一種頭孢替唑鈉化合物及含有該化合物的藥物制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種頭孢替唑鈉化合物及含有該頭孢 替唑鈉化合物的藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替唑鈉是第一代注射用頭孢菌素，由日本藤澤公司開發(fā)，并首先在日本、韓 國、意大利等國上市。其英文名稱為Ceftezole Sodium;化學(xué)名稱為：（6R，7R)-3-[(l，3， 4-噻二唑-2-基）硫代甲基]-8-氧代-7-[2- (1H-四唑-1-基）乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮 雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2甲酸鈉。其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 該化學(xué)結(jié)構(gòu)提示，由頭孢替唑酸向頭孢替唑鈉轉(zhuǎn)化的合成步驟中，需特別注意成 鹽條件，條件控制不好，極可能造成β -內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)或其它降解，造成雜質(zhì)增加；另外， β -內(nèi)酰胺抗生素通?？尚纬刹煌Y(jié)晶型及無定型晶體，并表現(xiàn)出不同的穩(wěn)定性。因此研宄 β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)晶特性具有重要的意義。
[0005] 目前頭孢替唑鈉的上市品種大多為頭孢替唑鈉的一水合物原料直接分裝制備的 粉針制劑。由于頭孢替唑鈉有很強(qiáng)的引濕性，在分裝制備過程中存在很大的難度，流動性很 差，而且對環(huán)境溫濕度要求很高，操作過程復(fù)雜，不易操作。同時，由于頭孢替唑鈉存放過程 中，特別是在高溫（>50°C )的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物活性成分含 量降低，色澤加強(qiáng)，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，過期的頭孢替唑鈉，由于存放時間過長，也 常常是藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。而且，在某些情況下，由于生產(chǎn) 工藝控制不當(dāng)，所得到的頭孢替唑鈉聚合物含量特別高。而聚合物含量高時，易使人體產(chǎn)生 過敏反應(yīng)。為了確保人體用藥安全，對于這類雜質(zhì)殘留或雜質(zhì)含量高的頭孢替唑鈉，有必要 進(jìn)一步研宄解決純度問題，得到純度高的頭孢替唑鈉。
[0006] 《藥學(xué)學(xué)報》2002年37 (4)p275-279胡昌勤老師公開了一種頭孢替唑鈉結(jié)晶方法， 其中提到重結(jié)晶得到的頭孢替唑鈉均為其一水合物，且同時存在I型和II型兩種晶體結(jié) 構(gòu)，I型晶體水分子結(jié)合松散，在35~117°C下失去，II型水分子結(jié)合緊密，在110~160°C 下失去。該文章同時提到其中I型晶體所占比重越高，其穩(wěn)定性越好。但是，文章最后指 出，如何控制條件使生成單一晶型頭孢替唑鈉還有待于研宄。發(fā)明人也因此針對這一問題 進(jìn)行了不斷研宄與改進(jìn)。
[0007] 關(guān)于頭孢替唑鈉的合成方法或結(jié)晶方法，已有不少專利公開，但依然存在各自的 不足之處，需要進(jìn)一步創(chuàng)新改善：
[0008] CN102286001A中，將步驟頭孢替唑酸粗品加入到含等摩爾量的碳酸氫鈉的水溶液 和異丙醇中，攪拌，蒸去部分溶劑，攪拌析晶，過濾即得頭孢替唑鈉，該方法并未具體明確得 到的是I型、II型還是混合型晶體，其質(zhì)量穩(wěn)定性存在疑問。
[0009] CN102219795A在頭孢替唑酸的基礎(chǔ)上，采用醋酸鈉成鹽，加入無水乙醇析晶。胡昌 勤老師研宄提出乙醇結(jié)晶效果較次，因此該方法的效果有待判斷，同時該發(fā)明也未對晶型 進(jìn)行控制與進(jìn)一步研宄。
[0010] CN102010430A將合成頭孢替唑鈉粗品和蒸餾水混合攪拌至全溶；加入活性炭并 進(jìn)行攪拌，過濾；在濾液中緩慢加入無菌丙酮，繼續(xù)攪拌，將產(chǎn)生的白色沉淀抽干、過濾；濾 餅用無菌丙酮洗滌，并在常溫下干燥，制得無菌頭孢替唑鈉固體。該方法采用丙酮析晶，效 果同樣與胡昌勤老師所描述的不符，而且也未進(jìn)一步研宄晶型及晶型純度問題。
[0011] CNlO 1229129A在胡昌勤老師研宄的基礎(chǔ)上，采用指定溶媒，梯度降溫析晶，并明確 研宄控制了晶型，但沒有涉及到頭孢替唑鈉聚合物去除問題，而且該發(fā)明采用的依然是傳 統(tǒng)的溶媒析結(jié)晶法來生產(chǎn)，在生產(chǎn)過程中很容易存在晶體聚結(jié)的情況，造成最終的產(chǎn)品粒 度很小，過濾時難度大，產(chǎn)品中夾雜大量的結(jié)晶母液，影響成品質(zhì)量，而且傳統(tǒng)方法往往采 取加入晶種的方式，但晶種的粒度及加入時間對成品晶體最終的粒度分布有一定影響，造 成成品質(zhì)量波動。該方法難以保證結(jié)晶顆粒均勻性，不同批次間的重復(fù)性，而且采用異丙醇 與乙醇混合溶液析晶，殘留溶劑尤其是異丙醇不容易徹底去除，不容易達(dá)到原料藥對該殘 留溶劑限度的要求。
[0012] 綜上所述，現(xiàn)有頭孢替唑鈉無菌粉針劑存在穩(wěn)定性差，對溫度和光的不穩(wěn)定性等 缺點，這對該藥物的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用具有很大的限制性。另外，目前頭孢替唑鈉的晶型不能 有效解決頭孢替唑鈉的引濕性、聚合物及其它雜質(zhì)含量及晶型控制等問題。
[0013] 為此，CN102775426A提供了一種頭孢替唑鈉的結(jié)晶方法。該方法采用超聲定向結(jié) 晶方法與梯度降溫的溶媒結(jié)晶方法相結(jié)合，得到了引濕性明顯改善、純度高、穩(wěn)定性I晶型 的、顆粒均勻、批間重復(fù)性好的頭孢替唑鈉，從而顯著提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。
[0014] 然而，由于頭孢替唑鈉屬于β-內(nèi)酰胺類內(nèi)抗生素，而β-內(nèi)酰胺類內(nèi)抗生素過敏 反應(yīng)與藥物中存在的高分子雜質(zhì)有關(guān)。因此，控制β-內(nèi)酰胺類內(nèi)抗生素中聚合物的含量 是減少臨床中過敏反應(yīng)的有效措施。
[0015] 本發(fā)明人在對現(xiàn)有技術(shù)的頭孢替唑鈉進(jìn)行了大量的研宄后發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)的頭孢 替唑鈉存在聚合物含量較高、且在加速試驗和長期試驗中聚合物的含量變化較大的缺陷。
[0016] 而且，頭孢替唑鈉因其結(jié)構(gòu)中含有內(nèi)酰胺環(huán)，與其它藥物在輸液中配伍后， 可能會因水解而降解療效。"頭孢替唑鈉在輸液中與維生素 C配伍的穩(wěn)定性考察"【梁瑩， 等.頭孢替唑鈉在輸液中與維生素 C配伍的穩(wěn)定性考察，醫(yī)藥與保健】可以看出，在37 °C下， 頭孢替唑鈉單獨與5%葡萄糖注射液配伍后，頭孢替唑鈉含量變化較大。
[0017] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種頭孢替唑鈉化合物，所提供的頭孢替唑鈉化合物 中聚合物含量較低。
[0019] 本發(fā)明的第二目的在于提供上述頭孢替唑鈉化合物的制備方法。
[0020] 本發(fā)明的第三目的在于提供一種含有上述頭孢替唑鈉化合物的藥物組合物。
[0021] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0022] 一種頭孢替唑鈉化合物，其中，所述的頭孢替唑鈉化合物為頭孢替唑鈉三水合物， 其結(jié)構(gòu)式如下：
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[0024] 所述的頭孢替唑鈉化合物使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜如圖 1所示。
[0025] 現(xiàn)有頭孢替唑鈉無菌粉針存在穩(wěn)定性差，對溫度和光的不穩(wěn)定性等缺點，這對該 藥物的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用具有很大的限制性。另外，目前頭孢替唑鈉的晶型不能有效解決頭 孢替唑鈉的引濕性、聚合物及其它雜質(zhì)含量及晶型控制等問題。
[0026] CN102775426A公開了 一種頭孢替唑鈉的結(jié)晶方法。該方法采用超聲定向結(jié)晶方法 與梯度降溫的溶媒結(jié)晶方法相結(jié)合，得到了引濕性明顯改善、純度高、穩(wěn)定性I晶型的、顆 粒均勻、批間重復(fù)性好的頭孢替唑鈉，從而顯著提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。
[0027] 然而，由于頭孢替唑鈉屬于β-內(nèi)酰胺類內(nèi)抗生素，而β-內(nèi)酰胺類內(nèi)抗生素過 敏反應(yīng)與藥物中存在的高分子雜質(zhì)有關(guān)。因此，控制β-內(nèi)酰胺類內(nèi)抗生素中聚合物的含 量是減少臨床中過敏反應(yīng)的有效措施。但不幸的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述結(jié)晶方法所得的頭 孢替唑鈉并不能有效控制聚合物的含量，且在加速試驗和長期試驗中聚合物含量的變化較 大。
[0028] 化合物不同的固態(tài)內(nèi)部分子排列方式，導(dǎo)致其晶格能不同，晶格能的大小差異反 映了晶格對分子的束縛力的大小不同，這意味著化合物處于不同晶型時的物理性能也不 同，如化合物處于不同晶型時的溶解速率、穩(wěn)定性、溶解度也各有差異。據(jù)于此，發(fā)明人試圖 通過改變頭孢替唑鈉化合物的固體內(nèi)部分子排列的結(jié)構(gòu)，從而改善頭孢替唑鈉化合物的理 化性能，以期得到一種理化性能更好的頭孢替唑鈉化合物。
[0029] 本發(fā)明人在對原料藥頭孢替唑鈉進(jìn)行了大量的試驗后得到了一種不同于現(xiàn)有技 術(shù)已有晶型的頭孢替唑鈉化合物，對該化合物進(jìn)行粉末X射線衍射分析，以2 θ ±0. 2° 衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在7. 2°、13. 0°、19. 3°、22. 9°、26. 5°、32. 1°、 37. 8°、44.0°、48. 5°和51. 7°處顯示出特征衍射峰，其X射線粉末衍射圖譜如圖1所