶入溶劑中不影響制備物的總固體含量。
[0202] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度6. 75g/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進(jìn)氣體積75m3/ h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為31°C。
[0203] 外層
[0204] 由含水淀粉分散液和含水Eudragit# s 100溶液的混合物涂覆外層。
[0205] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍淀粉分散至丁 -1-醇中、隨后至水中來制備含水淀粉分 散液。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液在回流下加熱至沸 騰，然后在攪拌下冷卻過夜。
[0206] 通過在高速攪拌下將Eudragit'? s 100分散在水中、隨后用IN氨溶液（通過稀 釋25%氨溶液得到）部分（15-20%)中和來制備含水Eudragit? s 1〇〇溶液。
[0207] 將含水Eudragit'? s 100溶液加入淀粉分散液中，得到30:70的淀 粉：Eudragit? S的比例。將該混合物攪拌1小時(shí)，加入60% tec(基于Eudragit? s聚合物重量）、5〇%滑石粉（基于Eudragit'? s聚合物重量）、13.18%氧化鐵紅（基于 Eudragit# s聚合物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基于Eudragit# s聚合物重量），并 再混合30分鐘。
[0208] 在鍋包衣機(jī)中將最終制備物噴霧至內(nèi)層包衣的片劑上直至得到7. 14mg總聚合物 /cm2以制備實(shí)施例2的包衣片劑。
[0209] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度6. 175g/min/kg片芯；霧化壓力0. 4bar ;進(jìn)氣體積 100m3/h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為35°C。
[0210] 實(shí)施例 3(隔離層 / 中和的Eudragit? L30D-55 的內(nèi)層 / Eudragit? L30D-55 和瓜爾膠的1:3的混合物的外層）
[0211] 隔離層
[0212] 由HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG 6000)(基于干聚合物重量）的混合物形成隔 尚層。
[0213] 在磁攪拌下將HPMC聚合物溶于水中，然后將PEG 6000加入以形成隔離層包衣制 備物。使用鍋包衣機(jī)將該包衣制備物噴霧至1200mg 5ASA片芯上以達(dá)到3mg聚合物/cm2的 包衣量，形成隔離層包衣的片劑。
[0214] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度2. 7g/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進(jìn)氣體積16m3/h/ kg片芯；且產(chǎn)物溫度為35°C。
[0215] 內(nèi)層
[0216] 由Eudragit L30D-55的含水制備物（將pH調(diào)節(jié)至pH 8)涂覆內(nèi)層。內(nèi)層的組合 物還包含20 % TEC (基于干聚合物重量）、1 %磷酸二氫鉀（基于干聚合物重量）和50 %滑 石粉（基于干聚合物重量）。使用IMNaOH將pH調(diào)節(jié)至pH 8。
[0217] 將磷酸二氫鉀和TEC攪拌15分鐘溶于蒸餾水中，之后在機(jī)械攪拌下加入Eudragit L30D-55分散液，并混合15分鐘。然后用IM NaOH將pH調(diào)節(jié)至pH 8,并將該溶液混合1小 時(shí)。然后加入滑石粉，并繼續(xù)再混合30分鐘，形成內(nèi)層包衣制備物。使用鍋包衣機(jī)用內(nèi)層 包衣制備物在隔離層包衣的片劑上包衣直至包衣量達(dá)到5mg聚合物/cm 2以形成內(nèi)層包衣 的片劑。最終制備物的總固體含量為10%。
[0218] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度2. 7g/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進(jìn)氣體積30m3/h/ kg片芯；且產(chǎn)物溫度為31 °C。
[0219] 外層
[0220] 由Eudragit? L30D-55和瓜爾膠的混合物涂覆外層。
[0221] 將Eudragit L30D-55溶于異丙醇中。將瓜爾膠與滑石粉分散在水和異丙醇 (50:50)的混合物中達(dá)15分鐘，隨后勻化5分鐘。然后將Eudragit L30D-55溶液加入瓜爾 膠分散液中，并將得到的混合物攪拌20分鐘，形成外層包衣制備物。在鍋包衣機(jī)中將該包 衣制備物噴霧至內(nèi)層包衣的片劑上直至包衣量達(dá)到9. 71總聚合物/cm2(l:3的干物質(zhì)的重 量比例）。將包衣的片劑在40°C干燥2小時(shí)，形成實(shí)施例3的片劑。
[0222] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度8. Og/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進(jìn)氣體積75m3/h/ kg片芯；且產(chǎn)物溫度為29°C。
[0223] 實(shí)施例4 (隔離層/PVA與緩沖劑和堿的內(nèi)層/ 'Eudragit'? S&FS共混物（50:50) 和淀粉的70:30的混合物的外層）
[0224] 隔離層
[0225] 隔離層由聚乙烯醇或PVA (Opadry 85F)組成。
[0226] 將聚合物在磁攪拌下混懸于水中，以實(shí)現(xiàn)10%的分散液的最終重量的固體的濃 度，形成隔離層包衣制備物。
[0227] 使用鍋包衣機(jī)將該包衣制備物噴霧至1200mg 5ASA片芯上以達(dá)到2%的包衣量 (基于未包衣片劑的重量），形成隔離層包衣的片劑。
[0228] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度6. 45g/min/kg片劑；霧化壓力0. 6bar ;進(jìn)氣體積 62. 5m3/h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為40°C。
[0229] 內(nèi)層
[0230] 內(nèi)層由聚乙烯醇（<^^(1巧85?)和20(%磷酸二氫鉀（基于(^^(1巧85?)組成。
[0231] 將磷酸二氫鉀在磁攪拌下溶于水中，然后將聚乙烯醇（Opadry 85F)加入以形成 混懸液。然后用IM NaOH將該混懸液的pH調(diào)節(jié)至pH 8,并將該混合物攪拌1小時(shí)，形成內(nèi) 層包衣制備物。使用鍋包衣機(jī)將該包衣制備物噴霧至隔離層包衣的片劑上直至包衣量達(dá)到 2% (基于未包衣片劑的總量），形成內(nèi)層包衣的片劑。
[0232] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度8. 2g/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進(jìn)氣體積62. 5m3/ h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為40°C。
[0233] 外層
[0234] 由含水淀粉分散液與50:50的Eudragit'? s 100和Eudragit'? FS30D共混物 (基于干聚合物）的含水分散系的混合物涂覆外層制劑。
[0235] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍淀粉（Eurylon 6)分散至丁-1-醇中來制備含水淀粉分 散液。繼續(xù)攪拌的同時(shí)加入水。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分 散液在回流下加熱至沸騰，然后在攪拌下冷卻過夜。
[0236] 通過在高速攪拌下將Eudragit'? s 100分散至水中、隨后用IN氨（通過稀釋 25%氨溶液形成）部分（15-20% )中和來制備Eudragit'? s 100的含水分散系。將TEC 加入該分散液中，并混合30分鐘。將Eudragit'? FS 30D加入以形成與Eudragit# S 100的50:50共混物，并繼續(xù)再攪拌30分鐘。
[0237] 將淀粉分散液加入Eudragit? s ioo/ 'Eudragit、Ky FS 30D 共混物的分散液 中，并將該混合物再攪拌30分鐘。該混合物包含30:70的比例的淀粉=Euctagit S 100/ Eudragit FS 3QD 共混物。
[0238] 在高剪切勻化下形成50%滑石粉（基于Eudragit'?:聚合物重量）、13.18%氧化 鐵紅（基于Eudragit?:聚合物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基于Eudragit?聚合物重 量）在水中的混懸液，并將該混懸液加入淀粉/ Eudragit'?.共混物的混合物中，并繼續(xù)再 攪拌30分鐘，形成外層包衣制備物。
[0239] 在鍋包衣機(jī)中將該包衣制備物噴霧至內(nèi)層包衣的片劑上直至得到 5. 2mg EudragiP^合物共混物/cm2,形成實(shí)施例4的片劑。
[0240] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度8. 5g/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進(jìn)氣體積62. 5m3/ h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為41°C。
[0241] 實(shí)施例5 (隔離層/中和的Eudragit? S的內(nèi)層/Eudragit? S和淀粉的70:30 的混合物的外層）
[0242] 隔離層
[0243] 如在實(shí)施例3中形成隔離層，但包衣參數(shù)如下：噴霧速度2. 33g/min/kg片芯；霧 化壓力〇? 7bar ;進(jìn)氣體積16. 3m3/h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為33°C。
[0244] 內(nèi)層
[0245] 如在實(shí)施例1中形成內(nèi)包衣層，不同之處在于：內(nèi)層的組合物包含70% (不是 50%)檸檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）和1% (不是10%)磷酸二氫鉀（基于干聚合 物重量），使用開孔的鍋包衣機(jī)用包衣制備物對(duì)隔離層包衣的1200mg片劑包衣，且包衣參 數(shù)如下：噴霧速度2. 9g/min/kg片劑，霧化壓力0. 6bar，進(jìn)氣體積為16. 3m3/h/kg片劑，且 產(chǎn)物溫度為33°C。
[0246] 外層
[0247] 如實(shí)施例1中形成外包衣層，不同之處在于：在高剪切勻化下將13. 18%氧化鐵紅 (基于Eudragit聚合物重量）和2. 27%氧化鐵黃（基于Eudragit聚合物重量）混懸于乙 醇中，并將該混懸液加入淀粉和Eudragit的混合物中，并將生成物再混合30分鐘，隨后加 入GMS，使用開孔的鍋包衣機(jī)將包衣制備物涂覆至內(nèi)層包衣的1200mg 5ASA片劑上，且噴霧 包衣參數(shù)如下：噴霧速度3. lg/min/kg片劑，霧化壓力0. 4bar，進(jìn)氣體積21. 7m3/h/kg片劑， 且產(chǎn)物溫度為34°C。
[0248] 實(shí)施例6 (隔離層/中和的Eudragit? S的內(nèi)層/Eudragit? S和淀粉的50:50 的混合物的外層）
[0249] 隔離層
[0250] 如實(shí)施例3中所述在1200mg 5ASA片芯上形成隔離層。
[0251] 內(nèi)層
[0252] 如實(shí)施例5中所述在隔離層包衣的1200mg 5ASA片芯上形成內(nèi)層。
[0253] 外層
[0254] 如實(shí)施例5所述在內(nèi)層包衣的5ASA片芯上形成外包衣層，不同在于：玉蜀黍淀 粉：丁-1-醇：水的比例為1:1:?9. 5,淀粉：Eudragit S比例為50:50,且噴霧參數(shù)如 下：噴霧速度7. 4g/min/kg片劑，霧化壓力0. 4bar，進(jìn)氣體積40m3/h/kg片劑，且產(chǎn)物溫度 為 34°C。
[0255] 實(shí)施例7 (隔離層/中和的Eudragit? S的內(nèi)層/'Eudragit? S和淀粉的70:3〇 的混合物的外層）
[0256] 隔離層
[0257] 使用實(shí)施例3中描述的方法將隔離層涂覆至400mg 5ASA片芯上，不同之處在于： 使用流化床噴霧包衣機(jī)，且包衣參數(shù)如下：噴霧速度3. lg/min/kg片劑，霧化壓力0. 2bar， 且進(jìn)氣溫度為40°C。
[0258] 內(nèi)層
[0259] 以與實(shí)施例1相同的方式涂覆內(nèi)包衣層，不同之處在于內(nèi)層的組合物包含70% (不是50%)檸檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）和1% (不是10%)磷酸二氫鉀（基于 干聚合物重量）。此外，用所述內(nèi)包衣層制備物在隔離層包衣的400mg 5ASA片芯上包衣。
[0260] 外層
[0261] 如實(shí)施例1中形成外包衣層，不同之處在于：在高剪切勻化下將13. 18%氧化鐵紅 (基于Eudragit聚合物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基于Eudragit聚合物重量）混懸于乙 醇中，并將該混懸液加入淀粉和Eudragit的混合物中，并將生成物再混合30分鐘，隨后加 入GMS，并用外包衣層制備物在內(nèi)層包衣的400mg 5ASA片芯上包衣。包衣參數(shù)如下：噴霧 速度llml/min/kg片劑，霧化壓力0? 2bar，且進(jìn)氣溫度為40°C。
[0262] 比較實(shí)施例I ( Eudragit? s的單層包衣）
[0263] 將含Eudragit^ S 100的包衣層用作有機(jī)包衣組合物。包衣組合物含20 %檸檬 酸三乙酯（基于干聚合物重量）、10%單硬脂酸甘油酯（基于干聚合物重量）和40%聚山 梨酯80 (基于GMS重量）。簡(jiǎn)言之，在機(jī)械攪拌下將檸檬酸三乙酯溶于96 %的乙醇中、隨后 溶于Eudragi# s 100中，并繼續(xù)混合1小時(shí)。
[0264] 加入分散液形式的GMS (以10 % w/w的濃度制備）。將聚山梨酯80 (40%，基于GMS 重量）溶于蒸餾水中，隨后分散GMS。然后在劇烈的磁攪拌下將該制備物加熱至75°C達(dá)15 分鐘，形成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0265] 將該GMS分散液加入有機(jī)Eudragitt s溶液中，并使用流化床噴霧包衣機(jī)用最 終的包衣溶液在5ASA片芯上包衣，以達(dá)到5mg聚合物/cm2的包衣量。包衣參數(shù)如下：噴 霧速度16ml/min/kg片劑，霧化壓力0? 2bar，且進(jìn)氣溫度為40°C。
[0266] 比較實(shí)施例2 ( Eudragitw S和淀粉的70:30的混合物的單層包衣）
[0267] 包衣層組合物包括含水淀粉分散液和有機(jī)Eudragit^ S 1〇〇溶液的混合物。通 過在磁攪拌下將玉蜀黍淀粉分散至丁-1-醇中、隨后至水中制備含水淀粉分散液。玉蜀黍 淀粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液加熱至沸騰，然后在攪拌下冷卻過 夜?；诜稚⒁旱淖罱K重量（考慮加熱期間的蒸發(fā)）計(jì)算冷卻的制備物的％固體含量。
[0268] 通過在高速攪拌下將Eudragi# s loo溶于96 %的乙醇中制備有機(jī) Eudragit^ s溶液。最終溶液包含約6%聚合物固體。將所述淀粉分散液滴加至 Eudragi# S 100溶液中，得到30:70的淀粉：Eudragit s的比例。將該混合物混合2小 時(shí)，加入20%檸檬酸三乙酯（基于總聚合物重量）和5%單硬脂酸甘油酯（基于總聚合物 重量），并將該混合物再混合2小時(shí)。
[0269] 加入分散液形式的GMS (以5% w/w的濃度制備）。將聚山梨酯80 (40%，基于GMS 重量）溶于蒸餾水中，隨后分散GMS。然后將該制備物在劇烈的磁攪拌下加熱至75°C達(dá)15 分鐘，形成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0270] 在流化床噴霧包衣機(jī)中用最終制備物在5ASA片芯上包衣直至得到 7mgEudragitf S聚合物/cm2。噴霧包衣參數(shù)如下：噴霧速度14ml/min/kg片劑，霧化 壓力0? 2bar，且進(jìn)氣溫度為40°C。
[0271] 比較實(shí)施例3 (中和的Eudragit? S的內(nèi)層/ Eudragit? S的外層）
[0272] 內(nèi)層
[0273] 內(nèi)包衣層由Eudragi# S 100的含水制備物（將pH調(diào)節(jié)至pH 8)組成。內(nèi)層的 組合物還包含50%檸檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）、10%磷酸二氫鉀（基于干聚合物 重量）、1〇%單硬脂酸甘油酯（基于干聚合物重量）和40%聚山梨酯80(基于GMS重量）。 使用IM NaOH調(diào)節(jié)pH直至達(dá)到pH 8。將磷酸二氫鉀和檸檬酸三乙酯溶于蒸餾水中、隨后在 機(jī)械攪拌下分散Eudragitt S 100。然后用IM NaOH將pH調(diào)節(jié)至pH8,并混合1小時(shí)。
[0274] 以10% w/w的濃度制備GMS分散液。將聚山梨酯80 (40%，基于GMS重量）溶于 蒸餾水中，隨后分散GMS。然后在劇烈的磁攪拌下將該制備物加熱至75°C達(dá)15分鐘，以形 成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0275] 將該GMS分散液加入中和的Eudragit1 S溶液中，并使用流化床噴霧包衣機(jī)用 最終制備物在5ASA片芯上包衣直至包衣量達(dá)到5mg聚合物/cm2。包衣溶液的總固體含量為 10%。包衣參數(shù)如下：噴霧速度20ml/min/kg片劑，霧化壓力0. 2bar，且進(jìn)氣溫度為40°C。
[0276] 外層
[0277] 外包衣層由Eudragit& s 100 (作為有機(jī)溶液涂覆）組成。所述包衣溶液包含 20%檸檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）、1〇%單硬脂酸甘油酯（基于干聚合物重量）和 40%聚山梨酯80 (基于GMS重量）。簡(jiǎn)言之，在機(jī)械攪拌下將檸檬酸三乙酯溶于96%的乙 醇中、隨后溶于EudragiP s 100中，并繼續(xù)混合1小時(shí)。
[0278] 以10% w/w的濃度制備GMS分散液。將聚山梨酯80 (40%，基于GMS重量）溶于 蒸餾水中，隨后分散GMS。然后在劇烈的磁攪拌下將該分散液加熱至75°C達(dá)15分鐘，以形 成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0279] 將GMS制備物加入Eudragit? s 100溶液中，并使用流化床噴霧包衣機(jī)用最終 包衣溶液在5ASA片芯（之前用內(nèi)包衣層包衣）上包衣以達(dá)到5mg Eudragit1 S聚合物/ cm2的包衣量。包衣參數(shù)如下：噴霧速度16ml/min/kg片劑，霧化壓力0. 2bar，且進(jìn)氣溫度 為 40°C。
[0280] 比較實(shí)施例4(隔離層/ Eudragit'? L30D-55的內(nèi)層/ Eudragit? S/淀粉的 70:30的混合物的外層）
[0281] 隔離層
[0282] 由HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG6000)的混合物（基于干聚合物重量）形成隔 尚層。
[0283] 將聚合物在磁攪拌下溶于水中，然后加入PEG6000,以形成隔離層包衣制備物。使 用鍋包衣機(jī)將該包衣制備物噴霧至1200mg 5ASA片芯上以達(dá)到3mg聚合物/cm2的包衣量， 形成隔離層包衣的片劑。
[0284] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度2. 7g/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進(jìn)氣體積16m3/h/ kg片芯；且產(chǎn)物溫度為35°C。
[0285] 內(nèi)層
[0286] 由標(biāo)準(zhǔn)的（非-中和的）Eudragit L30D-55的含水制備物制備內(nèi)層。內(nèi)層的組合 物還包含20% TEC (基于干聚合物重量）和50 %滑石粉（基于干聚合物重量）。
[0287] 將Eudragit L30D-55在蒸餾水中稀釋，然后加入滑石粉的混懸液和TEC，并混合1 小時(shí)，形成內(nèi)層包衣制備物。使用鍋包衣機(jī)用包衣制備物在隔離層包衣的片劑上包衣直至 包衣量達(dá)到5mg聚合物/cm 2，形成內(nèi)層包衣的片劑。最終制備物的總固體含量為10%。
[0288] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度6. 125g/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進(jìn)氣體積 100m3/h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為33°C。
[0289] 外層
[0290] 由含水淀粉分散液和含水Eudragit'? s 100再分散液的混合物制備外層。
[0291] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍淀粉分散至丁 -1-醇中、隨后至水中制備含水淀粉分散 液。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液在回流下加熱至沸騰， 然后在攪拌下冷卻過夜。
[0292] 通過在高速攪拌下將Eudragit'? s 100分散至水中、隨后用IN氨（通過稀釋 25%氨溶液得到）部分（15-20% )中和來制備含水Eudragit? s再分散液。
[0293] 將含水Eudragit? S再分散液加入淀粉分散液中，得到30:70的淀粉=Eudragit S的比例。將該混合物攪拌1小時(shí)，加入60% TEC(基于Eudragit'? S聚合物重量）、50% 滑石粉（基于Eudragit? s聚合物重量）、i3. is%氧化鐵紅（基于Eudragit? s聚合 物重量）和2. 27%氧化鐵黃（基于Eudragit'? s聚合物重量），并將該混合物再攪拌30 分鐘，形成外層包衣制備物。在鍋包衣機(jī)中將該外層包衣制備物噴霧至內(nèi)層包衣的片劑上 直至得到7. 14mg總聚合物/cm2以制備比較實(shí)施例4的片劑。
[0294] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度10. Og/min ;霧化壓力0. 4bar ;進(jìn)氣體積100m3/h/kg片 芯；且產(chǎn)物溫度為35°C。
[0295] 比較實(shí)施例5 (隔離層/Eudragit L30D-55的內(nèi)層/Eudragit L30D-55/瓜爾膠的 1:3的混合物的外層）
[0296] 隔離層
[0297] 由HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG 6000)的混合物（基于干聚合物重量）涂覆隔 尚層。
[0298] 將HPMC聚合物在磁攪拌下溶于水中，然后加入PEG 6000,形成隔離層包衣制備 物。使用鍋包衣機(jī)將該包衣制備物噴霧至1200mg5ASA片芯上以達(dá)到3mg聚合物/cm 2的包 衣量，形成隔離層包衣的片劑。
[0299] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度2. 7g/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進(jìn)氣體積16m3/h/ kg片芯；且產(chǎn)物溫度為35°C。
[0300] 內(nèi)層
[0301] 由標(biāo)準(zhǔn)的（非中和的）Eudragit L30D-55的含水制備物涂覆內(nèi)層。內(nèi)層的組合物 還包含20% TEC (基于干聚合物重量）和50 %滑石粉（基于干聚合物重量）。
[0302] 將Eudragit L30D-55在蒸餾水中稀釋，然后加入TEC和滑石粉，形成混合物，將其 攪拌1小時(shí)，形成內(nèi)層包衣制備物。使用鍋包衣機(jī)用該包衣制備物在隔離層包衣的片劑上 包衣直至包衣量達(dá)到5mg聚合物/cm 2，形成內(nèi)層包衣的片劑。最終制備物的總固體含量為 10% (基于混懸液的最終重量）。
[0303] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度2. 45g/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進(jìn)氣體積25m3/ h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為33°C。
[0304] 外層
[0305] 外層包含Eudragit L30D-55和瓜爾膠的混合物。
[0306] 將Eudragit L30D-55溶于異丙醇中，并將瓜爾膠與滑石粉分散至水和異丙醇的混 合物（50. 50)中達(dá)15分鐘，隨后勻化5分鐘。然后將Eudragit L30D-55溶液加入瓜爾膠 分散液中，并攪拌20分鐘，形成外層包衣制備物。在鍋包衣機(jī)中將該包衣制備物噴霧至內(nèi) 層包衣的片劑上直至得到9. 71總聚合物/cm2 (干物質(zhì)的重量比例1:3)。將包衣的片劑在 40°C干燥2小時(shí)，形成比較實(shí)施例5的片劑。
[0307] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度8. Og/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進(jìn)氣體積75m3/h/ kg片芯；且產(chǎn)物溫度為29°C。
[0308] 比較實(shí)施例6 (隔離層/ Eudragit'? S&FS共混物（50:50)和淀粉的70:30的混 合物的外層）
[0309] 隔離層
[0310] 隔離層由聚乙烯醇（Opadry 85F)組成。
[0311] 在磁攪拌下將聚乙烯醇（Opadry 85F)混懸于水中以達(dá)到10%固體的濃度（基于 混懸液的最終重量），形成隔離層包衣制備物。
[0312] 使用鍋包衣機(jī)將該包衣制備物噴霧至1200mg 5ASA片芯上以達(dá)到2%的包衣量 (基于未包衣片劑的重量），形成隔離層包衣的片劑。
[0313] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度6. 45g/min/kg片劑；霧化壓力0? 6bar ;進(jìn)氣體積 62. 5m3/h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為40°C。
[0314] 外層
[0315] 由含水淀粉分散液與Eudragit^ s 100和Eudragit'? FS 30D的50:50共混 物（基于干聚合物）的水分散系的混合物涂覆外層制劑。
[0316] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍淀粉（Eurylon 6)分散至丁-1-醇中來制備含水淀粉分 散液。加入7jC，同時(shí)繼續(xù)攪拌。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分 散液在回流下加熱至沸騰，然后在攪拌下冷卻過夜。
[0317] 通過在高速攪拌下將Eudragit'? s 100分散至水中、隨后用IN氨（通過稀釋 25%氨溶液形成）部分（15-20%)中和來制備Eudragit'? Sioo的水分散系。將tec加 入該分散液中，并混合30分鐘。將Eudragit? FS 30D加入，形成與Eudragit? s 1〇〇 的50:50共混物，并繼續(xù)再攪拌30分鐘。
[0318] 將淀粉分散液加入Eudragit'? s ioo/Eudragit? FS 30D共混物的分散液中， 并將該混合物再攪拌30分鐘。該混合物包含30:70比例的淀粉：Eudragit S 100/Eudragit FS 30D共混物。
[0319] 在高剪切勻化下形成50 %滑石粉（基于Eudragit'?:聚合物重量）、13.18 %氧化 鐵紅（基于Eudragit^:聚合物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基于Eudragit#聚合物重 量）在水中的混懸液，并將該混懸液加入淀粉/ Eudragit'?.共混物的混合物中，并繼續(xù)再 攪拌30分鐘，形成外層包衣制備物。
[0320] 在鍋包衣機(jī)中將該包衣制備物噴霧至隔離層包衣的片劑上直至得到 5. 2mg Eudragit 聚合物共混物/cm2,形成實(shí)施例4的片劑。
[0321] 包衣參數(shù)如下：噴霧速度8. 5g/min/kg片芯；霧化壓力0? 7bar ;進(jìn)氣體積62. 5m3/ h/kg片芯；且產(chǎn)物溫度為41°C。
[0322] 比較實(shí)施例7 (隔離層/30:70的淀粉：Eudragit S的外層）
[0323] 隔離層
[0324] 如在比較實(shí)施例4中制備隔離層包衣的1200mg 5ASA片芯。
[0325] 外層
[0326] 由含水淀粉分散液和有機(jī)Eudragit? S 100溶液的混合物將外包衣層涂覆內(nèi) 層包衣的片芯。
[0327] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍淀粉分散至丁 -1-醇中、隨后至水中制備含水淀粉分散 液。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液加熱至沸騰，然后在攪 拌下冷卻過夜。基于分散液的最終重量計(jì)算冷卻的制備物的％固體含量（考慮加熱期間的 蒸發(fā)）。
[0328] 通過在高速攪拌下將Eudragit? s 100溶于96 %的乙醇中制備有機(jī) Eudragit? s 1〇〇溶液。最終溶液包含約6%聚合物固體。將淀粉分散液滴加至 Eudragit? s 1〇〇溶液中，得到3〇:7〇的淀粉：Eudragit? s的比例。
[0329] 將該混合物混合2小時(shí)，加入20%檸檬酸三乙酯（基于總聚合物重量）和5%單 硬脂酸甘油酯（GMS，基于總聚合物重量），并再混合2小時(shí)。將13. 18%氧化鐵紅（基于 Eudragit聚合物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基于Eudragit聚合物重量）在高剪切勻化下 混懸于乙醇中，將該混懸液加入淀粉和Eudragit的混合物中，并再混合30分鐘。
[0330] 加入乳液（以5% w/w濃度制備）形式的GMS。將聚山梨酯80 (40%，基于GMS重 量）溶于蒸餾水中，隨后溶于GMS的分散液中。然后在劇烈的磁攪拌下將該分散液加熱至 75°C達(dá)15分鐘，形成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。使用開孔的鍋包衣機(jī)用最 終制備物在隔離層包衣的片芯上包衣直至得到具有5mg Eudragit? S聚合物/cm2的包 衣。噴霧包衣參數(shù)如下：噴霧速度3. lg/min/kg片劑，霧化壓力0. 4bar，進(jìn)氣體積21. 7m3/ h/kg片劑，且產(chǎn)物溫度為34°C。
[0331] 比較實(shí)施例8 (隔離層/30:70的淀粉：Eudragit S的外層）
[0332] 隔離層
[0333] 如在比較實(shí)施例4中制備包衣的1200mg 5ASA片芯。
[0334] 外層
[0335] 由含水淀粉分散液和含水Eudragit S 100再分散液的混合物涂覆外層。
[0336] 如實(shí)施例1中所述制備含水淀粉分散液。
[0337] 通過在高速攪拌下將Eudragit S 100分散于水中、隨后用IN NH3 (通過稀釋25% 氨得到）部分中和來制備含水Eudragit S再分散液。
[0338] 將含水Eudragit S再分散液加入淀粉分散液中，得到30:70的比例的淀粉與 Eudragit S。將其混合1小時(shí)，并加入60% TEC(基于Eudragit S聚合物重量）、50%滑石 粉（基于Eudragit S聚合物重量）、13. 18%氧化鐵紅（基于Eudragit S聚合物重量）和 2. 27 %氧化鐵黃（基于Eudragit S聚合物重量），并再混合30分鐘，形成外層包衣制備物。
[0339] 在鍋包衣機(jī)中將外層包衣制備物噴霧至內(nèi)層包衣的1200mg5ASA片芯上直至得到 7. 14mg總聚合物/cm2。包衣參數(shù)如下：噴霧速度6. 175g/min. kg片芯，霧化壓力0? 4bar, 進(jìn)氣體積l〇〇m3/h/kg片芯和產(chǎn)物溫度35°C。
[0340] 藥物釋放試駘#1 - DH單獨(dú)的影響
[0341] 使用50rpm的槳速度和37±0. 5°C的介質(zhì)溫度在USP II型儀器上進(jìn)行體外溶出研 究。將片劑首先在〇. IM HCl中測(cè)試2小時(shí)、隨后在Krebs緩沖液（pH 7. 4)中測(cè)試8或10 小時(shí)。通過持續(xù)通入5% C02/95% O2將緩沖液的pH穩(wěn)定在7. 4±0. 05。以5分鐘的間隔 進(jìn)行吸光度測(cè)定，吸光度波長在HCl中為301nm，且在Krebs緩沖液中為330nm。每升Krebs 緩沖液組成為 〇? 16g KH2P04、6. 9g NaCl、0? 35g KCl、0? 29g MgSO4. 7H20、0. 376g CaCl2. 2H20 和2. Ig NaHCO3。圖I僅描述了以15分鐘間隔進(jìn)行的測(cè)量。
[0342] 藥物釋放試駘#2 - DH 6. 8的槳
[0343] 用于測(cè)試制劑的發(fā)酵試驗(yàn)基于Hughes等（"In vitro fermentation of oat and barley derived beta-glucans by human faecal microbiota，'FEMS Microbiol.Ecol.； 2008 ;64 (3);第482至493頁）描述的方法。
[0344] 根據(jù)Hughes等制備用于允許細(xì)菌生長的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，并將其以1:1的比例與糞漿 (以40 % w/w的濃度，通過將新鮮的人糞便（3個(gè)不同的供體）在磷酸鹽緩沖鹽水（pH 6. 8) 中勻化制備）混合。制備的糞漿（用基礎(chǔ)培養(yǎng)基稀釋）的最終濃度為20% w/w。在進(jìn)行使 用糞漿的研究前，供體至少三個(gè)月不接受抗生素治療。
[0345] 在210ml調(diào)節(jié)至所需pH的糞漿中、并在持續(xù)的攪拌下測(cè)試片劑。在厭氧培養(yǎng)室中 (在37°C和70% RH)中進(jìn)行測(cè)試。經(jīng)帶有UV檢測(cè)器的HPLC分析樣品的5ASA含量。
[0346] 藥物釋放試駘#3 - DH 6. 5的 槳
[0347] 如用于藥物釋放試驗(yàn)#2,但將糞漿的pH保持在pH 6. 5。
[0348] 藥物釋放試駘#4 -在DH 6. 8的Hanks緩沖液中的溶Hi
[0349] 使用50rpm的槳速度和37±0. 5°C的介質(zhì)溫度在USP II型儀器上進(jìn)行體外溶出 研究。將片劑首先在〇. IM HCl中測(cè)試2小時(shí)，隨后在Hanks緩沖液（pH 6. 8)中測(cè)試8或 10小時(shí)。通過持續(xù)通入5% C02/95% O2將緩沖液的pH穩(wěn)定在6. 8±0. 05。以5分鐘的間 隔進(jìn)行吸光度測(cè)定，吸光度波長在HCl中為301nm且在pH 6. 8的Hanks緩沖液中為330nm。 每升 Hanks 緩沖液組成為 0.06g KH2P04、0.06g Na2HPO4. 2H20、8. Og NaCl、0.4g KCl、0.2g MgSO4. 7H20、0. 139g CaCl2. 2H20 和 0? 350g NaHC03。
[0350] 藥物釋放試駘#5 -樽擬的講會(huì)/宇腹?fàn)罱?、然后dH 6. 8的Hanks緩沖液
[0351] 使用50rpm的槳速度和37±0. 5°C的介質(zhì)溫度在USP II型儀器上進(jìn)行體外溶出研 究。當(dāng)模擬"空腹"狀態(tài)時(shí)，以對(duì)藥物釋放試驗(yàn)#4所述的方式進(jìn)行研究。
[0352] 當(dāng)模擬"進(jìn)食"狀態(tài)時(shí)，將片劑首先在pH 5. 0的進(jìn)食狀態(tài)的模擬胃液（FeSSGF)中 測(cè)試4h，隨后在Hanks緩沖液（pH 6. 8)中測(cè)試10小時(shí)。FeSSGF如上文Jantrid等（2008) 所述。
[0353] 藥物釋放試駘#5 - 40 %在0. IN HCl中的乙醇（v/v)
[0354] 在崩解裝置中使用0. IN HCl的含水酒精溶液（40%的乙醇）測(cè)試包衣片劑達(dá)2小 時(shí)。在2小時(shí)末尾，目視評(píng)價(jià)片劑的形態(tài)，檢查裂縫和/或隆起的存在。
[0355] MM
[0356] 圖1至4中出現(xiàn)的結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明的包衣片劑明顯優(yōu)于比較實(shí)施例的片劑。在 這一點(diǎn)上，在高于第二聚合物材料的pH閾值（pH 7)的pH (pH 7.4)和在低于pH閾值的 pH (pH 6. 8或pH 6. 5)，對(duì)于本發(fā)明的片劑均觀察到藥物釋放的加速（相對(duì)于比較片劑）。
[0357] 在pH 7. 4的水溶液中（藥物釋放試驗(yàn)#1 ;圖1)，在片劑暴露于模擬的胃條件下的 2小時(shí)內(nèi)，沒有5ASA從任何測(cè)試的片劑釋放。然而，應(yīng)注意到，一旦片劑暴露于pH 7. 4, 5ASA 從實(shí)施例1的片劑的初始釋放的發(fā)生顯著早于比較實(shí)施例1(為常規(guī)的特定部位的結(jié)腸釋 放制劑）和比較實(shí)施例2 (為W02007/122374中描述的特定部位的結(jié)腸釋放制劑）。5ASA從 實(shí)施例1的釋放特性與比較實(shí)施例3接近。相似的釋放特性可通過制劑自身的相似性（僅 在外層包衣中存在淀粉時(shí)，實(shí)施例1會(huì)不同）及周圍介質(zhì)中缺乏消化淀粉的任何結(jié)腸的酶 類解釋。
[0358] 在pH 6. 8的糞漿中（藥物釋放試驗(yàn)#2 ;圖2)，在約1小時(shí)后出現(xiàn)5ASA從實(shí)施例 1的片劑的初始釋放，并在初始釋放后約3小時(shí)內(nèi)完全釋放。相比之下，從比較實(shí)施例2和 3的片劑的初始釋放均發(fā)生在約2小時(shí)后，從比較實(shí)施例3的片劑顯著釋放僅在6小時(shí)后才 發(fā)生。此外，雖然比較實(shí)施例2的片劑在約5小時(shí)后提供完全釋放，但比較實(shí)施例3的片劑 在超過24小時(shí)后提供低于40%的釋放。該結(jié)果表明在結(jié)腸條件下可溶性內(nèi)層的存在加速 藥物從具有含淀粉和Eudragit S的混合物的外層的片劑釋放。該結(jié)果還表明，在結(jié)腸條件 下外層中沒有多糖（比較實(shí)施例3)時(shí)釋放不完全。
[0359] 在pH 6. 5的糞漿中（藥物釋放試驗(yàn)#3 ;圖3)，在約2小時(shí)后出現(xiàn)5ASA從實(shí)施例 1的片劑的初始釋放，而僅約8小時(shí)后才出現(xiàn)從比較片劑的初始釋放。此外，雖然周圍介質(zhì) 的pH顯著低于Eudragit S的pH閾值，但在約8小時(shí)后實(shí)施例1的片劑釋放了約40 %的 5ASA。相比之下，在24小時(shí)之后比較實(shí)施例3的片劑釋放了少于10%的5ASA。這些結(jié)果 表明當(dāng)暴露于結(jié)腸酶時(shí)，盡管周圍介質(zhì)PH遠(yuǎn)低于第二聚合物材料的pH閾值，但外層中淀粉 的存在能釋放顯著量的活性成分。
[0360] 本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，即使實(shí)施例1中的包衣的完整性方面受損，但8小時(shí)后， 沒有釋放所有的活性物質(zhì)。本發(fā)明人相信這是由于該測(cè)試是在體外。在體內(nèi)，片劑會(huì)受到 機(jī)械壓力（由于結(jié)腸運(yùn)動(dòng)），其應(yīng)該有助于片劑的完全崩解。
[0361] 本發(fā)明人還觀察到當(dāng)暴露于pH 6. 8的水溶液達(dá)24小時(shí)時(shí)，從實(shí)施例1的片劑釋 放少于10%的5ASA(參見藥物釋放試驗(yàn)#4 ;圖4)。該結(jié)果證實(shí)了周圍介質(zhì)中需要存在結(jié) 腸酶類以實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)從本發(fā)明的片劑的顯著釋放，并需要對(duì)小腸條件的耐受性，由此有 效地防止過早的藥物釋放。
[0362] 對(duì)于其中內(nèi)層包含中和的Eudragit? L30D-55、且外層包含淀粉/ Eudragit? S 100的30:70的混合物的本發(fā)明的制劑，當(dāng)與其中內(nèi)層未中和的同等制劑比較時(shí)，觀察到 在結(jié)腸條件下加速的藥物釋放。如圖5中所示，當(dāng)暴露于0. IM HCl達(dá)2小時(shí)時(shí)，從兩種制 劑均沒有觀察到釋放。然而，當(dāng)暴露于pH 7. 4的Krebs緩沖液時(shí)，在30分鐘后觀察到從本 發(fā)明的制劑（實(shí)施例2)的初始釋放，而從比較制劑（比較制劑4)的初始釋放直至約150 分鐘才發(fā)生。當(dāng)這些制劑暴露于PH 6. 5的糞漿時(shí)，觀察到相似的初始釋放的加速，從具有 中和的內(nèi)層（實(shí)施例2)的片劑的初始釋放在約2小時(shí)后發(fā)生，而具有未中和的內(nèi)層的片劑 (比較實(shí)施例4)為約4小時(shí)后（圖6)。
[0363] 還證實(shí)本發(fā)明的制劑相對(duì)于US5422121中列舉的制劑的具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。在 這點(diǎn)上，本發(fā)明人盡可能接近地復(fù)制了 US5422121的實(shí)施例2的制劑（其中片芯首先用 Eudragit? L30D的內(nèi)層包衣、然后用Eudragirli L30D和瓜爾膠的1:3的混合物的外 層包衣）（比較實(shí)施例5)，和在不同的條件下、相對(duì)于時(shí)間的、從該制劑及從根據(jù)本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案的同等制劑（其中內(nèi)層的Eudragitj5 L30D是完全中和的）（實(shí)施例3)的 對(duì)比的藥物釋放。在所有測(cè)試的結(jié)腸條件下，具有中和的內(nèi)層的制劑的初始藥物釋放均加 速（參見圖7至9)。
[0364] 當(dāng)與其中內(nèi)層不包含堿或緩沖劑的同等制劑相比時(shí)，還證明具有含非離子聚合 物、堿和緩沖劑的內(nèi)層的制劑具有加速的初始藥物釋放。在這點(diǎn)上，本發(fā)明人已經(jīng)證明 了當(dāng)暴露于Krebs緩沖液時(shí)，在具有PVA聚合物內(nèi)層和含EudragiP s/ Eudragit"? FS(50:50)共混物和淀粉的70:30的混合物的外層的實(shí)施方案中初始釋放可從4小時(shí)減少 至3小時(shí)，條件是內(nèi)層包含堿和緩沖劑（圖10)。
[0365] 在一些在結(jié)腸條件下進(jìn)行達(dá)10小時(shí)后的測(cè)試中觀察到不完全的藥物釋放（參見 特別是圖8和9)。本發(fā)明人注意到該觀察可通過以下事實(shí)來解釋：在這些測(cè)試中測(cè)試的是 高劑量（1200mg)片劑，且所使用的低容量緩沖液（Krebs和Hanks緩沖液）或所使用的糞 漿的受限的體積（210ml)不能達(dá)到下沉條件。
[0366] 相比之下，在測(cè)試的持續(xù)時(shí)間內(nèi)，當(dāng)暴露于模擬的進(jìn)食狀態(tài)條件下時(shí)，實(shí)施例5至 7的片劑不顯示顯著的過早釋放（圖11、14和15)。此外，在測(cè)試的持續(xù)時(shí)間內(nèi)，當(dāng)暴露于 模擬的進(jìn)食和空腹?fàn)顟B(tài)下時(shí)，實(shí)施例7的片劑不顯示顯著的"食物影響"（圖15)。換言之， 這些片劑在測(cè)試末尾前不僅顯示少于10%藥物釋放，而且模擬的進(jìn)食和空腹?fàn)顟B(tài)下的釋放 特性均非常相似（實(shí)施例7 ;圖15)或幾乎相同（實(shí)施例6 ;圖14)。
[0367] 所述結(jié)果似乎支持以下結(jié)論：通過提供具有本發(fā)明的包衣的片劑可減少或甚至消 除與包衣的5ASA片劑有關(guān)的食物影響。特別地，所述結(jié)果似乎表明使用"半有機(jī)"包衣制 備物而不是含水包衣制備物來涂覆外層包衣可以消除食物影響（實(shí)施例1 ;圖16)。
[0368] 因此可以看到本發(fā)明的延遲釋放制劑明顯優(yōu)于比較制劑。
[0369] 雖然參照優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但會(huì)理解可在如以下權(quán)利要求所定義的 本發(fā)明的精神或范圍內(nèi)進(jìn)行各種修飾。
[0370] 在本說明書中，除非另有明確說明，否則使用詞語"或"的意思是當(dāng)符合所述條件 之一或兩者時(shí)作運(yùn)算符都返回真值，其與需要僅有其一符合條件的運(yùn)算符"異或"相反。使 用詞語"包含"的意思是"包括"，而不是意指"由......組成"。以上公認(rèn)的所有現(xiàn)有教導(dǎo) 均通過引用并入本文。本文中沒有公認(rèn)的任何現(xiàn)有公開文件應(yīng)理解為承認(rèn)或代表其教導(dǎo)為 澳大利亞或其它地方在其日期的一般常識(shí)。
【權(quán)利要求】
1. 用于口服施用以遞送藥物至受試者的結(jié)腸的延遲釋放的藥物制劑，所述制劑包含： 核心和用于核心的包衣，所述核心包含藥物，且包衣包括外層和內(nèi)層， 其中所述外層包括對(duì)結(jié)腸細(xì)菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約pH 5或以上的 pH閾值的第二聚合物材料的混合物， 且其中所述內(nèi)層包括可溶于腸液或胃腸液中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料 選自至少部分中和的聚羧酸聚合物及非離子聚合物，條件是當(dāng)所述第三聚合物材料是非離 子聚合物時(shí)，所述內(nèi)層包括至少一種選自緩沖劑和堿的添加劑。
2. 如權(quán)利要求1中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述第三聚合物材料是所述至少 部分中和的聚羧酸聚合物。
3. 如權(quán)利要求2中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述聚羧酸聚合物的至少10%、 優(yōu)選至少25%、更優(yōu)選至少50%、和最優(yōu)選至少90%的羧酸基團(tuán)為羧酸根陰離子形式。
4. 如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述聚羧酸聚合物 是完全中和的。
5. 如權(quán)利要求2至4中任意一項(xiàng)中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述第二聚合物 材料基于與所述第三聚合物材料相同的聚羧酸聚合物，所述第三聚合物材料具有比第二聚 合物材料更高的中和的程度。
6. 如權(quán)利要求2至5中任意一項(xiàng)中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述第三聚合物 材料的所述聚羧酸聚合物選自聚甲基丙烯酸酯；鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP);聚醋酸乙 烯鄰苯二甲酸酯（PVAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP);醋酸羥丙甲纖維素琥 珀酸酯（HPMC-AS);乙酸偏苯三酸纖維素（CAT);黃原膠；藻酸鹽；和紫膠。
7. 如權(quán)利要求2至6中任意一項(xiàng)中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述第三聚合物 材料是（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸C1-4烷基酯的至少部分中和的共聚物。
8. 如權(quán)利要求2至7中任意一項(xiàng)中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述第三聚合物 材料是（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸甲酯的完全中和的共聚物。
9. 如權(quán)利要求2至8中任意一項(xiàng)中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述內(nèi)層包含至 少一種選自緩沖劑和堿的添加劑。
10. 如權(quán)利要求1所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述第三聚合物材料是非離子聚 合物。
11. 如權(quán)利要求10所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述非離子聚合物選自甲基纖維 素（MC);輕丙基纖維素（HPC);輕丙基甲基纖維素（HPMC);聚（環(huán)氧乙烷）-接枝-聚乙烯 醇；聚乙烯吡咯烷酮（PVP);聚乙二醇（PEG);和聚乙烯醇（PVA)。
12. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中內(nèi)層包含至少一種 緩沖劑和至少一種喊。
13. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述緩沖劑選自具 有1至16個(gè)碳原子的羧酸、堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和可溶性金屬鹽。
14. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述緩沖劑是磷酸 鹽。
15. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述緩沖劑是磷酸 二氫鉀。
16. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中在內(nèi)層中所述緩沖 劑基于第三聚合物材料的干重量以約〇. lwt%至約20wt%的量存在。
17. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述堿選自氫氧化 物堿、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬磷酸鹽、堿金屬檸檬酸鹽或生理耐受的胺類。
18. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述堿是氫氧化物 堿。
19. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中所述堿是氫氧化鈉。
20. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中第二聚合物材料是 至少兩種不同的具有約pH 5及以上的pH閾值的聚合物的共混物。
21. 如權(quán)利要求20中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中共混物中的聚合物是不同的聚 甲基丙烯酸酯聚合物。
22. 如權(quán)利要求20或權(quán)利要求21中所述的延遲釋放的藥物制劑，其中共混物中有約 40:60至約60:40、且優(yōu)選約50:50的比例的兩種不同的聚合物。
23. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中在外層中第一和第 二聚合物材料以高至約60:40的比例存在。
24. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中在外層中第一和第 二聚合物材料以約25:75至約35:65、優(yōu)選約30:70的比例存在。
25. 如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的延遲釋放的藥物制劑，其中在外層中第一和第 二聚合物材料以約40:60至約60:40、優(yōu)選約50:50的比例存在。
26. 制備如權(quán)利要求1中所述的用于口服施用以遞送藥物至結(jié)腸的延遲釋放的藥物制 劑的方法，所述方法包括： 形成包含藥物的核心； 在溶劑系統(tǒng)中使用含可溶于腸液或胃腸液中的第三聚合物材料的內(nèi)層包衣制備物對(duì) 核心包衣，形成內(nèi)層包衣的核心；和 在溶劑系統(tǒng)中用含對(duì)結(jié)腸細(xì)菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約pH 5或以上的 pH閾值的第二聚合物材料的外層包衣制備物對(duì)內(nèi)層包衣的核心包衣，形成外層包衣的核 心， 其中第三聚合物材料選自至少部分中和的聚羧酸及非離子聚合物，條件是當(dāng)?shù)谌酆?物材料是非離子聚合物時(shí)，所述內(nèi)層包衣制備物包含至少一種選自緩沖劑和堿的添加劑。
27. 如權(quán)利要求26中所述的方法，其中內(nèi)層包衣制備物的溶劑系統(tǒng)是含水的。
28. 如權(quán)利要求26或權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述第三聚合物材料是所述至少 部分中和的聚羧酸聚合物，所述方法包括將聚羧酸聚合物分散至任選地帶有緩沖劑的溶劑 中，并加入堿以至少部分中和該聚羧酸聚合物，形成內(nèi)層包衣制備物。
29. 如權(quán)利要求28中所述的方法，其中添加的堿的量至少足以中和聚羧酸聚合物中的 至少10%、優(yōu)選至少25%、更優(yōu)選至少50%、且最優(yōu)選至少90%的羧酸基團(tuán)。
30. 如權(quán)利要求28或權(quán)利要求29中所述的方法，其中添加的堿的量超過足以使聚羧酸 聚合物完全中和的量。
31. 如權(quán)利要求26中所述的方法，其中所述第三聚合物材料是所述非離子聚合物，在 包衣前將內(nèi)層包衣制備物的pH調(diào)節(jié)至高于第二聚合物材料的pH閾值至少0. 5pH單位。
32. 如權(quán)利要求26至31中任意一項(xiàng)中所述的方法，其中將內(nèi)層包衣制備物的pH調(diào)節(jié) 至約pH 7. 5至約pH 10、優(yōu)選約pH 7. 5至約pH 8. 5、且更優(yōu)選約pH 8。
33. 如權(quán)利要求26至32中任意一項(xiàng)中所述的方法，其中所述堿選自氫氧化物堿、堿金 屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬磷酸鹽、堿金屬檸檬酸鹽或生理耐受的胺類。
34. 如權(quán)利要求26至34中任意一項(xiàng)中所述的方法，其中所述堿是氫氧化物。
35. 如權(quán)利要求26至35中任意一項(xiàng)中所述的方法，其中所述堿是氫氧化鈉。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK104302274SQ201380022729
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月30日
【發(fā)明者】R·C·布拉沃岡薩雷斯, T·布塞爾, F·J-C·古特, A·W·巴西特, F·J·O·沃魯姆, A·C·弗萊雷 申請(qǐng)人:狄洛特醫(yī)藥有限公司