專利名稱：(－)－2－{[2－(4－羥苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲磺?；?氧基]苯氧基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]-丙酸的鹽(特別是其鉀和鈉鹽)，制備這樣的化合物的方法，它們?cè)谥委煱o(wú)論是否伴隨胰島素抵抗的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)和其它代謝綜合征表現(xiàn)的臨床疾病中的用途、它們的治療應(yīng)用的方法以及包含它們的藥用組合物。
背景技術(shù)：
包括2型糖尿病的代謝綜合征是指一組包括伴隨高胰島素血癥的胰島素抵抗、可能的2型糖尿病、高動(dòng)脈壓、中心性(內(nèi)臟)肥胖、檢測(cè)的脂蛋白水平紊亂(通常特征性表現(xiàn)為VLDL(極低密度脂蛋白)、低密度LDL微粒升高而HDL(高密度脂蛋白)濃度降低)的異常脂血癥和降低的纖維蛋白溶解的臨床表現(xiàn)。
最近的流行病學(xué)調(diào)查證明患有胰島素抵抗的個(gè)體出現(xiàn)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的危險(xiǎn)明顯增加，特別容易罹患心肌梗塞和中風(fēng)。動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的疾病在2型糖尿病中的死亡原因高達(dá)80％。
臨床醫(yī)學(xué)上認(rèn)識(shí)到需要提高代謝綜合征患者的胰島素敏感性，從而糾正被認(rèn)為導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速進(jìn)展的異常脂血癥。但是，目前這一點(diǎn)仍未被普遍接受為有明確定義的藥物治療適應(yīng)癥的診斷。
同時(shí)待審的PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB02/05743公開(kāi)了為選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑的式A的化合物
其中R1表示氯、氟或羥基，及其旋光異構(gòu)體和外消旋體和藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物及其結(jié)晶形式(見(jiàn)T.M.Willson等在JMed Chem 2000年，43卷，527頁(yè)中對(duì)PPARs(過(guò)氧化物酶體增殖子-活化的受體)的綜述)。這些化合物有效地治療與胰島素抵抗有關(guān)的疾病。在PCT/GB02/05743中沒(méi)有公開(kāi)具體的式A化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。而且，沒(méi)有提供資料涉及可制備式A化合物怎樣的結(jié)晶形式及其具體的鹽。在該申請(qǐng)書(shū)中R1表示羥基的化合物的(-)對(duì)映體被制備成游離酸。但是，該化合物呈具有糖漿樣稠度的濃稠油狀物，由于不能流動(dòng)，從而不適合用于藥用制劑。因此需要具備適合用于藥用制劑的物理和化學(xué)特性的該化合物的固體衍生物。已嘗試了多種鹽，但其中大多數(shù)或不能形成固態(tài)或?yàn)榫哂械筒ＡмD(zhuǎn)換溫度的非晶形?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了具備適用于藥用制劑特性的鹽。
在藥物組合物的配制中，重要的是藥物物質(zhì)的形式應(yīng)方便操作和處理。這一點(diǎn)不僅從獲得有利于商業(yè)運(yùn)作的制備方法方面來(lái)看，而且從后來(lái)的含有活性化合物的藥用制劑的制備方面來(lái)看都是重要的。
而且，在藥物組合物的制備中，重要的是給藥于患者后提供可靠的、可重復(fù)的及恒定的血漿藥物濃度分布。
活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和“有效保存期”也是很重要的因素。藥物物質(zhì)及包含藥物物質(zhì)的組合物應(yīng)優(yōu)選可有效地保存相當(dāng)一段時(shí)間后，其活性組分的物理-化學(xué)特征(例如其化學(xué)組分、密度、吸濕度和溶解度)無(wú)明顯改變。
而且，提供盡可能化學(xué)純形式的藥物也很重要。
技術(shù)人員將理解，通常如果可輕易地獲得穩(wěn)定形式(例如穩(wěn)定的結(jié)晶形式)的藥物，將帶來(lái)以下優(yōu)點(diǎn)容易操作、容易制備成合適的藥用制劑及更可靠的溶解度分布。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]-丙酸的鉀鹽或鈉鹽。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供基本上是結(jié)晶形式的本發(fā)明化合物。
生產(chǎn)大于80％結(jié)晶的形式的本發(fā)明化合物是可能的，但“基本上結(jié)晶”也包括大于20％、優(yōu)選大于30％且更優(yōu)選大于40％(例如大于50、60、70、80或90％)結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面還提供部分結(jié)晶形式的本發(fā)明化合物?！安糠纸Y(jié)晶”包括5％或5％至20％之間的結(jié)晶。
技術(shù)人員可用X-射線粉末衍射(XRPD)確定結(jié)晶度(％)。也可用其它技術(shù)，例如固態(tài)NMR、FT-IR、Raman分光鏡檢法、差示掃描量熱法(DSC)和微量熱法。
本發(fā)明化合物，尤其是本發(fā)明的結(jié)晶化合物，與PCT/GB02/05743公開(kāi)的化合物相比穩(wěn)定性提高。
本文定義的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定性”包括化學(xué)穩(wěn)定性和固態(tài)穩(wěn)定性。
關(guān)于“化學(xué)穩(wěn)定性”，我們包括可以在正常貯存條件下，將本發(fā)明化合物以單獨(dú)的形式，或以與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或輔助劑的混合物提供的制劑形式(例如口服劑型如片劑、膠囊等)貯存時(shí)，化學(xué)降解或分解的程度不明顯。
至于“固態(tài)穩(wěn)定性”，我們包括可以在正常貯存條件下，將本發(fā)明化合物以單獨(dú)的固體形式，或以與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或輔助劑的混合物提供的固體制劑形式(例如口服劑型如片劑、膠囊等)時(shí)，固態(tài)轉(zhuǎn)化程度(例如結(jié)晶、重結(jié)晶、固態(tài)相轉(zhuǎn)換、水合、脫水、溶劑化、去溶劑化)不明顯。
“正常貯存條件”的實(shí)例包括-80至+50℃之間的溫度(優(yōu)選0至40℃之間且更優(yōu)選室溫例如15至30℃)，0.1至2巴的壓力(優(yōu)選大氣壓)，5至95％的相對(duì)濕度(優(yōu)選10至60％)，和/或暴露于460勒克斯的UV/可見(jiàn)光，持續(xù)延長(zhǎng)的時(shí)間段(即大于或等于6個(gè)月)。在這樣的條件下，可發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物適宜的化學(xué)降解/分解或固態(tài)轉(zhuǎn)化應(yīng)小于15％，更優(yōu)選小于10％且尤其小于5％。技術(shù)人員將理解上文提及的溫度、壓力和相對(duì)濕度的上限和下限表示正常貯存條件的極限，而這些極限的某些組合不會(huì)出現(xiàn)在正常貯存時(shí)(例如50℃的溫度和0.1巴的壓力)。
雖然可以用或不用溶劑系統(tǒng)獲得本發(fā)明化合物的結(jié)晶鹽(例如在超臨界條件下結(jié)晶可來(lái)自熔化物，或通過(guò)升華作用獲得)，但是，我們優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中發(fā)生結(jié)晶作用。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供制備本發(fā)明的結(jié)晶化合物的方法，其包括從適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中使本發(fā)明化合物結(jié)晶。合適的溶劑包括乙醇和甲苯及其混合物。
根據(jù)將被結(jié)晶的鹽、溶液中該鹽的濃度和使用的溶劑系統(tǒng)確定結(jié)晶溫度和結(jié)晶時(shí)間。
也可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)開(kāi)始和/或進(jìn)行結(jié)晶，例如用或不用適當(dāng)?shù)谋景l(fā)明結(jié)晶化合物的晶體種晶。
用X-射線粉末衍射(XRPD)方法(例如下文描述的)很容易對(duì)本發(fā)明化合物的不同結(jié)晶形式進(jìn)行特征鑒定。
為保證制備特定的結(jié)晶形式而不出現(xiàn)其它結(jié)晶形式，優(yōu)選通過(guò)用基本上完全沒(méi)有其它結(jié)晶形式的晶核/或晶種的需要的結(jié)晶形式的晶核和/或晶種引晶(seeding)?？赏ㄟ^(guò)例如從部分適當(dāng)?shù)柠}溶液中緩慢蒸發(fā)溶劑的方法制備適當(dāng)?shù)幕衔锏木ХN。
可通過(guò)那些本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法(例如傾析、過(guò)濾或離心)分離本發(fā)明化合物。
可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)干燥化合物。
可用那些本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行本發(fā)明化合物的進(jìn)一步純化。例如可從適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中通過(guò)重結(jié)晶除去雜質(zhì)。重結(jié)晶的合適溫度和時(shí)間取決于溶液中鹽的濃度及使用的溶劑系統(tǒng)。
如上文提及，當(dāng)本發(fā)明化合物如本文所述被結(jié)晶或重結(jié)晶后，得到的鹽可以為化學(xué)和/或固態(tài)穩(wěn)定性增加的形式。
與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比，本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)是可更有效、毒性更小、更長(zhǎng)效、活性范圍更廣、效價(jià)更高、副作用更少、更容易被吸收，和/或具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)分布(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或其它有用的藥理學(xué)、物理或化學(xué)特性。本發(fā)明化合物的另外的優(yōu)點(diǎn)是比現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物給藥次數(shù)更少。
本發(fā)明化合物還有的優(yōu)點(diǎn)是它們提供更易于操作的形式。而且，本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)是它們可被生產(chǎn)成化學(xué)和/或固態(tài)穩(wěn)定性增加的形式(包括例如由于更低的吸濕度)。因此，經(jīng)過(guò)延長(zhǎng)時(shí)間段的貯存后這樣的本發(fā)明化合物仍然穩(wěn)定。
本發(fā)明化合物還有優(yōu)點(diǎn)是它們的結(jié)晶的產(chǎn)率高、純度高、快捷、方便并且成本低。
本發(fā)明化合物具有藥物活性，尤其化合物是PPARα的選擇性激動(dòng)劑，即它們對(duì)PPARα的EC50比它們各自對(duì)PPARγ的EC50低至少10倍，其中EC50在本文稍后描述的測(cè)定中測(cè)量和計(jì)算?；衔锸怯行Ш瓦x擇性的。
具體的本發(fā)明化合物是(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸鉀鹽和
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸鈉鹽。
這些鹽的優(yōu)點(diǎn)是它們是晶狀的，流動(dòng)特性好。這些鹽適用于藥用制劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解出現(xiàn)在本說(shuō)明書(shū)中的(-)表示當(dāng)用實(shí)驗(yàn)部分描述的條件和濃度測(cè)量時(shí)，所述酸有反向旋光性。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的鹽可有(+)旋光性，前提是該鹽的絕對(duì)構(gòu)型與(-)母體酸的構(gòu)型相同。
還應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明化合物可以以溶劑化(例如水合或與乙醇的溶劑化)和非溶劑化形式存在。應(yīng)理解的是本發(fā)明包括所有這樣的溶劑化和非溶劑化形式。
在本發(fā)明的另一方面提供以下實(shí)施方案。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽，其特征在于，在X-射線粉末衍射圖案中于9.3、5.8、4.65和4.53處具有d-值的峰為特征。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽，其XRPD圖案基本如圖A中所公開(kāi)。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽，其特征在于，在X-射線粉末衍射圖案中于12.8、8.2、4.16和4.08處具有d-值的峰為特征。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽，其XRPD圖案基本如圖B中所公開(kāi)。
制備方法本發(fā)明化合物可如以下概述制備。但是，本發(fā)明不限于這些方法。
可通過(guò)用含有鉀的堿(例如氫氧化鉀)或含有鈉的堿(例如氫氧化鈉)與(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸在0-100℃范圍的溫度下，在惰性溶劑中反應(yīng)然后分離固體鹽制備本發(fā)明化合物?？赏ㄟ^(guò)冷卻反應(yīng)溶液和任選用需要的產(chǎn)物種晶溶液和/或濃縮溶液分離鹽。任選可通過(guò)將抗溶劑(antisolvent)加入該產(chǎn)物在惰性溶劑的溶液中分離產(chǎn)物?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如過(guò)濾或離心收集固體。
在本發(fā)明的另一方面提供可通過(guò)(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸與氫氧化鉀在乙醇中反應(yīng)而獲得的化合物。尤其是使用等當(dāng)量的氫氧化鉀。
在本發(fā)明的另一方面提供可通過(guò)(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸與甲醇鈉先在乙醇中反應(yīng)，然后加入甲苯而獲得的化合物。尤其是使用等當(dāng)量的甲醇鈉。
術(shù)語(yǔ)“惰性溶劑”是指與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物不起對(duì)需要的產(chǎn)物的產(chǎn)率產(chǎn)生不利影響的反應(yīng)的溶劑。
藥物制劑本發(fā)明化合物以藥學(xué)上可接受的劑型的藥物制劑形式正常通過(guò)口服、胃腸道、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或其它可注射的途徑、口腔、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻的途徑和/或通過(guò)吸入給藥。根據(jù)治療的疾病和患者及給藥途徑，該組合物可以以不同劑量給藥。
本發(fā)明化合物有效地治療人的合適的每天劑量為約0.0001-100mg/kg體重，優(yōu)選0.001-10mg/kg體重。
特別優(yōu)選的口服制劑是可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備的片劑或膠囊，提供活性化合物的劑量范圍是0.5mg至500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供包括本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體的混合物的藥用制劑。
藥理學(xué)特性本發(fā)明化合物用于預(yù)防和/或治療與固有的或誘發(fā)的對(duì)胰島素敏感性下降(胰島素抵抗)和與代謝紊亂(也稱為代謝綜合征)有關(guān)的臨床疾病。這些臨床疾病包括，但不限于，全身性肥胖、腹部肥胖、高動(dòng)脈壓、高胰島素血癥、高血糖癥、2型糖尿病和以胰島素抵抗為特征的異常脂血癥。這種異常脂血癥，也稱為致動(dòng)脈粥樣化的B表型脂蛋白譜，其特征為中度升高的非酯化脂肪酸、升高的極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯微粒、高Apo B水平、與低apo AI微粒水平有關(guān)的低高密度脂蛋白(HDL)水平和在小的、密集的、低密度脂蛋白(LDL)微粒出現(xiàn)的高Apo B水平。
預(yù)期本發(fā)明化合物用于治療伴發(fā)或并發(fā)的高脂血癥或不同程度的高甘油三酯血癥和餐后異常脂血癥伴或不伴其它代謝綜合征表現(xiàn)的患者。
由于本發(fā)明化合物具有抗異常脂血癥及抗炎的特性，因此預(yù)期它們可降低與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的心血管發(fā)病率和死亡率。心血管疾病包括導(dǎo)致心肌梗塞、充血性心衰、腦血管疾病和下肢外周動(dòng)脈供血不足的多種內(nèi)臟器官的大血管病變。因?yàn)樵摶衔锞哂幸葝u素致敏效應(yīng)，所以預(yù)期還可預(yù)防或延緩代謝綜合征和妊娠糖尿病發(fā)展為2型糖尿病。從而預(yù)期延緩與糖尿病中慢性高血糖癥有關(guān)的長(zhǎng)期并發(fā)癥例如導(dǎo)致腎病、視網(wǎng)膜損害和下肢外周血管疾病的微血管病變的發(fā)展。而且該化合物可用于治療無(wú)論是否與胰島素抵抗有關(guān)的心血管系統(tǒng)以外的不同疾病，例如多囊卵巢綜合征、肥胖、癌癥和炎性疾病，包括神經(jīng)變性疾病例如輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和多發(fā)性硬化癥。
預(yù)期本發(fā)明化合物可用于控制2型糖尿病患者的血糖水平。
本發(fā)明提供治療或預(yù)防異常脂血癥、胰島素抵抗綜合征和/或代謝紊亂(如上文定義)的方法，包括將本發(fā)明化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。
本發(fā)明提供治療或預(yù)防2型糖尿病的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。
在本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供本發(fā)明化合物作為藥物的用途。
在本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供本發(fā)明化合物在治療胰島素抵抗和/或代謝紊亂的藥物制備中的用途。
聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可與另一種用于治療與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的疾病例如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖的治療藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可與另一種降低LDL∶HDL比值的藥物或降低循環(huán)中LDL-膽固醇水平的藥物聯(lián)合使用。在糖尿病患者中，本發(fā)明化合物還可與用于治療微血管病變相關(guān)的并發(fā)癥的治療藥物聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可與治療代謝綜合征或2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的其它治療同時(shí)使用，包括雙胍類藥物(例如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、胰島素(合成胰島素類似物，胰島淀粉樣多肽)和口服抗高血糖藥(這些分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-糖苷酶抑制劑)。α-糖苷酶抑制劑的實(shí)例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑的實(shí)例是瑞格列奈或那格列奈。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可伴隨另外的PPAR調(diào)節(jié)劑給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前體藥物。本領(lǐng)域已熟知合適的PPARα和/或γ激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物。這些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO01/040172、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on TherapeuticPatents，10(5)，623-634(尤其是在634頁(yè)上列舉的專利申請(qǐng)書(shū)所描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，其通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中。PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑具體是指莫格列他扎(muraglitazar)(BMS 298585)、利格列酮(rivoglitazone)(CS-011)、奈格列酮(netoglitazone)(MCC-555)、巴格列酮(balaglitazone)(DRF-2593，NN-2344)、氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊、環(huán)丙貝特、匹格列酮、羅格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。優(yōu)選PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑是指替格列他扎(tesaglitazar)((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺?；?氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
此外本發(fā)明化合物可用于與磺酰脲類聯(lián)合使用，例如格列美脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、格列布唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥噻磺脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。優(yōu)選磺酰脲類是格列美脲或格列本脲(優(yōu)降糖)。更優(yōu)選磺酰脲類是格列美脲。本發(fā)明包括將本發(fā)明化合物與在本聯(lián)合治療部分中描述的現(xiàn)有的一種、兩種或多種療法聯(lián)合給藥。治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的其它現(xiàn)有療法的劑量是那些本領(lǐng)域已知并經(jīng)職能部門(mén)例如FDA批準(zhǔn)使用的劑量，并且可在FDA出版的橙皮書(shū)中查找?；蛘呗?lián)合用藥有益的結(jié)果是可用較小的劑量。本發(fā)明還包括將本發(fā)明化合物與降膽固醇劑聯(lián)合使用。在本申請(qǐng)書(shū)中引用的降膽固醇劑包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑是選自以下的他汀阿托伐他汀、柏伐他汀、西伐他汀、達(dá)伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、尼可他汀、尼伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽(尤其是鈉或鈣)，或其溶劑化物，或這樣的鹽的溶劑化物。特別的他汀是阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物。更特別的他汀是阿托伐他汀鈣鹽。但是，特別優(yōu)選的他汀是化學(xué)名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸[也稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺?；?-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或這樣的鹽的溶劑化物。化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基-(甲磺?；?-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸及其鈣鹽和鈉鹽公開(kāi)在歐洲專利申請(qǐng)，公開(kāi)號(hào)EP-A-0521471和生物有機(jī)與藥物化學(xué)，(1997)，5(2)，437-444中?，F(xiàn)在已知后一種他汀通用名為羅蘇伐他汀。
在本申請(qǐng)書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“降膽固醇劑”還包括HMG-CoA還原酶無(wú)論是否有活性的化學(xué)變型，例如酯類、前體藥物及代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明還包括將本發(fā)明化合物與膽汁酸螯合劑例如考來(lái)替泊或考來(lái)烯胺或考來(lái)膠聯(lián)合使用。
本發(fā)明還包括將本發(fā)明化合物與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合使用。
合適的具有IBAT抑制活性的化合物已被描述，見(jiàn)例如在WO93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596中描述的化合物，并且這些專利申請(qǐng)書(shū)的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
在WO 94/24087、WO 98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO01/68637、WO 02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO03/022830、WO 03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482、JP10072371、US 5070103、EP 251315、EP 417725、EP 869121、EP 1070703和EP 597107中描述了更多合適的具有IBAT抑制活性的化合物，這些專利申請(qǐng)書(shū)的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
適合用于本發(fā)明的特殊類型IBAT抑制劑是苯并噻(benzothiepines)和在WO 00/01687、WO 96/08484及WO 97/33882的權(quán)利要求尤其是權(quán)利要求1中描述的化合物，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。其它合適類型的IBAT抑制劑是1，2-苯并硫氮雜(benzothiepines)、1，4-苯并硫氮雜和1，5-苯并硫氮雜。更合適的一類IBAT抑制劑是1，2，5-苯并硫雜二氮雜。
一種具有IBAT抑制活性的特別合適的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜-8-基β-D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(EP 864582)。其它合適的IBAT抑制劑包括以下之一1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨甲?；鵠甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺乙基(sulphoethyl)氨甲?；鵠甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺乙基)氨甲?；鵠甲基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-2-氟芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲?；鵠-2-羥乙基}氨甲?；?芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷?；鵠乙基}氨甲酰基)芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨甲?；?-4-羥芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨甲酰基)-4-羥芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺?；?1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基)氨甲酰基]丙基}氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥苯基)丙-2-基]氨甲酰基}-4-羥芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。缓?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明另外更進(jìn)一步的方面，提供給藥于需要這樣的治療處理的溫血?jiǎng)游?例如人)的聯(lián)合治療，包括將有效量的本發(fā)明化合物任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，與選自以下的藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起同時(shí)、先后或分開(kāi)給藥CETP(膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如那些在WO 00/38725第7頁(yè)22行-第10頁(yè)17行提到和描述的，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中；膽固醇吸收拮抗劑，例如氮雜環(huán)丁烷酮(azetidinones)如SCH 58235和那些在US 5,767,115中描述的，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中；MTP(微粒轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑例如那些在Science，282,751-54頁(yè)(1998)中描述的，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中；
煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)物，例如煙酸(尼亞新)、阿昔莫司和戊四煙酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇；丙丁酚；ω-3脂肪酸，例如OmacorTM；減肥化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻滯劑、α腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑例如美托洛爾、混合的α/β腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素興奮劑、鈣通道阻滯劑、AT-1阻滯劑、排尿鈉劑(saluretic)、利尿劑或血管舒張劑；CB1拮抗劑或反激動(dòng)劑，例如在WO 01/70700和EP 65635中描述的；阿司匹林；黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα。
可用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的具體的ACE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物(包括活性代謝物)包括但不限于以下化合物阿拉普利、阿奇普利、莫維普利鈣、安可維尼(ancovenin)、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲?？ㄍ衅绽?、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、西那諾普利(ceranopril)、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、恩那普利(enapril)、表卡托普利(epicaptopril)、福西米噻(foroxymithine)、福芬普利(fosfenopril)、福森普利(fosenopril)、福森普利鈉(fosenoprilsodium)、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、福辛普利酸、格萊普利(glycopril)、血衍嗎啡-4、伊屈普利、咪噠普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、米薩普利(mixanpril)、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muraceinB、muracein C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、匹瓦普利、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、匹羅普利、鹽酸匹羅普利、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。優(yōu)選的用于本發(fā)明的ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。更優(yōu)選的用于本發(fā)明的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
優(yōu)選的用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物包括但不限于化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在本發(fā)明的另外一方面，提供在需要這樣治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物和一種有效量的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物同時(shí)、先后或分開(kāi)給予所述動(dòng)物。
因此在本發(fā)明的另外一方面，提供在需要這樣治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中治療高脂血癥的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物和一種有效量的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物同時(shí)、先后或分開(kāi)給予所述動(dòng)物。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供一種藥用組合物，該藥用組合物包含本發(fā)明化合物和一種在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供含有本發(fā)明化合物和一種在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物的藥劑盒。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供藥劑盒，它包含a)在第一單位劑型中的本發(fā)明化合物；b)在第二單位劑型中的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供藥劑盒，它包含a)第一單位劑型中包含的與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的本發(fā)明化合物；b)第二單位劑型中包含的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明的化合物和一種在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物在用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的代謝綜合征或2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物制備中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明化合物和一種在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物在用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的藥物制備中的用途。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供給藥于需要這樣的治療處理的溫血?jiǎng)游?例如人)的聯(lián)合治療，包括將有效量的本發(fā)明化合物(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)和一種有效量的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)同時(shí)、先后或分開(kāi)給藥。
實(shí)驗(yàn)在Varian Mercury 300或Varian UNITY+400、500或600光譜儀上測(cè)量1H NMR和13C NMR，操作的1H頻率各自為300、400、500和600MHz，13C頻率各自為75,100,125和150MHz。在δ刻度盤(pán)上進(jìn)行測(cè)量。
如果沒(méi)有另外指明，以溶劑為內(nèi)標(biāo)物所給的化學(xué)位移是ppm。
在根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法不用任何內(nèi)標(biāo)物制備的樣本上做可變的切口(slits)進(jìn)行X-射線粉末衍射分析(XRPD)。例如在Giacovazzo，C.等(1995)，F(xiàn)undamentals of Crystallography(結(jié)晶學(xué)原理)，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray PowderDiffractometry(X-射線粉末衍射的介紹)，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography(化學(xué)結(jié)晶學(xué))，ClarendonPress，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-rayDiffraction Procedures(X-射線衍射過(guò)程)，John Wiley and Sons，NewYork中描述了標(biāo)準(zhǔn)方法。在Siemens D5000衍射儀上用Cu-輻射進(jìn)行X-射線分析。圖中下方的X-軸是2-θ而Y-軸是強(qiáng)度。
根據(jù)例如那些在Hhne，G.W.H.等(1996)，Differential ScanningCalorimetry(差示掃描量熱法)，Springer，Berlin中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法，用Mettler DSC820或Mettler DSC820E進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)。
用Mettler Toledo TGA850或Mettler Toledo TG851進(jìn)行熱重量分析(TGA)。用10℃/min的斜率。
技術(shù)人員將理解可通過(guò)本文描述的過(guò)程類推和/或根據(jù)下文的實(shí)施例制備本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式，并且可顯示與本文公開(kāi)的那些本質(zhì)上相同的XRPD衍射圖和/或DSC和/或TGA熱解曲線。由“基本上相同的”XRPD衍射圖和/或DSC和/或TGA熱解曲線，我們包括那些從有關(guān)的圖和/或熱解曲線清楚地(允許實(shí)驗(yàn)誤差)看到基本上已形成相同的結(jié)晶形式的實(shí)例。假設(shè)DSC起始溫度可變范圍是±5℃(例如±2℃)，而XRPD距離值可變范圍是最后小數(shù)位±2。技術(shù)人員應(yīng)該理解，由于多種原因包括例如優(yōu)選的取向不同導(dǎo)致在測(cè)量基本上相同的結(jié)晶形式時(shí)出現(xiàn)不同的XRPD強(qiáng)度。
縮寫(xiě)DMSO 二甲基亞砜EtOAc乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃MeCN 乙腈MeOH 甲醇TFA 三氟乙酸NH4OAc 乙酸銨NMR縮寫(xiě)t三重峰s單峰d雙峰q四重峰m多重峰bs 寬單峰
XRPD縮寫(xiě)XRPD X-射線粉末衍射d-值 晶格中連續(xù)的平行hkl位面的間距
TGA熱重量分析DSC差示掃描量熱法實(shí)施例制備酸性起始原料(i)2-氯-3-[4-(2-羥乙基)苯基]丙酸甲酯使2-(4-氨基苯基)乙醇(11g，81mmol)和32ml濃HCl溶于丙酮并冷卻至0℃。滴加溶于20ml水的亞硝酸鈉(5.6g，81mmol)。保持溫度低于0℃。1小時(shí)后，加入丙烯酸甲酯(70g，808mmol)和CuI(1.6g，8mmol)(＜0℃)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。
蒸發(fā)溶劑并加入水。用EtOAc提取水相3次，冷卻有機(jī)相并用水沖洗、干燥(MgSO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法用EtOAc和庚烷以65∶35的比例混合作為洗脫液純化粗產(chǎn)物。用制備型HPLC進(jìn)一步純化(用含有0.1M NH4OAc的CH3CN/5％CH3CN-水相的梯度液為洗脫液)，得到油狀的9.7g產(chǎn)物(產(chǎn)率49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.84(t，3H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.84(t，3H)，4.43(t，1H)，7.17(d，4H)
(ii)3-(4-{2-[4-(芐氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯在氮?dú)庀?，將三苯基?2.4g，9mmol)加入2-氯-3-[4-(2-羥乙基)苯基]丙酸甲酯(2.1g，8.5mmol)和4-(芐氧基)苯酚(1.7g，8mmol)在20ml甲苯的溶液中。將溶液加溫至55℃并加入偶氮二羧酸二異丙基酯(1.8g，9mmol)。在55℃攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。
冷卻混合物并在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用庚烷和EtOAc以80∶20的比例混合作為洗脫液，得到2.28g無(wú)色晶體的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率61％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.05(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.12(t，2H)，4.45(t，1H)，5.01(s，2H)，6.82(m，2H)，6.90(m，2H)，7.13-7.27(m，4H)，7.29-7.47(m，5H).
(iii)2-氯-3-{4-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯使3-(4-{2-[4-(芐氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯(1.0g，2.4mmol)和二甲硫醚(0.9g，14mmol)溶于60ml CH2Cl2中。將乙醚化三氟化硼(2.0g，14mmol)滴加入攪拌的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2天。加入另外等量(0.4g，2.87mmol)的乙醚化三氟化硼并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。
加入水。分離各相并用CH2Cl2提取水相2次。冷卻、沖洗(水、鹽水)、干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)有機(jī)相。通過(guò)制備型HPLC用含有0.1M NH4OAc的CH3CN/5％CH3CN-水相梯度液進(jìn)一步純化，得到0.55g油狀的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率52％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.04(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.10(t，2H)，4.40(t，1H)，6.75(m，4H)，7.12-7.29(m，4H).
(iv)2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯使2-氯-3-{4-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(334mg，1.0mmol)和三乙胺(303mg，3.0mmol)溶于20ml二氯甲烷中并在氮?dú)庀吕鋮s至-20℃。滴加甲磺酰氯(114mg，1.0mmol)。使混合物達(dá)到室溫。2小時(shí)后加入二氯甲烷，將混合物沖洗(水、鹽水)、干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到394mg純產(chǎn)物(產(chǎn)率96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.02-3.11(m，5H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.74(s，3H)，4.14(t，2H)，4.44(t，1H)，5.29(s，2H)，6.88(d，2H)，7.14-7.25(m，6H).
(v)2-({2-[4-(芐氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯使2-[4-(芐氧基)苯基]乙硫醇(334mg，1.4mmol)、2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(394mg，0.95mmol)和碳酸鉀(189mg，1.4mmol)溶于14ml干燥DMF中并在室溫下在氮?dú)庵袛嚢柽^(guò)夜。
在減壓下蒸發(fā)溶劑并使殘留物溶于甲苯中。沖洗(水、鹽水)、干燥(MgSO4)和蒸發(fā)有機(jī)相。通過(guò)制備型HPLC用含有0.1M NH4OAc的CH3CN/5％CH3CN-水相梯度液進(jìn)一步純化，得到477mg的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.76-2.89(m，4H)，2.95(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.20(dd，1H)，3.53(m，1H)，3.70(s，3H)，4.15(t，2H)，5.06(s，2H)，6.91(m，4H)，7.07-7.24(m，8H)，7.31-7.48(m，5H).
(vi)2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯將二甲硫醚(239mg，3.8mol)和乙醚化三氟化硼(545mg，3.8mmol)加入2-({2-[4-(芐氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(477mg，0.8mmol)和15ml二氯甲烷的溶液中。攪拌18小時(shí)后將水加入反應(yīng)物中。分離各相并用二氯甲烷提取水相2次。冷卻、干燥(MgSO4)并在減壓下蒸發(fā)有機(jī)相。獲得油狀的274mg的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率67％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.70-2.85(m，4H)，2.91(dd，1H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.49(m，1H)，3.68(s，3H)，4.13(t，2H)，6.72(d，2H)，6.87(d，2H)，6.99(d，2H)，7.10-7.22(m，6H)(vii)2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸使2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(105mg，0.2mmol)溶于6.5ml的THF和水為7∶1的混合物中并在冰浴上冷卻。加入氫氧化鋰(9.4mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)后加入水。在減壓下蒸發(fā)THF并用1M鹽酸酸化殘留物。用EtOAc(x3)提取水相，冷卻、沖洗(水、鹽水)、干燥(MgSO4)和蒸發(fā)有機(jī)相。用制備型HPLC(洗脫液含有0.1MNH4OAc的CH3CN/5％CH3CN-水相)純化粗產(chǎn)物，得到油狀的74mg的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.68-2.95(m，5H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.47(m，1H)，4.12(t，2H)，6.70(d，2H)，6.86(d，2H)，6.97(d，2H)，7.12-7.21(m，6H).13CNMR(100MHz，CDCl3)33.8，35.1，35.5，37.2，37.3，48.1，69.3，115.6，115.8，123.3，129.3，129.4，129.9，132.3，136.2，136.9，142.8，154.4，158.0，177.2.
(viii)(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸用手性色譜儀把2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的外消旋體分成其對(duì)映異構(gòu)體。用Chiralpak AD JDB01+AS003(336×100mm i.d.)和乙醇/甲酸100/0.01％作為流動(dòng)相。使外消旋體(9g)溶于乙醇并注入柱上。收集并UV-檢測(cè)第一個(gè)洗脫峰。獲得對(duì)映異構(gòu)體純度＞99％的產(chǎn)物(4.1g)。通過(guò)使對(duì)映異構(gòu)體以0.64g/100ml的濃度溶于甲醇發(fā)現(xiàn)旋光度為[α]20D＝-33°。在20℃用鈉線在589nm測(cè)量旋光度。
1H NMR(500MHz，CD3OD)7.17-7.22(6H，m)，6.99(2H，d)，6.94(2H，d)，6.69(2H，d)，4.17(2H，t)，3.46(1H，t)，3.16(3H，s)，3.13(1H，dd)，3.05(2H，t)，2.69-2.88(5H，m).
實(shí)施例1(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽加入乙醇的4.2％w/w氫氧化鉀溶液(1.2L)中和(S)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(344g)在乙醇(8.2L)中的溶液。加熱中和的溶液至50℃并過(guò)篩入微晶管內(nèi)。經(jīng)蒸餾后溶液體積減少為4.4L。在仍有50℃熱時(shí)加入甲苯(6.2L)作為共溶劑。使該批溶液冷卻至室溫并被種晶。將額外的甲苯(4.2L)加入結(jié)晶的溶液中。使淤漿冷凍至-5℃超過(guò)60分鐘并進(jìn)一步保持150分鐘。經(jīng)過(guò)濾分離產(chǎn)物并用冷凍的甲苯?jīng)_洗。該反應(yīng)提供339g產(chǎn)量的淺白色固體的標(biāo)題化合物。
圖中下方的X-軸是2-θ而Y軸是強(qiáng)度。DSC顯示外推始點(diǎn)溫度范圍是91-97℃的吸熱量。TGA顯示在25-110℃之間重量損失范圍是6.0-7.1％w/w。在更純的樣本上重復(fù)進(jìn)行DSC分析可能熔點(diǎn)更高。
用XRPD分析(S)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽的結(jié)晶(通過(guò)上文的實(shí)施例和/或其它方法獲得)，結(jié)果列于下表并在圖A中顯示。
圖A.(S)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽的XRPD圖案
實(shí)施例2(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽使(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(529mg)溶于乙醇(3.2ml)中。加熱溶液至45℃并加入甲醇鈉(58mg，1.03eq.)。然后，加熱溶液至60℃并加入甲苯(4ml)。隨后，使溶液緩慢冷卻至0℃超過(guò)18小時(shí)，然后放置于0℃中2小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集固體，用甲苯(2x.0.5ml)沖洗并在50℃真空中干燥，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物(205mg)。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽的特性的實(shí)例DSC顯示外推始點(diǎn)溫度為155℃的吸熱量。TGA顯示在25-110℃之間重量損失為0.3％w/w而在110-165℃之間重量損失為0.7％w/w。在更純的樣本上重復(fù)DSC分析可能熔點(diǎn)更高。用XRPD分析(S)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽的結(jié)晶(通過(guò)上文的實(shí)施例和/或其它方法獲得)，結(jié)果列于下表并在圖B中顯示。
圖B.(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽的XRPD圖案
生物活性本發(fā)明化合物的活性在WO 03/051821描述的測(cè)試中得到證明。
權(quán)利要求
1.一種(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽或鈉鹽。
2.權(quán)利要求1的鹽，所述鹽為鉀鹽。
3.權(quán)利要求1的鹽，所述鹽為鈉鹽。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)要求的鹽，它可以是溶劑化物、水合物、混合的溶劑化物/水合物、非溶劑化物(ansolvate)或脫水物(anhydrate)。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)要求的鹽，它為結(jié)晶或部分結(jié)晶的形式。
6.一種藥用制劑，它包含與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體混合的權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物。
7.一種治療或預(yù)防無(wú)論是否與胰島素抵抗相關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)的方法，它包括將權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物給予有此需要的哺乳動(dòng)物。
8.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)化合物在治療無(wú)論是否與胰島素抵抗相關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)的藥物制備中的用途。
9.一種治療或預(yù)防2型糖尿病的方法，它包括將有效量的權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物給予有此需要的哺乳動(dòng)物。
1O.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物和與之聯(lián)合使用的另一種用于治療與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的疾病例如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖的治療劑。
全文摘要
一種(－)－2－{[2－(4－羥苯基)乙基]硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽或鈉鹽、它們的制備方法、它們?cè)谥委煱o(wú)論是否伴隨胰島素抵抗的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)和其它代謝綜合征表現(xiàn)的臨床疾病中的用途和包含它們的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K31/192GK1835920SQ200480023294
公開(kāi)日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者M·阿爾奎斯特, M·H·博林 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司