專利名稱：作為Aurora激酶抑制劑的喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物，其用于治療疾病(尤其是增殖性疾病例如癌癥)和制備治療增殖性疾病的藥物，本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及包含所述化合物作為活性成分的藥用組合物。
癌癥(以及其它高增殖性疾病)的特征是不受控制的細胞增殖。細胞增殖正常調(diào)節(jié)的喪失似乎通常是由于細胞途徑的基因損傷而出現(xiàn)，而細胞途徑調(diào)控整個細胞周期的進程。
人們認為在真核細胞中，蛋白磷酸化的順序級聯(lián)調(diào)控細胞周期。目前已經(jīng)鑒定出在此級聯(lián)中具有重要作用的幾個蛋白激酶家族。與正常組織相比，許多上述激酶的活性在人腫瘤中增加。這可能由于蛋白的表達水平提高(例如由基因擴增導(dǎo)致)或者輔激活因子或抑制蛋白的表達變化而出現(xiàn)。
最先鑒定并被廣泛研究的細胞周期調(diào)節(jié)因子是細胞周期蛋白依賴性激酶(或CDK)。特異性CDK在特定時間的活性對于引發(fā)以及協(xié)調(diào)整個細胞周期的進程是不可或缺的。舉例來講，CDK4蛋白似乎通過磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤基因產(chǎn)物pRb控制進入細胞周期(G0-G1-S轉(zhuǎn)換)。這刺激轉(zhuǎn)錄因子E2F從pRb釋放，然后E2F起作用，增加進入S期所必須的基因的轉(zhuǎn)錄。CDK4通過結(jié)合配對蛋白細胞周期蛋白D而刺激其催化活性。癌癥與細胞之間存在直接聯(lián)系的最初證據(jù)之一是在許多人腫瘤中觀測到細胞周期蛋白D1基因被擴增并且細胞周期蛋白D濃度增高(因此CDK4活性增加)(綜述參見Sherr，1996，Science 2741672-1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology 663-72)。其它研究(Loda等，1997，Nature Medicine 3(2)231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)605-11；Elledge等，1996，Trends in Cell Biology 6；388-392)已經(jīng)證實CDK功能的負調(diào)節(jié)因子常常在人腫瘤中被下調(diào)節(jié)或消除，再次導(dǎo)致上述激酶被不恰當(dāng)?shù)丶せ睢?br> 最近鑒定出結(jié)構(gòu)上區(qū)別于CDK家族的蛋白激酶，它在調(diào)節(jié)細胞周期中具有關(guān)鍵作用，似乎對于瘤形成也很重要。這些激酶包括果蠅(Drosophila)aurora和釀酒酵母(S.cerevisiae)Ipll蛋白的人同源物。這些基因的三種人同源物Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C(也分別稱為aurora2、aurora1和aurora3)編碼調(diào)節(jié)細胞周期的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(在Adams等，2001，Trends in Cell Biology.11(2)49-54中總結(jié))。它們在G2和有絲分裂階段出現(xiàn)一個表達和激酶活性峰值。若干觀察顯示人aurora蛋白與癌癥有關(guān)。這些證據(jù)強烈指向Aurora-A。Aurora-A基因位于染色體20q13，一個在人腫瘤(包括乳房和結(jié)腸腫瘤)中常常被擴增的區(qū)域。Aurora-A可能是這種擴增的主要靶基因，因為在超過50％的原發(fā)性人結(jié)腸直腸癌中Aurora-A DNA被擴增，mRNA被過度表達。與相鄰正常組織相比，在這些腫瘤中的Aurora-A蛋白水平大大升高。此外，用人Aurora-A轉(zhuǎn)染嚙齒動物成纖維細胞導(dǎo)致轉(zhuǎn)化，使得能夠在軟瓊脂上生長并且能夠在裸鼠上形成腫瘤(Bischoff等，1998，The EMBO Journal.17(11)3052-3065)。其它研究(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)189-93)已經(jīng)證實人工過度表達Aurora-A導(dǎo)致中心體數(shù)量增加以及非整倍性增加，這是癌癥發(fā)生中的已知現(xiàn)象。進一步的研究證實與正常細胞相比，腫瘤細胞中Aurora-B(Adams等，2001，Chromsoma。110(2)65-74)和Aurora-C(Kimura等，1999，Journal of Biological Chemistry，274(11)7334-40)的表達增加。
重要的是已經(jīng)證實通過反義寡核苷酸處理人腫瘤細胞系消除Aurora-A的表達及功能(WO 97/22702和WO 99/37788)，導(dǎo)致細胞周期被抑制，在這些腫瘤細胞系中產(chǎn)生抗增殖作用。此外，已經(jīng)證實Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制劑在人腫瘤細胞中具有抗增殖作用(Keen等，2001，Poster #2455，American Association of Cancer研究年會)，僅siRNA處理就選擇性消除Aurora-B表達(Ditchfield等，2003.Journal of Cell Biology，161(2)267-280)。這說明抑制Aurora-A和/或Aurora-B的功能將產(chǎn)生抗增殖作用，這可用于治療人腫瘤以及其它高增殖性疾病。此外，與靶向細胞周期的信號傳導(dǎo)途徑上游相比(例如通過生長因子受體酪氨酸激酶例如表皮生長因子受體(EGFR)或其它受體激活的信號傳導(dǎo)途徑)，抑制Aurora激酶作為這些疾病的治療方法具有明顯的優(yōu)勢。由于細胞周期在所有這些不同信號傳導(dǎo)活動的最下游，所以預(yù)計涉及細胞周期的療法(例如抑制Aurora激酶)將對所有增殖性腫瘤細胞有效，而針對特定信號傳導(dǎo)分子(例如EGFR)的方法將僅對表達這些受體的子集腫瘤細胞有效。人們還認為在這些信號傳導(dǎo)途徑中存在重要的“交談”，意味著抑制一種成分可能被另一種成分所補償。
至今，有許多喹唑啉衍生物被提議用于抑制Aurora激酶。例如，WO 01/21594、WO 01/21595和WO 01/215968描述了某些苯基-喹唑啉化合物作為Aurora-A激酶抑制劑的用途，它們可用于治療增殖性疾病，WO 01/21597描述了作為Aurora-A激酶抑制劑的其它喹唑啉衍生物。此外，WO 02/00649公開了帶有5元雜芳環(huán)的喹唑啉衍生物，其中該環(huán)尤其為取代噻唑或取代噻吩。但是盡管有WO 02/00649的化合物，仍然需要更多具有Aurora激酶抑制特性的化合物。
本申請已經(jīng)成功發(fā)現(xiàn)一系列抑制Aurora激酶、尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶作用的新化合物，它們因此用于治療增殖性疾病例如癌癥。具體地說，本發(fā)明化合物可用于治療實體瘤或血液性腫瘤，更具體地說是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌，或白血病和淋巴瘤。此外本發(fā)明的某些方面使它們用于配制治療疾病的藥物。
本發(fā)明一方面提供式(I)化合物或其鹽、酯或前藥
其中X為O或NR6；R6為氫或C1-4烷基；R1為氫、鹵素或-X1R11；X1為直接鍵、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)、-C(O)O、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH或-C(O)N(C1-6烷基)-；R11為氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1或2個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、-NR9R10、-C(O)R9、-C(O)NR9R10和-C(O)OR9的取代基取代；R2為氫、鹵素、硝基、氰基或-X2R12；X2為直接鍵、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-OC(O)-或-C(O)O-；R12為氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15的取代基取代；R3為氫、鹵素或-X3R13；
X3為直接鍵、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；R13為氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1或2個獨立選自-NR7R8、-C(O)NR7R8、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代；R7和R8獨立選自氫、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、C1-4烷基雜環(huán)基C1-4烷基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C3-6環(huán)烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)為單環(huán)或雙環(huán)，包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)任選在碳或氮上被1或2個獨立選自C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；R4選自氫、鹵素或-X4R14；
X4為直接鍵、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；R14選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；R5為芳基或雜芳基，任選被1、2或3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2- 4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)NHR17、-NHC(O)R18、-SR17、-S(O)R17和-S(O)OR17的取代基取代；R9、R10、R15和R16獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R9和R10與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)為單環(huán)或雙環(huán)，包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)任選在碳或氮上被1或2個獨立選自C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；R17和R18獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-4烯基和C2-4炔基。
另一個方面提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一個方面提供式(IA)化合物或其鹽或酯 其中X、X1、X2、X3、R4和R5如式(I)中的定義，
R1′為氫、鹵素或-X1R11′；R11′為氫、磷酰氧基或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1或2個獨立選自鹵素、羥基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、-NR9′R10′、-C(O)R9′、-C(O)NR9R10′和-C(O)OR9′的取代基取代；R2′為氫、鹵素、硝基、氰基或-X2R12′；R12′為氫、磷酰氧基或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、羥基、磷酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15′R16′、-NHC(O)NR15′R16′、-C(O)R15′和-C(O)OR15′的取代基取代；R3′為氫、鹵素或-X3R13′；R13′為氫、磷酰氧基或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1或2個獨立選自-NR7′R8、-C(O)NR7′R8′、鹵素、羥基、磷酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代；R7′和R8′獨立選自氫、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、C1-4烷基雜環(huán)基C1-4烷基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C3-6環(huán)烷基、磷酰氧基C3-6環(huán)烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、羥基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、磷酰氧基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；或R7′和R8′與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)為單環(huán)或雙環(huán)，包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)任選在碳或氮上被1或2個獨立選自C1-4烷基、羥基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；R9′、R10′、R15′和R16′獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R9′和R10′與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)為單環(huán)或雙環(huán)，包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)任選在碳或氮上被1或2個獨立選自C1-4烷基、羥基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；
條件是式(IA)化合物包含至少一個磷酰氧基基團。
在一個優(yōu)選實施方案中，式(IA)化合物僅包含一個磷酰氧基基團。
另一個方面提供式(IA)化合物或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的具體方面提供式(I)化合物或其鹽、酯或前藥，或式(IA)化合物或其鹽、酯或前藥，如下所述。
式(I)化合物包括 或其鹽、酯或前藥；其中X為O或NR6；R6為氫或C1-4烷基；R1為氫、鹵素或-X1R11；X1為直接鍵、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；R11為氫、雜環(huán)基或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烯基的基團，所述基團任選被雜環(huán)基、鹵素、羥基C1-4烷氧基或-NR9R10取代；R2為氫、鹵素、硝基、氰基或X2R12；X2為直接鍵、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；R12為氫、雜環(huán)基或選自芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烯基的基團，所述基團任選被芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基或-NR15R16取代；
R3為氫、鹵素或-X3R13；X3為直接鍵、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；R13為氫、雜環(huán)基或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烯基的基團，所述基團任選被-NR7R8、雜環(huán)基、鹵素、羥基或C1-4烷氧基取代；R7和R8獨立選自氫、雜環(huán)基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、羥基C3-6環(huán)烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、羥基C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-3烷基氨基C1-6烷基和二(C1-3烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)任選在碳或氮上被1或2個獨立選自C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷氧基的基團取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；R4選自氫、鹵素或-X4R14；X4為直接鍵、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；R14選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；R5為芳基或雜芳基，任選被1、2或3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CONHR17、NHCOR18和S(O)pR19的取代基取代，其中p為0、1或2；R9、R10、R15和R16獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；R17、R18和R19獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-4烯基和C2-4炔基。
式(IA)化合物包括 其中X、R1、R2、R4和R5如式(I)中的定義，R3′為氫、鹵素或-X3R13′；X3′為直接鍵、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；R13′為選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烯基的基團，其中該基團被-NR7′R8′取代；R7′和R8′獨立選自氫、雜環(huán)基、C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、磷酰氧基C3-6環(huán)烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、磷酰氧基C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-3烷基氨基C1-6烷基和二(C1-3烷基)氨基C1-6烷基；條件是R7′和R8′中至少一個包含磷酰氧基取代基；或R7′和R8′與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)在碳或氮上被1或2個獨立選自磷酰氧基、磷酰氧基C1-4烷基和磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基的基團取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替。
在本說明書中術(shù)語烷基當(dāng)單獨或作為前綴或后綴或以其它方式使用時，包括包含碳原子和氫原子的直鏈和支鏈飽和結(jié)構(gòu)。提到諸如丙基的個別烷基時，僅指直鏈型基團，提到個別支鏈烷基例如叔丁基時，僅指支鏈型基團。類似的約定適用于其它通用術(shù)語，例如烯基和炔基。
環(huán)烷基為單環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)炔基分別為單環(huán)烯基和炔基。
Cm-n烷基和其它術(shù)語中的前綴Cm-n(其中m和n為整數(shù))表示基團中存在的碳原子的范圍，例如C1-3烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)和C3烷基(丙基或異丙基)。
術(shù)語Cm-n烷氧基包括-O-Cm-n烷基基團。
術(shù)語鹵素包括氟、氯、溴和碘。
芳基為芳性碳環(huán)基團，其可為單環(huán)或雙環(huán)。
除另有說明外，雜芳基為包含5-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)，其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)氮或環(huán)硫可被氧化。
雜環(huán)基為含4-7個環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中1、2或3個環(huán)原子選自氮、硫或氧，所述環(huán)可通過碳或氮連接，其中-CH2-任選被-C(O)-代替；環(huán)氮或環(huán)硫原子任選被氧化形成N-氧化物或S-氧化物；其中環(huán)-NH任選被乙酰基、甲?；?、甲基或甲磺?；〈黄渲协h(huán)任選被1或2個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基和鹵代C1-4烷基的取代基取代。尤其是環(huán)未被取代。當(dāng)在R3的定義中使用雜環(huán)基時，本發(fā)明的一個方面中其為含有4-7環(huán)原子的飽和單環(huán)，其中一個環(huán)原子為氮，另一個任選為氮或氧，該環(huán)任選被C1-4烷基、羥基C1-4烷基和羥基取代。
磷酰氧基一方面是式-OP(O)(OH)2的基團。但是術(shù)語磷酰氧基還包括鹽，例如與堿金屬離子(例如鈉或鉀離子)或堿土金屬離子(例如鈣或鎂離子)形成的鹽。
本說明書也使用某些復(fù)合術(shù)語以描述包含超過一個官能度的基團。這種術(shù)語按本領(lǐng)域的理解解釋。例如Cm-n環(huán)烷基Cm-n烷基包括被Cm-n環(huán)烷基取代的Cm-n烷基，而雜環(huán)基Cm-n烷基包括被雜環(huán)基取代的Cm-n烷基。
鹵代Cm-n烷基為被1、2或3個鹵素取代基取代的Cm-n烷基。類似地，其它包含鹵素的通用術(shù)語例如鹵代Cm-n環(huán)烷基和鹵代Cm-n環(huán)烷基Cm-n烷基可包含1、2或3個鹵素取代基。
羥基Cm-n烷基為被1、2或3個羥基取代基取代的Cm-n烷基。類似地，其它包含羥基的通用術(shù)語例如羥基Cm-n環(huán)烷基、羥基Cm-n環(huán)烷基Cm-n烷基、羥基Cm-n烷基Cm-n環(huán)烷基、羥基Cm-n烷基Cm-n環(huán)烷基Cm-n烷基、羥基Cm-n烷氧基Cm-n烷基和羥基Cm-n烷基羰基可包含1、2或3個羥基取代基。
Cm-n烷氧基Cm-n烷基為被1、2或3個Cm-n烷氧基取代基取代的Cm-n烷基。類似地，其它包含Cm-n烷氧基的通用術(shù)語例如Cm-n烷氧基Cm-n環(huán)烷基、Cm-n烷氧基Cm-n環(huán)烷基Cm-n烷基和Cm-n烷氧基Cm-n烷氧基可包含1、2或3個Cm-n烷氧基取代基。
當(dāng)任選的取代基選自1或2個或選自1、2或3個基團或取代基時，應(yīng)該理解這種定義包括所有的取代基均選自一個所列基團(即所有的取代基是相同的)或者所述取代基選自兩個或更多所列基團(即所述取代基不相同)。
除非另外說明，基團中的連接原子可以是該基團中的任何原子，因此，例如丙基包括丙-1-基和丙-2-基(異丙基)。
本發(fā)明化合物借助計算機軟件(ACD/Name 6.6或ACD NameBatch 6.0)命名。
任何R基團或者這種基團的任何部分或取代基的合適值包括對于C1-4烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔-丁基；對于C1-6烷基C1-4烷基、戊基、新戊基、二甲基丁基和己基；對于C2-4烯基乙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；對于C2-6烯基C2-4烯基、3-甲基丁-2-烯基和3-甲基戊-2-烯基；
對于C2-4炔基乙炔基、炔丙基和丙-1-炔基；對于C2-6炔基C2-4炔基、戊-4-炔基和2-甲基戊-4-炔基；對于C3-6環(huán)烷基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；對于C3-6環(huán)烯基環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)己-1，4-二烯基；對于C3-6環(huán)烷基C1-4烷基環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)丙基乙基和2-環(huán)丁基乙基；對于C1-4烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基；對于C1-4烷氧基C1-4烷基甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基和2-乙氧基乙基；對于C1-4烷氧基C1-6烷基C1-4烷氧基C1-4烷基、4-甲氧基丁基和2-乙氧基丁基；對于C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基1-甲氧基環(huán)丁基、2-甲氧基環(huán)戊基和2-乙氧基環(huán)戊基；對于C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基1-甲氧基環(huán)丁基甲基和1-甲氧基環(huán)戊基甲基；對于C1-4烷氧基C1-4烷氧基甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基和2-乙氧基乙氧基；對于羥基C1-4烷基羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基；對于羥基C1-6烷基羥基C1-4烷基、3-羥基戊基、3-羥基-2，2-二甲基丙基、3-羥基-1，1-二甲基丙基、1-羥基甲基-2-甲基丙基和6-羥基己基；對于羥基C3-6環(huán)烷基2-羥基環(huán)丙基、2-羥基環(huán)丁基、2-羥基環(huán)戊基和4-羥基環(huán)己基；對于羥基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基2-羥基環(huán)丙基甲基和2-羥基環(huán)丁基甲基；對于羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基1-(羥基甲基)環(huán)戊基和2-(羥基甲基)環(huán)己基；對于羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基1-(羥基甲基)環(huán)丙基甲基；對于羥基C1-4烷氧基C1-4烷基2-(2-羥基乙氧基)乙基；對于C1-4烷基羰基乙?；⒁一驶彤惐驶?；對于C1-4烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；對于C1-4烷氧基C1-4烷基羰基甲氧基甲基羰基和叔-丁氧基甲基羰基；對于羥基C1-4烷基羰基乙醇酰基(羥基甲基羰基)；對于鹵代C1-6烷基氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、三氟甲基和3，3，3-三氟丙基；對于鹵代C3-6環(huán)烷基2-氯環(huán)丙基和2-氯環(huán)丁基；對于鹵代C3-6環(huán)烷基C1-4烷基2-氯環(huán)丙基甲基和2-氯環(huán)丁基甲基；對于氰基C1-4烷基氰基甲基和2-氰基乙基；對于氨基C1-4烷基氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基和4-氨基丁基；對于氨基C1-6烷基氨基C1-4烷基和5-氨基戊基；對于C1-4烷基氨基C1-6烷基2-(甲基氨基)乙基和3-(乙基氨基)丙基；對于二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基2-(二甲基氨基)乙基、2-[甲基(乙基)氨基]乙基和2-(二乙基氨基)乙基；對于C1-4烷基氨基甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和異丙基氨基；對于二(C1-4烷基)氨基二甲基胺、甲基(乙基)氨基和二乙基氨基；對于氨基C1-4烷基羰基甘氨酰基(氨基甲基羰基)；對于C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基N-甲基甘氨?；粚τ诙?C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基N，N-二甲基甘氨?；?；對于C1-4烷?；被阴；被粚τ诜蓟交洼粱?；
對于芳基C1-4烷基芐基、2-苯基乙基；對于芳基C2-4烯基3-苯基烯丙基；對于芳基C2-4炔基3-苯基丙-2-炔基；對于雜芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹唑啉基和喹啉基；對于雜環(huán)基氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、吡啶基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、呋喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫-2H-吡喃基和嗎啉基；對于雜環(huán)基C1-4烷基吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、四氫呋喃-2-基甲基、2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基和3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基；對于雜環(huán)基C2-4烯基3-吡咯烷-3-基烯丙基；對于雜環(huán)基C2-4炔基3-吡咯烷-2-基丙-2-炔基；對于C1-4烷基雜環(huán)基C1-4烷基5-甲基異噁唑-3-基甲基；對于磷酰氧基C1-4烷基磷酰氧基甲基、2-磷酰氧基乙基、3-磷酰氧基丙基、2-磷酰氧基丙基、2-磷酰氧基-1-甲基乙基和2-磷酰氧基-1，1-二甲基乙基；對于磷酰氧基C1-6烷基磷酰氧基C1-4烷基和3-磷酰氧基-1，1-二甲基丙基、3-磷酰氧基戊基、3-磷酰氧基-2，2-二甲基丙基、1-磷酰氧基甲基-2-甲基丙基和6-磷酰氧基己基；對于磷酰氧基C3-6環(huán)烷基2-磷酰氧基環(huán)丙基、2-磷酰氧基環(huán)丁基、2-磷酰氧基環(huán)戊基和4-磷酰氧基環(huán)己基；對于磷酰氧基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基2-磷酰氧基環(huán)丙基甲基和2-磷酰氧基環(huán)丁基甲基；
對于磷酰氧基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基1-(磷酰氧基甲基)環(huán)戊基和2-(磷酰氧基甲基)環(huán)己基；對于磷酰氧基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基1-(磷酰氧基甲基)環(huán)戊基甲基和2-(磷酰氧基甲基)環(huán)己基甲基；對于磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基2-(2-羥基乙氧基)乙基；對于磷酰氧基C1-4烷基羰基磷酰氧基甲基羰基。
在本發(fā)明中，應(yīng)當(dāng)理解的是本文定義的某些式(I)或式(IA)化合物可能因為含一個或多個不對稱碳或硫原子而以旋光性或外消旋形式存在，本發(fā)明定義包括任何這種具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的旋光性或外消旋形式。旋光性化合物可以通過本領(lǐng)域眾所周知的有機化學(xué)標準技術(shù)獲得，例如用旋光性初始原料合成或者拆分外消旋形式。類似地，上述活性可以用本文提到的標準實驗室技術(shù)評價。
在本發(fā)明中，應(yīng)當(dāng)理解的是式(I)或式(IA)化合物可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，但此說明書中繪制的分子式只能表示其中一種可能的互變異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括任何這種具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的互變異構(gòu)形式，而不僅僅限于分子式所繪制的任何一種互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)當(dāng)理解的是某些式(I)或式(IA)化合物和其鹽能夠以溶劑化或非溶劑化形式存在，例如水合物形式。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括任何這種具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的溶劑化物形式。
本發(fā)明涉及本文定義的式(I)或式(IA)化合物及其鹽。藥用組合物中使用的鹽應(yīng)該是藥物可接受鹽，但是其它鹽可用于制備式(I)或式(IA)化合物以及它們的藥物可接受鹽。本發(fā)明的藥物可接受鹽可以包括例如本文定義的具有足夠堿性的式(I)或式(IA)化合物所形成的酸加成鹽。這種酸加成鹽包括但不限于富馬酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來酸鹽以及與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，具有足夠酸性的式(I)或式(IA)化合物的鹽為堿鹽，例如包括但不限于堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、或有機胺鹽(例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐胺或氨基酸例如賴氨酸的鹽)。
式(I)或式(IA)化合物還可以為體內(nèi)可水解酯。含羧基或羥基的式(I)或式(IA)化合物的體內(nèi)可水解酯有例如藥物可接受酯，它在人體或動物體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體酸或醇。這種酯可以如下鑒定將所測試化合物給予(例如靜脈內(nèi))測試動物，然后檢查測試動物的體液。
羧基的合適的藥物可接受酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、2-苯并[C]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯)、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并且所述酯可以在本發(fā)明化合物的任何羧基形成。
羥基的合適的藥物可接受酯括無機酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)狀酯)和α-酰氧基烷基醚以及可在體內(nèi)水解獲得母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。用于羥基形成體內(nèi)可水解酯的基團可選自包括C1-10烷?；?，例如甲?；?、乙酰基、苯甲?；⒈交阴；⑷〈谋郊柞；捅交阴；?；C1-10烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯基乙?；捅郊柞；沫h(huán)上取代基的例子包括氨基甲基、C1-4烷基氨基甲基、二-(C1-4烷基)氨基甲基以及由環(huán)氮原子通過亞甲基連接苯甲?；h(huán)的3位或4位的嗎啉代或哌嗪基。其它有用的體內(nèi)可水解酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA為例如芐氧基-C1-4烷基或苯基。在這種酯中，苯基的合適取代基包括例如4-C1-4哌嗪基-C1-4烷基、哌嗪基-C1-4烷基和嗎啉代-C1-4烷基。
式(I)化合物也可以以前藥的形式給予，所述前藥在人或動物體內(nèi)分解而得到式(I)化合物。前藥的實例包括式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯。各種形式的前藥是本領(lǐng)域已知的。例如這種前藥衍生物參見a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)andMethods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，etal.(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design和Development，edited by Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Chapter 5″Design和Application of Prodrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
對于式(I)和式(IA)化合物，X、R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′、R4和R5的具體值如下。合適時，這種值可以用于本文定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢小?br> 在本發(fā)明的一個方面中，X為NR6。另一個方面中，X為NH。
在本發(fā)明的一個方面中，R6為氫或甲基。另一個方面中，R6為氫。
在本發(fā)明的一個方面中，R1為氫或-OR11。另一個方面中，R1為氫。
在本發(fā)明的一個方面中，X1為直接鍵或-O-。另一個方面中，X1為直接鍵。
在本發(fā)明的一個方面中，R11為氫、選自哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)基或C1-4烷基，該C1-4烷基任選被羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代。另一個方面中，R11為氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基。另一個方面中，R11為氫。
在本發(fā)明的一個方面中，R2為氫或-OR12。另一個方面中，R2為氫或甲氧基。在又一個方面中，R2為氫。在再一個方面中，R2為甲氧基。
在本發(fā)明的一個方面中，X2為直接鍵或-O-。另一個方面中，X2為直接鍵。在又一個方面中，X2為-O-。
在本發(fā)明的一個方面中，R12為氫、C1-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-4烷基。另一個方面中，R12為氫或C1-4烷基。在本發(fā)明的另一個方面中，R12為氫。在本發(fā)明的又一個方面中，R12為甲基。
在本發(fā)明的一個方面中，R3為-X3R13。在又一個方面中，R3選自3-氯丙氧基、3-[2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(異丁基)氨基]丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-(二乙基氨基)丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]丙氧基、3-(環(huán)丙基氨基)丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-[二(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-[2-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(炔丙基)氨基]丙氧基、3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[異丁基(甲基)氨基]丙氧基、3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-[環(huán)丙基甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(異丙基)氨基]丙氧基、3-[環(huán)丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[環(huán)丁基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[環(huán)丙基甲基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[環(huán)丁基甲基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羥基)炔丙基氨基]丙氧基、3-[烯丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羥基乙基)新戊基氨基]丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-氮雜環(huán)丁烷-3-基丙氧基、3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羥基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-氰基乙基)(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基、3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基和3-嗎啉-4-基丙氧基。在另一個方面中，R3選自3-[2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(異丁基)氨基]丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[環(huán)丁基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[環(huán)丙基甲基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基和3-[(3-羥基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基。在再一個方面中，R3為3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-嗎啉-4-基丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基、3-(環(huán)丙基氨基)丙氧基、3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基、3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[(2-羥基乙基)(異丙基)氨基]丙氧基和3-[環(huán)丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基。另一個方面中，R3為3-氯丙氧基。在又一個方面中，R3為3-氯丙氧基、3-[2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基和3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基。
在本發(fā)明的一個方面中，X3為-CH2＝CH2-、-O-或-NH-。另一個方面中，X3為-O-。
在本發(fā)明的一個方面中，R13為被-NR7R8、雜環(huán)基或鹵素取代的C1-6烷基。在本發(fā)明的又一個方面中，R13為乙基或丙基，該乙基或丙基被-NR7R8、雜環(huán)基或鹵素取代。在本發(fā)明的再一個方面中，R13為被氯、-NR7R8或雜環(huán)基取代的丙基，所述雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基和氮雜環(huán)丁烷基，所述雜環(huán)基任選被羥基、甲基、羥基甲基或2-羥基乙基取代。在另一個方面中，R13為被氯或-NR7R8取代的丙基。在又一個方面中，R13為被-NR7R8取代的丙基。
在本發(fā)明的一個方面中，R7和R8獨立選自氫、雜環(huán)基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選為NH或O，該環(huán)任選在碳或氮上被選自C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基和羥基C1-4烷氧基C1-4烷基的基團取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替。在又一個方面中，R7和R8獨立選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、3-羥基-1，1-二甲基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、炔丙基、2-(二甲基氨基)乙基和2-(二乙基氨基)乙基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、二氮雜環(huán)庚烷和氮雜環(huán)丁烷的雜環(huán)，該環(huán)任選被羥基、甲基、羥基甲基或2-羥基乙基取代。在再-個方面中，R7和R8獨立選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、2-羥基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、3-羥基-1，1-二甲基、2-甲氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基和2-(二甲基氨基)乙基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，該環(huán)任選被羥基、甲基、羥基甲基或2-羥基乙基取代。在再一個方面中，R7和R8獨立選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、2-羥基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基和2-(二甲基氨基)乙基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，該環(huán)任選被羥基、甲基、羥基甲基或2-羥基乙基取代。在又一個方面中，R7和R8獨立為丙基或2-羥基乙基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成被羥基甲基取代的吡咯烷。
在本發(fā)明的一個方面中，R4為氫。
在本發(fā)明的一個方面中，R5為任選被1或2個鹵素取代的芳基。另一個方面中，R5為任選被1或2個氟或氯取代的苯基。在又一個方面中，R5為任選被1或2個氟取代的苯基。在再一個方面中，R5為2，3-二氟苯基或3-氟苯基。另一個方面中，R5為3-氟苯基。
在本發(fā)明的一個方面中，R1′為氫或-OR11′。另一個方面中，R1′為氫。
在本發(fā)明的一個方面中，R11′為氫、選自哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)基和任選被羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個方面中，R2′為氫或-OR12′。另一個方面中，R2′為氫或甲氧基。
在本發(fā)明的一個方面中，R12′為氫、C1-4烷基(任選被雜環(huán)基取代)或雜環(huán)基；在本發(fā)明的一個方面中，R3′為-X3′R13′。在又一個方面中，R3′選自3-[丙基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-(2-磷酰氧基甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-[乙基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-甲氧基乙基)(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[環(huán)丁基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-磷酰氧基甲基)哌嗪-1-基]丙氧基和3-[(1，1-二甲基-3-磷酰氧基丙基)氨基]丙氧基。在再一個方面中，R3′為3-[(2-磷酰氧基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[2-(磷酰氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-嗎啉-4-基丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-[(2-磷酰氧基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基、3-(環(huán)丙基氨基)丙氧基、3-[[2-二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基、3-[[2-二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-磷酰氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-[乙基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-磷酰氧基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[4-(2-磷酰氧基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(磷酰氧基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[(2-磷酰氧基乙基)(異丙基)氨基]丙氧基和3-[環(huán)丙基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基。
在本發(fā)明的一個方面中，X3′為-CH2＝CH2-、-O-或-NH-。在又一個方面中，X3′為-O-。
在本發(fā)明的一個方面中，R13′為被-NR7′R8′取代的C1-6烷基。在本發(fā)明的又一個方面中，R13′為被NR7′R8′取代的丙基。
在本發(fā)明的一個方面中，R7′選自氫、雜環(huán)基、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、氰基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基。在又一個方面中，R7′為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基和2-(二甲基氨基)乙基。另一個方面中，R7′為乙基、丙基、環(huán)丁基或2-甲氧基乙基。
在本發(fā)明的一個方面中，R8′為磷酰氧基C1-4烷基或磷酰氧基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基。在又一個方面中，R8′為磷酰氧基C1-4烷基。另一個方面中，R8′為2-磷酰氧基乙基或1，1-二甲基-2-磷酰氧基乙基。
在本發(fā)明的一個方面中，R7′和R8′與它們連接的氮共同形成選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，該環(huán)在碳或氮上被選自磷酰氧基、磷酰氧基甲基和2-磷酰氧基乙基的基團取代。
一類具體的化合物為式(I)或其鹽、酯或前藥，其中X為NR6；R6為氫或甲基；R1為氫或-OR11；R11為氫、選自哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)基或C1-4烷基，該C1-4烷基任選被羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代；
R2為氫或-OR12；R12為氫、C1-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-4烷基；R3為-X3R13；X3為-CH2＝CH2-、-O-或-NH-；R13為被-NR7R8、雜環(huán)基或鹵素取代的C1-6烷基；R7和R8獨立選自氫、雜環(huán)基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選為NH或O，該環(huán)任選在碳或氮上被選自C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基和羥基C1-4烷氧基C1-4烷基的基團取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；R4為氫；R5為任選被1或2個鹵素取代的芳基。
另一類化合物為式(I)或其鹽、酯或前藥，其中X為NH；R1為氫；R2為氫或甲氧基；R3為-X3R13；X3為-O-；R13為被氯或-NR7R8取代的丙基；R7和R8獨立選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、3-羥基-1，1-二甲基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、炔丙基、2-(二甲基氨基)乙基和2-(二乙基氨基)乙基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、二氮雜環(huán)庚烷和氮雜環(huán)丁烷的雜環(huán)，該環(huán)任選被羥基、甲基、羥基甲基或2-羥基乙基取代；R4為氫；R5為2，3-二氟苯基或3-氟苯基。
另一類化合物為式(I)或其鹽、酯或前藥，其中X為NH；R1為氫；R2為氫或甲氧基；R3為-X3R13；X3為-O-；R13為被氯或-NR7R8取代的丙基；R7和R8獨立選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、2-羥基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基和2-(二甲基氨基)乙基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，該環(huán)任選被羥基、甲基、羥基甲基或2-羥基乙基取代；R4為氫；R5為2，3-二氟苯基或3-氟苯基。
一類具體化合物為式(IA)或其鹽或前藥，其中X為NR6；R6為氫或甲基；R1′為氫或-OR11；R11′為氫、選自哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)基和任選被羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基；R2′為氫或-OR12；R12′為氫、C1-4烷基(任選被雜環(huán)基取代)或雜環(huán)基；R3′為-X3′R13′；X3′為-CH2＝CH2-、-O-或-NH-；R13′為被-NR7′R8′取代的C1-6烷基；
R7′為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基或2-(二甲基氨基)乙基；R8′為2-磷酰氧基乙基或1，1-二甲基-2-3-磷酰氧基乙基；或R7′和R8′與它們連接的氮共同形成選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，該環(huán)在碳或氮上被選自磷酰氧基、磷酰氧基甲基和2-磷酰氧基乙基的基團取代；R4為氫；R5為任選被1或2個鹵素取代的芳基。
本發(fā)明的具體化合物為任一種以下化合物1)2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；2)2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；3)(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；4)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；5)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；6)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；7)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；8)N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；9)N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；10)N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；11)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；12)2-[4-({7-[3-(環(huán)丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺；13)2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；14)N-(3-氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺；15)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；16)N-(3-氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺；17)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；18)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；19)N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；20)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；21)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；22)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；23)2-{4-[(7-{3-[環(huán)丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；24)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；25)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；26)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；27)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；28)2-[4-({7-[3-(環(huán)丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；29)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；30)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺；31)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；32)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺；33)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；34)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；35)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；36)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；37)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；38)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；39)2-{4-[(7-{3-[環(huán)丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；或其鹽、酯或前藥，更具體地說為其藥物可接受鹽。
本發(fā)明還提供制備式(I)化合物或其鹽、酯或前藥的方法，該方法包括在鹽酸存在下，在惰性氣氛下使式(II)化合物 其中L為合適的離去基團例如氯、溴、SMe等，與式(III)化合物在二噁烷中反應(yīng)， 其后如果需要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)除去任何保護基團；和/或iii)形成其鹽、酯或前藥。
該反應(yīng)適合在80℃-120℃的升高溫度下，在有機溶劑如二甲基乙酰胺或異丙醇中進行30分鐘至2小時。
當(dāng)R3為-X3R13時，該方法還包括制備式(II)化合物的方法，包括使式(IV)化合物 與式(V)化合物反應(yīng)，L1-R13(V)其中L1為合適的離去基團例如氯，或L1為-OH，其被試劑例如PPh3合適的活化。
式(IV)和式(V)化合物為本領(lǐng)域已知或可從其它本領(lǐng)域已知的化合物通過常規(guī)方法衍生，該常規(guī)方法對于技術(shù)人員根據(jù)文獻是顯而易見的。當(dāng)R3為或不為-X3R13和/或R1為-X1R11和/或R2為-X2R12和/或R4為-X4R14時，類似方法用于制備式(II)化合物。
本發(fā)明方法還可包括制備式(III)化合物的方法，該方法包括使式(VI)化合物 與式(VII)化合物反應(yīng)。
R5-NH2(VII)
該反應(yīng)適合在有機溶劑例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，與堿例如二異丙基(乙基)胺一起，加入六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲鎓，保持溫度低于40℃，進行30分鐘至2小時。
式(VII)化合物為本領(lǐng)域已知或從其它本領(lǐng)域已知化合物通過常規(guī)方法衍生，該常規(guī)方法對于技術(shù)人員根據(jù)文獻是顯而易見的。
當(dāng)X為NR6時，式(VI)化合物可通過以下方法制備，該方法包括a)使疊氮乙酸C1-20烷基酯與丙炔酸反應(yīng)，然后b)使a)的產(chǎn)物與試劑例如二苯基膦酰疊氮反應(yīng)。
a)中的反應(yīng)適合在溶劑例如氯仿、二氯甲烷或甲苯中，在55℃至100℃的溫度下進行30分鐘至5小時，b)中的反應(yīng)在二噁烷中，在惰性氣氛下回流2-7小時。
還提供制備式(IA)化合物或其鹽或酯的方法，該方法包括在惰性氣氛下，在合適的有機溶劑如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，使式(I)的化合物和四唑與二乙基亞氨代氨基磷酸二叔丁酯反應(yīng)，隨后(1-5小時后)加入過氧化氫和偏亞硫酸氫鈉，使合適的式(I)化合物磷酸化。然后使磷酸酯基團去保護，得到式(IA)化合物。去保護適合在室溫下，在二噁烷或二氯甲烷(DCM)中與鹽酸作用6-30小時。
合適的反應(yīng)條件如下所示。
應(yīng)理解的是，本發(fā)明化合物部分不同的環(huán)取代基可以在上述方法之前或之后通過標準芳族取代反應(yīng)引入或者可以通過常規(guī)官能團修飾獲得，這同樣包括在本發(fā)明的制備方法方面。這種反應(yīng)和修飾包括例如通過芳族取代反應(yīng)引入取代基、還原取代基、烷基化取代基或氧化取代基。這些步驟的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括用濃硝酸引入硝基，用例如?；u和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入酰基；用烷基鹵和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基；引入鹵基。修飾的具體例子包括將硝基還原為氨基，例如用鎳催化劑催化氫化或者用鐵在鹽酸存在下加熱處理；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
也應(yīng)理解的是，本文提到的某些反應(yīng)中，可能需要保護化合物的任何敏感基團。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道什么情況下需要保護以及合適的保護方法。根據(jù)標準操作使用常規(guī)保護基團(有關(guān)舉例說明參見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1991)。由此，如果反應(yīng)物包括例如氨基、羧基或羥基，則需要在本文提到的某些反應(yīng)中保護這種基團。
氨基或烷基氨基的合適保護基團有例如?；?，例如烷?；?例如乙?；?；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基；或芳?；?，例如苯甲酰基。以上保護基團的脫保護條件必需根據(jù)所選保護基團的不同而變化。因此舉例來講，諸如烷?；蛲檠趸驶蚍减；孽；梢酝ㄟ^用適當(dāng)?shù)膲A例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而除去?；蛘咧T如叔丁氧基羰基的?；梢酝ㄟ^例如用合適的酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理而除去，芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基可以通過例如用催化劑(例如鈀碳)氫化、或者用Lewis酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理而除去。伯氨基的其它合適保護基團有例如鄰苯二甲酰基，可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或肼處理將其除去。
羥基的合適保護基團有例如?；?例如烷酰基如乙?；?，芳?；绫郊柞；?或芳基甲基(例如芐基)。以上保護基團的脫保護條件必需根據(jù)所選保護基團的不同而變化。因此舉例來講，?；缤轷；蚍减；梢酝ㄟ^用適當(dāng)?shù)膲A例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而除去?；蛘撸蓟谆缙S基可以通過例如用催化劑(例如鈀碳)氫化而除去。
羧基的合適保護基團有例如酯化基團，例如甲基或乙基，可以通過例如用堿(例如氫氧化鈉)水解將其除去；或者例如叔丁基，可以通過例如用酸(例如有機酸例如三氟乙酸)處理將其除去；或者例如芐基，可以通過例如用催化劑(例如鈀碳)氫化將其除去。
保護基團可以在合成過程的任何適當(dāng)階段用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)技術(shù)除去。
本發(fā)明另一方面提供藥用組合物，該組合物包含本文定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥以及藥物可接受稀釋劑或載體。
同樣提供藥物組合物，其包含本文定義的式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯以及藥物可接受稀釋劑或載體。
本發(fā)明組合物可以為適合以下應(yīng)用方式的劑型口服(例如為片劑、錠劑、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的散劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部給藥(例如為乳膏、軟膏、凝膠、或者水性或油性的溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如為微細粉末或液體氣溶膠)、吹入法給藥(例如為微細粉末)或胃腸外給藥(例如為靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液劑；或為直腸給藥的栓劑)。
本發(fā)明組合物可以用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑通過常規(guī)方法獲得。因此，口服使用的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
適合片劑的藥物可接受賦形劑包括例如惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，造粒劑和崩解劑例如玉米淀或藻酸；粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，以及抗氧劑例如抗壞血酸。片劑可以不包衣，或者包衣以改變它們的崩解作用以及隨后在胃腸道中活性成分的吸收作用，或者提高它們的穩(wěn)定性和/或改善外觀，在這兩種情況下，使用常規(guī)包衣劑和本領(lǐng)域眾所周知的方法。
口服組合物可以為硬質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或者為硬質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟、豆油、椰子油或者優(yōu)選橄欖油)或任何其它可接受的介質(zhì)混合。
水性混懸劑通常包含微細粉末形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，例如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧劑(例如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混懸劑可以如下配制將活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)。油性混懸劑還可以包含增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?例如上述甜味劑)和調(diào)味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物中可以加入抗氧劑(例如抗壞血酸)保存。
適合加入水制備水性混懸劑或溶液劑的可分散或冷凍干燥的粉末或顆粒通常包含活性成分以及分散或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。合適的分散或潤濕劑以及懸浮劑已在上文舉例說明。還可使用其它賦形劑例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可以為水包油的乳劑。油相可以為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或任何上述油的混合物。合適的乳化劑可以為例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯樹膠或黃芪膠)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。乳劑也可以包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，還可以包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可以為無菌注射的水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑或特殊體系，它可以用一種或多種上述的合適分散劑或潤濕劑以及懸浮劑根據(jù)已知方法配制。無菌注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如聚乙二醇溶液。
栓劑可如下制備將活性成分與適當(dāng)?shù)臒o刺激賦形劑混合，所述賦形劑在常溫下為固體，但是在直腸溫度下為液體，因此將在直腸熔化釋放藥物。合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。
通常，局部制劑例如乳膏、軟膏、凝膠以及水性或油性溶液劑或混懸劑可以如下獲得將活性成分與局部可接受的常規(guī)介質(zhì)或稀釋劑按照本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法配制。
吹入給藥的組合物可以為微細粉末形式，所包含粒子的平均直徑為例如30μm或30μm以下，優(yōu)選5μm或5μm以下，更優(yōu)選5μm至1μm，粉末本身可僅包含活性成分，或者用一種或多種生理上可接受的載體例如乳糖稀釋。將用于吹入法的粉末方便地保留在含例如1-50mg活性成分的膠囊中，利用渦輪式吸入裝置給藥，例如用于吹入已知藥物色甘酸鈉的裝置。
吸入給藥的組合物可以為常規(guī)增壓氣霧劑，用于將活性成分分配為包含微細固體的氣霧劑或者為小液滴?？梢允褂贸Ｒ?guī)氣霧推進劑例如揮發(fā)性烴類或氟化烴類，氣霧裝置方便地分配出計量量活性成分。
關(guān)于配制的進一步信息，可查閱Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章，(Corwin Hansch編委主任)，Pergamon Press1990。
因此，本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥的治療用途。此外提供式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯的治療用途。
進一步提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥作為藥物的用途，也提供式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯作為藥物的用途。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥用作治療高增殖性疾病的藥物，所述高增殖性疾病例如癌癥，尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌，或白血病或淋巴瘤。還提供式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯用作治療高增殖性疾病的藥物，所述高增殖性疾病例如癌癥，尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌，或白血病或淋巴瘤。
此外，提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥用于治療溫血動物例如人的方法。也提供式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯用于治療溫血動物例如人的方法。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥用于治療高增殖性疾病的方法，所述高增殖性疾病例如癌癥，尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤。還提供式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯用于治療高增殖性疾病的方法，所述高增殖性疾病例如癌癥，尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌，或白血病或淋巴瘤。
本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療可受益于抑制一種或多種Aurora激酶的疾病。也提供式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療可受益于抑制一種或多種Aurora激酶的疾病。具體地講，預(yù)計抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。優(yōu)選抑制Aurora-B激酶是有益的。本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療高增殖性疾病，例如癌癥(尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌)或白血病或淋巴瘤。也提供式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療高增殖性疾病，例如癌癥(尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌)或白血病或淋巴瘤。
本發(fā)明的再一個方面提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥用于治療患有疾病的病人的方法，所述疾病可受益于抑制一種或多種Aurora激酶，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥。還提供式(IA)化合物或其藥物可接受鹽用于治療患有疾病的病人的方法，所述疾病可受益于抑制一種或多種Aurora激酶，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的式(IA)化合物或其藥物可接受鹽。具體地講，預(yù)計抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。優(yōu)選抑制Aurora-B激酶是有益的。還提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥用于治療患有例如以下高增殖性疾病的病人的方法癌癥(尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌)或白血病或淋巴瘤，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥的步驟。也提供式(IA)化合物用于治療患有例如以下高增殖性疾病的病人的方法癌癥(尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌)或白血病或淋巴瘤，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯的步驟。式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥在任何治療人的上述方法中的用途也形成本發(fā)明的各方面。此外式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯在任何治療人的上述方法中的用途也形成本發(fā)明的各方面。
對于上述治療用途，給藥劑量將根據(jù)所用化合物、給藥模式、所需的治療、顯示的病癥以及動物或患者的年齡或性別的不同而變化。因此，給藥量需要根據(jù)眾所周知的醫(yī)學(xué)原則計算。
在式(I)或式(IA)化合物用于治療或預(yù)防目的時，通常給予的可接受日劑量為例如0.05mg/kg-50mg/kg體重，如果需要可以分劑量給予。通常，采用胃腸外途徑給藥時，使用較低的劑量。由此，舉例來講，對于靜脈內(nèi)給藥，通常采用的劑量范圍為例如0.05mg/kg-25mg/kg體重。類似地，對于吸入法給藥，使用的劑量為例如0.05mg/kg-25mg/kg體重。
本文定義的治療方法可以作為單獨的療法應(yīng)用，或者除了本發(fā)明化合物外，還可以涉及常規(guī)手術(shù)、放療或化療。所述化療可以包括一種或多種以下類型的抗腫瘤藥(i)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)使用的抗增殖藥/抗腫瘤藥以及其聯(lián)合藥物，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如葉酸抗代謝物，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲噻、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素如阿霉素、博萊霉素、多柔比星、柔毛霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂藥(例如長春花屬生物堿如長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱；紫杉烷類如泰素和泰索帝)；拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細胞抑制劑例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)、抗雄激素物質(zhì)(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白抑制劑如馬立馬司他；尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能的抑制劑)；
(iv)生長因子功能抑制劑，例如這種抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如源自血小板的生長因子家族的抑制劑以及例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管形成藥例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物(例如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354公開的化合物)和其它作用機制的化合物(例如利諾胺、整合素αvβ3功能抑制劑和血管生長抑素)；(vi)血管破壞性藥，例如考布他汀A4以及國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；(vii)反義療法，例如針對上述靶的藥物，例如ISIS 2503，一種抗-ras反義；(viii)基因療法，包括例如替換異?；?例如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因?qū)蛐悦盖绑w藥物療法，例如使用胞嘧啶脫氨基酶、胸腺嘧啶核苷激酶或細菌硝基還原酶的方法)以及增加患者對化療或放療耐受性的方法(例如多藥耐藥性基因療法)；(ix)免疫療法，包括例如活體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細胞免疫原性的方法，例如用細胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；減少T-細胞無能的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞(例如細胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀細胞)的方法；使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法以及使用抗獨特型抗體的方法。
此外，本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥可以與一種或多種細胞周期抑制劑聯(lián)合使用。特別是與抑制bub1、bubR1或CDK的細胞周期抑制劑聯(lián)合使用。
這種聯(lián)合治療可以通過同時、序貫或單獨給予聯(lián)合治療的各組分。這種聯(lián)合藥物產(chǎn)品使用本文介紹劑量范圍的本發(fā)明化合物以及在其批準劑量范圍的其它藥用活性藥物。
除了醫(yī)學(xué)用途以外，式(I)化合物及其藥物可接受鹽、酯或前藥還可用作開發(fā)和標準化體外及體內(nèi)測試系統(tǒng)的藥理學(xué)工具，所述測試系統(tǒng)用于評價細胞周期活性抑制劑在實驗室動物例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠上的作用，這種評價是尋找新的治療藥物的一部分。
在以上其它藥學(xué)組合物、步驟、方法、用途以及藥物制備特征中，本文介紹的本發(fā)明化合物的替代或優(yōu)選實施方案同樣適用。
本發(fā)明化合物抑制Aurora激酶(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B)的絲氨酸-蘇氨酸激酶活性，由此抑制細胞周期和細胞增殖。對抑制Aurora-B激酶的化合物特別有興趣。這些特性可以通過例如下文介紹的一種或多種方法評價。
(a)體外Aurora-A激酶抑制測試在本測試中確定受試化合物抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的能力。編碼Aurora-A的DNA可以通過全基因合成或克隆獲得。然后將此DNA在合適的表達系統(tǒng)表達，得到具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的多肽。在為Aurora-A情況下，通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)將編碼序列從cDNA分離出來，克隆到桿狀病毒表達載體pFastBac HTc(GibcoBRL/Life technologies)的BamH1和Not1限制性核酸內(nèi)切酶位點。5′PCR引物包含Aurora-A編碼序列5′的限制性核酸內(nèi)切酶BamH1的識別序列。這就允許按讀框插入Aurora-A基因和pFastBacHTc載體編碼的6組氨酸殘基、間隔區(qū)和rTEV蛋白酶裂解位點。3′PCR引物代替Aurora-A終止密碼子而具有額外編碼序列替換，然后為終止密碼子和限制性核酸內(nèi)切酶Not1的識別序列。此額外編碼序列(5′TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’)編碼多肽序列YPYDVPDYAS。此序列從流感病毒血凝素獲得，常常被用作標記物表位序列，該序列可以用特異性單克隆抗體鑒定。因此，重組pFastBac載體編碼6組氨酸標記N-末端、流感病毒血凝素表位標記C末端的Aurora-A蛋白。裝配重組DNA分子的具體方法可以參見標準課本，例如Sambrook等，1989，Molecular Cloning-ALaboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory press；Ausubel等，1999，Current Protocols in Molecular Biology，John Wileyand Sons Inc。
重組病毒的生產(chǎn)可以按照制造商GibcoBRL的方案進行。概括地講，攜帶Aurora-A基因的載體轉(zhuǎn)變到含桿狀病毒基因組(bacmidDNA)的大腸桿菌(E.coli)DH10Bac細胞，在細胞中經(jīng)過轉(zhuǎn)座，將pFastBac載體包含慶大霉素抗性基因和Aurora-A基因(包含桿狀病毒多角體蛋白啟動子)的區(qū)域直接轉(zhuǎn)座到bacmid DNA中。用慶大霉素、卡那霉素、四環(huán)素和X-gal選擇，所得白色集落應(yīng)該包含編碼Aurora-A的重組bacmid DNA。將Bacmid DNA從若干BH10Bac白色集落的小規(guī)模培養(yǎng)物提取后，用CellFECTIN試劑(GibcoBRL)按照制造商的說明書轉(zhuǎn)染到草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf21細胞，所述細胞在含10％血清的TC100培養(yǎng)基(GibcoBRL)中生長。在轉(zhuǎn)染72小時后，通過收集細胞培養(yǎng)基收獲病毒顆粒。用0.5ml培養(yǎng)基感染100ml含1×107細胞/ml Sf21的懸浮培養(yǎng)物。感染48小時后，收獲細胞培養(yǎng)基，用標準斑點分析法確定病毒滴度。病毒母液用于以感染復(fù)數(shù)(MOI)3感染Sf9和“High 5”細胞以確定重組Aurora-A蛋白的表達。
對于大規(guī)模表達Aurora-A激酶活性，Sf21昆蟲細胞在補充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培養(yǎng)基中于28℃生長，在Wheaton滾動裝置上以3r.p.m滾動。細胞密度達到1.2×106細胞/ml后，將它們用噬斑純Aurora-A重組病毒以感染復(fù)數(shù)1感染，48小時后收獲。隨后的所有純化步驟在4℃下進行。將總共包含2.0×108細胞的冷凍昆蟲細胞沉淀解凍，每3×107細胞用1.0ml溶胞緩沖液(25mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])pH7.4 4℃、100mM KCl、25mM NaF、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、2mM 2-巰基乙醇、2mM咪唑、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素)稀釋。用杜恩斯勻漿器實現(xiàn)溶胞作用，隨后將溶胞產(chǎn)物以41,000g離心35分鐘。將吸出的上清液注入含500μl NiNTA(次氮基-三-乙酸)瓊脂糖(Qiagen，產(chǎn)品編號30250)的直徑5mm的色譜柱，色譜柱已經(jīng)用溶胞緩沖液平衡。在依次用12ml溶胞緩沖液、7ml洗滌緩沖液(25mM HEPES pH7.4 4℃、100mM KCl、20mM咪唑、2mM 2-巰基乙醇)洗滌色譜柱后，達到洗脫液的UV吸收基線水平。將結(jié)合的Aurora-A蛋白用洗脫緩沖液(25mM HEPES pH7.4 4℃、100mM KCl、400mM咪唑、2mM 2-巰基乙醇)從色譜柱洗脫出來。收集對應(yīng)于UV吸收峰的洗脫部分(2.5ml)。將包含活性Aurora-A激酶的洗脫部分用透析緩沖液(25mM HEPES pH7.4 4℃、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.25％Nonidet P40(v/v)、1mM二硫蘇糖醇)充分透析。
將所有新批次的Aurora-A酶在分析中通過用酶稀釋劑(25mMTris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mM DTT)稀釋而濃度不斷提高。對于典型的批次，將母液酶用酶稀釋液以1∶666稀釋，每個分析孔使用20μl稀釋酶。將受試化合物(10mM二甲亞砜(DMSO)溶液)用水稀釋，分析板的各孔中加入10μl稀釋化合物。“完全”和“空白”對照孔用2.5％DMSO替代化合物。除了“空白”孔外，所有孔中加入20微升新稀釋的酶?！翱瞻住笨字屑尤?0微升酶稀釋劑。然后將含0.2μCi [γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的20微升反應(yīng)混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫蘇糖醇、6.25mM MnCl2、6.25mM ATP、7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入所有的測試孔開始反應(yīng)。將板在室溫溫育60分鐘。為了停止反應(yīng)，所有孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。用96孔板收獲器(TomTek)將肽底物捕獲到帶正電荷的硝基纖維素P30 filtermat(Whatman)，然后用Beta板計數(shù)器分析33P的結(jié)合作用?！翱瞻住?沒有酶)和“完全”(沒有化合物)對照值用于確定受試化合物抑制50％酶活性的稀釋范圍。在本測試中，本發(fā)明化合物抑制50％酶活性的濃度為1nM-1000nM，特別是表1中化合物1抑制50％酶活性的濃度為0.9μM，表2中化合物4抑制50％酶活性的濃度為0.5μM。
(b)體外Aurora-B激酶抑制測試在本測試中確定受試化合物抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的能力。編碼Aurora-B的DNA可以通過全基因合成或克隆獲得。然后將此DNA在合適的表達系統(tǒng)表達，得到具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的多肽。在為Aurora-B情況下，通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)將編碼序列從cDNA分離出來，按照上述用于Aurora-A的類似方法克隆到pFastBac體系(即直接表達6-組氨酸標記的Aurora-B蛋白)。
對于大規(guī)模表達Aurora-B激酶活性，Sf21昆蟲細胞在補充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培養(yǎng)基中于28℃生長，在Wheaton滾動裝置上以3r.p.m滾動。細胞密度達到1.2×106細胞/ml后，將它們用噬斑純Aurora-B重組病毒以感染復(fù)數(shù)1感染，48小時后收獲。隨后的所有純化步驟在4℃下進行。將總共包含2.0×108細胞的冷凍昆蟲細胞沉淀解凍，每2×107細胞用1.0ml溶胞緩沖液(50mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])pH7.5 4℃、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、1mM二硫蘇糖醇、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素)稀釋。用超聲波勻漿器實現(xiàn)溶胞作用，隨后將溶胞產(chǎn)物以41,000g離心35分鐘。將吸出的上清液注入含1.0ml CM Sepharose Fast Flow(AmershamPharmacia Biotech)的直徑5mm的色譜柱，色譜柱已經(jīng)用溶胞緩沖液平衡。在依次用12ml溶胞緩沖液、7ml洗滌緩沖液(50mM HEPESpH7.4 4℃、1mM二硫蘇糖醇)洗滌色譜柱后，達到洗脫液的UV吸收基線水平。將結(jié)合的Aurora-B蛋白用梯度洗脫緩沖液(25mMHEPES pH7.4 4℃、0.6mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇，從0％洗脫緩沖液至100％洗脫緩沖液，15分鐘，流速0.5ml/min)從色譜柱洗脫出來。收集對應(yīng)于UV吸收峰的洗脫部分(1.0ml)。將洗脫部分用透析緩沖液(25mM HEPES pH7.4 4℃、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.05％(v/v)IGEPAL CA630(Sigma Aldrich)、1mM二硫蘇糖醇)充分透析。檢測透析部分的Aurora-B激酶活性。
將所有新批次的Aurora-B酶在分析中通過用酶稀釋劑(25mMTris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mM DTT)稀釋而濃度不斷提高。對于典型的批次，將母液酶用酶稀釋劑以1∶40稀釋，每個分析孔使用20μl稀釋酶。將受試化合物(10mM二甲亞砜(DMSO)溶液)用水稀釋，分析板的各孔中加入10μl稀釋化合物?！巴耆焙汀翱瞻住睂φ湛子?.5％DMSO替代化合物。除了“空白”孔外，所有孔中加入20微升新稀釋的酶?！翱瞻住笨字屑尤?0微升酶稀釋劑。然后將含0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的20微升反應(yīng)混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫蘇糖醇、6.25mM MnCl2、37.5mM ATP、25μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入所有的測試孔開始反應(yīng)。將板在室溫溫育60分鐘。為了停止反應(yīng)，所有孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。用96孔板收獲器(TomTek)將肽底物捕獲到帶正電荷的硝基纖維素P30 filtermat(Whatman)，然后用Beta板計數(shù)器分析33P的結(jié)合作用?！翱瞻住?沒有酶)和“完全”(沒有化合物)對照值用于確定受試化合物抑制50％酶活性的稀釋范圍。在本測試中，本發(fā)明化合物抑制50％酶活性的濃度為1nM-1000nM，特別是表1中化合物1抑制50％酶活性的濃度為0.1μM，表2中化合物4抑制50％酶活性的濃度為0.1μM。
(c)體外細胞增殖分析此分析方法和其它分析方法可以用于檢測受試化合物對哺乳動物粘附細胞例如人腫瘤細胞系SW620(ATCC CCL-227)生長的抑制能力。此分析檢測受試化合物對胸腺嘧啶脫氧核苷類似物5’-溴-2’-脫氧-尿核苷(BrdU)結(jié)合到細胞DNA的抑制能力。通常，將SW620或其它粘附細胞以1×105細胞/孔接種到96孔板(Costar)，所述孔板已經(jīng)經(jīng)過處理而且其中已加入含5％胎牛血清、1％L-谷酰胺(100μl/孔)的L-15培養(yǎng)基(GIBCO)，讓其粘附過夜。第二天給予細胞化合物(用L-15(含5％FCS、1％L-谷酰胺)稀釋10mM DMSO母液)。所有板中包含未處理的對照孔以及含已知對BrdU結(jié)合100％抑制的化合物的孔。存在或不存在受試化合物下48小時后，細胞在2小時標記期結(jié)合BrdU的能力用Boehringer(Roche)Cell Proliferation BrdU ELISA試劑盒(cat.No.1 647 229)根據(jù)制造商的說明書檢測。簡單地講，每個孔中加入15μl BrdU標記試劑(以1∶100稀釋到培養(yǎng)基-L-15、5％FCS、1％L-谷酰胺)，將板送回潮濕的(+5％CO2)、37℃溫育箱2小時。在2小時后，將標記試劑傾析移出，在紙巾上輕輕敲板。加入FixDenat溶液(50μl/孔)，將板在室溫于振蕩下溫育45分鐘。將FixDenat溶液傾析移出，在紙巾上輕敲翻轉(zhuǎn)的板。然后將板用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌一次，加入100μl/孔Anti-BrdU-POD抗體溶液(用抗體稀釋緩沖液以1∶100稀釋)。然后在振蕩下于室溫溫育板90分鐘。傾析除去未結(jié)合的Anti-BrdU-POD抗體，用PBS洗滌板4次，然后吸干。加入TMB底物溶液(100μl/孔)，在室溫、振蕩下溫育約10分鐘直到顏色明顯變化。用Titertek Multiscan板讀數(shù)器在690nm波長檢測各孔的光密度?；衔锾幚怼⑽刺幚硪约?00％抑制對照的值用于確定受試化合物抑制50％BrdU結(jié)合作用的稀釋范圍。此測試中，本發(fā)明化合物通常在1nM-100nM具有活性。
(d)體外細胞周期分析此分析方法確定受試化合物阻止細胞周期特定階段的能力。許多不同的哺乳動物細胞系可用于此分析，包括此處用作例子的SW620細胞。將SW620細胞以7×105細胞/T25燒瓶(Costar)接種到5ml L-15(5％FCS，1％L-谷酰胺)。然后將燒瓶在潮濕的37℃溫育箱(5％CO2)溫育過夜。第二天，將含有適當(dāng)濃度受試化合物(已溶于DMSO)的5μlL-15(5％FCS，1％L-谷酰胺)加入燒瓶。還包括一個沒有化合物的對照處理(0.5％DMSO)。然后將細胞用化合物溫育規(guī)定時間(24小時)。此后，將培養(yǎng)基從細胞中吸出，細胞用5ml預(yù)熱(37℃)的無菌PBSA洗滌，然后通過胰蛋白酶的短暫溫育從燒瓶中分離，懸浮于5ml含1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的無菌PBSA。將樣品以2200rpm離心10分鐘。抽吸上清液，剩下200μl PBS/BSA溶液。通過10次移液操作將沉淀重新懸浮于這200μl溶液，產(chǎn)生單個細胞懸浮液。將1ml冰冷的80％乙醇緩慢加入各細胞懸浮液，樣品在-20℃貯存過夜或者直到需要染色時。離心沉淀細胞，抽出乙醇，將沉淀重新懸浮于含100μg/ml RNAse(Sigma Aldrich)和10μg/ml碘化丙啶(Sigma Aldrich)的200μl PBS。在37℃溫育細胞懸浮液30min，再加入200μl PBS，將樣品在暗處于4℃貯存過夜。
然后將所有樣品用21號針注射處理10次。然后將樣品轉(zhuǎn)移到LPS管，用FACScan流動血細胞計數(shù)器(Becton Dickinson)通過熒光活化細胞分選(FACS)分析DNA含量/細胞。通常，用軟件CellQuestv1.1(Verity Software)計數(shù)及記錄30,000個細胞。細胞群的細胞周期分布用軟件Modfit(Verity Software)計算，表達為含2N(G0/G1)、2N-4N(S階段)以及4N(G2/M)DNA的細胞百分數(shù)。
在此測試中，本發(fā)明化合物在1nM-10nM具有活性。
通過以下實施例說明本發(fā)明，其中可以在適當(dāng)情況下使用熟練化學(xué)技術(shù)人員已知的標準技術(shù)以及類似于實施例中介紹的技術(shù)，并且除非另有說明，否則(i)蒸發(fā)操作通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完成，后續(xù)處理步驟是在過濾除去殘余固體(例如干燥劑)后進行；(ii)各種操作在室溫下進行，通常為18-25℃，并且除非另有說明，否則在空氣中進行，或者除非熟練技術(shù)人員需要在惰性氣氛(例如氬)下進行其它操作；(iii)柱色譜法(通過快速操作)和中壓液相色譜法(MPLC)在MerckKieselgel二氧化硅(Art.9385)上進行；(iv)給出的收率僅用作說明，不一定是所能獲得的最大收率；(v)通常，式(I)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)證實；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值用氘化的二甲亞砜(DMSO-d6)(除非另有說明)檢測，以δ標度(距離四甲基硅烷的ppm低磁場)，使用以下四種儀器之一-Varian Gemini 2000分光計，操作的場強300MHz；-Bruker DPX300分光計，操作的場強300MHz；-JEOL EX 400分光計，操作的場強400MHz；-Bruker Avance 500分光計，操作的場強500MHz；峰的多重性如下表示s，單峰；d，雙峰；dd，雙雙峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；bs，寬單峰；(vi)機器合成法使用Zymate XP自動機械，通過Zymate MasterLaboratory Station加入溶液，用Stem RS5000 Reacto-Station在25℃進行；(vii)如下進行自動合成的反應(yīng)混合物的后續(xù)處理以及提純操作蒸發(fā)使用Genevac HT 4在真空下進行；柱色譜法使用AnachemSympur MPLC系統(tǒng)在硅膠上進行，使用填充Merck二氧化硅(60μm，25g)的直徑27mm柱；終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)按照以下條件在Waters2890/ZMD Micromass系統(tǒng)上通過LCMS(液相色譜質(zhì)譜分光計)證實，并且提供以分鐘為單位的保留時間(RT)柱waters symmetry C18 3.5μm 4.6×50mm溶劑A 水溶劑BCH3CN溶劑CMeOH+5％HCOOH流速 2.5ml/分鐘運行時間 5分鐘，其中4.5分鐘梯度是0-100％C波長 254nm，帶寬10nm質(zhì)量檢測器ZMD micromass注射體積 0.005ml。
(viii)對于不是機器合成法制備的化合物的分析型LCMS處理在Waters Alliance HT系統(tǒng)上按照以下條件進行，并且提供以分鐘為單位的保留時間(RT)柱2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A溶劑A 水溶劑B 乙腈溶劑C 甲醇/1％甲酸或水/1％甲酸流速 1.1ml/分鐘運行時間 5分鐘，其中4.5分鐘梯度是0-95％B+恒定5％溶劑C波長 254nm，帶寬10nm注射體積 0.005ml質(zhì)量檢測器Micromass ZMD。
(ix)制備型高效液相色譜法(HPLC)在以下任一儀器上進行-Waters制備型LCMS儀，保留時間(RT)以分鐘為單位測定柱 β-堿性Hypercil(21×100mm)5μm溶劑A水/0.1％碳酸銨溶劑B乙腈流速 25ml/分鐘運行時間 10分鐘，其中7.5分鐘梯度是0-100％B波長 254nm，帶寬10nm注射體積 1-1.5ml質(zhì)量檢測器Micromass ZMD-Gilson制備型HPLC儀，保留時間(RT)以分鐘為單位測定柱21mm×15cm Phenomenex Luna2C18溶劑A 水+0.1％三氟乙酸溶劑B 乙腈+0.1％三氟乙酸流速 21ml/分鐘運行時間20分鐘，其中10分鐘梯度是5-100％B波長 254nm，帶寬10nm注射體積 0.1-4.0ml。
(x)通常中間體并未完全表征，純度通過薄層色譜(TLC)、HPLC、紅外(IR)、MS或NMR分析法評估。
表1
表2
實施例1-表1中化合物1的制備2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺將2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(400mg，1.7mmol)加入4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(488mg，1.7mmol)的二甲基乙酰胺溶液(15ml)。向反應(yīng)混合物中加入鹽酸的二噁烷溶液(4.0N，235μl，1.7mmol)，所得溶液在90℃加熱50分鐘，導(dǎo)致形成濃稠沉淀。冷卻反應(yīng)混合物，用異丙醇稀釋。通過抽濾回收固體，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，獲得表1中化合物1(860mg，85％產(chǎn)率)
1H-NMR(DMSO d6)9.05(s，1H)，8.72(s，1H)，8.37(s，1H)，7.61(m，1H)，7.43(s，1H)，7.36(m，2H)，6.93(t，1H)，5.51(s，2H)，4.35(t，2H)，4.04(s，3H)，3.85(t，2H)，2.33(m，2H)MS(+ve ESI)486.1(M+H)+.
用作原料的2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺如下獲得a)將疊氮乙酸乙酯(3.96ml，3.26N二氯甲烷溶液，10mmol)加入丙炔酸(700mg，10mmol)的甲苯溶液(5ml)，反應(yīng)在回流下加熱1小時。冷卻反應(yīng)，回收固體，用二乙醚洗滌，真空干燥，獲得1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(1.4g，70％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)8.67(s，1H)，5.46(s，2H)，4.19(q，2H)，1.23(t，3H)MS(+ve ESI)200.2(m+H)+.
b)氬氣下將二苯基膦酰疊氮(11.7g，42mmol)緩慢加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(7.56g，38mmol)在無水二噁烷(100ml)和2-甲基丙-2-醇(50ml)混合物中的懸浮液。溶液緩慢加熱至回流，在回流下加熱5小時。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮，殘留油狀物用乙酸乙酯(100ml)和二乙醚(50ml)的混合物稀釋。溶液用水和鹽水洗滌，然后真空濃縮。通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1至7∶3)洗脫，得到{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酸乙酯的白色固體(5.52g，54％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)10.05(s，1H)，7.94(s，1H)，5.31(s，2H)，4.17(q，2H)，1.46(s，9H)，1.22(t，3H)MS(+ve ESI)271.3(M+H)+.
c){4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酸乙酯(2.7g，10mmol)的乙醇溶液(54ml)和2.0N氫氧化鈉水溶液(10ml，20mmol)在室溫下攪拌3小時。溶液pH調(diào)節(jié)至7，真空蒸發(fā)溶劑，pH調(diào)節(jié)至3。通過抽濾收集沉淀，用水洗滌，干燥，獲得{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酸(2.35g，97％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)10.03(s，1H)，7.91(s，1H)，5.19(s，2H)，1.46(s，9H)MS(+ve ESI)243.2(M+H)+.
d)將3-氟苯胺(670mg，6mmol)加入{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酸(1.21g，5mmol)的二甲基甲酰胺(12ml)和二異丙基乙胺(770mg，6mmol)的溶液。將六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(2.08g，5.5mmol)加入溶液，速度保持反應(yīng)介質(zhì)溫度低于30℃?；旌衔飻嚢?0分鐘，用乙酸乙酯(40ml)和二乙醚(40ml)稀釋，然后用i)碳酸氫鈉溶液，ii)0.5N鹽酸和iii)鹽水洗滌。有機相真空濃縮，獲得(1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g，82％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)10.65(s，1H)，10.04(s，1H)，7.95(m，1H)，7.55(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(d，1H)，6.93(m，1H)，5.28(s，1H)，1.46(s，9H)MS(+ve ESI)336.2(M+H)+.
e)將三氟乙酸(6ml)加入(1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.5mmol)在二氯甲烷(12ml)中的懸浮液，反應(yīng)在45℃攪拌1.5小時。真空蒸發(fā)溶劑，加入碳酸氫鈉水溶液(25ml)。用乙酸乙酯萃取，然后真空蒸發(fā)溶劑，得到2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的淡棕色固體(1.0g，95％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)10.60(s，1H)，7.55(m，1H)，7.37(m，1H)，7.3(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.13(s，H)，4.73(s，2H)MS(+ve ESI)236.2(M+H)+.
用作原料的4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉如下獲得f)將碳載鈀(3.3g，10％混合物)加入7-(芐氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(20g，71mmol)(按照J.Med.Chez.1999，42，5369-5389制備)懸浮在二甲基甲酰胺(530ml)中的溶液。然后在1.25小時內(nèi)分批加入甲酸銨(45g，710mmol)。反應(yīng)混合物再攪拌0.5小時，通過過濾除去催化劑。真空除去溶劑，得到7-羥基-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(8.65g，64％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)7.91(s，1H)，7.45(s，1H)，7.01(s，1H)，3.90(s，3H).
g)7-羥基-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(8.0g，41.6mmol)、吡啶(7.5ml)和乙酸酐(63ml)的混合物在100℃加熱4.5小時，放置18小時冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物傾入冰/水(400ml)，通過過濾收集所得沉淀，真空干燥。分析顯示，喹唑啉4位乙酸酯基團的水解不完全。因此混合物用水(150ml)和吡啶(0.5ml)在90℃處理15分鐘。冷卻反應(yīng)，通過過濾收集固體，用水洗滌，真空干燥，得到7-(乙酰氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(7.4g，76％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)8.05(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(s，1H)，3.90(s，3H)，2.31(s，3H).
h)將二甲基甲酰胺(0.5ml)加入7-(乙酰氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(2.0g，8.5mmol)的亞硫酰氯(32ml)溶液，反應(yīng)混合物在回流下加熱1.5小時。冷卻至室溫后，真空除去亞硫酰氯，與甲苯共沸。殘留物用二氯甲烷(15ml)稀釋，加入10％氨的甲醇溶液(80ml)，混合物在80℃加熱10分鐘。冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑至近干，加入水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7。通過過濾收集所得沉淀，35℃真空干燥18小時，得到4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g，92％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)8.81(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，4.00(s，3H).
i)氬氣下將三苯基膦(2.6g，10.1mmol)和3-氯丙醇(0.69ml，8.2mmol)加入4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g，7.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液。燒瓶置于20℃水浴中，在幾分鐘內(nèi)分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.30g，10.1mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后真空蒸發(fā)溶劑。通過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶石油醚(3∶7)洗脫，得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.0g，91％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)8.90(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(s，1H)，4.42(m，2H)，4.05(s，3H)，3.80(m，2H)，2.31(m，2H).
實施例2-表1中化合物2的制備2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺將2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(446mg，1.9mmol)加入4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(488mg，1.9mmol)的二甲基乙酰胺溶液(15ml)。將鹽酸的二噁烷溶液(4.0N，475μl，1.9mmol)加入反應(yīng)混合物，所得溶液在90℃加熱3小時。冷卻混合物，用異丙醇稀釋，通過抽濾回收固體。用乙酸乙酯和二乙醚洗滌固體，然后繼續(xù)真空干燥，獲得表1中化合物2(620mg，66％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.10(s，1H)，8.92(d，1H)，8.72(s，1H)，7.61(m，1H)，7.54(m，1H)，7.39(m，3H)，6.93(t，1H)，5.51(s，2H)，4.37(t，2H)，3.86(t，2H)，2.31(m，2H)MS(+ve ESI)456.1(M+H)+作為原料的4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉如下獲得a)將乙酸甲脒(20.13g，193.4mmol)加入2-氨基-4-氟苯甲酸(15.0g，96.7mmol)的2-甲氧基乙醇溶液(97ml)，混合物加熱至回流，持續(xù)18小時。冷卻反應(yīng)，濃縮，殘留物在氫氧化銨水溶液(0.01N，250ml)中攪拌1小時。過濾懸浮液，用水洗滌，五氧化二磷干燥，得到7-氟喹唑啉-4-醇的黃白色固體(10.35g，65％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)12.32(br s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(s，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)19F-NMR(DMSOd6)-105(m)MS(-ve ESI)163(M-H)-，MS(+ve ESI)165(M+H)+。
b)在0℃下將氫化鈉(14.6g，365mmol)加入1，3-丙二醇(27.8g，365mmol)的二甲基甲酰胺溶液(70ml)。分批加入7-氟喹唑啉-4-醇(10g，60.9mmol)，反應(yīng)混合物在60℃加熱，然后在100℃加熱3小時。反應(yīng)冷卻至0℃，用水猝滅(280ml)，調(diào)節(jié)至pH5.9。過濾所得懸浮液，用水和二乙醚洗滌，五氧化二磷干燥，得到7-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4-醇的白色粉末(12.4g，92％產(chǎn)率)1-HNMR(DMSO d6)11.90(br s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.10(m，2H)，4.17(t，2H)，3.58(t，2H)，1.92(m，2H)MS(+ve ESI)221(M+H)+.
c)將二甲基甲酰胺(1ml)加入7-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4-醇(10.5g，47.7mmol)和亞硫酰氯(100ml，137mmol)的混合物，反應(yīng)混合物加熱至85℃，持續(xù)1小時?；旌衔锢鋮s至室溫，用甲苯稀釋，蒸發(fā)至干。如此重復(fù)直到除去所有亞硫酰氯。殘留物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水相用二氯甲烷萃取，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，濃縮留下黃色固體。用二乙醚研磨除去少量可溶雜質(zhì)，濃縮二乙醚濾液，得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉的黃白色固體(8.5g，70％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)13.25(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，1H)，7.17(m，2H)，4.21(t，2H)，3.83(t，2H)，2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)257，259(M+H)+.
實施例3-表1中化合物3的制備(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例2中所述，但用2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(2.1g，8.3mmol)開始，得到表1中化合物3(3.9g，92％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.06(s，1H)，8.87(d，1H)，8.68(s，1H)，7.71(m，1H)，7.5(d，1H)，7.34(s，1H)，7.18(m，2H)，5.57(s，2H)，4.33(t，2H)，3.83(t，2H)，2.27(m，2H).
MS(+ve ESI)474.15(M+H)+。
用作原料的2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺如下制備a)反應(yīng)類似實施例1d中所述，但用2，3-二氟苯胺(5ml，49mmol)開始，得到(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(11.2g，78％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSOd6)10.47(s，1H)，10.04(brs，1H)，7.96(s，1H))，7.7(t，1H)，7.21(m，2H)，5.37(s，2H)，1.46(s，9H).
MS(+ve ESI)354.2(M+H)+.
b)反應(yīng)類似實施例1e中所述，但用(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(11.1g，31mmol)開始，得到2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(3g，39％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6)10.41(s，1H)，7.7(t，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.22(s，1H)，4.73(s，2H).
MS(+ve ESI)254.21(M+H)+.
實施例4-表2中化合物4的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺在碘化鉀(76mg，0.46mmol)存在下，將2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(137mg，0.23mmol)加入2-(丙基氨基)乙醇(95mg，0.92mmol)的二甲基乙酰胺溶液(0.5ml)，反應(yīng)在氬氣下95℃加熱3小時。冷卻反應(yīng)，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物通過制備型LCMS純化。合并含有所需化合物的級分，真空蒸發(fā)，殘留物溶于二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)的混合物。加入少量體積的二乙醚，導(dǎo)致固體沉淀，其通過抽濾收集，真空干燥，獲得表2中化合物4(75mg，55％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.07(s，1H)，8.72(s，1H)，8.39(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(m，2H)，7.34(d，1H)，6.95(t，1H)，5.50(s，2H)，4.38(m，1H)，4.32(m，2H)，4.03(s，3H)，3.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.37(m，2H)，3.28(m，1H)，3.18(m，2H)，2.29(m，2H)，1.72(m，2H)，0.95(m，3H)MS(+ve ESI)553.3(M+H)+，實施例5-表2中化合物5的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例4中所述，但用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(93mg，0.98mmol)開始，得到表2中化合物5(90mg，66％產(chǎn)率)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.07(s，1H)，8.73(s，1H)，8.39(s，1H)，7.60(m，1H)，7.40(m，2H)，7.34(m，1H)，6.94(m，1H)，5.51(s，1H)，4.33(m，2H)，4.03(s，3H)，3.77(m，1H)，3.59(m，4H)，3.25(m，2H)，2.31(m，2H)，2.13(m，1H)，2.04(m，1H)，1.90(m，1H)，1.79(m，1H)MS(+ve ESI)551.3(M+H)+.
實施例6-表2中化合物6的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺在碘化鉀(93mg，5.6mmol)存在下，將2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(138mg，2.8mmol)加入2-(丙基氨基)乙醇(115mg，11.2mmol)的二甲基乙酰胺溶液(0.5ml)，反應(yīng)在氬氣下90℃加熱3小時。冷卻反應(yīng)，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物通過制備型LCMS純化。合并含有所需化合物的級分，真空蒸發(fā)，殘留物溶于二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)的混合物。加入少量體積的二乙醚，導(dǎo)致固體沉淀，其通過抽濾收集，真空干燥，獲得表2中化合物6(85mg，58％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)，8.92(d，1H)，8.72(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53(m，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，2H)，6.94(t，1H)，5.51(s，2H)，4.33(t，2H)，3.79(t，2H)，3.35(m，2H)，3.27(m，2H)，3.15(m，2H)，2.26(m，2H)，1.73(m，2H)，0.95(m，3H)MS(+ve ESI)523.0(M+H)+.
實施例7-表2中化合物7的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(105mg，1.12mmol)開始，得到表2中化合物7(60mg，41％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.10(s，1H)，8.91(d，1H)，8.71(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53(m，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，2H)，6.94(t，1H)，5.51(s，2H)，4.33(t，2H)，3.78(m，1H)，3.63(m，4H)，3.27(m，1H)，3.19(m，1H)，2.27(m，2H)，2.14(m，1H)，2.04(m，1H)，1.91(m，1H)，1.80(m，1H)MS(+ve ESI)521.0(M+H)+.
實施例8-表2中化合物8的制備N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用嗎啉(105mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物8(55mg，36％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.12(s，1H))；8.94(d，1H)；8.73(s，1H)；7.62(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.39-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.35(t，2H)；4.05(dd，2H)；3.73(dd，2H)；3.56(d，2H)；3.44-3.34(m，2H)；3.24-3.13(m，2H)；2.34-2.25(m，2H).
MS(+ve FSI)507.2(M+H)+.
實施例9-表2中化合物9的制備N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用哌啶(102mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物9(26mg，17％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.52(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.33(t，2H)；3.54(d，2H)；3.33-3.24(m，2H)；3.01-2.90(m，2H)；2.32-2.21(m，2H)；1.92-1.82(m，2H)；1.79-1.63(m，3H)；1.49-1.37(m，1H).
MS(+ve ESI)504.6(M+H)+.
實施例10-表2中化合物10的制備N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用吡咯烷(85mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物10(43mg，29％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.12(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.33(t，2H)；3.70-3.61(m，2H)；3.43-3.35(m，2H)；3.15-3.04(m，2H)；2.31-2.20(m，2H)；2.13-2.02(m，2H)；1.96-1.87(m，2H).
MS(+ve ESI)491.2(M+H)+.
實施例11-表2中化合物11的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用2-氨基-2-甲基丙-1-醇(107mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物11(80mg，52％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.94(ddd，1H)；5.51.(s，2H)；4.35(s，2H)；3.47(s，2H)；3.15-3.07(m，2H)；2，27-2.17(m，2H)；1.26(s，6H).
MS(+ve ESI)508.6(M+H)+.
實施例12-表2中化合物12的制備2-[4-({7-[3-(環(huán)丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用環(huán)丙基胺(69mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物12(25mg，17％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.31(m，2H)；6.94(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.34(t，2H)；3.31-3.21(m，2H)；2.85-2.76(m，1H)；2.26-2.16(m，2H)；0.91-0.77(m，4H).
MS(+ve ESI)477.2(M+H)+.
實施例13-表2中化合物13的制備2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(123mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物13(87mg，56％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.12(s，1H)；8.94(d，1H)；8.73(s，1H)；7.62(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.44-7.33(m，3H)；6.93(ddd，1H)；5.52(2H)；4.35(t，2H)；3.71-3.50(m，4H)；3.48-3.36(m，2H)；2.95(s，3H)；2.92(s，6H)；2.36-2.24(m，2H).
MS(+ve ESI)522.3(M+H)+.
實施例14-表2中化合物14的制備N-(3-氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用1-甲基哌嗪(120mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物14(83mg，53％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.12(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.43-7.32(m，3H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.35(t，2H)；3.52-3.42(m，2H)；4.08-3.11(m，8H)；2.97(s，3H)；2.33-2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)520.3(M+H)+.
實施例15-表2中化合物15的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(121mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物15(120mg，77％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.12(s，1H)；8.94(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.38-7.33(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.34(t，2H)；3.84-3.77(m，1H)；3.70-3.56(m，4H)；3.33-3.25(m，1H)；3.24-3.15(1H)；2.33-2.24(m，2H)；2.20-2.11(m，1H)；2.09-2.00(m，1H)；1.96-1.87(m，1H)；1.85-1.75(m，1H).
MS(+ve ESI)521.2(M+H)+.
實施例16-表2中化合物16的制備N-(3-氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用哌啶-4-醇(121mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物16(130mg，83％產(chǎn)率)1H-NMR (DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(ddd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.37-4.29(m，2H)；4.02-3.96(m，0.5H)；3.73-3.64(m，0.5H)；3.60-3.51(m，1H)3.44-3.16(m，4H)；3.09-2.98(m，1H)；2.31-2.21(m，2H)；2.07-1.99(m，1H)；1.94-1.77(m，2H)；1.55-1.67(m，1H).
MS(+ve ESI)521.2(M+H)+.
實施例17-表2中化合物17的制備2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用2-(乙基氨基)乙醇(107mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物17(112mg，73％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.38-4.29(m，2H)；3.83-3.74(m，2H)；3.43-3.20(m，6H)；2.33-2.19(m，2H)；1.27(t，3H).
MS(+ve ESI)509.2(M+H)+.
實施例18-表2中化合物18的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用2-哌嗪-1-基-乙醇(156mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物18(132mg，80％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.12(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.47-7.42(m，3H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；3.40-3.31(m，2H)；3.84-3.77(m，2H)；3.51-3.43(m，2H)；3.42-3.34(m，2H)；4.07-3.25(m，8H)；2.36-2.24(m，2H).
MS(+ve ESI)550.3(M+H)+.
實施例19-表2中化合物19的制備N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(224mg，1.2mmol)開始，用鹽酸的二乙醚溶液處理后，得到表2中化合物19(88mg，58％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11.(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.4-7.32(m，3H)；6.94(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.39-4.30(m，2H)；3.49-3.41(m，2H)；4.10-2.90(m，8H)；2.35-2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)506.2(M+H)+.
實施例20-表2中化合物20的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用2-哌啶-4-基-乙醇(155mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物20(111mg，67％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.12(s，1H)；8.94(d，1H)；8.74(s，1H)；7.62(ddd，1H)；7.52(dd，1H)；7.43-733(m，3H)；6.92(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.37-4.30(m，2H)；3.62-3.55(m，2H)；3.54-3.47(m，2H)；3.34-3.26(m，2H)；3.05-2.93(m，2H)；2.34-2.22(m，2H)；1.99-1.89(m，2H)；1.79-1.66(m，1H)；1.7-1.37(m，4H).
MS(+ve ESI)549.3(M+H)+.
實施例21-表2中化合物21的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用哌啶-4-基甲醇(138mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物21(74mg，46％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.93(d，1H)；8.72(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.52(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.33(t，2H)；3.66-3.55(m，2H)；3.39-3.22(m，4H)；3.05-2.91(m，2H)；2.33-2.20(m，2H)；1.95-1.85(m，2H)；1.76-1.62(m，1H)；1.51-1.37(m，2H).
MS(+ve ESI)535.3(M+H)+.
實施例22-表2中化合物22的制備N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用2-(異丙基氨基)乙醇(124mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物22(92mg，59％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.12(s，1H)；8.94(d，1H)；8.73(s，1H)；7.62(ddd，1H)；7.51(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.38-7.33(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.40-4.30(m，2H)；3.85-3.70(m，3H)；3.41-3.28(m，3H)；3.23-3.13(m，1H)；1.32(d，3H)；1.31(d，3H).
MS(+ve ESI)523.3(M+H)+.
實施例23-表2中化合物23的制備2-{4-[(7-{3-[環(huán)丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用2-(環(huán)丙基氨基)乙醇(121mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物23(73mg，47％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.60(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.30(m，2H)；6.94(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.38-4.30(m，2H)；3.93-3.75(m，2H)；3.57-3.35(m，4H)；2.98-2.89(m，1H)；2.40-2.27(m，2H)；1.12-0.84(m，4H).
MS(+ve ESI)521.3(M+H)+.
實施例24-表2中化合物24的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例6中所述，但用嗎啉(105mg，1.2mmol)和2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(153mg，0.3mmol)開始，得到表2中化合物24(115mg，73％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.93(d，1H)8.72(s，1H)；7.80-7.72(m，1H)；7.52(dd，1H)；7.35(d，1H)；7.26-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.34(t，2H)；4.08-4.01(m，2H)；3.76-3.66(m，2H)；3.59-3.51(m，2H)；3.41-3.34(m，2H)；3.21-3.11(m，2H)；2.33-2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)525.2(M+H)+.
實施例25-表2中化合物25的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用哌啶(102mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物25(101mg，65％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.91(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.52(dd，1H)；7.35(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.36-4.28(m，2H)；3.57-3.48(m，2H)；3.31-3.24(m，2H)3.00-2.90(m，2H)；2.30-2.21(m，2H)；1.91-1.82(m，2H)；1.78-1.62(m，3H)；1.49-1.37(m，1H).
MS(+ve ESI)523.2(M+H)+.
實施例26-表2中化合物26的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用吡咯烷(85mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物26(50mg，33％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.33(t，2H)；3.69-3.59(m，2H)；3.42-3.33(m，2H)；3.14-3.03(m，2H)；2.29-2.18(m，2H)；2.13-2.00(m，2H)；1.98-1.85(m，2H).
MS(+ve ESI)509.2(M+H)+.
實施例27-表2中化合物27的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用2-氨基-2-甲基丙-1-醇(107mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物27(69mg，44％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.72(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.25-7.16(m，2H)；5.61(s，2H)；4.35(t，2H)；3.48(s，2H)；3.16-3.06(m，2H)；2.26-2.16(m，2H)；1.26(s，6H).
MS(+ve ESI)527.2(M+H)+.
實施例28-表2中化合物28的制備2-[4-{[7-[3-(環(huán)丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用環(huán)丙基胺(69mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物28(62mg，42％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.91(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.70(m，1H)7.57(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.25-7.15(m，2H)；5.60(d，2H)；4.38-4.29(m，2H)；3.30-3.22(m，2H)；2.84-2.76(m，1H)；2.25-2.16(m，2H)；0.91-0.77(m，4H)..
MS(+ve ESI)495.2(M+H)+.
實施例29-表2中化合物29的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(123mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物29(89mg，55％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSOd6，TFA)9.11(s，1H)；8.93(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.37(bs，1H)；7.27-7.15(m，2H)；5.60(s，2H)；4.39-4.29(m，2H)；3.67-3.49(m，4H)；3.48-3.34(m，2H)；2.94(s，3H)；2.90(s，6H)；2.35-2.19(m，2H).
MS(+ve ESI)；540.3(M+H)+.
實施例30-表2中化合物30的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({[7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用1-甲基哌嗪(120mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物30(64mg，39％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSOd6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.80-7.70(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.36(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.41-4.29(m，2H)；4.17-3.10(m，8H)；3.50-3.40(m，2H)；2.95(s，3H)；2.33-2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)538.3(M+H)+.
實施例31-表2中化合物31的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(121mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物31(91mg，56％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.80-7.71(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.35(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.40-4.29(m，2H)；3.83-3.75(m，1H)；3.69-3.54(m，4H)；3.34-3.24(m，1H)；3.23-3.14(m，1H)；2.34-2.23(m，2H)；2.20-2.09(m，1H)；2.09-1.98(m，1H)；1.96-1.85(m，1H)；1.84-1.74(m，1H).
MS(+ve ESI)539.2(M+H)+.
實施例32-表2中化合物32的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用哌啶-4-醇(121mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物32(72mg，45％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.81-7.71(m，1H)；7.52(ddd，1H)；7.34(bs，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.61(s，2H)；4.39-4.28(m，2H)；4.00-3.96(m，0.5H)；3.74-3.65(m，0.5H)；3.60-3.52(m，1H)；3.44-3.15(m，4H)；3.09-2.98(m，1H)；2.32-2.20(m，2H)；2.07-1.98(m，1H)；1.94-1.77(m，2H)；1.67-1.54(m，1H).
MS(+ve ESI)539.2(M+H)+.
實施例33-表2中化合物33的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用2-(乙基氨基)乙醇(107mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物33(89mg，56％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.72(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.34(dd，1H)；7.26-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.34(t，2H)；3.81-3.75(m，2H)；3.43-3.21(m，6H)；2.31-2.19(m，2H)；1.27(t，3H).
MS(+ve ESI)527.2(M+H)+.
實施例34-表2中化合物34的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用2-哌嗪-1-基乙醇(156mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物34(89mg，52％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.12(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.80-7.72(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.37(dd 1H)；7.26-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.38-4.31(m，2H)；4.10-3.10(m，8H)；3.83-3.76(m，2H)；3.50(3.42(m，2H)；3.41-3.34(m，2H)；2.34-2.24(m，2H).
MS(+ve ESI)568.3(M+H)+.
實施例35-表2中化合物35的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(224mg，1.2mmol)開始，用鹽酸的二乙醚溶液處理后，得到表2中化合物35(96mg，61％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFa)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.78-7.71(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.36(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.39-4.29(m，2H)；4.20-3.00(m，8H)；3.49-3.40(2H)；2.33-2.22(m，2H).
MS(+ve ESI)524.3(M+H)+.
實施例36-表2中化合物36的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用2-哌啶-4-基乙醇(155mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物36(114mg，67％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.10(s，1H)；8.91(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.52(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.28-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.32(t，2H)；3.60-3.52(m，2H)；3.48(t，2H)；3.32-3.22(m，2H)；3.01-2.93(m，2H)；2.30-2.21(m，2H)；1.95-1.86(m，2H)；1.76-1.62(m，1H)；1.45-1.32(m，4H).
MS(+ve ESI)567.3(M+H)+.
實施例37-表2中化合物37的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用哌啶-4-基甲醇(138mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物37(73mg，44％產(chǎn)率)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.10(s，1H)；8.91(d，1H)；8.71(s，1H)；7.78-7.70(m，1H)；7.52(dd，1H)；7.34(dd，1H)；7.28-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.34-4.28(m，2H)；3.65-3.54(m，2H)；3.36-3.22(m，4H)；3.02-2.92(m，2H)；2.31-2.20(m，2H)；1.94-1.84(m，2H)；1.74-1.59(m，1H)；1.48-1.36(m，2H).
MS(+ve ESI)553.3(M+H)+.
實施例38-表2中化合物38的制備N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用2-(異丙基氨基)乙醇(124mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物38(70mg，43％產(chǎn)率)1H-NMR (DMSO d6，TFA)9.10(s，1H)；8.91(d，1H)；8.71(s，1H)；7.78-7.70(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.34(dd，1H)；7.28-7.16(m，2H)；5.59(s，2H)；4.37-4.29(m，2H)；3.83-3.68(m，3H)；3.37-3.26(m，3H)；3.20-3.10(m，1H)；2.34-2.22(m，2H)；1.30(d，3H)；1.29(d，3H).MS(+ve ESI)541.3(M+H)+.
實施例39-表2中化合物39的制備2-{4-[(7-{3-[環(huán)丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺反應(yīng)類似實施例24中所述，但用2-(環(huán)丙基氨基)乙醇(121mg，1.2mmol)開始，得到表2中化合物39(60mg，37％產(chǎn)率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.36(dd，1H)；7.24-7.17(m，2H)；5.60(s，2H)；4.39-4.32(m，2H)；3.94-3.79(m，2H)；3.55-3.38(m，4H)；2.98-2.91(m，1H)；2.38-2.28(m，2H)；1.11-0.86(m，4H).
MS(+ve ESI)539.2(M+H)+.
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其鹽、酯或前藥； 其中X為O或NR6；R6為氫或C1-4烷基；R1為氫、鹵素或-X1R11；X1為直接鍵、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)、-C(O)O、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH或-C(O)N(C1-6烷基)-；R11為氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1或2個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、-NR9R10、-C(O)R9、-C(O)NR9R10和-C(O)OR9的取代基取代；R2為氫、鹵素、硝基、氰基或-X2R12；X2為直接鍵、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-OC(O)-或-C(O)O-；R12為氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15的取代基取代；R3為氫、鹵素或-X3R13；X3為直接鍵、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；R13為氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1或2個獨立選自-NR7R8、-C(O)NR7R8、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代；R7和R8獨立選自氫、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、C1-4烷基雜環(huán)基C1-4烷基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C3-6環(huán)烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)為單環(huán)或雙環(huán)，包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)任選在碳或氮上被1或2個獨立選自C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；R4選自氫、鹵素或-X4R14；X4為直接鍵、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；R14選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；R5為芳基或雜芳基，任選被1、2或3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)NHR17、-NHC(O)R18、-SR17、-S(O)R17和-S(O)OR17的取代基取代；R9、R10、R15和R16獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R9和R10與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)為單環(huán)或雙環(huán)，包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)任選在碳或氮上被1或2個獨立選自C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；R17和R18獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-4烯基和C2-4炔基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或前藥，其中X為NH。
3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或前藥，其中R4為氫。
4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或前藥，其中R5為任選被1或2個鹵素取代的芳基。
5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或前藥，其中R1為氫或-OR11，R11為氫、選自哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)基或C1-4烷基，其中C1-4烷基任選被羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代。
6.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或前藥，其中R2為氫或-OR12，R12為氫、C1-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-4烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或前藥，其中R3為-X3R13，X3為-CH2＝CH2-、-O-或-NH-，R13為被-NR7R8、雜環(huán)基或鹵素取代的C1-6烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物或其鹽、酯或前藥，其中R7和R8獨立選自氫、雜環(huán)基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選為NH或O，該環(huán)任選在碳或氮上被選自C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基和羥基C1-4烷氧基C1-4烷基的基團取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替。
9.一種式(IA)化合物或其鹽或酯 其中X、X1、X2、X3、R4和R5如權(quán)利要求1的式(I)中的定義，R1′為氫、鹵素或-X1R11′；R11′為氫、磷酰氧基或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1或2個獨立選自鹵素、羥基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、-NR9′R10′、-C(O)R9′、-C(O)NR9′R10′和-C(O)OR9′的取代基取代；R2′為氫、鹵素、硝基、氰基或-X2R12′；R12′為氫、磷酰氧基或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、羥基、磷酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15′R16′、-NHC(O)NR15′R16′、-C(O)R15′和-C(O)OR15′的取代基取代；R3′為氫、鹵素或-X3R13′；R13′為氫、磷酰氧基或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、雜環(huán)基C2-4烯基和雜環(huán)基C2-4炔基的基團，所述基團任選被1或2個獨立選自-NR7′R8′、-C(O)NR7′R8′、鹵素、羥基、磷酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代；R7′和R8′獨立選自氫、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、C1-4烷基雜環(huán)基C1-4烷基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C3-6環(huán)烷基、磷酰氧基C3-6環(huán)烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基、羥基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、磷酰氧基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；或R7′和R8′與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)為單環(huán)或雙環(huán)，包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)任選在碳或氮上被1或2個獨立選自C1-4烷基、羥基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；R9′、R10′、R15′和R16′獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、羥基C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R9′和R10′與它們連接的氮共同形成雜環(huán)，該環(huán)為單環(huán)或雙環(huán)，包含4-7個環(huán)原子，其中一個為氮，另一個任選選自N、NH、O、S、SO和SO2，該環(huán)任選在碳或氮上被1或2個獨立選自C1-4烷基、羥基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且環(huán)-CH2-任選被-C(O)-代替；條件是式(IA)化合物包含至少一個磷酰氧基基團。
10.權(quán)利要求9的化合物或其鹽或酯，其中所述化合物或其鹽或酯只包含一個磷酰氧基基團。
11.權(quán)利要求9的化合物或其鹽或酯，其中X為NH。
12.權(quán)利要求9的化合物或其鹽或酯，其中R4為氫。
13.權(quán)利要求9的化合物或其鹽或酯，其中R5為任選被1或2個鹵素取代的芳基。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥，或包含權(quán)利要求9中定義的式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯，以及藥物可接受稀釋劑或載體。
15.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥或權(quán)利要求9中定義的式(IA化合物或其藥物可接受鹽或酯，它們用于治療。
16.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥或權(quán)利要求9中定義的式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療高增殖性疾病例如癌癥。
17.權(quán)利要求16中定義的用途，其中所述癌癥為結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤。
18.一種治療患高增殖性疾病例如癌癥的病人的方法，所述方法包括給予有需要的病人治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥物可接受鹽、酯或前藥或權(quán)利要求9的式(IA)化合物或其藥物可接受鹽或酯的步驟。
19.一種制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或其鹽、酯或前藥的方法，所述方法包括在鹽酸存在下，惰性氣氛下使式(II)化合物與式(III)化合物在二噁烷中反應(yīng)， 式(II)化合物中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中的定義，L為合適的離去基團， 式(III)化合物中R5和X如權(quán)利要求1中的定義，其后如果需要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)除去任何保護基團；和/或iii)形成其鹽、酯或前藥。
20.一種制備權(quán)利要求9中定義的式(IA)化合物或其鹽或酯的方法，所述方法包括使合適的式(I)化合物磷酸化，然后使磷酸酯基團去保護。
全文摘要
式(I)的喹唑啉衍生物用于治療增殖性疾病例如癌癥，并用于制備治療增殖性疾病的藥物，它們的制備方法以及含有它們作為活性成分的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK1835945SQ200480023140
公開日2006年9月20日 申請日期2004年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日
發(fā)明者A·A·莫特洛克, N·M·赫倫, F·H·容 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司