專(zhuān)利名稱(chēng)：人β防御素分泌促進(jìn)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可以促進(jìn)β防御素分泌的β防御素分泌促進(jìn)劑。而且，本發(fā)明還涉及一種促進(jìn)β防御素分泌的方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，在植物、昆蟲(chóng)、兩棲類(lèi)、哺乳類(lèi)等中，其機(jī)體內(nèi)存在抗菌物質(zhì)(抗菌肽)作為與生俱來(lái)的機(jī)體內(nèi)防御機(jī)構(gòu)。這稱(chēng)為天然免疫，承擔(dān)著局部的感染防御。目前已知作為人體中的抗菌肽之一的防御素，具有對(duì)細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)、病毒等的抗菌活性，在機(jī)體內(nèi)參與各種機(jī)體防御機(jī)構(gòu)。
作為皮膚、肺、氣管、腎、生殖器等的粘膜上皮上顯現(xiàn)的防御素，已知有β防御素?，F(xiàn)在，已離析并確定了6種人β防御素(人β防御素-1、人β防御素-2、人β防御素-3、人β防御素-4、人β防御素-5及人β防御素-6)的結(jié)構(gòu)。特別是β防御素-2，已判明其具有在皮膚、肺、氣管及口腔粘膜中進(jìn)行特別強(qiáng)地表達(dá)，通過(guò)細(xì)菌感染和炎性細(xì)胞因子刺激表達(dá)誘導(dǎo)等特征(參照富田哲治等、「作為機(jī)體防御機(jī)構(gòu)的防御素」、日本老年醫(yī)學(xué)會(huì)雜志、2001年、第38卷、第4號(hào)、第440-443頁(yè))，表明其與肺炎等的氣管感染和炎癥有密切關(guān)系。
另外，近年來(lái)有報(bào)告報(bào)道，β防御素不僅能防御局部感染，而且通過(guò)使桿細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的游動(dòng)，也參與后天免疫。(參照Yang，D.，Chertov，O.，Bykovskaia，S.N.et.al.，“β-Defensinslinking innateand Adaptive immunity through dendritic and T cellCCR6”，Science，1999，vol.286、p.525；Territo，M.C.，Ganz，T.，Selsted，M.E.etal.，”Monocyto-chemotactic activity of defensins from humanneutrophils”，J.Clin.invest.，1989，vol.84，p.201 7；Lillard，J.W.，Jr.，Boyaka，P.N.，Chertov O.et al.，”Mechanisms for induction of acquired host immunity byneutrophil peptide defensins”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1999，vol.96，p.651；長(zhǎng)岡功等“Defensin的感熱防御和在免疫應(yīng)答中的作用”、臨床免疫、2000年、第33卷、第577頁(yè))。
至此，已知炎性細(xì)胞因子和脂多糖類(lèi)有促進(jìn)人β防御素分泌的作用。然而，人β防御素的產(chǎn)生、分泌的機(jī)理，還沒(méi)有充分判明。對(duì)上述物質(zhì)以外的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，尚不明確。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種能夠促進(jìn)人β防御素分泌的β防御素分泌促進(jìn)劑。另外，本發(fā)明的目的還在于，提供一種可以以外用劑、內(nèi)服劑、食品等各種形態(tài)使用的人β防御素分泌促進(jìn)劑。
而且，本發(fā)明的目的還在于，提供一種有效促進(jìn)人β防御素分泌的方法。
本發(fā)明人為解決上述課題進(jìn)行了專(zhuān)心致志地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有機(jī)酸具有促進(jìn)人β防御素分泌的作用。本發(fā)明是基于這種見(jiàn)解進(jìn)一步進(jìn)行反復(fù)研究而開(kāi)發(fā)的。
亦即，本發(fā)明是如下記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑。
一種人β防御素分泌促進(jìn)劑，其特征在于，其以有機(jī)酸為有效成分。
如[1]記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑，其有機(jī)酸是選自富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、抗壞血酸、乳酸、乙酸、己二酸、酒石酸、肉桂酸、谷氨酸及丁二酸的至少一種。
如[1]記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑，其有機(jī)酸是選自富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸和酒石酸的至少一種。
如[1]記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑，其成為分泌促進(jìn)對(duì)象的人β防御素是人β防御素-2。
如[1]記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑，其是在口唇部或口腔內(nèi)使用的。
一種促進(jìn)人β防御素分泌用的外用組合物，其含有如[1]～[4]中任一項(xiàng)記載的人β防御素的分泌促進(jìn)劑。
一種促進(jìn)人β防御素分泌用的內(nèi)服組合物，其含有如[1]～[4]中任一項(xiàng)記載的人β防御素的分泌促進(jìn)劑。
一種促進(jìn)人β防御素分泌用的食品，其含有如[1]～[4]中任一項(xiàng)記載的人β防御素的分泌促進(jìn)劑。
另外，本發(fā)明是如下記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法[9]一種促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其特征在于，其給藥或使其攝取有效量的有機(jī)酸。
如[9]記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其有機(jī)酸是選自富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、抗壞血酸、乳酸、乙酸、己二酸、酒石酸、肉桂酸、谷氨酸和丁二酸的至少一種。
如[9]記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其有機(jī)酸是選自富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸和酒石酸的至少一種。
如[9]記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其成為分泌促進(jìn)對(duì)象的人β防御素是人β防御素-2。
如[9]記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其在口唇部或口腔內(nèi)促進(jìn)人β防御素的分泌。
如[9]記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其使用如[1]～[5]中任一項(xiàng)記載的人β防御素促進(jìn)劑作為有機(jī)酸。
如[9]記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其使用如[6]記載的內(nèi)服組合物作為有機(jī)酸。
如[9]項(xiàng)記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其使用如[7]記載的食品作為有機(jī)酸。
如[9]項(xiàng)記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其使用如[8]記載的外用組合物作為有機(jī)酸。
而且，本發(fā)明是如下形態(tài)的用途[18]一種有機(jī)酸的用于制造人β防御素的分泌促進(jìn)劑的用途。
一種有機(jī)酸的用于制造促進(jìn)人β防御素分泌的內(nèi)服組合物的用途。
一種有機(jī)酸的用于制造促進(jìn)人β防御素分泌的食品的用途。
一種有機(jī)酸的用于制造促進(jìn)人β防御素分泌的外用組合物的用途。
一種有機(jī)酸的用于促進(jìn)人β防御素的分泌的用途。


圖1是表示在試驗(yàn)例1中，在將各有機(jī)酸應(yīng)用于口腔內(nèi)時(shí)，唾液中促進(jìn)分泌的人β防御素-2的量(ng/min)的圖。
圖2是表示在試驗(yàn)例2中，在將各有機(jī)酸應(yīng)用于口腔內(nèi)時(shí)，唾液中促進(jìn)分泌的人β防御素-2的量(ng/min)的圖。
圖3是表示在試驗(yàn)例3中，在將各種量的蘋(píng)果酸應(yīng)用于口腔內(nèi)時(shí)，唾液中促進(jìn)分泌的人β防御素-2的量(ng/min)的圖。
具體實(shí)施例方式
(1)人β防御素分泌促進(jìn)劑在本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑中，成為分泌促進(jìn)對(duì)象的人β防御素含有人β防御素-1、人β防御素-2、人β防御素-3、人β防御素-4、人β防御素-5、人β防御素-6。在這些物質(zhì)中，因?yàn)槿甩路烙?2能更有效地進(jìn)行分泌促進(jìn)，所以是最合適的分泌促進(jìn)對(duì)象。
本發(fā)明的β防御素分泌促進(jìn)劑的有效成分是有機(jī)酸。在本發(fā)明中使用的有機(jī)酸，只要是藥學(xué)上、化妝學(xué)上或食品衛(wèi)生上允許的物質(zhì)，就沒(méi)有特別限制。本發(fā)明中使用的有機(jī)酸，例如有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、正辛酸、正癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸、硬脂酸、丙烯酸、丙酰酸、肉桂酸、咖啡酸等一元羧酸；草酸、丙二酸、丁二酸、正戊二酸、己二酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯二酸、異苯二酸、對(duì)苯二甲酸等二元羧酸；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸；乙醇酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、異酒石酸、檸檬酸、異檸檬酸、乳酸、羥基丙烯酸、α-羥基丁酸、甘油酸、羥基丙二酸、水楊酸、沒(méi)食子酸、托品酸、抗壞血酸、葡糖酸等羥基酸；葉酸；泛酸；煙酸；以及其它糖衍生物等有機(jī)酸。這些有機(jī)酸中優(yōu)選富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、抗壞血酸、乳酸、乙酸、己二酸、酒石酸、肉桂酸、谷氨酸及丁二酸。更優(yōu)選富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸及酒石酸。這些有機(jī)酸可以單獨(dú)使用，也可以將2種以上任意組合使用。另外，在本發(fā)明中，也可以使用代替上述有機(jī)酸或與上述有機(jī)酸組合的藥學(xué)上、化妝學(xué)上或食品衛(wèi)生上允許的上述有機(jī)酸的鹽作為有效成分。
另外，上述有機(jī)酸，也可以不一定是精制過(guò)的物質(zhì)，只要是含有上述有機(jī)酸作為其中之一成分的物質(zhì)，就可以作為本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑的有效成分使用。
本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑，可以是由上述有效成分構(gòu)成的物質(zhì)，也可以是在含有上述有效成分的基礎(chǔ)上，含有其他的食品衛(wèi)生上、藥學(xué)上或化妝學(xué)上允許的基劑、載體或添加物等其他成分的物質(zhì)。
本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑的應(yīng)用對(duì)象，沒(méi)有特別限制，可以是生物體的任何部位或組織。從更優(yōu)良的促進(jìn)人β防御素分泌的觀點(diǎn)考慮，鼻腔內(nèi)、肛門(mén)部、呼吸道內(nèi)、口唇部、口腔內(nèi)、咽、眼、生殖器、皮膚、消化道內(nèi)等是優(yōu)選應(yīng)用的對(duì)象，特別是這些的粘膜過(guò)渡部位及粘膜上皮是合適的應(yīng)用對(duì)象。其中，在口唇部和口腔內(nèi)中的人β防御素分泌促進(jìn)作用特別優(yōu)良，口唇部和口腔內(nèi)是本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑的最合適的應(yīng)用對(duì)象。
本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑，可以配合食品、內(nèi)服藥品、內(nèi)服藥外部品等，作為人β防御素分泌促進(jìn)用的食品或內(nèi)服組合物使用。另外，本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑也可以配合外用藥品、外用醫(yī)藥外部品、化妝品、外用品(橡皮膏)等，作為人β防御素的分泌促進(jìn)用的外用組合物使用。
在配制含有本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑的人β防御素分泌促進(jìn)用的外用組合物時(shí)，可以在上述有效成分的基礎(chǔ)上配合藥學(xué)上或化妝學(xué)上允許的基材或載體，配制成所希望的形態(tài)。而且，在該外用組合物中，在不影響本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，也可以配合各種表面活性劑、色素(染料、顏料)、香料、防腐劑、殺菌劑(抗菌劑)、增粘劑、抗氧化劑、金屬密封劑、清涼化劑、防臭劑、pH調(diào)整劑等各種添加劑。另外，根據(jù)需要也可以含有配合于保濕劑、紫外線吸收劑、紫外線彌散劑、維生素類(lèi)、植物提取物、皮膚收斂劑、抗炎劑(消炎劑)、美白劑、細(xì)胞激活劑、血管舒張劑、血液循環(huán)促進(jìn)劑、皮膚機(jī)能亢進(jìn)劑、抗過(guò)敏劑、抗組胺劑、抗生素等外用劑的公知的藥效成分。
上述外用組合物，只能限于用于皮膚和粘膜，其形狀沒(méi)有特別限制。例如有液狀、乳液狀、粉末狀、懸濁液狀、乳脂狀、軟膏狀、奶油凍狀、凝膠狀、膠狀、糊狀、薄殼狀、棒狀、氣溶膠狀、噴霧狀、搽劑、填充劑、粘貼劑等形狀。另外，上述外用組合物的形狀，可以根據(jù)給藥對(duì)象部位適當(dāng)設(shè)定。
另外，上述外用組合物是以發(fā)揮人β防御素的分泌促進(jìn)作用為限度，具有人β防御素的分泌促進(jìn)作用以外的作用的外用組合物，具體來(lái)講，可以是創(chuàng)傷治愈劑、揩拭劑、凈化劑(例如，洗顏料、清潔劑、身體洗凈料等)、基礎(chǔ)化妝料(例如，乳液、乳脂、洗液、油類(lèi)及面膜等)、牙膏、漱口劑、口中清涼劑、口中用粘貼劑等形態(tài)的外用組合物。特別是從應(yīng)用于口腔內(nèi)發(fā)揮人β防御素的分泌促進(jìn)作用的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選其是口中用粘貼劑、牙膏、漱口劑或口中清涼劑的形態(tài)。
另外，上述外用組合物也可以是灌腸劑、滴眼劑、滴鼻劑等形態(tài)。
另外，只要是使用蒸發(fā)性有機(jī)酸作為人β防御素分泌促進(jìn)劑的有效成分的場(chǎng)合，也可以通過(guò)使有效成分揮發(fā)(蒸發(fā))，將其吸入，應(yīng)用于鼻孔內(nèi)、口腔內(nèi)或支氣管內(nèi)。以這種形態(tài)使用的方法，例如有加熱含有有效成分的水溶液等，吸入得到的蒸氣的方法。作為這樣使有效成分揮發(fā)使用的形態(tài)，也可以配制上述外用組合物。配制成這種形態(tài)時(shí)，上述外用組合物可以通過(guò)根據(jù)需要含有芳香成分，由此作為芳香液使用。作為人β防御素分泌促進(jìn)劑的有效成分使用的蒸發(fā)性有機(jī)酸，例如有乙酸、丙酸、甲酸、丁酸、戊酸等。
關(guān)于上述β防御素分泌促進(jìn)用的外用組合物中的上述人β防御素分泌促進(jìn)劑的配合比例，可以根據(jù)該組合物的形態(tài)、有效成分的種類(lèi)、使用對(duì)象的年齡和性別、期望的效果等適當(dāng)設(shè)定。例如，相對(duì)上述外用組合物的總重量，上述人β防御素分泌促進(jìn)劑的有效成分的比例，以總量計(jì)為0.001重量％以上，優(yōu)選為0.005～99重量％，更優(yōu)選為0.01～99重量％。
本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑，通過(guò)應(yīng)用于皮膚或粘膜，可以發(fā)揮β防御素分泌促進(jìn)作用。對(duì)于應(yīng)用該人β防御素分泌促進(jìn)劑的量以及次數(shù)，根據(jù)有效成分的種類(lèi)和濃度、使用者的年齡和性別、應(yīng)用形態(tài)、所期望的程度適當(dāng)設(shè)定。例如，可以將人β防御素分泌促進(jìn)劑的有效成分0.1mg以上、優(yōu)選0.5～10000mg以一日1～10次左右應(yīng)用于皮膚或粘膜。
另外，在配制含有本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑的人β防御素分泌促進(jìn)用的食品時(shí)，可以在一般的食品制造中以上述有效成分為其中一個(gè)成分配合到食品(含飲料)中。另外，人β防御素分泌促進(jìn)用的食品可以適當(dāng)含有食品衛(wèi)生上允許的各種食品添加劑。
上述食品，例如有特定保健用食品、營(yíng)養(yǎng)輔助食品、患者用食品等。更具體的例如有飲料(碳酸飲料、清涼飲料、含乳飲料、醇類(lèi)飲料、果汁飲料、茶類(lèi)、營(yíng)養(yǎng)飲料等)、粉末飲料(粉末果汁、粉末湯料等)、糕點(diǎn)類(lèi)(口香糖、糖果、小甜餅、胡頹子、脆餅干、餅干、果凍、焦糖、檸檬糕點(diǎn)、可食性薄片、可食性薄膜、片劑等)、口中清涼劑(口香糖、糖、胡頹子、可食性薄片、可食性薄膜、片劑等)、乳制品(干酪、酸乳等)、面包、面類(lèi)、串、調(diào)料(沾料、調(diào)味汁等)等。從口腔內(nèi)的人β防御素的分泌促進(jìn)的觀點(diǎn)考慮，其中，合適的例如有口香糖、胡頹子、清涼飲料、糖果、可食性薄片及可食性薄膜。
在上述促進(jìn)人β防御素分泌用的食品中，配合人β防御素分泌促進(jìn)劑的比例，可以根據(jù)有效成分的種類(lèi)、使用對(duì)象的年齡、性別、期望的效果等適當(dāng)設(shè)定。例如，相對(duì)上述食品的總重，上述人β防御素分泌促進(jìn)劑的有效成分的比例，以總量計(jì)為0.01重量％以上，優(yōu)選為0.02～100重量％，更優(yōu)選為0.05～100重量％。
上述促進(jìn)人β防御素分泌用的食品的每日攝取量，可以根據(jù)有效成分的種類(lèi)和濃度、使用者的年齡和性別、食品的形狀、期望的效果程度，適當(dāng)設(shè)定促進(jìn)人β防御素的分泌所必需的有效量。例如，該食品每日的攝取量，促進(jìn)人β防御素分泌用的有效成分為0.1mg以上、優(yōu)選0.5～10000mg的量。
另外，在配制含有本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑的促進(jìn)人β防御素分泌用的內(nèi)服藥品組合物或內(nèi)服藥外部品組合物時(shí)，在上述有效成分的基礎(chǔ)上，配合藥學(xué)上允許的基材或載體，可以配制成所希望的形態(tài)。另外，根據(jù)需要，可以任意配合結(jié)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑、保存劑、香料等藥學(xué)上所允許的添加劑。
上述內(nèi)服藥品組合物或內(nèi)服藥品外部品組合物的形態(tài)，沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選在粘膜上、特別是在口腔內(nèi)能溶解的。例如，薄膜制劑、片劑、咀嚼片、粉劑、錠劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿制劑等。其中，從能在口腔內(nèi)溶解的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選例如薄膜制劑、片劑以及咀嚼片。
上述內(nèi)服藥品組合物或內(nèi)服藥品外部品組合物的上述人β防御素分泌促進(jìn)劑的配合比例，可以根據(jù)有效成分的種類(lèi)、組成物的形態(tài)、使用對(duì)象的年齡和性別、期望的效果等適當(dāng)設(shè)定。例如，相對(duì)上述內(nèi)服藥品組合物或內(nèi)服藥品外部品品組合物的總重，上述人β防御素分泌促進(jìn)劑的有效成分的比例，以總量計(jì)為0.01重量％以上，優(yōu)選為0.02～99重量％，更優(yōu)選為0.05～99重量％。
上述內(nèi)服藥品組合物或內(nèi)服藥品外部品組合物的每日給藥量，由于根據(jù)有效成分的種類(lèi)和濃度、使用者的年齡和性別、組合物形狀、給藥方法、期望的程度等而異，因此不能做統(tǒng)一的規(guī)定，是促進(jìn)人β防御素分泌的有效量即可。例如，每次的給藥量，將促進(jìn)人β防御素分泌用的有效成分為0.1mg以上、優(yōu)選0.5～10000mg的量，每日1～10次左右給藥。
如上所述，有機(jī)酸具有促進(jìn)人β防御素分泌的作用。因而，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種有機(jī)酸用于制造人β防御素分泌促進(jìn)劑的使用。以及本發(fā)明還提供一種有機(jī)酸用于制造促進(jìn)人β防御素分泌用的外用組合物或內(nèi)服組合物的有機(jī)酸的使用。
(2)促進(jìn)人β防御素分泌的方法如上所述，有機(jī)酸可以有效地促進(jìn)人β防御素的分泌。因而，本發(fā)明提供一種使用有機(jī)酸促進(jìn)人β防御素的分泌的方法。
本發(fā)明的促進(jìn)人β防御素的分泌的方法，可以相對(duì)以促進(jìn)人β防御素的分泌為目的身體部位，通過(guò)將有機(jī)酸以外用形態(tài)給藥而進(jìn)行。另外，本發(fā)明的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，可以通過(guò)將有機(jī)酸以內(nèi)服形態(tài)給藥或使其攝取而進(jìn)行。本發(fā)明的方法，優(yōu)選通過(guò)使用上述(1)的人β防御素的分泌促進(jìn)劑、特別是人β防御素分泌促進(jìn)用的外用組合物、內(nèi)服組合物或食品來(lái)進(jìn)行。
在本發(fā)明的方法中，被促進(jìn)分泌的人β防御素、使用的有機(jī)酸、該有機(jī)酸的給藥量和給藥次數(shù)、成為分泌促進(jìn)對(duì)象的身體部位(或組織)等，如上述(1)記載。
通過(guò)使用有機(jī)酸，可以有效地促進(jìn)人β防御素的分泌。因而，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于促進(jìn)人β防御素分泌的有機(jī)酸的使用。
(3)促進(jìn)人β防御素分泌的方法-2另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使口腔內(nèi)的環(huán)境暫時(shí)成為酸性環(huán)境可以促進(jìn)口腔內(nèi)人β防御素的分泌?；谶@樣的見(jiàn)解，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種在口腔內(nèi)的促進(jìn)人β防御素分泌的方法。利用這樣的方法促進(jìn)人β防御素的分泌時(shí)，可以保持口腔內(nèi)環(huán)境的暫時(shí)酸性，具體來(lái)講，保持口腔內(nèi)的pH為7以下，優(yōu)選為6.2以下。另外，在這樣的方法中，保持口腔內(nèi)酸性環(huán)境的時(shí)間，可以是促進(jìn)人β防御素分泌的有效保持時(shí)間。另外，在這樣的方法中，為了使口腔內(nèi)環(huán)境成為酸性，例如可以在口腔內(nèi)給藥上述有機(jī)酸。這樣的方法的優(yōu)選實(shí)施方式，例如，在口腔內(nèi)給藥上述人β防御素分泌促進(jìn)劑的方法。根據(jù)這樣的方法，由于可以保持口腔內(nèi)健康，因此該方法對(duì)預(yù)防和緩和牙周病、口腔炎、齲齒、口臭等有一定作用。
需要說(shuō)明的是，在上述(1)的人β防御素分泌促進(jìn)劑的使用或上述(2)的人β防御素的分泌促進(jìn)方法中，在皮膚和粘膜上的pH條件沒(méi)有特別限制。
實(shí)施例下面，例舉實(shí)施例及試驗(yàn)例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。需要說(shuō)明的是，下面有時(shí)也將人β防御素略記為hBD-2。
實(shí)施例1口香糖依照常用方法制造下述處方的口香糖。
配合量(重量％)酸橙粉 5.0(在酸橙粉中含有檸檬酸75重量％)膠基(主要成分乙酸乙烯酯) 22.0木糖醇 35.0
麥芽糖醇 27.0香料 適量合計(jì) 100重量％實(shí)施例2檸檬糕點(diǎn)依照常用方法制造下述處方的檸檬糕點(diǎn)。
配合量(重量％)蘋(píng)果酸 7.5碳酸氫鈉 7.5木糖醇 40.0麥芽糖醇 30.0玉米淀粉 15.0合計(jì) 100重量％實(shí)施例3口中清涼劑(液狀)依照常用方法制造下述處方的口中清涼劑(液狀)。
配合量(重量％)乳糖 0.21-薄荷醇 1.0乙醇 40.0甘油 20.0單月桂酸癸甘油酯 0.5香料 0.1純水 剩余量合計(jì) 100重量％實(shí)施例4口中清涼劑(片劑)依照常用方法制造下述處方的口中清涼劑(片劑)。
配合量(重量％)酒石酸451-薄荷醇 1碳酸氫鈉 24乳糖 25蔗糖脂肪酸酯 3香味增強(qiáng)劑1甜味劑1合計(jì) 100重量％實(shí)施例5食品(片劑)依照常用方法制造下述處方的食品(片劑)。
配合量(重量％)抗壞血酸 5.0乳糖 85.5木糖醇5.0蔗糖脂肪酸酯 4.0香味增強(qiáng)劑0.5合計(jì) 100重量％實(shí)施例6液體牙膏依照常用方法制造下述處方的液體牙膏。
配合量(重量％)富馬酸451-薄荷醇 1碳酸氫鈉 24乳糖 25蔗糖酯肪酸酯 3
香味增強(qiáng)劑 1甜味劑 1合計(jì) 100重量％實(shí)施例7芳香液依照常用方法制造下述處方的芳香液。
配合量(重量％)純水 54無(wú)水乙醇 40檸檬提取物 4葡萄柚提取物 1乙酸 1香料 適量合計(jì) 100重量％實(shí)施例8滴鼻劑依照常用方法制造下述處方的滴鼻劑。
成分名 配合量(重量％)氯化鈉 0.9檸檬酸 1.0pH調(diào)整劑 適量純水 剩余量合計(jì) 100重量％實(shí)施例9滴眼劑依照常用方法制造下述處方的滴眼劑。
成分名 配合量(重量％)氯化鈉 0.9
氯化鉀 0.1黃素腺嘌呤二核苷酸 0.05透明質(zhì)酸鈉 0.1檸檬酸 1.0pH調(diào)整劑 適量純水 剩余量合計(jì) 100重量％試驗(yàn)例1確認(rèn)促進(jìn)β防御素分泌的試驗(yàn)-1為了評(píng)價(jià)各種有機(jī)酸的促進(jìn)β防御素分泌的效果，以健康人1名為被驗(yàn)者，進(jìn)行下列試驗(yàn)。
通過(guò)吐出法回收被驗(yàn)者在安靜狀態(tài)下3分鐘分泌的唾液(下面，將此唾液記作對(duì)照)。其后，將富馬酸50mg放入口腔內(nèi)，保持1分鐘后，與分泌的唾液一起回收。通過(guò)ELISA法測(cè)定回收的唾液中的人β防御素-2的濃度，依照下述計(jì)算式算出在1分鐘內(nèi)，利用該有機(jī)酸分泌的人β防御素-2的量。其中，下面計(jì)算式中的唾液量(ml)，以1g唾液的重量＝1ml唾液量，從回收的唾液重量(g)算出。用抗壞血酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、乳酸、己二酸、乙酸和酒石酸代替富馬酸，進(jìn)行和上述同樣的試驗(yàn)。需要說(shuō)明的是，在使用乳酸和乙酸的情況下，通過(guò)將在50mg該有機(jī)酸中加水至總量為1g而配制成的水溶液吸入口腔內(nèi)，進(jìn)行上述試驗(yàn)。
計(jì)算式[1分鐘分泌的hBD-2的量(ng/min)]＝{[唾液中hBD-2的濃度(ng/ml)]×[唾液量(ml)]}/[唾液回收時(shí)間(min)]#唾液回收時(shí)間，在對(duì)照的情況下是3分鐘，在有機(jī)酸給藥后的情況下是1分鐘。
得到的結(jié)果如圖1所示。由此可知，通過(guò)在口腔內(nèi)應(yīng)用有機(jī)酸，增大了唾液中分泌的人β防御素-2的量。由該結(jié)果可以確認(rèn)，有機(jī)酸具有在機(jī)體內(nèi)促進(jìn)人β防御素-2的分泌的作用，特別是在口腔內(nèi)的促進(jìn)人β防御素-2分泌的作用優(yōu)良。
試驗(yàn)例2確認(rèn)促進(jìn)β防御素分泌的試驗(yàn)-2為了評(píng)價(jià)各種有機(jī)酸促進(jìn)β防御素分泌的效果，以健康人6名為被驗(yàn)者，進(jìn)行下列試驗(yàn)。使用檸檬酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、L-谷氨酸、反式肉桂酸、L(+)-抗壞血酸、丁二酸、DL-酒石酸、己二酸、L-乳酸及乙酸作為有機(jī)酸。
通過(guò)吐出法回收被試驗(yàn)者在安靜狀態(tài)下3分鐘分泌的唾液(下面，將此唾液記作對(duì)照)。其后，將有機(jī)酸50mg放入口腔內(nèi)，保持1分鐘后，與分泌的唾液一起回收。通過(guò)ELISA法測(cè)定回收的唾液中的人β防御素-2的濃度，依照下述計(jì)算式算出在1分鐘內(nèi)，利用該有機(jī)酸分泌的人β防御素-2的量。其中，下面計(jì)算式中的唾液量(ml)，以1g唾液的重量＝1ml唾液量，從回收的唾液重量(g)算出。需要說(shuō)明的是，在使用乳酸和乙酸的情況下，通過(guò)將在50mg該有機(jī)酸中加水至總量為1g而配制成的水溶液吸入口腔內(nèi)，進(jìn)行上述試驗(yàn)。
計(jì)算式[1分鐘分泌的hBD-2的量(ng/min)]＝{[唾液中hBD-2的濃度(ng/ml)]×[唾液量(ml)]}/[唾液回收時(shí)間(min)]#唾液回收時(shí)間，在對(duì)照的情況下是3分鐘，在有機(jī)酸給藥后的情況下是1分鐘。
得到的結(jié)果如圖2所示。由此結(jié)果可以看出，和試驗(yàn)1的結(jié)果同樣，通過(guò)在口腔內(nèi)應(yīng)用有機(jī)酸，增大了唾液中分泌的人β防御素-2的量。
試驗(yàn)例3確認(rèn)促進(jìn)β防御素分泌的試驗(yàn)-3(濃度依賴性)為了評(píng)價(jià)有機(jī)酸促進(jìn)β防御素分泌的效果濃度的依賴性關(guān)系，以健康人3名作為被試驗(yàn)者，進(jìn)行下列試驗(yàn)。
通過(guò)吐出法收集被試驗(yàn)者在安靜狀態(tài)下3分鐘分泌的唾液(下面，將此唾液記作對(duì)照液)。其后，將0.01重量％的蘋(píng)果酸水溶液1ml(蘋(píng)果酸攝取量0.1mg)放入口腔內(nèi)，保持1分鐘后，與分泌的唾液一起回收。通過(guò)ELISA法測(cè)定回收唾液中的人β防御素-2的濃度，依照下述計(jì)算式算出1分鐘內(nèi)通過(guò)攝取0.1mg蘋(píng)果酸而分泌的人β防御素-2的量。其中，下面計(jì)算式中的唾液量(ml)，以1g唾液的重量＝1ml唾液量，從回收的唾液重量(g)算出。而且，用0.05、0.1、0.2、0.5和1重量％的蘋(píng)果酸水溶液(攝取量0.5、1、2、5、10mg)，進(jìn)行和上述同樣的試驗(yàn)。
計(jì)算式[1分鐘分泌的hBD-2的量(ng/min)]＝{[唾液中hBD-2的濃度(ng/ml)]×[唾液量(ml)]}/[唾液回收時(shí)間(min)]#唾液回收時(shí)間，在對(duì)照的情況下是3分鐘，在有機(jī)酸給藥后的情況下是1分鐘。
得到的結(jié)果如圖3所示。從圖3可知，唾液中分泌的人β防御素-2的量隨蘋(píng)果酸水溶液濃度的增大而增大。從此結(jié)果可以確認(rèn)，有機(jī)酸的促進(jìn)人β防御素-2分泌的效果有濃度依賴性，即使是0.01％的濃度(攝取量0.1mg)，也具有人β防御素-2分泌誘導(dǎo)效果。
工業(yè)實(shí)用性已知人β防御素具有以下優(yōu)良的特性(a)由于其自身具有抗菌性，因此在短時(shí)間內(nèi)可以發(fā)揮抗菌作用；(b)由于其在機(jī)體內(nèi)分泌，因此即使對(duì)于難以采用外用或內(nèi)服的形態(tài)給藥現(xiàn)有的抗菌劑的部位，也可以發(fā)揮其優(yōu)良的抗菌作用。(c)使桿狀細(xì)胞和記憶T淋巴細(xì)胞游動(dòng)(chemolaxis)(亦即，調(diào)動(dòng)免疫活性細(xì)胞參與后天免疫)。
本發(fā)明的人β防御素的分泌促進(jìn)劑，在應(yīng)用過(guò)的部位中，可以促進(jìn)β防御素的分泌，特別是人β防御素-2的分泌。其原因在于，根據(jù)本發(fā)明的β防御素分泌促進(jìn)劑，可以促進(jìn)β防御素的分泌增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)的抗菌作用和免疫作用，因此，可以提高機(jī)體防御機(jī)構(gòu)的防御作用。由此，本發(fā)明的β防御素分泌促進(jìn)劑，可以有效預(yù)防和緩和由細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲(chóng)感染引起的癥狀。特別是有效預(yù)防特應(yīng)性皮炎的二次感染、預(yù)防粉刺、防止口臭、防止腳臭、預(yù)防剃須或脫毛后的二次感染、預(yù)防尿布疹的二次感染、預(yù)防痱子的二次感染、預(yù)防燙傷的二次感染、預(yù)防因使用類(lèi)固醇引起的感染等的皮膚護(hù)理。另外，對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲(chóng)感染引起的皮膚皸裂、皮膚干燥、手的皸裂等皮膚護(hù)理有效。
另外，本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑，有望具有基于人β防御素的分泌促進(jìn)作用的藥理效果。因此，本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑，例如，在眼內(nèi)給藥的情況下，可以用于預(yù)防和治療病毒性結(jié)膜炎、細(xì)菌性結(jié)膜炎、麥粒腫等；在鼻腔和咽內(nèi)給藥的情況下，可以用于預(yù)防和治療感冒、流感等；在鼻腔內(nèi)給藥的情況下，可以用于預(yù)防和治療鼻炎、膿性鼻涕、副鼻竇炎等；在口腔內(nèi)給藥的情況下，可以用于預(yù)防和治療牙周病、口炎、齲齒等；在口唇部使用的情況下，可以用于預(yù)防和治療單純皰疹等；在皮膚使用的情況下，可以用于預(yù)防和治療癬菌病、膿皰病、疣、傳染性軟疣、水痘、傳染性生殖器皰疹、念珠菌病、帶狀皰疹、單純皰疹、粉刺、特應(yīng)性皮炎、創(chuàng)傷治愈劑等；在其他部位使用的情況下，可以用于預(yù)防或治療肺炎、胃炎、腫瘤、后天性免疫不全癥候群、錐蟲(chóng)病等。在這些疾病中，特別是對(duì)于預(yù)防和治療由細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲(chóng)等參與的疾病有效果。
另外，本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑，因?yàn)樵诳谇粌?nèi)和口唇部可以發(fā)揮其更優(yōu)良的人β防御素分泌促進(jìn)作用，所以作為預(yù)防和治療牙周病、口炎、齲齒、口臭、單純皰疹等的藥，特別有效。因此，本發(fā)明的人β防御素分泌促進(jìn)劑，適用于保持健康的口腔內(nèi)環(huán)境的口部護(hù)理制品。
權(quán)利要求
1.一種人β防御素分泌促進(jìn)劑，其特征在于，以有機(jī)酸為有效成分。
2.如權(quán)利要求1記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑，其有機(jī)酸是選自富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、抗壞血酸、乳酸、乙酸、己二酸、酒石酸、肉桂酸、谷氨酸及丁二酸的至少一種。
3.如權(quán)利要求1記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑，其有機(jī)酸是選自富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸及酒石酸的至少一種。
4.如權(quán)利要求1記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑，其成為分泌促進(jìn)對(duì)象的人β防御素是人β防御素-2。
5.如權(quán)利要求1記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑，其是在口唇部或口腔內(nèi)使用的。
6.一種促進(jìn)人β防御素分泌用的外用組合物，其含有如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑。
7.一種促進(jìn)人β防御素分泌用的內(nèi)服組合物，其含有如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑。
8.一種促進(jìn)人β防御素分泌用的食品，其含有如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)記載的人β防御素分泌促進(jìn)劑。
9.一種促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其特征在于，給藥或使其攝取有效量的有機(jī)酸。
10.如權(quán)利要求9記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其有機(jī)酸是選自富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、抗壞血酸、乳酸、乙酸、己二酸、酒石酸、肉桂酸、谷氨酸及丁二酸的至少一種。
11.如權(quán)利要求9記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其有機(jī)酸是選自富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸和酒石酸的至少一種。
12.如權(quán)利要求9記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其成為分泌促進(jìn)對(duì)象的人β防御素是人β防御素-2。
13.如權(quán)利要求9記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其在口唇部或口腔內(nèi)促進(jìn)人β防御素的分泌。
14.如權(quán)利要求9記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其使用如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)記載的人β防御素促進(jìn)劑作為有機(jī)酸。
15.如權(quán)利要求9記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其使用如權(quán)利要求6記載的內(nèi)服組合物作為有機(jī)酸。
16.如權(quán)利要求9記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其使用如權(quán)利要求7記載的食品作為有機(jī)酸。
17.如權(quán)利要求9記載的促進(jìn)人β防御素分泌的方法，其使用如權(quán)利要求8記載的外用組合物作為有機(jī)酸。
18.一種有機(jī)酸在制造人β防御素分泌促進(jìn)劑中的使用。
19.一種有機(jī)酸在制造人β防御素分泌促進(jìn)用內(nèi)服組合物中的使用。
20.一種有機(jī)酸在制造人β防御素分泌促進(jìn)用食品中的使用。
21.一種有機(jī)酸在制造人β防御素分泌促進(jìn)用外用組合物中的使用。
22.一種有機(jī)酸在促進(jìn)人β防御素的分泌中的使用。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于，提供一種能夠促進(jìn)人β防御素分泌的β防御素分泌促進(jìn)劑，其可以以外用劑、內(nèi)服劑、食品等各種形態(tài)使用。有機(jī)酸具有促進(jìn)人β防御素、特別是人β防御素－2的分泌的作用，以該有機(jī)酸為人β防御素分泌促進(jìn)劑的有效成分使用。通過(guò)將該人β防御素分泌促進(jìn)劑配合于外用劑、內(nèi)服劑、食品中，可以使這些物質(zhì)具有人β防御素分泌促進(jìn)作用。
文檔編號(hào)A61P1/02GK1852708SQ20048002704
公開(kāi)日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者五十嵐幸代, 田中英男, 高須修, 筱原茂生, 田中雅彥, 矢后美里 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社