專利名稱：局部用制劑及將活性劑傳遞給基底的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及局部施用于基底的多層敷料(dressing)和控釋組合物。本發(fā)明還一般地涉及將活性劑傳遞給基底的方法。更具體說(shuō)，本發(fā)明所涉及的敷料、控釋組合物和方法用于局部施用于皮膚，更具體說(shuō)，用于控制釋放敷料，所述敷料包含含蛋白質(zhì)的活性劑和硅氧烷的乳液，該乳液當(dāng)涂敷于皮膚以起治療目的時(shí)，使活性劑從敷料中的控制釋放。
2.相關(guān)技術(shù)描述硅氧烷是以烷基硅氧烷或有機(jī)硅氧烷化學(xué)為基礎(chǔ)的化合物，和包括已在藥物應(yīng)用中用作賦形劑和加工助劑的聚二甲基硅氧烷物質(zhì)。這些物質(zhì)中的一些已取得藥典化合物的資格。本領(lǐng)域已知在受控經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)中使用了這種硅氧烷化合物。包括植入、插入、粘液粘連和經(jīng)皮形式的新的長(zhǎng)效藥物傳遞應(yīng)用體現(xiàn)出硅氧烷的獨(dú)特和本質(zhì)特性。經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)允許用生物學(xué)適宜的動(dòng)力學(xué)將活性分子控制釋放至靶向區(qū)域，和防止不利效果，例如傳統(tǒng)口服和腸胃外藥療法中常見(jiàn)的峰劑量、低順應(yīng)性和藥物降解。
經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)由含藥物的粘合性貼劑組成，將其粘附在完整無(wú)傷的皮膚上最多7天。貼劑設(shè)計(jì)控制活性劑的釋放，然后活性劑經(jīng)皮膚傳遞并通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入生物體成為全身活性。使用皮膚作為進(jìn)入點(diǎn)的經(jīng)皮形式由粘合性硬膏或成膜劑和實(shí)質(zhì)性的物質(zhì)(例如乳膏或凝膠)組成，其被用來(lái)局部治療(肌肉或皮膚疾病)。經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)還未被引入局部用敷料應(yīng)用中，例如傷口敷料和軟膏中，其中所述局部用敷料應(yīng)用將分散在硅氧烷基質(zhì)中的生物化學(xué)試劑釋放至皮膚或傷口上以加速愈合。
因此，相關(guān)領(lǐng)域中仍然需要能夠有利利用硅氧烷有益特性和可以提供活性劑控釋的制劑。
發(fā)明概述和發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明公開(kāi)了多層敷料、控釋組合物和方法。這些本發(fā)明的組成部分用于局部施用于基底。本發(fā)明的方法將活性劑傳遞給基底。
本發(fā)明的敷料包括控釋層和粘合層?？蒯寣佑煽蒯尳M合物形成。更具體說(shuō)，控釋組合物含有水包油型或油包水型乳液和活性劑?；钚詣┍粨饺肴橐褐泻桶ǖ鞍踪|(zhì)。粘合層設(shè)置在相鄰于控釋層，用于使敷料粘附至基底。本發(fā)明的方法將含有蛋白質(zhì)的活性劑傳遞給基底。
本發(fā)明中，活性劑當(dāng)施用給基底時(shí)可以控制的方式傳遞至基底。
附圖簡(jiǎn)述下面的對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述，當(dāng)結(jié)合以下附圖閱讀時(shí)，可以得到最好的理解，其中
圖1A是本發(fā)明多層敷料的截面?zhèn)纫晥D；圖1B是去除剝離襯里層的圖1A的敷料的截面?zhèn)纫晥D；圖1C是包括附加層的敷料的另一個(gè)實(shí)施方案的截面?zhèn)纫晥D；圖1D是具有一圈粘合劑粘合層的敷料的再一個(gè)實(shí)施方案的截面?zhèn)纫晥D；圖2顯示了從PSA/PVA制劑中釋放的％蛋白酶B；圖3顯示了從含有不同量LG12的PSA 7-4602/PVA貼劑中釋放的酶的mg；圖4顯示了從2220制劑中釋放的％蛋白酶B；
圖5顯示了從9090制劑中釋放的％蛋白酶B；圖6顯示了甘油對(duì)從PSA/PVA制劑中釋放的％蛋白酶B的影響；圖7顯示了加工對(duì)LG12酶的釋放的影響；圖8顯示了從PSA7-4602/PVA/膠態(tài)銀貼劑中釋放的LG12的mg；圖9顯示了LG12酶在24小時(shí)內(nèi)從脫脂乳平板上的PSA/PVA/膠態(tài)銀制劑中的釋放；圖10顯示了LG12酶在24小時(shí)內(nèi)從脫脂乳平板上的PSA/PVA/DC5700制劑中的釋放；圖11顯示了從PSA 7-4602+PVA貼劑制劑中釋放的LG12的mg(在42℃下保溫培養(yǎng)10天)；圖12顯示了從PSA 7-4602+PVA貼劑制劑中釋放的LG12的mg(在42℃下保溫培養(yǎng)20天)；和圖13顯示了用不同量DC 3563配制的PVA+PSA 7-4602貼劑中釋放的％酶。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，控釋組合物可以在各種局部用敷料中使用，所述局部用敷料可以施用于皮膚、受傷組織和患病組織。局部用敷料是多層的，和允許活性劑釋放和施用于下面的皮膚、受傷組織和患病組織。此外，組合物可以用于形成軟膏，和軟膏允許活性劑釋放和施用于下面的皮膚、受傷或患病組織。
局部用敷料應(yīng)當(dāng)理解為是指各種類型的適于直接施用于基底，例如皮膚、受傷組織或患病組織的任何覆蓋物，用于吸收分泌物、保護(hù)組織不受創(chuàng)傷、給予組織活性劑、保護(hù)組織不受環(huán)境影響，從而達(dá)到止血、保持或提供濕潤(rùn)環(huán)境及其的組合。例如，局部用敷料可以是以膜、貼劑、繃帶、凝膠、軟膏和其它半固體組合物的形式，這些組合物當(dāng)施用于皮膚時(shí)，在皮膚上干燥形成膜或涂層。局部用敷料是多層的，其含義是指包括一層控釋組合物和至少一層附加層，例如粘合層。然而，無(wú)需多層的敷料，當(dāng)用作適宜的局部用品或“敷料”時(shí)，控釋組合物本身也可以在基底上形成膜。
圖1A-1D公開(kāi)了多層敷料的各種形式。敷料可以包括多達(dá)約五層。各層在圖1A-1D中有標(biāo)記。粘合層(淺色點(diǎn))增強(qiáng)粘合性，以提供控釋組合物層(深色交叉陰影線)的更好粘附性?？蒯尳M合物層可以覆蓋有吸收層(豎線)，以便吸附滲出物和該層的上面可以設(shè)置緩沖墊或緩沖層(淺色交叉陰影線)。襯里層(實(shí)心黑色)對(duì)液體水是吸留性的。而且，具體參看圖1A，在施用或粘附于基底(即，皮膚表面)之前，敷料還可以包括可被去除的剝離襯里層。此外，如圖1D所示，可以形成包圍在其它層的周?chē)沫h(huán)狀形式的各種層，例如粘合層。
“軟膏”應(yīng)當(dāng)理解為是指用于例如外涂于皮膚、受傷組織和患病組織的任何適宜的半固體制劑。
本發(fā)明包括用于局部施用給基底的控釋組合物，其基本上是經(jīng)過(guò)特別加工的乳液和活性劑。本發(fā)明還包括將活性劑傳遞給基底的方法。如上所述，控釋組合物(其以下簡(jiǎn)單稱作組合物)含有乳液和活性劑?；钚詣┍粨饺肴橐褐小?br>
乳液應(yīng)當(dāng)理解為是指一種液相在第二種液相內(nèi)的暫時(shí)或持久的分散液。通常，液體之一是水或水溶液，和另一種是油或其它水不溶混性液體。因此，油包水型乳液(W/O)中的連續(xù)相或外相是油或其它水不溶混性液體。水包油型(O/W)乳液中的連續(xù)相是水或水溶液。出于描述本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“外相”與疏水相經(jīng)?？梢曰Q使用，和術(shù)語(yǔ)“內(nèi)相”與親水相經(jīng)?？梢曰Q使用。有利地，可以在形成乳液的各種乳化步驟的過(guò)程中，或者在得到乳液之后的后加環(huán)境中，將活性劑和(如果存在的話)表面活性劑添加至乳液中，其中所述后加環(huán)境不影響活性劑的釋放特征或乳液的整體穩(wěn)定性。
“控釋”應(yīng)當(dāng)理解為意指釋放動(dòng)力學(xué)被設(shè)計(jì)成某種體系，使得以受體系本身或其周?chē)h(huán)境所控制體系的方式釋放活性劑。藥劑在短時(shí)間的期限內(nèi)例如在小于約2小時(shí)內(nèi)不能完全釋放，而是在觸發(fā)劑(例如水分)的存在下，在例如約4-6小時(shí)、約4-12小時(shí)、約4-18小時(shí)、約4-24小時(shí)、約4-36小時(shí)、約4-48小時(shí)的時(shí)間內(nèi)從敷料中緩慢釋放?？蒯尩韧诰忈?。
乳液應(yīng)當(dāng)理解為是指一種液相在第二種液相內(nèi)的暫時(shí)或持久的分散液，包括W/O和O/W乳液。通常，液體之一是水或水溶液，和另一種是油或其它水不溶混性液體。第一種液體通常被稱作連續(xù)相或外相。乳液可以進(jìn)一步分類成簡(jiǎn)單乳液，其中分散的液相或內(nèi)相是簡(jiǎn)單的均相液體，或者分類成較復(fù)雜乳液，其中分散的液相是液相或固相的多相組合，例如雙相乳液或多相乳液。
乳液通過(guò)將內(nèi)相和外相以任何適宜的方式混合來(lái)形成，從而形成本發(fā)明的制劑，所述方式例如高剪切加工。如下進(jìn)一步描述，一種優(yōu)選的方法是油包水型(W/O)乳液的機(jī)械轉(zhuǎn)相，和所形成的O/W乳液可以含有或可以不含有親油性溶劑。機(jī)械轉(zhuǎn)相在本領(lǐng)域中還稱作機(jī)械轉(zhuǎn)相乳化。W/O乳液(其在機(jī)械轉(zhuǎn)相之前是O/W乳液的基礎(chǔ))含有硅氧烷組分和表面活性劑，優(yōu)選呈均勻油相，和還含有水。W/O乳液是可以在本發(fā)明敷料中使用的一個(gè)實(shí)施方案。因此乳液獲得的敷料相對(duì)時(shí)間是穩(wěn)定的。
乳液的硅氧烷組分可以是疏水性或親水性液體、半固體(例如蠟、樹(shù)膠)或固體。與硅氧烷組分本身是疏水性的還是親水性無(wú)關(guān)，硅氧烷組分包含在乳液的疏水相內(nèi)。然而，硅氧烷組分也可以存在于乳液的親水相內(nèi)。除此之外，疏水性硅氧烷組分還可以含有一些親水性取代基和親水性硅氧烷組分還可以含有一些疏水性取代基。
優(yōu)選，硅氧烷組分是壓敏性粘合劑(PSA)，其是羥基封端的聚二甲基硅氧烷聚合物和羥基官能的硅酸酯樹(shù)脂的反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選，羥基官能的硅酸酯樹(shù)脂是三甲基甲硅烷氧基和羥基封端的硅酸酯樹(shù)脂。聚合物和樹(shù)脂在縮合反應(yīng)中反應(yīng)，形成PSA。雖然PSA是最優(yōu)選的，但其它形式的硅氧烷組分包括硅橡膠純膠料、硅橡膠、硅氧烷彈性體、有機(jī)硅樹(shù)脂、高分子量硅氧烷，或這些組分的混合物。這些其它形式的硅氧烷組分是可以使用的，因?yàn)樗鼈兛尚纬赡?。與活性劑一起，PSA起生物粘合劑的作用。使用PSA作為硅氧烷組分的優(yōu)點(diǎn)是PSA可提供親和性(substantivity)。這種親和性在需要活性劑具有明顯親和性的人和獸類應(yīng)用中是特別有益的，從而可提供持續(xù)治療效果。
按照機(jī)械轉(zhuǎn)相過(guò)程在無(wú)親油性溶劑存在下進(jìn)行乳化的硅氧烷組分，特別是PSA、硅橡膠純膠料、硅橡膠、硅氧烷彈性體、有機(jī)硅樹(shù)脂和高分子量硅氧烷，的粘度最高為5,000,000,000(5十億)厘泊(cP)，優(yōu)選至少200,000,000(200百萬(wàn))厘泊(cP)至2,000,000,000(2十億)厘泊(cP)，和最優(yōu)選至少1,000,000,000(1十億)厘泊(cP)。
出于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)硅橡膠和硅氧烷彈性體是同義的，至少?gòu)倪@兩種硅氧烷組分都能夠伸長(zhǎng)和恢復(fù)的程度來(lái)講。相反，硅橡膠純膠料能夠被拉伸，但它們通常不能很快恢復(fù)。硅橡膠純膠料是高分子量(通常是直鏈)聚二有機(jī)硅氧烷，通過(guò)交聯(lián)可以使其從其高粘塑性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成以彈性為主的狀態(tài)。硅橡膠純膠料經(jīng)常在硅橡膠和硅氧烷彈性體的制備中作為主組分之一使用。
有機(jī)硅乳液是硅氧烷彈性體顆粒的含水乳液。從這些乳液中除去水分，可獲得硅氧烷彈性體膜或硅氧烷彈性體的顆粒。這些乳液可以通過(guò)將反應(yīng)活性的硅氧烷聚合物和其它成分(例如催化劑或交聯(lián)化合物)在水中乳化，接著進(jìn)行適宜的硫化(固化或交聯(lián))步驟來(lái)制備。取決于所用的乳化條件，這些彈性體乳液還可以制備成具有平均粒度范圍為約0.10μm至50μm。硅氧烷彈性體乳液可以認(rèn)為包括US專利6,497,894(2002.12.24授權(quán))和US專利5,321,075(1994.6.14授權(quán))和US專利4,248,751(1981.2.3授權(quán))中所描述類型的組合物，這些專利的公開(kāi)內(nèi)容整體引入本文作為參考。
因此，本發(fā)明中，硅橡膠純膠料可以認(rèn)為包括US專利3,692,737(1972.9.19授權(quán))、US專利4,152,416(1979.5.1授權(quán))、US專利4,885,129(1989.8.8授權(quán))和US專利5,057,240(1991.10.15授權(quán))中所描述類型的組合物，這些專利的公開(kāi)內(nèi)容整體引入本文作為參考。
硅橡膠和硅氧烷彈性體可以認(rèn)為包括US專利4,882,377(1989.11.21授權(quán))、US專利5,654,362(1997.8.5授權(quán))、US專利5,994,459(1999.11.30授權(quán))和US專利6,015,858(2004.1.18授權(quán))中所描述類型的組合物，這些專利的公開(kāi)內(nèi)容整體引入本文作為參考。
有機(jī)硅樹(shù)脂可以認(rèn)為包括US專利2,676,182(1954.4.20授權(quán))、US專利4,310,678(1982.1.12授權(quán))、US專利4,423,095(1983.12.27授權(quán))和US專利5,356,585(1994.10.18授權(quán))中所描述類型的組合物，這些專利的公開(kāi)內(nèi)容整體引入本文作為參考。
本發(fā)明的有機(jī)硅樹(shù)脂還可以認(rèn)為包括MQ樹(shù)脂?？s寫(xiě)詞MQ(涉及有機(jī)硅樹(shù)脂)得自于符號(hào)M、D、T和Q，其各自表示含有通過(guò)≡Si-O-Si≡鍵連接的硅氧烷單元的有機(jī)硅樹(shù)脂中可能存在的不同類型結(jié)構(gòu)單元的官能團(tuán)。單官能團(tuán)(M)單元表示(CH3)3Si1/2和雙官能團(tuán)(D)單元表示(CH3)2SiO2/2。三官能團(tuán)(T)單元表示CH3SiO3/2和導(dǎo)致形成支化的直鏈硅氧烷。四官能團(tuán)(Q)單元表示SiO4/2，其導(dǎo)致形成交聯(lián)的和樹(shù)脂狀的硅氧烷組合物。因而，當(dāng)硅氧烷含有全部的單官能團(tuán)M和四官能團(tuán)Q單元，或至少高百分比含量的M和Q單元，以使硅氧烷呈樹(shù)脂狀時(shí)，采用MQ。
可在本發(fā)明中使用的有機(jī)硅樹(shù)脂是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)大于0℃的非直鏈有機(jī)硅樹(shù)脂。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是無(wú)定形物質(zhì)，例如高級(jí)硅氧烷聚合物，從脆性玻璃態(tài)變成塑態(tài)時(shí)的溫度。稀薄有機(jī)硅樹(shù)脂通常具有式R′aSiO(4-a)/2，其中R′是1-6個(gè)碳原子的單價(jià)烴基團(tuán)或官能取代的1-6個(gè)碳原子烴基團(tuán)，和a的平均值為1-1.8。有機(jī)硅樹(shù)脂優(yōu)選含有單官能團(tuán)(M)單元R″3SiO1/2和四官能團(tuán)(Q)單元SiO4/2，其中R″是具有1-6個(gè)碳原子的單價(jià)烴基團(tuán)，最優(yōu)選甲基。一般來(lái)說(shuō)，M基團(tuán)與Q基團(tuán)的數(shù)量比為0.5∶1-1.2∶1，從而提供其中在式R′aSiO(4-a)/2中a的平均值為1.0-1.63的等價(jià)物。優(yōu)選，該數(shù)量比為0.6∶1-0.9∶1。最優(yōu)選其中每分子中Q單元的數(shù)量高于1，優(yōu)選高于5的有機(jī)硅MQ樹(shù)脂。
有機(jī)硅樹(shù)脂還可以含有1-5wt％與硅鍵合的羥基殘基，例如二甲基羥基甲硅烷氧基單元(HO)(CH3)2SiO1/2。視需要，有機(jī)硅樹(shù)脂可以含有少量的二官能團(tuán)(D)單元和/或三官能團(tuán)(T)單元。有機(jī)硅樹(shù)脂可以包括(i)MxQy類型的有機(jī)硅樹(shù)脂，其中x和y的數(shù)值使得有機(jī)硅樹(shù)脂中每分子含有至少大于5個(gè)Q單元；(ii)MxTy類型的有機(jī)硅樹(shù)脂，其中x和y的數(shù)值使得有機(jī)硅樹(shù)脂中每分子含有至少大于5個(gè)T單元；和(iii)MxDyTpQq類型的有機(jī)硅樹(shù)脂，其中x、y、p和q的數(shù)值使得每分子Q和T單元的總和至少大于5單元，和D單元的數(shù)量為0-100。
如上所述，乳液中可以含有表面活性劑。表面活性劑應(yīng)當(dāng)理解為是指表面-活性的試劑，添加其是為了使介質(zhì)懸浮，以便促進(jìn)多種不溶混性液體或液體與極細(xì)固體顆粒(經(jīng)常是膠體大小的)的均勻和最大程度的分離。正例如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，表面活性劑是兩親性分子，具有極性頭基團(tuán)和非極性鏈。因此，表面活性劑在親水相和疏水相的界面積聚，和極性頭朝著親水相方向定向和非極性鏈朝著疏水相方向定向。表面活性劑可促進(jìn)不溶混性液體、液滴或細(xì)固體顆粒在液體分散介質(zhì)中的潤(rùn)濕、有效分布及穩(wěn)定化以防止顆粒聚集。表面活性劑通常以足以給顆粒表面提供完全表面覆蓋的量添加至分散介質(zhì)中。表面活性劑可以是陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性表面活性劑，或這些表面活性劑的混合物。
適宜的陰離子表面活性劑的代表性實(shí)例包括高級(jí)脂肪酸的堿金屬鹽，烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉，長(zhǎng)鏈脂肪醇硫酸鹽，烯烴硫酸鹽和烯烴磺酸鹽，硫酸化甘油單酸酯，硫酸化酯，磺酸化乙氧基化醇，磺基琥珀酸鹽，鏈烷磺酸鹽，磷酸酯，烷基羥乙基磺酸鹽，烷基?；撬猁}和烷基肌氨酸鹽。優(yōu)選的陰離子表面活性劑的一個(gè)實(shí)例是按名稱Bio-Soft N-300商售的，其是十二烷基苯磺酸的三乙醇胺鹽，銷(xiāo)售商是Stephan Company，Northfield，Illinois。
適宜的陽(yáng)離子表面活性劑的代表性實(shí)例包括烷基胺鹽，季銨鹽，锍鹽和鏻鹽。
優(yōu)選的陽(yáng)離子表面活性劑的一個(gè)實(shí)例是鯨蠟基三甲基氯化銨，由Stephan Company按名稱Ammonxy CETAC 30商售。另一個(gè)實(shí)例是季銨官能的硅烷，由Aegis Company按名稱DC 5700商售。
適宜的非離子表面活性劑的代表性實(shí)例包括環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇或脂肪酸的縮合物，其中所述長(zhǎng)鏈脂肪醇或脂肪酸例如C12-16醇，環(huán)氧乙烷與胺或酰胺的縮合物，環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物，甘油的酯，蔗糖，山梨糖醇，脂肪酸烷基醇酰胺，蔗糖酯，含氟-表面活性劑，和脂肪胺氧化物。適宜的兩性表面活性劑的代表性實(shí)例包括咪唑啉化合物，烷基氨基酸鹽和甜菜堿。
適宜的可商購(gòu)獲得的非離子表面活性劑的代表性實(shí)例包括聚乙烯醇(PVA或PVOH)(例如Mowiol3-83和30-92，可獲得自ClariantCorporation，Charlotte，N.C.)和聚氧乙烯脂肪醇，按商標(biāo)名稱BRIJ由Uniqema(ICI surfactants)，Wilmington，Delaware商售。一些實(shí)例是BRIJ 35 Liquid，一種乙氧基化醇，已知為聚氧乙烯(23)月桂基醚，和BRIJ30，另一種乙氧基化醇，已知為聚氧乙烯(4)月桂基醚。一些其它非離子表面活性劑包括Dow Chemical Company(Midland，Michigan)按商標(biāo)名稱TERGITOL商售的乙氧基化醇。一些實(shí)例是TERGITOLTNIN-6，一種乙氧基化醇，已知為乙氧基化三甲基壬醇；和各種其它乙氧基化醇，即，C12-C14仲醇乙氧基化物，按商標(biāo)名稱TERGITOL15-S-5、TERGITOL15-S-12、TERGITOL15-S-15和TERGITOL15-S-40商售。也可以使用含有硅原子的表面活性劑，例如硅氧烷聚醚。
在獲得其中含有硅氧烷組分和非必須地含有表面活性劑和水的乳液之后，將活性劑摻入或分散至乳液中，用于當(dāng)將乳液施用于基底時(shí)，將活性劑傳遞給基底。雖然活性劑可以是以粉末形式或結(jié)晶形式，但一般來(lái)說(shuō)是以液體或粘液形式?？梢詫⒒钚詣┖蠹又寥橐褐校瑹o(wú)論它是否與親水性載體和/或親水性組分結(jié)合?；蛘撸梢栽谔峁┤橐旱募庸げ襟E過(guò)程中摻加活性劑。
親水性載體應(yīng)當(dāng)理解為是指本發(fā)明制劑的相的至少一種組分，其起活性劑的溶劑的作用。親水性載體有助于活性劑從本發(fā)明實(shí)施方案中所用的硅氧烷基質(zhì)中釋放。
親水性組分應(yīng)當(dāng)理解為是指添加至本發(fā)明實(shí)施方案中親水性載體和活性劑的混合物中的至少一種組分。親水性組分可有助于活性劑從本發(fā)明實(shí)施方案中所用的硅氧烷基質(zhì)中釋放。
活性劑應(yīng)當(dāng)理解為是指蛋白質(zhì)，特別是酶。
蛋白質(zhì)應(yīng)當(dāng)理解為是指天然、合成和工程酶，例如氧化還原酶，轉(zhuǎn)移酶，異構(gòu)酶，連接酶，水解酶；抗體；多肽；肽；激素；細(xì)胞因子；生長(zhǎng)因子；及其它生物調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的活性劑通常是摻入親水性載體中的蛋白質(zhì)，例如酶?；钚詣┛梢允怯H水性的。適宜于摻入敷料的酶可以是任何酶或酶混合物。酶包括但不限于可商購(gòu)獲得的類型、改性類型、重組類型、野生類型、自然界中不存在的變體、及其混合物。例如，適宜的酶包括水解酶、角質(zhì)酶、氧化酶、轉(zhuǎn)移酶、還原酶、半纖維素酶、酯酶、異構(gòu)酶、果膠酶、乳糖酶、過(guò)氧化物酶、漆酶、觸酶及其混合物。水解酶包括但不限于蛋白酶(細(xì)菌性、真菌性、酸性、中性或堿性)，淀粉酶(α或β)，脂肪酶，甘露聚糖酶，纖維素酶，膠原酶及其混合物。
被認(rèn)為可以適宜于包含在本發(fā)明制劑中的脂肪酶包括由假單胞菌屬(Pseudomonas)微生物生產(chǎn)的那些酶，其中所述微生物例如施氏假單胞菌(Pseudomonas stutzeri)ATCC 19.154，例如英國(guó)專利1,372,034中所公開(kāi)的；門(mén)多薩假單胞菌(Pseudomonas mendocina)，例如US專利5,389,536中所描述的，及類產(chǎn)堿假單胞菌(Pseudomonaspseudoalcaligenes)，例如US專利5,153,135中所公開(kāi)的。脂肪酶還包括對(duì)脂肪酶的抗體顯示陽(yáng)性免疫交叉反應(yīng)的那些酶，由微生物熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)IAM 1057生產(chǎn)。這種脂肪酶可按商標(biāo)名稱Lipase P″Amano″獲得自Amano PharmaceuticalCo.Ltd.，Nagoya，日本。脂肪酶包括M1 Lipase和Lipomax(Gist-Brocades NV，Delft，荷蘭)和Lipolase(NovozymesA/S，Bagsvaerd，丹麥)。正常情況下，脂肪酶在硅氧烷基質(zhì)中的摻加量為硅氧烷基質(zhì)重量的約0.0001％至約2％活性酶，或者約0.001mg/g至約20mg/g。
蛋白酶是羰基水解酶，其通常起裂解蛋白質(zhì)或肽的肽鍵。本文中，″蛋白酶″意指天然存在的蛋白酶或重組蛋白酶。天然存在的蛋白酶包括α-氨基酰基肽水解酶，肽基氨基酸水解酶，?；被饷?，絲氨酸羧基肽酶，金屬羧基肽酶，巰基蛋白酶，羧基蛋白酶和金屬蛋白酶。絲氨酸、金屬、巰基和酸性蛋白酶以及內(nèi)切和外切-蛋白酶包括在內(nèi)。
蛋白酶可以是動(dòng)物、植物或微生物來(lái)源的。例如，蛋白酶可以是細(xì)菌來(lái)源的絲氨酸蛋白水解酶?？梢允褂眉兓蚍羌兓问降拿?。定義中包括通過(guò)化學(xué)或基因改性突變體產(chǎn)生的蛋白酶，作為近親結(jié)構(gòu)酶變體。特別優(yōu)選的蛋白酶是細(xì)菌絲氨酸蛋白水解酶，由芽胞桿菌屬(Bacillus)，特別是枯草桿菌蛋白酶(subtilases)，例如從枯草芽胞桿菌(Bacillus subtilis)、遲緩芽胞桿菌(Bacillus lentus)、解淀粉芽胞桿菌(Bacillus amyloliquefaciens)和/或地衣芽胞桿菌(Bacillus licheniformis)中獲得。被認(rèn)為可以包含在本發(fā)明組合物中的適宜的市售蛋白水解酶包括Alcalase、Esperase、Durazym、Everlase、Kannase、Relase、Savinase、Maxatase、Maxacal和Maxapem15(蛋白質(zhì)工程Maxacal)；Purafect、Properase(蛋白質(zhì)工程Purafect)及枯草溶菌素BPN和BPN′。
蛋白酶還包括具有自然界所不存在的氨基酸序列的蛋白酶變體，其可從前體蛋白酶中通過(guò)替代自然界中不存在的不同氨基酸序列來(lái)獲得，即從前體蛋白酶中通過(guò)用不同氨基酸替代所述蛋白酶中相當(dāng)于以下位置的氨基酸殘基來(lái)獲得，其中所述位置相當(dāng)于按照解淀粉芽胞桿菌(Bacillus amyloliquefaciens)枯草溶菌素的編碼位置，選自+76，+87，+99，+101，+103，+104，+107，+123，+27，+105，+109，+126，+128，+135，+156，+166，+195，+197，+204，+206，+210，+216，+217，+218，+222，+260，+265和/或+274，例如US專利RE 34,606；5,700,676；5,972,682和/或6,482,628中所描述的，其整體內(nèi)容引入本文作為參考。
示例性的蛋白酶變體包括得自于遲緩芽胞桿菌(Bacillus lentus)的枯草溶菌素變體，例如US專利RE 34,606中所描述的，以下稱作蛋白酶A。另一種適宜的蛋白酶是得自于解淀粉芽胞桿菌(Bacillusamyloliquefaciens)的Y217L變體，例如US專利5,700,676中所描述的，以下稱作蛋白酶B。適宜的還有本文所稱的蛋白酶C，其是US專利6,482,628中描述的改性細(xì)菌絲氨酸蛋白水解酶；及蛋白酶D，其是US專利5,972,682中描述的改性細(xì)菌絲氨酸蛋白水解酶。適宜的還有US專利5,677,163中描述的LG12，枯草芽胞桿菌(B.subtilis)，其引入本文作為參考。
其它可在本發(fā)明的實(shí)踐中使用的蛋白酶可以選自Savinase、Esperase、Maxacal、Purafect、BPN′、蛋白酶A、蛋白酶B、蛋白酶C、蛋白酶D、LG12及其混合物。蛋白酶在本發(fā)明制劑中的存在量通常為硅氧烷基質(zhì)重量的約0.0001％至約2％活性酶，或者約0.001mg/g至約20mg/g。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，本發(fā)明不限于上述所列的酶。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的局部用制劑中可以使用包括非蛋白質(zhì)類活性劑，例如抗感染和殺微生物劑的一種或多種活性劑。
活性劑和任何非蛋白質(zhì)類試劑可以發(fā)揮各種各樣的功能。例如基質(zhì)可以釋放蛋白酶和其它酶清除劑(用于局部性除去壞死組織和全身性傷口清潔)，凝固形成和凝塊除去酶，可產(chǎn)生過(guò)氧化物、過(guò)酸、活化氧物質(zhì)和抗粘連催化拮抗物(用于自身滅菌、抗感染和加速愈合)的試劑及用于皮膚治療的試劑等等。
除此之外，可以使用親水性和/或兩親性賦形劑來(lái)穩(wěn)定化或增容活性劑，以及有助于它們從硅氧烷基質(zhì)中釋放。賦形劑可以是液體、半固體(例如蠟、樹(shù)膠)或固體。用于本發(fā)明的硅氧烷賦形劑可以包括硅氧烷聚醚、硅氧烷流體、二甲聚硅氧烷、二甲聚硅氧烷共聚醇、二甲聚硅氧烷醇、硅氧烷烷基蠟、硅氧烷聚酰胺等等。其它可能的賦形劑包括但不限于銀、(多)糖衍生物、丙烯酸酯衍生物、PVA衍生物、二元醇、甘油、甘油酯衍生物、丙二醇(PPG)、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(poloxamer)、甘油、醇、纖維素衍生物、聚丙烯酸、藻酸鹽衍生物、脫乙酰殼多糖衍生物、明膠、果膠和多元醇。
而且，除賦形劑或賦形劑混合物外，還可以包含各種美容用、個(gè)人護(hù)理用和藥物美容用組分。適宜的美容用、個(gè)人護(hù)理用和藥物護(hù)理用組分的實(shí)例包括但不限于醇類，脂肪醇和多元醇，醛類，鏈烷醇胺，烷氧基化醇(例如醇和脂肪醇的聚乙二醇衍生物)，烷氧基化酰胺，烷氧基化胺，烷氧基化羧酸，酰胺類，包括鹽(例如神經(jīng)酰胺)，胺類，氨基酸類，包括鹽和烷基取代的衍生物，酯類，烷基取代和酰基衍生物，聚丙烯酸類，丙烯酰胺共聚物，己二酸共聚物，醇類，氨基硅氧烷，生物聚合物和衍生物，丁烯共聚物，碳水化合物(例如多糖、脫乙酰殼多糖和衍生物)，羧酸類，聚羧乙烯，酯類，醚類和聚合醚類(例如PEG衍生物，PPG衍生物)，甘油酯和衍生物，鹵素化合物，雜環(huán)化合物，包括鹽，親水性膠體和衍生物，包括鹽和樹(shù)膠(例如纖維素衍生物，明膠，黃原膠、天然樹(shù)膠)、咪唑啉、無(wú)機(jī)材料(粘土、TiO2、ZnO)，酮類(例如樟腦)，羥乙基磺酸鹽，羊毛脂和衍生物，有機(jī)鹽，酚類，包括鹽(例如對(duì)羥基苯甲酸酯)，磷化合物(例如磷酸酯衍生物)，聚丙烯酸酯和丙烯酸酯共聚物，蛋白質(zhì)和酶衍生物(例如膠原)，合成聚合物，包括鹽，硅氧烷和硅烷，脫水山梨糖醇衍生物，甾醇，磺酸和衍生物以及蠟。
本發(fā)明的方法包括較特定的步驟，以便獲得乳液。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，提供含有分散在外相或連續(xù)相內(nèi)的內(nèi)相或不溶混性分散相的制劑。疏水相通常含有硅氧烷基質(zhì)，和親水相通常含有含至少一種活性劑的親水性載體。除此之外，親水相還可以含有任何適宜的親水性組分。
親水相可以含有任何適宜的親水性載體，所述親水性載體中含至少一種活性劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，親水性載體在高溫下是液體，和也可以使用溶解于適宜溶劑中的固體物質(zhì)(例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、氯化鈉和檸檬酸)。例如，活性劑可以包含在丙二醇(PPG)、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(poloxamer)、甘油、醇、多元醇、水或其它適宜親水性載體的溶液中。
親水相還可以含有水溶性和親水性組分。親水性組分通常不起活性劑的溶劑的作用。親水性組分可以增強(qiáng)活性劑從硅氧烷基質(zhì)中的釋放速率和可以包括聚乙烯醇(PVA或PVOH)(例如Mowiol3-83和30-92，可獲得自Cariant Corporation，Charlotte，N.C.)。親水相溶液可以包括高達(dá)約50wt.％或更多的PVA水溶液或最多至約50wt.％的PVP水溶液。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，較高分子量的PVA和增加PVA濃度會(huì)導(dǎo)致最終組合物的粘度較高。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，親水性組分也可以是用水稀釋的水-增稠劑，例如纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素)，聚丙烯酸，藻酸鹽衍生物，脫乙酰殼多糖衍生物，明膠，果膠，聚乙二醇，丙二醇，甘油和其它適宜的親水性分子和大分子，其中活性劑可以是或可以不是可溶性的。這種分子包括親水性大分子。
通過(guò)將內(nèi)相和外相以任何適宜的方式混合來(lái)形成乳液，從而形成本發(fā)明的制劑，所述方式例如高剪切加工。優(yōu)選，將W/O乳液機(jī)械-轉(zhuǎn)相成O/W乳液。這種機(jī)械轉(zhuǎn)相優(yōu)選通過(guò)給W/O乳液施加高剪切來(lái)完成。適宜的高剪切裝置包括高強(qiáng)度混合器，均質(zhì)機(jī)，膠體磨，Sonolator，Microfluidizer，超聲加工器，換罐混合器和通用齒形混合器，例如Flacktek提供的Hauschild SpeedMixerTM。這種優(yōu)選的混合設(shè)備(即，齒形混合器)由封入外殼中的混合器構(gòu)成，和具有電動(dòng)臂和籃筐，其中所述電動(dòng)臂圍繞旋轉(zhuǎn)的第一軸線進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，籃筐被設(shè)置成在臂旋轉(zhuǎn)的同時(shí)以相反的方向圍繞旋轉(zhuǎn)的第二軸線進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。在操作過(guò)程中，籃筐圍繞軸線沿一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)，和同時(shí)在圍繞另一個(gè)軸線以平面運(yùn)動(dòng)形式旋轉(zhuǎn)(相反地)。將盛有需混合物質(zhì)的容器放入籃筐中，和給混合器通電一段時(shí)間(受電子計(jì)時(shí)器控制)。因混合非常有效，所以正常的混合時(shí)間一般為20秒數(shù)量級(jí)，這種混合器由Flacktek，Inc.(Landrum，SC)按名稱SpeedMixerTM商售。這種混合器的描述可以參見(jiàn)US專利6,755,565(2004.6.29授權(quán))。
轉(zhuǎn)相通常發(fā)生在當(dāng)分散液的連續(xù)相變成分散相時(shí)，或者反之亦然。液體/液體分散液中的相轉(zhuǎn)變被歸類為突變轉(zhuǎn)相或過(guò)渡轉(zhuǎn)相。突變轉(zhuǎn)相是通過(guò)簡(jiǎn)單改變相比例直至足夠高比例的分散相變成連續(xù)相而引起的。過(guò)渡轉(zhuǎn)相的發(fā)生在當(dāng)表面活性劑對(duì)兩個(gè)相的親合性被改變以導(dǎo)致轉(zhuǎn)相時(shí)。
轉(zhuǎn)相之后，可以將O/W乳液用附加的水稀釋。如果添加的話，一般是在硅氧烷組分達(dá)到合意的粒度之后，添加附加的水。內(nèi)相的液滴大小是可以變化的。例如，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，液滴大小可以是約0.01μm至約1000μm，而最優(yōu)選的實(shí)施方案中，是約0.1μm至約0.5μm。
固體含量可以選擇性地變化，以便達(dá)到將乳液理想應(yīng)用于基底所需的目標(biāo)粘度，或者用來(lái)影響活性劑傳遞至基底的速率。
如上所指，活性劑可以在形成乳液的步驟過(guò)程中摻入。更具體說(shuō)，可以通過(guò)在向含有連續(xù)相和分散相的乳液中添加水的步驟中同時(shí)摻加活性劑來(lái)將活性劑摻入乳液中。乳液可以含有其它添加劑，包括但不限于殺微生物劑(例如DC 5700)，銀，增稠劑，凍-融穩(wěn)定劑和導(dǎo)電添加劑，例如離子物質(zhì)，以便制備導(dǎo)電乳液，其可以在電泳應(yīng)用中用作電極。
給基底傳遞活性劑的方法還包括將乳液施用于基底，以便將活性劑傳遞給基底的步驟。當(dāng)施用乳液之后(乳液中含有活性劑)，和當(dāng)將基底與空氣接觸時(shí)，溶劑離開(kāi)乳液和在基底上形成膜。膜中含有活性劑。
總之，所述方法提供至少一層敷料，然后提供乳液(水包油型或油包水型)，然后將包括蛋白質(zhì)的活性劑摻入乳液中，形成控釋組合物，和施用控釋組合物，以便形成敷料的控釋層。處理后，可以將控釋組合物干燥，以使控釋層不含水分。不含水分應(yīng)當(dāng)理解為包括不含所有的水分，或者除酶所固有結(jié)合的任何水分以外不含所有水分。
在基底是皮膚的實(shí)施方案中，將乳液涂敷至皮膚，以將活性劑傳遞給皮膚?？梢詫⑷橐褐苯邮┯?即擦拭或涂抹)在皮膚上?；蛘?，可以將乳液摻入繃帶或貼劑敷料中，之后施用給基底，即，施用給皮膚。
本發(fā)明的控釋組合物能夠傳遞例如粘合、控制粘著、控制潤(rùn)滑、緩減剪切、緩沖、耐水性、屏蔽性、維持或提供濕潤(rùn)傷口環(huán)境和減少疤痕的特性性能。這種控釋組合物具有對(duì)皮膚和其它基底的親和性。此外，視需要，可以將粘合劑物質(zhì)施加到經(jīng)皮貼劑上，以便改進(jìn)粘合性。當(dāng)活性劑的傳遞需要在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行時(shí)，組合物的這種顯著的親和性是特別有利的。簡(jiǎn)言之，將控釋組合物局部施用于在其上膜可保持長(zhǎng)時(shí)間的基底。當(dāng)基底是皮膚時(shí)，親和性是重要的，因?yàn)榇嬖谥承w油，特別是當(dāng)施用于多毛性皮膚時(shí)。組合物對(duì)濕基底例如傷口也具有親和性。
局部用敷料可以是液體、半固體或固體。
由于局部用敷料理解為是指任何各種類型的覆蓋物，液體或半固體敷料可以是以軟膏、凝膠、泡沫和低粘度流體的形式。這種敷料可以被包裝和從管、注射器、膠棒、泵、噴器或擦拭器及其組合中傳遞。液體形式可以保持呈液體，例如軟膏敷料，或者在形成膜的過(guò)程中，由于蒸發(fā)或交聯(lián)而硬化，例如液體繃帶。
固體敷料具有三維的形式，例如粘合劑條、繃帶、膩?zhàn)?、或單層或多層或薄?例如經(jīng)皮貼劑)。如圖1所示，三維固體敷料可以包含粘合劑、控釋組合物、吸收劑、緩沖墊或襯里材料及其組合。固體敷料可以使用外層粘合層，其在控釋組合物層的外邊緣延伸，和/或粘合劑材料可以位于面向控釋組合物層的皮膚上，但是沿著該層的外邊緣。多層固體敷料可以是以連續(xù)或離散層、點(diǎn)、粘合邊或圖案涂布的網(wǎng)層(包括開(kāi)放空間)及其組合的形式。固體敷料可以具有任何類型的形狀、厚度和尺寸。它可以是高度撓性的或剛性的。它可以是自身粘合性的(例如完全粘合表面或粘合邊)或者需要輔助敷料或繃帶來(lái)保持在應(yīng)有的位置。它可以是自支持的，浸入到紡織品(例如紗布、滌綸網(wǎng)、針織織物)中，和/或用附加的襯里材料增強(qiáng)的。天然(例如膠原、藻酸鹽、纖維素)或合成(例如塑料和彈性體膜)襯里材料可以是非織造材料或是編織紡織品，透明或不透明的，帶孔的，平面的，壓紋的或蜂窩狀的(例如泡沫)及其組合。例如，塑料和彈性體膜包括半吸留性的聚氨酯、聚乙烯和硅氧烷薄膜，例如Dow Corning7-4107?？蒯尳M合物由含有硅氧烷基質(zhì)和提供活性劑控釋的親水性載體的制劑組成。多層固體敷料中的連續(xù)或離散層可以提供多種功能。例如控釋組合物還可以具有粘合、吸收、緩沖或屏蔽特性及其組合。吸收層吸收傷口流出的滲出流體。緩沖層提供在傷口(例如糖尿病足潰瘍)上的堵塞物，防止再受傷。襯里層可以對(duì)流體是吸留性的和為敷料提供結(jié)構(gòu)支持。固體敷料可以采用任何類型將液體或塑性材料轉(zhuǎn)變并賦予形狀的方法，包括涂布、流延、注塑和擠出，來(lái)構(gòu)建。通過(guò)將其穿孔成多層片，將其直接模制成最終包裝(例如起泡)或者由不同的部件組裝，來(lái)制成最終的設(shè)備。
為使本發(fā)明更容易理解，參考以下實(shí)施例，這些實(shí)施例旨在舉例說(shuō)明本發(fā)明，但沒(méi)有限制本發(fā)明范圍的意圖。
實(shí)施例1進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，以評(píng)價(jià)蛋白酶B從硅氧烷基質(zhì)中的緩釋。首先，通過(guò)將8.71g親水性載體PVA溶液(40％Mowiol 3-83于水中)與0.767ml蛋白酶B 42mg/ml儲(chǔ)備溶液混合制備親水相。然后，將20.43g硅氧烷相添加至該混合物中。此例中的硅氧烷基質(zhì)是Dow CorningPSA7-4602壓敏粘合劑。在每次添加步驟之后，將樣品在Houschild AM-501齒形混合器中混合兩次。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制備的刮涂棒，將制得的乳液鋪展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通風(fēng)廚中，允許刮涂膜干燥24小時(shí)在基底上成薄膜。從干燥膜上，切割出貼劑和分析酶釋放活性。使用Franz Cell Assembly和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-對(duì)-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)檢測(cè)樣品以分析蛋白水解活性。Franz Cell池體中填充有溶解緩沖劑(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween 80，pH 5.4)和將貼劑樣品附著在測(cè)定池的頂部。15分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)和24小時(shí)之后，從池中收集樣品。從每個(gè)收集的樣品中，將等分試樣直接吸移至含有分析緩沖劑(100mM Tris和0.005％Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可見(jiàn)光分光計(jì)上測(cè)定酶活性，得到在溶解緩沖劑中的酶的濃度，以mg/ml計(jì)。圖2顯示了從含有蛋白酶B的基質(zhì)中酶的釋放結(jié)果。在24小時(shí)內(nèi)觀測(cè)到約50％蛋白酶B的控制釋放。
實(shí)施例2進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)LG12蛋白酶從硅氧烷基質(zhì)中的緩釋，使用1X、10X和100X的酶載荷量。首先，通過(guò)將13g親水性載體PVA溶液(40％Mowiol 3-83，于水中)與3.192ml LG-12蛋白酶儲(chǔ)備溶液混合制備親水相。然后，將30g硅氧烷相添加至該混合物中。酶的儲(chǔ)備溶液在1X的酶載荷情形中是0.4098mg/ml，在10X的酶載荷情形中是4.098mg/ml和在100X的酶載荷情形中是40.98mg/ml。此例中的硅氧烷基質(zhì)是Dow CorningPSA 7-4602壓敏粘合劑。在每次添加步驟之后，將樣品在Houschild AM-501齒形混合器中混合兩次。使用PaulN.Gardner Company，Inc.制備的刮涂棒，將制得的乳液鋪展在DC7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通風(fēng)廚中，允許刮涂膜干燥24小時(shí)在基底上成薄膜。從干燥膜上，切割出貼劑和分析酶釋放活性。使用Hanson SR8 Plus Dissolution Tester和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-對(duì)-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)檢測(cè)樣品以分析蛋白水解活性。Hanson SR8 Plus Dissolution Tester中填充有溶解緩沖劑(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween 80，pH 5.4)和將貼劑樣品放在容器的內(nèi)部。10分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、16小時(shí)和24小時(shí)之后，從池中收集樣品。從每個(gè)收集的樣品中，將等分試樣直接吸移至含有分析緩沖劑(100mM Tris和0.005％Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可見(jiàn)光分光計(jì)上測(cè)定酶活性，得到在溶解緩沖劑中的酶的濃度，以mg/ml計(jì)。圖3顯示了酶從該基質(zhì)中的釋放結(jié)果。在24小時(shí)內(nèi)觀測(cè)到LG12蛋白酶完全釋放。通過(guò)增加制劑中的酶載荷量，酶從貼劑中的釋放可以成比例地得到增強(qiáng)。
實(shí)施例3進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)蛋白酶B從硅氧烷基質(zhì)中的緩釋。首先，制備親水相，通過(guò)將17.4g親水性載體PVA溶液(10％Mowiol 30-92)與0.42g蛋白酶B 42mg/ml儲(chǔ)備溶液混合制備親水相。然后，將10.04g硅氧烷相添加至該混合物中。此例中的硅氧烷基質(zhì)是DowCorning高分子量2220非離子乳液。在每次添加步驟之后，將樣品在Houschild AM-501齒形混合器中混合兩次。使用Paul N.GardnerCompany，Inc.制備的刮涂棒，將制得的乳液鋪展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通風(fēng)廚中，允許刮涂膜干燥24小時(shí)在基底上成薄膜。從干燥膜上，切割出貼劑和分析酶釋放活性。使用FranzCell Assembly和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-對(duì)-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)檢測(cè)樣品以分析蛋白水解活性。Franz Cell池體中填充有溶解緩沖劑(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween80，pH 5.4)和將貼劑樣品附著在測(cè)定池的頂部。在15分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)和24小時(shí)之后，從池中收集樣品。從每個(gè)收集的樣品中，將等分試樣直接吸移至含有分析緩沖劑(100mM Tris和0.005％Tween80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可見(jiàn)光分光計(jì)上測(cè)定酶活性，得到在溶解緩沖劑中的酶的濃度，以mg/ml計(jì)。圖4顯示了酶從該基質(zhì)中的釋放結(jié)果。在24小時(shí)內(nèi)觀測(cè)到約40％蛋白酶B的控制釋放。
實(shí)施例4進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)蛋白酶B從交聯(lián)硅氧烷基質(zhì)中的緩釋，以及評(píng)價(jià)甘油在制劑中的作用。首先，將0.49g Dow Corning1-3502 Si-H流體摻入60g Dow CorningSFD 128乙烯基硅氧烷聚合物中。隨后，將10.08g 10％ Mowiol(30-92)表面活性劑添加至混合物中，直至形成高固體含量的乳液。然后，將0.44g Pt催化劑混合到乳液形式的制劑中(Dow Corning2-1271)。該制劑類似于Dow Corning9090硅氧烷彈性體乳液。然后，將乳液稀釋至65％硅氧烷固體含量和將0.88g蛋白酶B 42mg/ml儲(chǔ)備溶液添加至該制劑中。在每次添加步驟之后，將樣品在Houschild AM-501齒形混合器中混合兩次。在第二種制劑中，2％的干重用甘油替換并在配制過(guò)程中在如PVA相同步驟中添加。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制備的刮涂棒，將制得的乳液鋪展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通風(fēng)廚中，允許刮涂膜干燥和固化24小時(shí)在基底上形成薄膜。從干燥膜上，切割出貼劑和分析酶釋放活性。使用Franz Cell Assembly和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-對(duì)-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)檢測(cè)樣品以分析蛋白水解活性。Franz Cell池體中填充有溶解緩沖劑(10mMMES、10mM CaCl2和0.005％ Tween80，pH 5.4)和將貼劑樣品附著在測(cè)定池的頂部。在15分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)和24小時(shí)之后，從池中收集樣品。從每個(gè)收集的樣品中，將等分試樣直接吸移至含有分析緩沖劑(100mM Tris和0.005％ Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可見(jiàn)光分光計(jì)上測(cè)定酶活性，得到在溶解緩沖劑中的酶的濃度，以mg/ml計(jì)。圖5顯示了甘油可增強(qiáng)蛋白酶B從這些基質(zhì)中的釋放速率。
實(shí)施例5進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)甘油對(duì)蛋白酶B從Dow CorningPSA 7-4602壓敏粘合劑硅氧烷基質(zhì)中緩釋的影響。首先，通過(guò)將8.71g親水性載體PVA溶液(40％Mowiol 3-83)與0.767ml蛋白酶B 42mg/ml儲(chǔ)備溶液混合制備親水相。然后，將20.43g硅氧烷相添加至該混合物中。在每次添加步驟之后，將樣品在Houschild AM-501齒形混合器中混合兩次。在第二種制劑中，2％的干重用甘油替換并在配制過(guò)程中在如PVA相同步驟中添加。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制備的刮涂棒，將制得的乳液鋪展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通風(fēng)廚中，允許刮涂膜干燥24小時(shí)在基底上成薄膜。從干燥膜上，切割出貼劑和分析酶釋放活性。使用Franz Cell Assembly和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-對(duì)-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)檢測(cè)樣品以分析蛋白水解活性。Franz Cell池體中填充有溶解緩沖劑(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％ Tween80，pH 5.4)和將貼劑樣品附著在測(cè)定池的頂部。在15分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)和24小時(shí)之后，從池中收集樣品。從每個(gè)收集的樣品中，將等分試樣直接吸移至含有分析緩沖劑(100mM Tris和0.005％ Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可見(jiàn)光分光計(jì)上測(cè)定酶活性，得到在溶解緩沖劑中的酶的濃度，以mg/ml計(jì)。圖6顯示了甘油可增強(qiáng)蛋白酶B從這些基質(zhì)中的釋放速率。
實(shí)施例6進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)處理對(duì)LG-12蛋白酶從Dow CorningPSA7-4602壓敏粘合劑硅氧烷基質(zhì)中緩釋的影響。首先，通過(guò)將13g親水性載體PVA溶液(40％ Mowiol 3-83)與0.896 LG-12蛋白酶儲(chǔ)備溶液混合制備親水相。然后，將30g硅氧烷相添加至該混合物中。在第一種情形中，將硅氧烷組分一步添加，和在第二種情形中，將硅氧烷分兩步添加。在每次添加步驟之后，將樣品在Houschild AM-501齒形混合器中混合兩次。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制備的刮涂棒，將制得的乳液鋪展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通風(fēng)廚中，允許刮涂膜干燥24小時(shí)在基底上成薄膜。從干燥膜上，切割出貼劑和分析酶釋放活性。使用Hanson SR8 Plus DissolutionTester和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-對(duì)-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)檢測(cè)樣品以分析蛋白水解活性。Hanson SR8 PlusDissolution Tester中填充有溶解緩沖劑(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween 80，pH 5.4)和將貼劑樣品放在容器的內(nèi)部。10分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、16小時(shí)和24小時(shí)之后，從池中收集樣品。從每個(gè)收集的樣品中，將等分試樣直接吸移至含有分析緩沖劑(100mM Tris和0.005％ Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可見(jiàn)光分光計(jì)上測(cè)定酶活性，得到在溶解緩沖劑中的酶的濃度，以mg/ml計(jì)。
在檢測(cè)乳液和膜形式的兩種類型的樣品之后，觀察到取決于PSA硅氧烷組分是分一步還是分兩步添加至親水相中導(dǎo)致的區(qū)別。當(dāng)7-4602PSA以一步添加時(shí)，乳液是稀薄的和容易鋪展在7-4107薄膜上，而干燥膜顯出在所述薄膜上的良好粘合性。相比使用兩步制備的乳液，較少的酶從該制劑中釋放。相反，當(dāng)7-4602分兩步添加時(shí)，所得的乳液是稠厚的和難以鋪展在7-4107薄膜上，而干燥膜只是在借助所述薄膜和膜之間的7-4600PSA層才能粘附到所述薄膜上。酶從該制劑中的釋放大于使用一步法制備的膜中所取得的酶釋放。圖7顯示了酶從這些基質(zhì)中釋放的結(jié)果。
由于酶的釋放似乎取決于配制中的添加步驟，因而將各乳液的少量樣品混合到水中來(lái)測(cè)試乳液的性質(zhì)。該研究顯示，當(dāng)7-4602PSA一步添加時(shí)，乳液不能與水結(jié)合。相對(duì)地，當(dāng)7-4602PSA分兩步添加時(shí)，所得的乳液消散在水中。這些結(jié)果證明第一種乳液類型是W/O乳液和另一種樣品是O/W乳液。由于從O/W乳液中觀測(cè)到LG12蛋白酶的釋放％增加，因而確定處理對(duì)乳液的所得類型有影響。
實(shí)施例7進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)膠態(tài)銀對(duì)LG-12蛋白酶從Dow CorningPSA7-4602壓敏粘合劑硅氧烷基質(zhì)中緩釋的影響。將40.98mg/ml酶儲(chǔ)備溶液在膠態(tài)銀溶液(膠態(tài)銀來(lái)自Natural ImmunogenicsCorp.Miami，F(xiàn)lorida)中稀釋10倍。首先，通過(guò)將6.5g親水性載體PVA溶液(40％ Mowiol 3-83)與1.596ml LG-12蛋白酶/膠態(tài)銀溶液混合制備親水相。然后，將15g硅氧烷相添加至該混合物中。在每次添加步驟之后，將樣品在Houschild AM-501齒形混合器中混合兩次。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制備的刮涂棒，將制得的乳液鋪展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通風(fēng)廚中，允許刮涂膜干燥24小時(shí)在基底上成薄膜。從干燥膜上，切割出貼劑和分析酶釋放活性。使用Hanson SR8 Plus Dissolution Tester和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-對(duì)-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)檢測(cè)樣品以分析蛋白水解活性。Hanson SR8 Plus Dissolution Tester中填充有溶解緩沖劑(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％ Tween 80，pH 5.4)和將貼劑樣品放在容器的內(nèi)部。在10分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、16小時(shí)和24小時(shí)之后，從池中收集樣品。從每個(gè)收集的樣品中，將等分試樣直接吸移至含有分析緩沖劑(100mM Tris和0.005％ Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可見(jiàn)光分光計(jì)上測(cè)定酶活性，得到在溶解緩沖劑中的酶的濃度，以mg/ml計(jì)。圖8顯示了LG12蛋白酶在4小時(shí)之后從該基質(zhì)中完全釋放。
除此之外，酶的釋放還在脫脂乳平板上進(jìn)行。
脫脂乳平板的制備在一個(gè)瓶子中，將脫脂乳溶解在水中，和在另一個(gè)瓶子中，將酵母膏、氯化鈉和瓊脂混合在一起。使用Hirayama高壓釜，將瓶子在121℃高壓滅菌15分鐘。然后，將它們?cè)谒≈欣鋮s至45℃。之后，將脫脂乳溶液添加至瓊脂中和將合并的溶液傾入培養(yǎng)皿中和允許固化。切割出一小片含有酶的硅氧烷基質(zhì)膜和壓入脫脂乳瓊脂中。將培養(yǎng)皿在30±2℃下保溫培養(yǎng)。圖9顯示了24小時(shí)保溫培養(yǎng)后，酶從所制得的脫脂乳平板上的貼劑中的釋放。
實(shí)施例8進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)DC 5700硅烷對(duì)LG-12蛋白酶從DowCorningPSA 7-4602壓敏粘合劑硅氧烷基質(zhì)中緩釋的影響。首先，通過(guò)將6.54g親水性載體PVA溶液(40％Mowiol 3-83)與0.767ml蛋白酶B 42mg/ml儲(chǔ)備溶液混合制備親水相。然后，將2.17g DC 5700硅烷、接著20.43g硅氧烷相添加至該混合物中。在每次添加步驟之后，將樣品在Houschild AM-501齒形混合器中混合兩次。使用PaulN.Gardner Company，Inc.制備的刮涂棒，將制得的乳液鋪展在DC7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通風(fēng)廚中，允許刮涂膜干燥24小時(shí)在基底上成薄膜。從干燥膜上，切割出貼劑和分析酶釋放活性。酶的釋放還在脫脂乳平板上進(jìn)行。
脫脂乳平板的制備在一個(gè)瓶子中，將脫脂乳溶解在水中，和在另一個(gè)瓶子中，將酵母膏、氯化鈉和瓊脂混合在一起。使用Hirayama高壓釜，將瓶子在121℃高壓滅菌15分鐘。然后，將它們?cè)谒≈欣鋮s至45℃。之后，將脫脂乳溶液添加至瓊脂中和將合并的溶液傾入培養(yǎng)皿中和允許固化。切割出一小片含有酶的硅氧烷基質(zhì)膜和壓入脫脂乳瓊脂中。將培養(yǎng)皿在30±2℃下保溫培養(yǎng)。圖10顯示了24小時(shí)保溫培養(yǎng)后，酶從所制得的脫脂乳平板上的貼劑中的釋放。觀察到少量的酶從該制劑中釋放出來(lái)。
實(shí)施例9進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)酶在硅氧烷基質(zhì)中的穩(wěn)定性。將干燥的含有大約0.400mg LG12/克干重的PSA 7-4602硅氧烷+PVA膜切割成3.5cm圓片和在SYBRON Thermolyne型3700培養(yǎng)物保溫器中于42℃設(shè)定溫度下保溫培養(yǎng)10天和20天。將一半數(shù)量的圓片放在高壓釜袋之內(nèi)，以便最小化水分損失，而另一半留著無(wú)遮攔。將未保溫的圓片稱重和裝入Hanson SR8 Plus Dissolution Tester的溶解容器中和用作本實(shí)驗(yàn)的對(duì)照。所用的溶解緩沖劑是10mM MES pH 5.2+0.005％ Tween-80+10mM氯化鈣。10分鐘、1、2、4、8、16和24小時(shí)之后收集級(jí)分。使用N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-對(duì)-硝基酰苯胺作為底物分析這些級(jí)分的蛋白酶活性，以便定量測(cè)定酶從硅氧烷圓片中釋放的量。針對(duì)42℃-保溫培養(yǎng)的圓片，使用同樣的試驗(yàn)測(cè)定其余的活性酶從圓片中釋放的量。圖11和12顯示了水分損失對(duì)酶在硅氧烷基質(zhì)中的穩(wěn)定性的影響。
實(shí)施例10進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，生產(chǎn)添加有DC 3563的較粘性的硅氧烷+PVA+酶膜。將不同量的DC 3563與Dow CorningPSA 7-4602硅氧烷相混合。然后將此硅氧烷混合物添加至含有PVA溶液(40％ Mowial 3-83，于水中)和蛋白酶B的親水相中，制成乳液。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制備的金屬涂鋪器，將制得的乳液在粘附在Mylar基底上的DC7-4107上鋪展成膜。將干燥膜切割成3.5cm直徑的圓片，稱重和裝入Hanson SR8 Plus Dissolution Tester的溶解容器中。所用的溶解緩沖劑是10mM MES pH 5.2+0.005％ Tween-80+10mM氯化鈣。10分鐘、1、2、4、8、16和24小時(shí)之后收集級(jí)分。使用N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-對(duì)-硝基酰苯胺作為底物分析這些級(jí)分的蛋白酶活性，以便定量測(cè)定酶從硅氧烷圓片中釋放的量。圖13顯示了不同量DC 3563對(duì)酶釋放的影響。
權(quán)利要求
1.一種局部應(yīng)用于基底的多層敷料，所述敷料包含(A)由控釋組合物形成的控釋層，所述控釋放組合物包含(i)水包油型或油包水型乳液，和(ii)摻入所述乳液并包括蛋白質(zhì)的活性劑；和(B)設(shè)置在相鄰于所述控釋層的粘合層，用于將所述敷料粘附到基底上；和(C)選自襯里層、緩沖層、吸收層、第二粘合層及其組合的附加層。
2.權(quán)利要求1所述的敷料，其中所述乳液具有親水相和疏水相，其中所述親水相包含所述活性劑、水和載體，和所述疏水相包含硅氧烷組分。
3.權(quán)利要求2所述的敷料，還包含在所述親水相和疏水相之間的表面活性劑。
4.權(quán)利要求2所述的敷料，其中所述載體在含有所述水的溶液中。
5.權(quán)利要求1所述的敷料，其中所述蛋白質(zhì)是酶。
6.權(quán)利要求5所述的敷料，其中所述酶選自氧化還原酶，轉(zhuǎn)移酶，異構(gòu)酶，連接酶，水解酶，角質(zhì)酶，氧化酶，還原酶，半纖維素酶，酯酶，果膠酶，乳糖酶，過(guò)氧化物酶，漆酶，觸酶，抗體，多肽，肽，激素，細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，生物調(diào)節(jié)劑及其組合。
7.權(quán)利要求5所述的敷料，其中所述酶包括蛋白酶A、蛋白酶B或LG12。
8.權(quán)利要求1所述的敷料，還包含用于分散所述活性劑的分散劑。
9.權(quán)利要求2所述的敷料，其中所述硅氧烷組分選自硅橡膠純膠料，硅橡膠，硅氧烷彈性體，有機(jī)硅樹(shù)脂，高分子量硅氧烷，有機(jī)硅乳液及其組合。
10.權(quán)利要求2所述的敷料，其中所述硅氧烷組分包括壓敏粘合劑。
11.權(quán)利要求10所述的敷料，其中所述壓敏粘合劑包括羥基封端的聚二甲基硅氧烷聚合物和羥基官能的硅酸酯樹(shù)脂的反應(yīng)產(chǎn)物。
12.權(quán)利要求1所述的敷料，還包含賦形劑。
13.權(quán)利要求1所述的敷料，其中所述乳液是所述水包油型乳液。
14.權(quán)利要求13所述的敷料，其中所述水包油型乳液基本上不含親油性溶劑并通過(guò)將油包水型乳液機(jī)械轉(zhuǎn)相來(lái)形成。
15.權(quán)利要求1所述的敷料，其中所述敷料是貼劑。
16.權(quán)利要求1所述的敷料，其中所述控釋層相鄰于基底，和所述附加層設(shè)置在相鄰于與所述控釋層隔開(kāi)的所述粘合層。
17.權(quán)利要求1所述的敷料，其中將所述敷料中的所述控釋層干燥，以使在所述控釋層由所述控釋組合物形成之后，所述控釋層不含水分。
18.權(quán)利要求2所述的敷料，其中將所述敷料中的所述控釋層干燥，以使在所述控釋層由所述控釋組合物形成之后，所述控釋層不含水分。
19.一種局部應(yīng)用于基底的多層敷料，所述敷料包含(A)由控釋組合物形成的控釋層，所述控釋放組合物包含(i)水包油型乳液，其基本上不含親油性溶劑并通過(guò)將油包水型乳液機(jī)械轉(zhuǎn)相來(lái)形成，和(ii)摻入所述乳液并包括蛋白質(zhì)的活性劑；和(B)設(shè)置在相鄰于所述控釋層的粘合層，用于將所述敷料粘附到基底上。
20.權(quán)利要求19所述的敷料，其中所述乳液具有親水相和疏水相，其中所述親水相包含所述活性劑、水和載體，和所述疏水相包含硅氧烷組分。
21.權(quán)利要求20所述的敷料，還包含在所述親水相和疏水相之間的表面活性劑。
22.權(quán)利要求20所述的敷料，其中所述載體在含有所述水的溶液中。
23.權(quán)利要求19所述的敷料，其中所述蛋白質(zhì)是酶。
24.權(quán)利要求23所述的敷料，其中所述酶選自氧化還原酶，轉(zhuǎn)移酶，異構(gòu)酶，連接酶，水解酶，角質(zhì)酶，氧化酶，還原酶，半纖維素酶，酯酶，果膠酶，乳糖酶，過(guò)氧化物酶，漆酶，觸酶，抗體，多肽，肽，激素，細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，生物調(diào)節(jié)劑及其組合。
25.權(quán)利要求23所述的敷料，其中所述酶包括蛋白酶A、蛋白酶B或LG12。
26.權(quán)利要求19所述的敷料，還包含分散劑，用于分散所述活性劑。
27.權(quán)利要求20所述的敷料，其中所述硅氧烷組分選自硅橡膠純膠料，硅橡膠，硅氧烷彈性體，有機(jī)硅樹(shù)脂，高分子量硅氧烷，有機(jī)硅乳液及其組合。
28.權(quán)利要求20所述的敷料，其中所述硅氧烷組分包括壓敏粘合劑。
29.權(quán)利要求28所述的敷料，其中所述壓敏粘合劑包括羥基封端的聚二甲基硅氧烷聚合物和羥基官能的硅酸酯樹(shù)脂的反應(yīng)產(chǎn)物。
30.權(quán)利要求19所述的敷料，還包含賦形劑。
31.權(quán)利要求19所述的敷料，其中所述敷料是貼劑。
32.權(quán)利要求19所述的敷料，還包含選自襯里層、緩沖層、吸收層、第二粘合層及其組合的附加層。
33.權(quán)利要求19所述的敷料，其中將所述敷料中的所述控釋層干燥，以使在所述控釋層由所述控釋組合物形成之后，所述控釋層不含水分。
34.權(quán)利要求20所述的敷料，其中將所述敷料中的所述控釋層干燥，以使在所述控釋層由所述控釋組合物形成之后，所述控釋層不含水分。
35.一種局部應(yīng)用于基底的控釋組合物，所述組合物包含水包油型乳液，其基本上不含親油性溶劑并通過(guò)將油包水型乳液機(jī)械轉(zhuǎn)相來(lái)形成；和摻入所述乳液并包括蛋白質(zhì)的活性劑。
36.權(quán)利要求35的控釋組合物，其中所述乳液具有親水相和疏水相，其中所述親水相包含所述活性劑、水和載體，和所述疏水相包含硅氧烷組分。
37.權(quán)利要求36所述的控釋組合物，還包含在所述親水相和疏水相之間的表面活性劑。
38.權(quán)利要求36所述的控釋組合物，其中所述載體選自甘油，丙二醇，聚乙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，醇，多元醇，水，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮及其組合。
39.權(quán)利要求36所述的控釋組合物，其中所述載體在含有所述水的溶液中。
40.權(quán)利要求35所述的控釋組合物，其中所述蛋白質(zhì)是酶。
41.權(quán)利要求40所述的控釋組合物，其中所述酶選自選自天然酶、合成酶、工程酶及其組合。
42.權(quán)利要求40所述的控釋組合物，其中所述酶選自氧化還原酶，轉(zhuǎn)移酶，異構(gòu)酶，連接酶，水解酶，角質(zhì)酶，氧化酶，還原酶，半纖維素酶，酯酶，果膠酶，乳糖酶，過(guò)氧化物酶，漆酶，觸酶，抗體，多肽，肽，激素，細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，生物調(diào)節(jié)劑及其組合。
43.權(quán)利要求40所述的控釋組合物，其中所述酶包括蛋白酶A、蛋白酶B或LG12。
44.權(quán)利要求37所述的控釋組合物，還包含分散劑，用于分散所述活性劑。
45.權(quán)利要求44所述的控釋組合物，其中所述分散劑包括不同于所述表面活性劑的硅氧烷基表面活性劑。
46.權(quán)利要求44所述的控釋組合物，其中所述分散劑選自非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、醚、酯、二醇及其組合。
47.權(quán)利要求44所述的控釋組合物，其中所述活性劑是粉末形式或結(jié)晶形式。
48.權(quán)利要求47所述的控釋組合物，其中所述分散劑包膠所述活性劑。
49.權(quán)利要求35所述的控釋組合物，其中所述活性劑是液體或粘液形式。
50.權(quán)利要求36所述的控釋組合物，其中所述硅氧烷組分選自硅橡膠純膠料，硅橡膠，硅氧烷彈性體，有機(jī)硅樹(shù)脂，高分子量硅氧烷，有機(jī)硅乳液及其組合。
51.權(quán)利要求36所述的控釋組合物，其中所述硅氧烷組分包括壓敏粘合劑。
52.權(quán)利要求51所述的控釋組合物，其中所述壓敏粘合劑包括羥基封端的聚二甲基硅氧烷聚合物和羥基官能的硅酸酯樹(shù)脂的反應(yīng)產(chǎn)物。
53.權(quán)利要求52所述的控釋組合物，其中所述羥基官能的硅酸酯樹(shù)脂還限定為三甲基甲硅烷氧基和羥基封端的硅酸酯樹(shù)脂。
54.權(quán)利要求35所述的控釋組合物，還包含賦形劑。
55.權(quán)利要求35所述的控釋組合物，其中當(dāng)將所述控釋組合物局部施用于基底后，在基底上形成所述控釋組合物的膜。
56.一種用多層敷料給基底傳遞活性劑的方法，其中所述活性劑包括蛋白質(zhì)，所述方法包括以下步驟提供至少一層敷料的層；提供水包油型或油包水型乳液；將包括蛋白質(zhì)的活性劑摻入乳液，形成控釋組合物；將控釋組合物涂敷成層，形成敷料的控釋層。
57.權(quán)利要求56的方法，還包括將敷料粘附至基底，以便將包括蛋白質(zhì)的活性劑傳遞給基底的步驟。
58.權(quán)利要求56的方法，其中敷料的層選自襯里層、緩沖層、吸收層、粘合層及其組合。
59.權(quán)利要求56的方法，還包括在將活性劑摻入乳液之前，將活性劑在分散劑中包膠的步驟。
60.權(quán)利要求56的方法，還包括在將活性劑摻入乳液之前，將活性劑與分散劑結(jié)合以形成分散體的步驟。
61.權(quán)利要求56的方法，其中提供水包油型或油包水型乳液的步驟還包括將油包水型乳液機(jī)械轉(zhuǎn)相成水包油型乳液的步驟。
62.權(quán)利要求56的方法，其中乳液具有親水相和疏水相，其中所述親水相包含活性劑、水和載體，和所述疏水相包含硅氧烷組分。
63.權(quán)利要求62的方法，其中硅氧烷組分選自硅橡膠純膠料，硅橡膠，硅氧烷彈性體，有機(jī)硅樹(shù)脂，高分子量硅氧烷，有機(jī)硅乳液及其組合。
64.權(quán)利要求62的方法，其中硅氧烷組分包括壓敏粘合劑。
65.權(quán)利要求56的方法，還包括將賦形劑摻入乳液的步驟。
66.權(quán)利要求57的方法，其中基底是皮膚，和將敷料粘附至基底的步驟還定義為將敷料粘附至皮膚，以將包括蛋白質(zhì)的活性劑傳遞給皮膚。
67.權(quán)利要求56的方法，其中基底包括生物表面、人體組織和動(dòng)物體組織中的一種。
68.權(quán)利要求56的方法，其中基底包括植物。
69.權(quán)利要求56的方法，其中敷料是貼劑。
70.權(quán)利要求56的方法，其中將控釋組合物涂敷成層以形成控釋層的步驟還定義為將控釋組合物層壓到該層上。
71.權(quán)利要求56的方法，還包括將控釋組合物干燥以使控釋層不含水分的步驟。
全文摘要
一種局部應(yīng)用于基底的多層敷料和控釋組合物，包含乳液和摻入至乳液中的活性劑。活性劑包括蛋白質(zhì)。一種將活性劑傳遞給基底的方法，提供乳液和將活性劑摻入乳液中，用于將活性劑傳遞給基底。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1893931SQ200480037305
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月27日
發(fā)明者R·R·波特, K·F·布蘭德斯塔特, C·科拉爾, T·H·萊恩, D·T·萊爾斯, M·薩爾達(dá)加諾, X·J-P·托馬斯 申請(qǐng)人:陶氏康寧公司, 金克克國(guó)際有限公司