專利名稱：局部應(yīng)用的溫和抗炎類固醇的活性和/或作用時間的增強的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增強用于局部應(yīng)用的溫和(soft)抗炎類固醇的活性和/或作用時間。
背景技術(shù)：
有效糖皮質(zhì)激素的局部應(yīng)用可產(chǎn)生嚴重的毒性作用，如庫興樣特征、垂體-腎上腺抑制、皮膚萎縮、免疫抑制、體重增加和抑制創(chuàng)傷愈合。長期使用這類藥物引起其它種類的毒性反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)和白內(nèi)障。
糖皮質(zhì)激素的眼部應(yīng)用存在另外的問題。眼部內(nèi)建的保護性機制只允許很小的眼部應(yīng)用劑量到達眼內(nèi)的靶位；通常，超過90％的總劑量將會找到途徑進入體循環(huán)。這又導(dǎo)致前述類型的嚴重全身性副作用。此外，當這類藥物用于眼部時存在著更加嚴重和特異的副作用，其為眼內(nèi)壓(IOP)增加。事實上，從20世紀60年代早期開始，已經(jīng)報道了皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的慢性或急性青光眼。通常，皮質(zhì)類固醇只需要局部使用以控制炎癥。但是，吸收的類固醇導(dǎo)致上述嚴重副作用。認為皮質(zhì)類固醇對于眼房水流出途徑和毗鄰組織糖胺聚糖(GAG)的作用在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的眼高壓的發(fā)展中有重要作用。
天然糖皮質(zhì)激素及其許多已經(jīng)上市的衍生物為具有21-羥基取代基的Δ4和Δ1，4孕甾烯。然而，在文獻中描述了許多抗炎的Δ4和Δ1，4雄甾烯；注意，例如，英國專利說明書第1,384,372號；Phillipps et al，美國專利第3,828,080號和Kalvoda et al，美國專利第4,285,937號。
近年來，已經(jīng)努力開發(fā)了溫和類固醇以提供具有有效抗炎活性和最小全身效應(yīng)的化合物。一系列被描述為具有有效抗炎活性和最小全身效應(yīng)的溫和類固醇由Bodor，美國專利第4,996,335號的17α-碳酸酯組成。這些化合物包括作為優(yōu)選實施方案的17α-烷氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸鹵代烷基酯和相應(yīng)的Δ1，4化合物，任選帶有6α-和/或9α-氟和16α-或16β-甲基取代基。這些化合物之一為17α-乙氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯，也被稱為氯替潑諾碳酸乙酯。不久前，氯替潑諾碳酸乙酯作為用于眼部的Alrex和Lotemax由Bausch & Lomb Pharmaceuticals，Inc.在美國上市。氯替潑諾碳酸乙酯的其它用途目前處于臨床試驗中。
盡管開發(fā)了有更小全身性毒性的類固醇，但是，在局部和其它局部應(yīng)用上仍強烈需要改進。合成更新、毒性更小的局部/局部活性化合物比合成已長期確立的化合物更昂貴。此外，最有效的抗炎類固醇是在6，9和/或16-位有取代基的類固醇，并且因此不僅在結(jié)構(gòu)上和天然皮質(zhì)激素差別最遠，而且有最大的毒性。因此，需要加強缺少6-、9-和/或16-取代模式的17α-碳酸酯型溫和雄甾烯的活性或作用時間或兩者。更進一步，這將有希望讓這些類固醇經(jīng)歷更簡單的代謝并且在希望的作用位點濃集。
氫化可的松的主要非活性代謝產(chǎn)物之一為皮質(zhì)烯酸(cortienicacid)，即11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮基-17β-甲酸。先前已經(jīng)描述了皮質(zhì)烯酸以及相應(yīng)的Δ1，4酸作為合成中間體用于制備溫和類固醇，描述于Bodor美國專利第4,710,495和第4,996,335號。Δ1-皮質(zhì)烯酸的17β-甲酯、乙酯和異丙酯被描述為WO 97/42214和Bodor美國專利第5,981,517號的抗炎雄甾烯衍生物的推定非活性代謝物。′517專利也描述了Δ1-皮質(zhì)烯酸作為競爭劑(以[3H]-曲安奈德為示蹤劑)的用途，用于該專利的雄甾烯衍生物的體外受體結(jié)合研究，并提到了氯替潑諾碳酸乙酯的類似研究。Druzgala et al.，J.Steroid Biochem.Molc.Biol.，Vol.38，No.2，pp.149-154(1991)，更早報道了氯替潑諾碳酸乙酯和兩種推定代謝產(chǎn)物Δ1-皮質(zhì)烯酸和相應(yīng)的碳酸17α-乙酯的體內(nèi)受體結(jié)合研究，在含有10-5M作為競爭劑的皮質(zhì)烯酸的培養(yǎng)基中，以[3H]曲安奈德作為示蹤劑。Druzgala等進一步提到氯替潑諾本身有內(nèi)在活性，而推定的代謝產(chǎn)物沒有真正活性。這些酸和它們的酯先前沒有建議用于藥物組合物以治療炎癥，因為它們本身沒有作為抗炎劑的活性。
發(fā)明概述和目標現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)烯酸和相關(guān)化合物增強選擇的溫和抗炎類固醇的局部活性和作用時間。
因此，一方面，現(xiàn)有發(fā)明提供了包含以下部分的藥物組合物(1)組合的協(xié)同抗炎有效量的(a)具有下式的化合物 其中R1為C1-C7的烷基；Z1為羰基或β-羥基亞甲基；X為Cl或F；A環(huán)中的虛線表明1，2-鍵是為飽和或不飽和的；(b)具有下式的化合物
其中R為H或C1-C4烷基；Z1為羰基或β-羥基亞甲基；X1為-O-或-S-；R5為-OH、-OR6、-OCOOR6或-OCOR7，其中R6為C1-C4烷基，R7為C1-C4烷基、氟甲基或氯甲基；虛線如上定義；前提條件是當R為C1-C4烷基時，R5為-OH；式(II)化合物的量足以增強所述式(I)化合物的抗炎活性或作用時間或兩者；(2)無毒的藥物可接受載體，因此適合于局部應(yīng)用。
另一方面，本方發(fā)明提供了包含上述(a)和(b)的組合，為組合的協(xié)同抗炎有效量，(b)的量足以增強(a)的抗炎活性或作用時間或兩者。
另一方面，本發(fā)明提供了上述的組合物和組合，但前提條件是[3H]-曲安奈德不存在于組合物或組合中，或者前提條件是組合物或組合包含上述(a)和(b)作為組合物中僅有的類固醇；或者前提條件是式(II)化合物與式(I)化合物的摩爾比從約5∶1至約0.2∶1(優(yōu)選從約0.5∶1至1∶1)。當先前式(II)化合物用于活性化合物的體外測試時，即當該活性化合物為氯替潑諾碳酸乙酯且式(II)化合物為皮質(zhì)烯酸或Δ1-皮質(zhì)烯酸時，可應(yīng)用這些前提條件之一的情況。當然，組合物和組合的定義包括前提條件之一，其中活性化合物不是氯替潑諾碳酸乙酯和/或增強劑不是皮質(zhì)烯酸或Δ1-皮質(zhì)烯酸，該組合物和組合包括本發(fā)明優(yōu)選的方面，尤其是規(guī)定沒有放射標記的類固醇和使用所述比例的前提條件。
又一個方面，上述的組合物為眼用組合物，載體為無毒的、眼用可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明提供了包含以下物質(zhì)的藥物組合物(a)抗炎有效量的具有上述式(I)的化合物；(b)一定量的上述式(II)的化合物，其量足以增強所述式(I)化合物的抗炎活性或作用時間或兩者；(c)適合于局部應(yīng)用的無毒藥物可接受載體；前提條件如上文所述。
再另一方面，本發(fā)明提供了包含以下部分組合物(a)抗炎有效量的具有上述式(I)的化合物；(b)一定量的上述式(II)化合物，其量足以增強所述式(I)化合物的抗炎活性或作用時間或兩者。
在本發(fā)明的又一個方面，提供了前述段落中定義的組合物，其中該組合物為眼用，且載體是無毒的眼用可接受載體。
再另一個方面，本發(fā)明提供在局部給予溫血動物具有上述式(I)的化合物以減輕局部(如眼部)炎癥反應(yīng)后，增強所述化合物的抗炎活性或作用時間或兩者的方法，所述方法包括局部(如眼部)共同給予所述動物協(xié)同有效量的上述式(II)化合物，式(II)化合物的量足以增強所述式(I)化合物的抗炎活性或作用時間或兩者。優(yōu)選以一種前面定義的本發(fā)明組合物的形式共同給予所述化合物。
再另一方面，本發(fā)明提供了在局部給予溫血動物具有上述式(I)的類固醇以減輕局部(如眼部)炎癥反應(yīng)后，減少抗炎類固醇在體內(nèi)和皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白結(jié)合的方法，所述抗炎類固醇結(jié)合皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白；因此增強上述類固醇的抗炎活性或作用時間或兩者，所述方法包括將所述類固醇和一定量的如上定義具有式(II)的化合物局部(如眼部的)共同給予所述動物，所述式(II)化合物有效降低所述類固醇在體內(nèi)和皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白的結(jié)合。同樣，優(yōu)選以一種前面定義的本發(fā)明組合物的形式共同給予這些化合物。
又一方面，提供了通過與式(II)的羧酸組合而增強式(I)化合物的水解穩(wěn)定性的方法，式(II)的羧酸即式(II)化合物，其中X1R為OH并且其它變量如上定義。
因此，本發(fā)明提供了式(II)化合物在制備藥物中的新用途，所述藥物用于治療局部炎癥，例如治療眼部炎癥；根據(jù)本發(fā)明，通過在上述定義的一種組合物中組合式(II)化合物和式(I)活性類固醇，將本身不具有有用抗炎活性的式(II)化合物用于增強具有皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白結(jié)合活性的上述式(I)抗炎類固醇的活性。
發(fā)明的詳述隨后的定義和一般陳述可用于整個說明書和權(quán)利要求書中。
在本文中引用的專利、公開申請和科學(xué)文獻建立了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識，它們通過引用以相同程度整體結(jié)合到本文中，如同具體和單獨指明通過引用結(jié)合到本文中。在本文中引用的任何參考文獻與本說明書的具體教導(dǎo)之間的任何沖突應(yīng)以后者為準。同樣，詞或短語在本領(lǐng)域中理解的定義與本說明書具體指出的詞或短語的定義之間的沖突應(yīng)以后者為準。
無論是在過渡短語或權(quán)利要求部分中，本文使用的術(shù)語“包含”或“包括”應(yīng)解釋為具有開放式的意義。也就是該術(shù)語解釋為與短語“至少具有”或“至少包括”同義。當用于方法內(nèi)容時，術(shù)語“包括”是指此方法至少包括敘述的步驟，而且可包括另外的步驟。當用于組合物的內(nèi)容時，術(shù)語“包含”是指組合物至少包含敘述的特征或組分，而且還可包含另外的特征或組分。
術(shù)語“基本由組成”具有部分封閉的意義，也就是它們不允許包括實質(zhì)上改變過程或組合物本質(zhì)特征的步驟、特征或組分；例如顯著影響本文所述組合物的所需性質(zhì)的步驟、特征或組分，即該過程或組合物限于指出的步驟或材料以及實質(zhì)上不影響本發(fā)明基本和新型特征的步驟或材料。本文的基本和新型特征是式(I)化合物和式(II)化合物的組合，該式(II)化合物增強了炎癥治療中(I)局部應(yīng)用的活性和/或作用時間。
術(shù)語“由組成”為封閉用語，只允許包括敘述的步驟、特征或組分。
本文中具體所使用的單數(shù)形式也包括了所指術(shù)語的復(fù)數(shù)形式，除非文中另有清楚說明。
本文中使用的術(shù)語“約”是指大約、在范圍內(nèi)、大致或在周圍。當術(shù)語“約”連接數(shù)字范圍使用時，它通過延伸數(shù)值設(shè)定的上下界限而改變了范圍。一般而言，本文使用術(shù)語“約”而以改變數(shù)值為高于或低于所述值20％。
如本文中使用的，指出變量的數(shù)字范圍是為了傳達，可以使用等于范圍內(nèi)任何值的變量實施本發(fā)明。因此，對于本質(zhì)不連續(xù)的變量，變量可以等于數(shù)字范圍的任何整數(shù)值，包括范圍的端點。相似的，對于本質(zhì)連續(xù)的變量，變量可以等于數(shù)字范圍的任何實數(shù)值，包括范圍的端點。作為實例，描述為具有0-2之間值的變量，對于本質(zhì)不連續(xù)的變量可以是0、1或2；對于本質(zhì)連續(xù)的變量可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它實數(shù)值。
在本說明書和權(quán)利要求中，單數(shù)形式包括多個指示物，除非文中另有清楚說明。除非另有具體說明，本文中使用詞“或”采用“和/或”的“包括”意義，不采用“要么/或”的“排除”意義。
在本文中使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義，除非另有定義。本文參考了各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法學(xué)和材料。設(shè)定藥理學(xué)通則的標準參考書包括Goodman和Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。
本文中使用的“治療”是指與沒有按照本發(fā)明治療的個體的癥狀相比，在已給予本發(fā)明組合或組合物的個體中減少、預(yù)防、干擾或抑制發(fā)展、控制、減輕和/或反轉(zhuǎn)癥狀。從業(yè)者可以理解的是，使用本文描述的組合、組合物、劑型和方法伴隨著熟練從業(yè)者(醫(yī)師或獸醫(yī))進行的連續(xù)臨床評價，以確定隨后的治療。這種評價有助于評估和了解是否增加、減少或持續(xù)具體的治療劑量，和/或是否改變給藥模式。
本發(fā)明的方法是為了用于任何可體驗本發(fā)明方法所帶來的好處的受試者/患者。因此，依照本發(fā)明，術(shù)語“受試者”和“患者”、“個體”和“溫血動物”包括人和非人受試者，特別是家養(yǎng)動物，特別是狗、貓、馬和牛以及其它的畜牧動物、動物園動物和/或瀕危物種。
雖然不希望被任何具體理論約束，據(jù)信自身不作為糖皮質(zhì)激素起作用的式(II)化合物通過在體內(nèi)和式(I)化合物競爭皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白的結(jié)合位點，可增強這些化合物的糖皮質(zhì)激素活性和/或糖皮質(zhì)激素作用時間。添加式(II)化合物被認為是通過和活性抗炎式(I)化合物競爭各種將它們轉(zhuǎn)運出給藥位點的體內(nèi)系統(tǒng)，妨礙活性化合物從局部給藥位點(同時也是作用位點)流出。這被認為由此有助于增加所需作用/給藥部位可獲得的游離活性化合物的量，或增加活性化合物在位點停留的時間，或者兩者。
關(guān)于這里和說明書各處使用的通式中包含的各種基團，可使用下述的定義和解釋R1為具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，優(yōu)選為1-4個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基和正丁基。
Z為羰基或β-羥基亞甲基，優(yōu)選為β-羥基亞甲基。
X為氯或氟，優(yōu)選為氯。
R為H或者具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R優(yōu)選為H、甲基或者乙基。
Z1為羰基或β-羥基亞甲基，優(yōu)選為β-羥基亞甲基。
X1為-O-或-S-，優(yōu)選為-O-。
R5為-OH、-OR6、-OCOOR6或-OCOR7，其中R6為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且R7為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、氟代甲基或氯代甲基；R5優(yōu)選為-OH。
在本發(fā)明的一個實施方案中，當R5在式(II)化合物中不是-OH時，可以選擇和與其組合的式(I)化合物中17α-取代基相同的基團。
式(I)和(II)中的虛線表示A環(huán)可具有Δ4或Δ1，4構(gòu)型。在式(II)化合物中，目前優(yōu)選Δ1，4構(gòu)型。在式(I)化合物中，最優(yōu)選的結(jié)構(gòu)變量包括存在或缺失1，2-雙鍵，對應(yīng)氯替潑諾碳酸乙酯的結(jié)構(gòu)變量。
上述的式(I)化合物在Bodor美國專利第4,996,335號中描述，通過引用整體結(jié)合到本文中并基于其上。在該專利中公開的具體式(I)化合物和在本文中應(yīng)用的代表性式(I)化合物包括以下1)17α-乙氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯，也稱為氯替潑諾碳酸乙酯或LE；2)11β-羥基-17α-甲氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；3)17α-乙氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；4)17α-丁氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；5)11β-羥基-17α-異丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；6)11β-羥基-17α-異丙氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；7)11β-羥基-17α-異丁氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；8)11β-羥基-17α-丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；9)11β-羥基-17α-異丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氟甲酯；
10)11β-羥基-17α-正丙氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；11)11β-羥基-17α-甲氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的式(I)化合物為17α-乙氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯，或氯替潑諾碳酸乙酯。氯替潑諾碳酸乙酯和其它優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基，X為氯，并且Z為β-羥基亞甲基的化合物，尤其是當1，2-鍵不飽和時。這些和其它式(I)化合物可通過上述′335專利中描述的方法制備。
上述式(II)化合物已經(jīng)在專利文獻和非專利文獻中作為活性抗炎類固醇的化學(xué)中間體和/或無活性推定代謝產(chǎn)物多方面描述。“無活性的”是指式(II)化合物沒有顯著的糖皮質(zhì)激素結(jié)合活性并且不引起抗炎、抗變應(yīng)性或血管收縮活性。通過用偏高碘酸鈉處理從氫化可的松制備皮質(zhì)烯酸即11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸，在Bodor美國專利第4,996,335號的實施例1中得到詳述。該專利的實施例5B描述了類似地從可的松制備17α-羥基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-甲酸、從潑尼松龍制備11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸和從潑尼松制備17α-羥基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-甲酸。從對應(yīng)的21-羥基孕烯醇酮制備17β-甲酸的方法在′335專利的10欄中和Bodor美國專利第4,710,495號的9欄有概括地描述。′495專利的實施例10詳述了從潑尼松龍合成11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸，即Δ1-皮質(zhì)烯酸。這些專利描述了式(II)的17β-甲酸，即其中-X1R為-OH并且R5為-OH的化合物，作為制備式(I)化合物和其它溫和類固醇的化學(xué)中間體。硫代羧酸(-X1R＝-SH)可類似地制備。優(yōu)選式(II)的17β-甲酸為皮質(zhì)烯酸和Δ1-皮質(zhì)烯酸。
式(II)的羧酸酯，即其中-X1R為-O-(C1-C4烷基)的化合物，可通過以下步驟制備在二甲基酰胺(10mL/g酸)或其它合適的溶劑中，將1當量的對應(yīng)酸(-X1R＝-OH)即皮質(zhì)烯酸或或Δ1-皮質(zhì)烯酸和1.5當量無水碳酸鉀化合，加入3當量選擇的C1-C4烷基碘，如甲基碘或乙基碘，在室溫下攪拌混合物2小時，然后用水稀釋反應(yīng)混合物以沉淀期望的酯。硫代羧酸酯[-X1R＝-S-C1-C4烷基]可從硫代羧酸開始類似地制備。優(yōu)選式(II)的17β-甲酸酯為皮質(zhì)烯酸的甲酯和乙酯以及Δ1-皮質(zhì)烯酸的甲酯和乙酯。這些化合物在本文中也可以分別稱為皮質(zhì)烯酸甲酯、皮質(zhì)烯酸乙酯、Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯和Δ1-皮質(zhì)烯酸乙酯?；瘜W(xué)上，它們可以分別命名為11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸甲酯；11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸乙酯；11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸甲酯；和11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸乙酯。Bodor美國專利第4,710,495號的實施例5詳述了制備這些酯的替代方法；其具體描述了11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸甲酯，即皮質(zhì)烯酸的17β-甲酸甲酯，在本文中也稱為皮質(zhì)烯酸甲酯。
在式(II)中當-X1R為-OH或-SH時，R5不僅僅可以為如前討論的-OH，也可以更換為碳酸酯(-OCOOR6)、醚(-OR6)或酯(-OCOR7)基團。式(II)的17β-甲酸17α-碳酸酯/17β-硫代甲酸17α-碳酸酯(X1R＝SH)的制備在前述Bodor美國專利第4,996,335號中描述，通過在無水條件下在合適惰性有機溶劑中并存在適合酸接受體時，使對應(yīng)的式(II)的酸或硫代酸(R＝H)和R6OCOCl或R6OCOBr(通過使R6OH和COCl2或COBr2反應(yīng)生成，其中R6如上定義)反應(yīng)而進行。′335專利的實施例2(第一段)、6A、6B、6C、19和20描述了這類化合物的制備。其中描述的能在本發(fā)明中使用的典型具體化合物包括1)11β-羥基-17α-甲氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸；2)17α-乙氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸；3)17α-丁氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸；4)11β-羥基-17α-異丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸；5)11β-羥基-17α-異丁氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸；
6)11β-羥基-17α-丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸；7)11β-羥基-17α-甲氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸；8)17α-乙氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸。
可用于本發(fā)明的專利’335中描述但未命名的具體化合物在專該利的實施例6B中鑒定為化合物6B小6B-2和6B-10，并且可分別命名為17α-乙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-甲酸；17α-甲氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-甲酸；和17α-乙氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-甲酸。
式(II)的17β-甲酸17α-醚/17β-硫代甲酸17α-醚(X1R＝OH/SH；R5＝OR6)的制備在前述的Bodor美國專利第4,710,495號中描述。典型地，皮質(zhì)烯酸或Δ1-皮質(zhì)烯酸或?qū)?yīng)的X1＝S酸與R6I和KOH在無水條件下，在惰性有機溶劑中，優(yōu)選存在適當?shù)乃峤邮荏w時進行反應(yīng)，以提供下式的對應(yīng)17α-烷氧基17β-甲酸酯， 其隨后通過在無水條件下、合適的惰性有機溶劑中與KOH反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為下式的17β-甲酸17α-醚
其中描述的適合本文使用的代表性具體化合物包括11β-羥基-17α-甲氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸(實施例3和23)；17α-乙氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸(實施例8和30)；11β-羥基-17α-丙氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸(實施例8和30)；17α-丁氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸(實施例8和30)；11β-羥基-17α-甲氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(實施例12)；和11β-羥基-17α-丙氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(實施例12)。可以以類似方式制備的適合用于本文的這類其它化合物為17α-乙氧基-11β-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸。
式(II)的17β-甲酸17α-酯和17β-硫代甲酸17α-酯(X1R＝OH/SH；R5＝-OCOR7)可以通過將式(II)的對應(yīng)酸或硫代酸(R＝H)和R7COCl或R7COBr反應(yīng)制備。例如，11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(Δ1-皮質(zhì)烯酸；3.12g，9.0mmol)溶解于碳酸氫鈉(7.56g，90mmol)的水(100mL)溶液中。加入二氯甲烷(100mL)，然后加入硫酸氫四丁基銨(1.0g)。劇烈攪拌混合物并且在5分鐘內(nèi)滴加乙酰氯(17mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。攪拌持續(xù)大約5小時，然后分離有機相并依次用5％的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。硫酸鈉干燥有機溶液，真空濃縮。所得的粗品17α-乙酰氧基-11β-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸通過層析純化。使用相同量的丙酰氯或丁酰氯代替乙酰氯基本重復(fù)這個過程，分別獲得11β-羥基-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸和17α-丁酰氧基-11β-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸。類似地，重復(fù)這個過程，但是利用等量的11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸和乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯作為反應(yīng)物，分別獲得17α-乙酰氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸、11β-羥基-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸和17α-丁酰氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸酯。
目前，其中R5為-OH的式(II)化合物具有特別的意義，尤其是具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物
其中，R為H或C1-C4烷基，虛線表示1，2-鍵是飽和和或不飽和的，尤其是當R為H、甲基或乙基時。
在本發(fā)明的組合物和方法中，式(II)的增強劑和和式(I)化合物通常以約5∶1到約0.2∶1的摩爾比(優(yōu)選從約0.5∶1到約1∶1)使用，即約0.2到約5摩爾(優(yōu)選從約0.5到約1摩爾)的式(II)化合物對每摩爾的式(I)化合物。在式(II)化合物的分子量和選擇的式(I)化合物分子量相似的情況下，重量/重量比從約5∶1到約0.2∶1(優(yōu)選約從0.5∶1到1∶1)將大約接近約5∶1到約0.2∶1(優(yōu)選從約0.5∶1到約1∶1)的摩爾比，在配制藥物制劑中為了容易可代替使用。的確，甚至當式(I)化合物的分子量比式(II)化合物大10-20％時，(II)∶(I)重量比為約5∶1到約0.2∶1(優(yōu)選約0.5∶1到約1∶1)可方便地使用。
本發(fā)明也提供了通過將式(I)化合物與式(II)的羧酸組合，提高式(I)化合物水解穩(wěn)定性的方法，式(II)的羧酸也就是其中X1R為OH并且其它結(jié)構(gòu)變量如上定義的式(II)化合物，其量足以增強式(I)化合物的水解穩(wěn)定性。在這點上尤其令人感興趣的是式(IIa)中R為H，即皮質(zhì)烯酸或Δ1-皮質(zhì)烯酸。式(II)的這些酸，尤其兩種上述命名的式(IIa)酸，當處于溶液中時產(chǎn)生了酸環(huán)境，其增強了式(I)化合物的水解穩(wěn)定性，例如氯替潑諾碳酸乙酯的水解穩(wěn)定性。通常而言，與本文中描述的足以增強式(I)化合物的抗炎活性和/或作用時間的量相同的量也同樣足以增強它的水解穩(wěn)定性。
式(I)和(II)化合物可和適宜的無毒藥物可接受載體組合，以提供藥物組合物，用于治療局部炎癥。顯然，考慮到它們?nèi)狈θ砘钚?，含有?I)化合物的組合物不考慮用于治療需要全身性腎上腺皮質(zhì)治療的疾病，如腎上腺皮質(zhì)不足。作為可用含有式(I)化合物和式(II)化合物以及一種或多種藥物載體組合的藥物組合物治療的炎性疾病的實例，可提到下述皮膚病如過敏性皮炎、痤瘡、牛皮癬或接觸性皮炎；變應(yīng)狀態(tài)如支氣管哮喘；眼部和耳部疾病包括急性和慢性過敏和炎癥反應(yīng)(例如眼部炎性疾病如瞼炎、結(jié)膜炎、鞏膜外層炎、鞏膜炎、角膜炎、前眼色素層炎和交感性眼炎以及外耳和中耳炎癥和內(nèi)耳炎癥，例如梅尼埃氏病，類似于目前使用地塞米松通過鼓室注入或滴入內(nèi)耳)；呼吸系統(tǒng)疾病；口腔、牙齦和/或咽喉炎癥，如齦炎或口瘡；鼻粘膜炎癥，例如由變態(tài)反應(yīng)引起的鼻粘膜炎癥；上部和下部腸炎癥，如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎；與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的炎癥；肛門直腸炎癥，瘙癢和與痔瘡有關(guān)的疼痛、直腸炎、隱窩炎、裂隙(fissures)、手術(shù)后疼痛和肛門瘙癢。這種組合物也可作為預(yù)防性措施局部應(yīng)用，以抗移植引起的炎癥和組織排斥。
顯然，載體和劑型的選擇將隨著待給予組合物的具體疾病而改變。
各種類型用于局部給藥的制劑實例包括軟膏劑、凝膠劑、洗劑、乳劑、粉劑、滴劑(例如眼用或耳用或鼻用滴劑)、噴霧劑(例如鼻用或咽喉用)、栓劑、滯留型灌腸劑、可咀嚼或可吮吸片劑或丸劑(例如用于治療口腔潰瘍)、氣溶膠、片劑和膠囊。
例如，可以向水性或油性基質(zhì)中加入合適的增稠劑和/或膠凝劑和/或乙二醇，配制軟膏和乳膏或凝膠。因此，這種基質(zhì)可例如包含水和/或油，如液態(tài)石蠟或植物油如花生油或蓖麻油，或二醇類溶劑如丙二醇或1，3-丁二醇?？梢愿鶕?jù)基質(zhì)性質(zhì)使用的增稠劑包括軟凡士林、硬脂酸鋁、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、氫化羊毛脂和蜂蠟和/或單硬脂酸甘油酯和/或非離子乳化劑。
通過摻入芳香醇如芐醇、苯乙醇或苯氧基乙醇，可以增加類固醇在軟膏劑或乳劑中的溶解度。
可以使用水性或油性基質(zhì)制備洗劑，通常將包括一種或多種下述成分，即，乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、溶劑、著色劑和香料。
借助于任何合適的粉末基質(zhì)，例如滑石粉、乳糖或淀粉，可以形成粉劑。
使用水性基質(zhì)，其中也包括一種或多種分散劑、懸浮劑和增溶劑等，可以制備滴劑。
使用合適的噴射劑，例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷，可以將噴霧組合物配制為例如氣溶膠。
霧化或粉末化制劑可以配制為用于治療哮喘的口腔吸入劑，為本領(lǐng)域已知。
可以制備溶液劑和混懸液用于口腔或直腸給藥，用于治療腸道炎癥，例如，在下文的實施例中將做更詳細地詳述。此外，可以使用片劑、膠囊和其它口服劑型，例如用于治療節(jié)段性回腸炎，前提條件是它們配制成為延遲釋放(如給藥3小時后)，以保護式(I)和(II)化合物不被胃液破壞，因此使它們在溶解之前到達靶位如十二指腸。
可制備胃腸外/可注射的制劑，以依據(jù)胃腸外制劑領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法直接注射入關(guān)節(jié)，治療關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明組合物中活性成分和增強劑的量隨著使用的精確化合物、所制備的制劑類型和待給予組合物的具體疾病而變化。這些制劑通常含有約0.0001-5.0％重量的式(I)化合物。局部制劑通常包含0.0001-2.5％，優(yōu)選0.01-0.5％的活性化合物，每天給藥一次，或按需給藥?；钚曰衔锏奶匦院土繉Q定其中利用的式(II)化合物的量，以與前述期望的摩爾比或重量比保持一致。并且，通常說來，式(I)和(II)化合物可混合在局部組合物中，該組合物的配制基本如現(xiàn)在可獲得的含有已知糖皮質(zhì)類固醇的組合物類型，而式(I)化合物的量依據(jù)其效能改變。
本發(fā)明組合物可配制成包含其它已知與抗炎類固醇聯(lián)合使用的活性化合物，例如抗真菌藥、抗細菌藥、抗生素和局部麻醉劑，例如克霉唑、氯碘羥喹、雙碘喹啉、硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素、妥布霉素、磺胺乙酰鈉、慶大霉素、通佐溴銨、硫酸多粘菌素E和鹽酸普莫卡因。合適時式(I)和(II)類固醇可以與不止一種的這些其它活化劑組合，例如與硫酸多粘菌素B和硫酸新霉素組合。
式(I)化合物的抗炎活性在前述的Bodor美國專利第4,996,335號和科學(xué)文獻中熟知；如更早所述，這些化合物中的一種，氯替潑諾碳酸乙酯，目前已在美國作為眼部給藥抗炎劑上市。上市的0.2％無菌眼用混懸液被標明用于臨時緩解季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎指征和癥狀，而上市的0.5％無菌眼用混懸液被標明用于治療眼瞼和球結(jié)膜、角膜和眼球前段的類固醇應(yīng)答性炎性疾病，如過敏性結(jié)膜炎、紅斑痤瘡、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇性感染結(jié)膜炎，以減少水腫和炎癥。治療用于各種疾病的其它局部給藥制劑正在臨床試驗中。
本發(fā)明的組合已經(jīng)歷人血管收縮或漂白試驗。這種試驗提供了局部抗炎/糖皮質(zhì)激素活性的可靠指癥。在目前情況中，它已經(jīng)用來顯示典型的式(II)增強劑單獨沒有活性，典型的式(I)化合物有單獨活性，而且給予式(II)化合物和式(I)化合物增強了代表性式(I)化合物的抗炎活性或作用時間或兩者。
人血管收縮試驗測試的化合物如下所述以各種mM濃度溶解于乙醇/丙二醇(9/1)溶液，將20μl混合物施用于0.7cm直徑濾紙片。在乙醇蒸發(fā)后，每片粘貼至防水粘帶，然后應(yīng)用于志愿受試者的前臂，放置4小時。每種濃度以8個前臂為一組。在移除片后2、4、6、8、10、12、18、24和36小時測定血管收縮的強度。
血管收縮活性的分級表如下0，正常皮膚；1，輪廓模糊的輕度蒼白；2，具有至少兩個輪廓棱角的蒼白；3，在應(yīng)用部位有清晰輪廓的均勻蒼白；4，非常強烈的蒼白。總計各濃度移除后各時間點的評分，以提供各時間間隔的總分和各濃度的總分。總分越高，漂白或抗炎作用越強。
用這種方法試驗的是氯替潑諾碳酸乙酯、Δ1-皮質(zhì)烯酸、Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯、氯替潑諾碳酸乙酯加Δ1-皮質(zhì)烯酸的組合和氯替潑諾碳酸乙酯加Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯的組合。受試化合物的結(jié)構(gòu)顯示如下 氯替潑諾碳酸乙酯(LE) Δ1-皮質(zhì)烯酸(Δ1-CA) Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯(Δ1-MeCA)結(jié)果如下，其中AUC評估為36小時內(nèi)個體評分的總和。
氯替潑諾碳酸乙酯

Δ1-皮質(zhì)烯酸

Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯

氯替潑諾碳酸乙酯+Δ1-皮質(zhì)烯酸

氯替潑諾碳酸乙酯+Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯

這些結(jié)果表明Δ1-皮質(zhì)烯酸和Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯單獨測試時都沒有任何血管收縮活性。氯替潑諾碳酸乙酯單獨顯示顯著活性，如所期望的那樣。令人驚訝的是，Δ1-皮質(zhì)烯酸和Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯各自都顯著加強氯替潑諾碳酸乙酯的血管收縮活性，特別是在較低濃度下試驗時。始終使用氯替潑諾碳酸乙酯∶Δ1-皮質(zhì)烯酸或其甲酯的1∶5摩爾比。
也發(fā)現(xiàn)氯替潑諾碳酸乙酯單獨活性在移除片后12到18小時開始減弱，24小時間隔后的減弱更加明顯。Δ1-皮質(zhì)烯酸和Δ1-腎上腺皮質(zhì)素甲酯各自可延長氯替潑諾碳酸乙酯的持續(xù)時間，期間氯替潑諾碳酸乙酯顯示出顯著活性，在某些受試濃度至24小時或更長時間。
這個試驗清楚顯示Δ1-皮質(zhì)烯酸和其甲酯各自對氯替潑諾碳酸乙酯的抗炎作用以及作用時間的協(xié)同作用。
進一步的人血管收縮試驗?zāi)康谋狙芯康哪康氖菫榱嗽u價Δ1-皮質(zhì)烯酸(Δ1-CA)和Δ1-皮質(zhì)烯酸(Δ1-MeCA)甲酯對氯替潑諾碳酸乙酯(LE)和17-戊酸倍他米松(BEM-17V)血管收縮效果的影響。LE、Δ1-CA和Δ1-MeCA的結(jié)構(gòu)如上述給出。BEM-17V結(jié)構(gòu)如下 并且用于對照目的。
方法通過將LE(0.2mM)、BEM-17V(0.2mM)、Δ1-CA(0-1mM)和Δ1-MeCA(0-1mM)溶于含有無水乙醇和丙二醇(9∶1)的載體中制成溶液。然后將所得LE和BEM-17V溶液只與載體混合(1∶1)，或與Δ1-CA或Δ1-MeCA溶液混合，因此獲得了含有各種濃度Δ1-CA(0-0.5mM)或Δ1-MeCA(0-0.5mM)的LE(0.1mM)溶液和BEM-17V溶液(0.1mM)。將所得混合物(20μl)裝載于黏附至水不通透粘膜(3M)的圓片上(直徑6.5mm)。蒸發(fā)乙醇后，將圓片和膜用于志愿者的前臂4小時。隨后，在去除圓片后的不同時間間隔通過蒼白表現(xiàn)判斷血管收縮反應(yīng)(在去除圓片之后2、4、6、8、10、12、18、20和24小時，對于BEM-VAL也在去除之后36小時)。分級評分表如下0，正常皮膚；1，輕度蒼白；2，具有至少兩個輪廓棱角的蒼白；3，在應(yīng)用部位有清晰輪廓的均勻蒼白；4，非常強烈的蒼白。因為在志愿者之間的反應(yīng)不同，在同一時間各試驗手臂上進行了對照試驗(0mM Δ1-CA和Δ1-MeCA)，并且在各時間端獲得試驗總分并進行比較。如以前，獲得了各濃度的全面總分。結(jié)果如下，其中AUC評估為24小時內(nèi)個體評分的總合。
結(jié)果和討論氯替潑諾碳酸乙酯+Δ1-皮質(zhì)烯酸

氯替潑諾碳酸乙酯+Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯

戊酸倍他米松+Δ1-皮質(zhì)烯酸

戊酸倍他米松+Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯

人血管收縮試驗已經(jīng)被用于評估糖皮質(zhì)激素的經(jīng)皮吸收、活性和生物利用度。在上文中研究并報告了LE的血管收縮活性，以及Δ1-CA和Δ1-MeCA對LE活性的影響。在目前的研究中，在各種藥物與Δ1-CA和Δ1-MeCA的摩爾比下，比較了Δ1-CA和Δ1-MeCA對LE和BEM-17V活性的影響。顯示在最初兩個表中的結(jié)果表明，如先前的研究，Δ1-CA和Δ1-MeCA都增加了LE的血管收縮活性。LE∶Δ1-MeCA和Δ1-MeCA的1∶1摩爾比獲得的結(jié)果與1∶2、1∶3、1∶4和1∶5比率獲得的結(jié)果非常相似，1∶5比率顯示稍弱活性。所有這些比率都顯示出協(xié)同結(jié)果。換言之，(II)∶(I)的摩爾比從5∶1至1∶1顯示協(xié)同作用。約1∶1的比率顯得最有用；增加(II)∶(I)的比率至2∶1或甚至5∶1都不能得到更好的結(jié)果。對于BEM-17V，觀察到Δ1-CA和Δ1-MeCA都沒有增加活性的效果。
下面的實施例說明了許多適合給予式(I)化合物和式(II)化合物組合的制劑，以治療各種局部炎性疾病。這些制劑僅僅用作說明，而不以任何方式限制本說明書和權(quán)利要求的剩余部分。
在這些實施例中，百分比為重量百分比，除非另外說明。
實施例1鼻用混懸劑氯替潑諾碳酸乙酯(LE) 0.5-1.0gΔ1-皮質(zhì)烯酸 2.5-5.0g(和LE的比值為5∶1)濃縮甘油 2.6g聚山梨醇酯80 0.2g微晶纖維素羧甲纖維素鈉2.0-3.0g檸檬酸足量苯扎氯銨 0.005g純水足量 100g(pH5.5)可以依據(jù)2002年4月9日Doi美國專利第6,368,616號B1描述的方法制備該混懸液，該專利通過引用整體結(jié)合到本文中并基于其上，除了添加Δ1-皮質(zhì)烯酸，該加入可和加入氯替潑諾碳酸乙酯同時進行。
或者，可以使用0.5g-1.0gΔ1-皮質(zhì)烯酸代替上列的2.5-5.0g量。
實施例2鼻用混懸劑氯替潑諾碳酸乙酯 0.5gΔ1-皮質(zhì)烯酸甲酯 0.25-2.5g丙二醇2.0g聚氧乙烯氫化蓖麻油60 0.2g微晶纖維素羧甲纖維素鈉3.0g磷酸 足量芐索氯銨 0.005g純水足量 100g(pH5.5)依據(jù)前述′616專利的方法可制備該混懸液，除了添加Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯外，其可和添加氯替潑諾碳酸乙酯同時進行。
可如′616專利所述改良前述鼻用制劑。
使用這類制劑的常規(guī)生產(chǎn)方法可制備下列制劑。
實施例3滴眼混懸劑氯替潑諾碳酸乙酯 0.5gΔ1-皮質(zhì)烯酸甲酯 0.25-2.0gε-氨基己酸0.1g四丁酚醛 0.3g聚乙烯吡咯酮(特性粘度＝30) 0.6g依地酸鈉 0.01g苯扎氯銨(10w/v％) 0.05mL鹽酸 足量無菌純水 足量100mLpH 5.53可滴入眼部0.05-0.1mL這種混懸劑，每天3-10次。
可如1999年6月29日Inada等美國專利第5,916,550號所述步驟改良這種混懸劑，該專利通過引用整體結(jié)合到本文中并基于其上，除了在摻合氯替潑諾碳酸乙酯時添加Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯外，以提供用于眼部或鼻部的其它水混懸劑，其即使長期儲存pH也不降低。
實施例4軟膏劑式(I)化合物，例如氯替潑諾碳酸乙酯0.10％重量/重量式(II)化合物，例如Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯 0.10-0.40％重量/重量液體石蠟 10.0％重量/重量白凡士林 89.5％重量/重量實施例5口瘡潰瘍小丸式(I)化合物，例如氯替潑諾碳酸乙酯0.20mg式(II)化合物，例如Δ1-皮質(zhì)烯酸 0.20-0.80mg乳糖 69.0mg阿拉伯膠 3.00mg硬脂酸鎂 0.75mg
實施例6滯留型灌腸劑式(I)化合物，例如氯替潑諾碳酸乙酯 0.01％重量/體積式(II)化合物，例如Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯 0.01-0.03％重量/體積吐溫80 0.05％重量/體積乙醇0.015％重量/體積對羥基苯甲酸丙酯0.02％重量/體積對羥基苯甲酸甲酯0.08％重量/體積蒸餾水 足量100體積實施例7滴眼劑(I)化合物，例如氯替潑諾碳酸乙酯 0.2％重量/體積式(II)化合物，例如Δ1-皮質(zhì)烯酸 0.20-0.80％重量/體積吐溫80 2.5％重量/體積乙醇 0.75％重量/體積苯扎氯銨 0.02％重量/體積苯基乙醇 0.25％重量/體積氯化鈉 0.60％重量/體積注射用水 足量100體積實施例8皮膚軟膏式(I)化合物，例如氯替潑諾碳酸乙酯0.2％重量/重量式(II)化合物，例如Δ1-皮質(zhì)烯酸 0.1-1.0％重量/重量液體石蠟 10.0％重量/重量白凡士林 88.8％重量/重量實施例9口瘡潰瘍小丸式(I)化合物，例如氯替潑諾碳酸乙酯 0.15mg式(II)化合物，例如Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯 0.10-0.45mg乳糖60.25mg阿拉伯膠3.0mg硬脂酸鎂0.75mg實施例10滯留型灌腸劑式(I)化合物，例如氯替潑諾碳酸乙酯 0.005％重量/體積式(II)化合物，例如Δ1-皮質(zhì)烯酸0.003-0.025％重量/體積吐溫80 0.05％重量/體積乙醇 0.015％重量/體積對羥基苯甲酸丙酯 0.02％重量/體積對羥基苯甲酸甲酯 0.08％重量/體積蒸餾水 足量100體積實施例11滴眼劑式(I)化合物，例如氯替潑諾碳酸乙酯 0.1％重量/體積式(II)，化合物例如Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯0.1-0.5％重量/體積吐溫80 2.5％重量/體積乙醇 0.75％重量/體積苯扎氯銨 0.02％重量/體積苯基乙醇 0.25％重量/體積氯化鈉 0.60％重量/體積注射用水 足量100體積實施例12滴眼劑式(I)化合物，例如氯替潑諾碳酸乙酯 0.5％重量/體積式(II)化合物，例如Δ1-皮質(zhì)烯酸 0.25-1.5％重量/體積聚乙烯吡咯烷酮0.6％重量/體積苯扎氯銨 0.02％重量/體積依地酸鈉U.S.P.0.10％重量/體積甘油U.S.P.2.5％重量/體積四丁酚醛U.S.P.3.0％重量/體積氯化鈉0.3％重量/體積γ-氨基丁酸鈉 1.0％重量/體積無菌蒸餾水足量100體積組合上列成分，然后檢查pH，并且如果需要，通過用氫氧化鈉堿化或用鹽酸酸化調(diào)整到5.0-5.5。
本發(fā)明的其它組合可用已知技術(shù)方便地制備。
因此，例如，適合用于治療哮喘的吸入制劑可根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，制備成定量氣溶膠單位，其中含有典型的式(I)化合物如氯替潑諾碳酸乙酯和典型的式(II)化合物如皮質(zhì)烯酸、皮質(zhì)烯酸甲酯、Δ1-皮質(zhì)烯酸或Δ1-腎上腺皮質(zhì)素甲酯。這種氣溶膠單位可以在適合噴射劑(例如三氯氟甲烷和二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷)中含有I∶(II)重量比0.5∶1到1∶3的氯替潑諾碳酸乙酯的微晶混懸液和一種前述式(II)化合物以及油酸、脫水山梨糖醇三油酸酯或其它合適的分散劑。每個單位典型地含有1-10毫克上述氯替潑諾碳酸乙酯，每次動作釋放大約5-50微克。
本發(fā)明藥用組合物的另外實例是泡沫劑，適用于治療各種炎性肛門直腸病癥，用于肛門或肛門周圍，包含0.1％或0.5％的式(I)化合物如氯替潑諾碳酸乙酯和分別0.2％或1.0％的Δ1-皮質(zhì)烯酸或其甲酯，和1％的局部麻醉劑如鹽酸普莫卡因，在丙二醇、乙氧基化硬脂醇、聚氧乙烯-10-硬脂酰醚、十六醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、三乙醇胺和水的粘膜附著泡沫基質(zhì)和惰性噴射劑中。或者，可以使用0.2％或1.0％的Δ1-皮質(zhì)烯酸或其甲酯((I)∶(II)的比值為1∶1)。
本發(fā)明再另一種藥用制劑是適合用作滯留型灌腸劑的溶液劑或混懸劑，其單劑量典型含有40-80毫克的式(I)化合物如氯替潑諾碳酸乙酯和1/2-5倍量的式(II)化合物，優(yōu)選為Δ1-皮質(zhì)烯酸或Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯，以及氯化鈉、聚山梨醇酯80和1-6盎司水(在使用前不久加入水)。在潰瘍性大腸炎的治療中這種混懸劑可作為滯留型灌腸劑給予或通過每周連續(xù)滴加數(shù)次給予。
另一種示例性制劑是無菌多劑量的抗生素和類固醇組合混懸液，用于局部眼部使用。每毫升混懸液含有作為活性成分，妥布霉素0.3％(3mg)和氯替潑諾碳酸乙酯0.5％(5mg)；作為增效劑，Δ1-皮質(zhì)烯酸0.25-1.0％(2.5-10mg)；作為防腐劑，苯扎氯銨0.01％；作為惰性成分，四丁酚醛、依地酸二鈉、氯化鈉、羥乙基纖維素、硫酸鈉、硫酸和/或氫氧化鈉(以調(diào)節(jié)pH)和純水。
另一個實例是無菌多劑量的抗生素和類固醇組合軟膏，用于局部眼部使用。每克軟膏含有作為活性成分，妥布霉素0.3％(3mg)和氯替潑諾碳酸乙酯0.2％(2mg)；作為增效劑，Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯0.2％-1.0％(2-10mg)，作為防腐劑，三氯叔丁醇0.5％；作為惰性成分，礦物油和白凡士林。
再另一種示例性制劑是眼用的抗感染/抗炎無菌混懸劑，含有作為活性成分，磺胺乙酰鈉10％和氯替潑諾碳酸乙酯(微細顆粒混懸液)0.5％；作為增效劑，Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯0.5-1.5％；作為防腐劑，苯扎氯銨(0.004％)；作為惰性成分，聚乙烯醇1.4％、聚山梨醇酯80、依地酸二鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、硫代硫酸鈉、鹽酸和/或氫氧化鈉(以調(diào)節(jié)pH)和純水。也可以配制類似的組合物用于耳部給藥。
另一種含有抗菌劑和皮質(zhì)類固醇的眼用軟膏劑示例為無菌軟膏，含有作為活性成分，磺胺乙酰鈉10％和氯替潑諾碳酸乙酯0.2％；作為增效劑，Δ1-皮質(zhì)烯酸0.1％-1.0％；作為防腐劑，乙酸苯基汞(0.0008％)；作為惰性成分，礦物油、白凡士林、凡士林和羊毛脂醇。
另一種無菌眼用制劑的實例是局部抗炎/抗感染混懸劑，含有作為活性成分，氯替潑諾碳酸乙酯(微細顆?；鞈乙?0.5％，相當于0.35％新霉素堿的硫酸新霉素，硫酸多粘菌素B 10,000單位/mL；作為增效劑，Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯0.25-1.0％；作為防腐劑，硫柳汞0.001％；作為惰性成分，聚乙烯醇1.4％、聚山梨醇酯80、丙二醇、醋酸鈉和純水。
再另一種示例性無菌眼用混懸劑是局部抗炎/抗感染組合產(chǎn)品，含有作為活性成分，相當于0.3％慶大霉素堿的硫酸慶大霉素和氯替潑諾碳酸乙酯(微細顆粒混懸液)0.5％；作為增效劑，Δ1-皮質(zhì)烯酸或其甲酯，0.5-1.0％；作為防腐劑，苯扎氯銨0.005％；作為惰性成分，聚乙烯醇1.4％、依地酸二鈉、羥丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯80、二水合檸檬酸鈉、氯化鈉和純水。這種組合物可含有氫氧化鈉和/或鹽酸以調(diào)節(jié)pH在5.5-6.6范圍內(nèi)。
另一種無菌眼用混懸液制劑每毫升含有作為活性成分，氯替潑諾碳酸乙酯2mg(0.2％)；作為增效劑，Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯0.5-5mg(0.05-0.5％)；作為防腐劑，苯扎氯銨0.01％；作為惰性成分，依地酸二鈉、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、純水和四丁酚醛?？杉尤臌}酸和/或氫氧化鈉以調(diào)節(jié)pH至5.3-5.6。
再另一種無菌眼用混懸液制劑每毫升含有作為活性成分，氯替潑諾碳酸乙酯5mg(0.5％)；作為增效劑，Δ1-皮質(zhì)烯酸5-15mg(0.5-1.5％)；作為防腐劑，苯扎氯銨0.01％；作為惰性成分，依地酸二鈉、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、純水和四丁酚醛?？杉尤臌}酸和/或氫氧化鈉以調(diào)節(jié)pH至5.3-5.6。
對于皮膚病用途，在真菌感染合并炎癥的治療中，可以配制組合了克霉唑、合成抗真菌劑、式(I)化合物和式(II)化合物的乳劑或洗劑。合適的乳劑或洗劑在每克乳劑或洗劑中含有10mg克霉唑，0.5mg氯替潑諾碳酸乙酯和0.25-2.0mg Δ1-皮質(zhì)烯酸，在由以下部分組成的親水性乳劑或洗劑基質(zhì)中純水、礦物油、白凡士林、十六/十八醇70/30、十六/十八醇聚氧乙烯(30)醚、丙二醇、一水合磷酸二氫鈉和磷酸，及苯甲醇作為防腐劑。如果需要洗劑可以含有氫氧化鈉。
可配制適合口服給藥的膠囊或片劑用于治療節(jié)段性回腸炎，以保護式(I)和(II)化合物不受胃液破壞，并在它們達到pH更高的十二指腸時溶解。在一種這類制劑中，每個膠囊含有5-20mg微粉化氯替潑諾碳酸乙酯、5-80mg微粉化Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯(Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯與氯替潑諾碳酸乙酯重量比為1∶1到4∶1)，及乙基纖維素、檸檬酸乙酰三丁基、C型甲基丙烯酸共聚物、檸檬酸三乙酯、消泡劑M、聚山梨醇酯80、滑石粉和糖球，在由明膠、氧化鐵和氧化鈦組成的殼中。包被制劑中的顆粒以防止在胃液中溶出但在pH＞5.5時可溶解，這通常是當顆粒到達十二指腸時。之后，具有類固醇的乙基纖維素基質(zhì)在腸內(nèi)腔以時間依賴方式釋放它們。
對于哮喘的治療，可配制經(jīng)壓縮空氣推動的噴射噴霧器應(yīng)用的口腔吸入無菌混懸劑。這種混懸劑含有作為活性成分，微粉化氯替潑諾碳酸乙酯；作為增效劑，微粉化Δ1-皮質(zhì)烯酸或Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯(與氯替潑諾碳酸乙酯重量比為0.5∶1到2∶1)；作為惰性成分，依地酸二鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、聚山梨醇酯80和注射用水。單劑量安瓿含有0.5、1.0、1.5和2.0mg氯替潑諾碳酸乙酯。
用于治療哮喘的替代制劑是吸入驅(qū)動的多劑量干粉吸入裝置，僅含有微粉化氯替潑諾碳酸乙酯和微粉化Δ1-皮質(zhì)烯酸。每次動作設(shè)計成提供400mcg氯替潑諾碳酸乙酯和500mcgΔ1-皮質(zhì)烯酸并且直接作用于呼吸道。
對于治療和控制季節(jié)性或全年性過敏性鼻炎的鼻癥狀，可以使用鼻腔噴霧劑或凝膠。一種這樣的鼻制劑是定量手動泵式噴霧劑，在水性介質(zhì)中含有氯替潑諾碳酸乙酯和Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯的微粉化混懸液。該介質(zhì)也含有微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉、無水葡萄糖、聚山梨醇酯80、依地酸二鈉、山梨酸鉀和純水，及加入用以調(diào)節(jié)pH至大約4.5的鹽酸。該制劑可設(shè)計成每噴射釋放50或100mcg氯替潑諾碳酸乙酯和分別50-150mcg或100-300mcg的Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯。
為治療抗炎類固醇敏感的皮膚病的瘙癢和炎癥現(xiàn)象，尤其干燥和鱗狀局部損傷，可以使用含有活性成分和增效劑的帶同時用作載體和封閉敷料。一種這樣的產(chǎn)品是含有氯替潑諾碳酸乙酯和Δ1-皮質(zhì)烯酸的不透濕塑料外科帶。每平方厘米帶含有10μg氯替潑諾碳酸乙酯和10-40μgΔ1-皮質(zhì)烯酸，平均分布于粘附層。膠帶用聚乙烯膜制成，粘連劑為合成的丙烯酸酯和丙烯酸共聚物。
對于治療潰瘍性結(jié)腸炎，可以將直腸混懸液配制為可拋棄的單劑量灌腸劑，以方便自我給藥。一種典型的可拋棄直腸給藥單劑量單位含有60mL混懸液，其在含有卡波姆934P、聚山梨醇酯80、純水、氫氧化鈉和對羥基苯甲酸甲酯的水溶液中含有10-100mg氯替潑諾碳酸乙酯和10-100或30-300mgΔ1-皮質(zhì)烯酸(和氯替潑諾碳酸乙酯的重量比為1∶1或3∶1)。
對于治療外耳道表層細菌感染和伴隨炎癥的乳突切除術(shù)和開窗術(shù)腔感染，可使用滴耳混懸劑。一種這樣的混懸劑含有硫酸多粘菌素和硫酸新霉素作為抗生素、選擇的式(I)和(II)類固醇和通佐溴銨、一種表面活性劑；例如，每毫升混懸液在緩沖水性載體中含有粘菌素堿活性，3mg(作為硫酸鹽)；新霉素堿活性，3.3mg(作為硫酸鹽)；氯替潑諾碳酸乙酯，10mg(1％)；Δ1-皮質(zhì)烯酸，10-40mg(1-4％)，通佐溴銨，0.5mg(0.5％)，聚山梨醇酯80，醋酸和醋酸鈉。加入硫柳汞(0.002％)作為防腐劑?；鞈乙壕彌_在pH5。
可以配制泡沫劑，用于治療肛門部位皮質(zhì)類固醇敏感的皮膚病的炎癥和瘙癢現(xiàn)象。示例性泡沫劑含有1％氯替潑諾碳酸乙酯，0.5-3％Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯和1％鹽酸普莫卡因(局麻藥)，在含有鯨蠟醇、乳化蠟、對羥基苯甲酸甲酯、聚氧乙烯-10硬酯醚、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、純水、三乙醇胺、異丁烷和丙烷的親水基質(zhì)中。
對于各種疾病的肌肉、滑膜腔內(nèi)、軟組織或損傷內(nèi)注射，特別是對于滑膜腔內(nèi)或軟組織注射以治療骨關(guān)節(jié)炎的滑膜炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、急性和亞急性滑囊炎、急性痛風性關(guān)節(jié)炎、上髁炎、急性非特異性腱鞘炎和創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎，可以配制無菌水混懸液。每毫升混懸液含有20、40或80mg/mL氯替潑諾碳酸乙酯；和分別20、40或80或者40、80或160mg/mL Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯；和聚乙二醇3350、聚山梨醇酯80、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉USP、苯甲醇(作為防腐劑)、氯化鈉(調(diào)節(jié)張力)和當需要時調(diào)節(jié)pH在3.5-7.0的氫氧化鈉和/或鹽酸。
對于用于治療發(fā)炎痔瘡、輻射后直腸炎、作為輔助用于治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎、隱窩炎、其它直腸肝門炎性疾病和肛門瘙癢癥，可以配制栓劑。一種這樣的栓劑在氫化椰油甘油酯基質(zhì)中含有10-25mg氯替潑諾碳酸乙酯和10-25或40-100mgΔ1-皮質(zhì)烯酸(和氯替潑諾碳酸乙酯的重量比為1∶1或4∶1)。
為了緩解肛門區(qū)皮質(zhì)類固醇敏感的皮膚病的炎癥和瘙癢現(xiàn)象，可以使用直腸乳劑。示例性直腸乳劑在可洗的非油性基質(zhì)中含有1％氯替潑諾碳酸乙酯、1％Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯和1％鹽酸普莫卡因(局麻藥)，該基質(zhì)中含有硬酯酸、鯨蠟醇、阿夸弗爾(aquaphor)、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、丙二醇、山梨酸鉀0.1％、山梨酸0.1％、三乙醇胺、硫酸月桂酯和水。
對于于同時有炎癥/瘙癢和真菌/細菌的各種皮膚疾病，局部乳劑組合物可配制成含有式(I)化合物、式(II)化合物和雙碘喹啉(作為抗真菌藥和抗菌劑)。示例性乳劑每克含有10mg氯替潑諾碳酸乙酯、5-20mgΔ1-皮質(zhì)烯酸和10mg雙碘喹啉，在純水、丙二醇、單硬脂酸甘油酯SE、膽固醇和相關(guān)甾醇、肉豆蔻酸異丙酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟醇、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、山梨酸和聚山梨醇酯20的無油基質(zhì)中。
另一種用于治療具有炎癥/瘙癢和真菌/細菌的疾病的皮膚病局部制劑可配制為含有式(I)化合物、式(II)化合物和氯碘羥喹，其有抗真菌和抗細菌性質(zhì)?？梢詫⑦@些成分配制為，例如，含有3％氯碘羥喹、0.5％或1.0％氯替潑諾碳酸乙酯和分別0.5-2.0％或1.0-4.0％Δ1-皮質(zhì)烯酸甲酯的乳劑、軟膏或洗液。
盡管已經(jīng)以各種優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，技術(shù)人員將會理解可進行各種修改、取代、省略和變化而不脫離本發(fā)明精神。相應(yīng)地，預(yù)期本發(fā)明范圍只被下述的權(quán)利要求范圍限制，包括其等價物。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物包含(a)具有下式的化合物 其中R1為C1-C7烷基；Z為羰基或β-羥基亞甲基；X為Cl或F；而且A環(huán)中的虛線表示1，2-鍵為飽和的或不飽和的；(b)具有下式的化合物 其中R為H或C1-C4烷基；Z1為羰基或β-羥基亞甲基；X1為-O-或-S-；R5為-OH、-OR6、-OCOOR6或-OCOR7，其中R6為C1-C4烷基，R7為C1-C4烷基、氟代甲基或氯代甲基；虛線如上定義；前提條件是當R為C1-C4烷基時，R5為-OH；所述化合物為組合協(xié)同抗炎有效量；式(II)化合物的量足以增強所述式(I)化合物的抗炎活性或作用時間或兩者；前提條件是[3H]-曲安奈德排除出所述聯(lián)合藥物。
2.一種藥物組合物，所述組合物包含(1)組合協(xié)同抗炎有效量的權(quán)利要求1的聯(lián)合藥物；(2)無毒藥物可接受載體，因此適合于局部應(yīng)用；前提條件是[3H]-曲安奈德排除出所述組合物。
3.權(quán)利要求1的聯(lián)合藥物在制備治療局部炎癥反應(yīng)的藥物中的用途。
4.權(quán)利要求1中定義的式(II)化合物的用途，所述化合物用于增強權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的局部抗炎活性和/或作用時間。
5.前述權(quán)利要求任一項的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中式(I)化合物為(a)17α-乙氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(b)11β-羥基-17α-甲氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(c)17α-乙氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(d)17α-丁氧基羰基氧基-11β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(e)11β-羥基-17α-異丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(f)11β-羥基-17α-異丙氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(g)11β-羥基-17α-異丁氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(h)11β-羥基-17α-丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(i)11β-羥基-17α-異丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氟甲酯；(j)11β-羥基-17α-正丙氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；或(k)11β-羥基-17α-甲氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯。
6.權(quán)利要求1-4任一項的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中式(I)化合物中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基，X為氯，Z為β-羥基亞甲基，和/或1，2-鍵為不飽和鍵。
7.前述權(quán)利要求任一項的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中式(I)化合物為氯替潑諾碳酸乙酯。
8.前述權(quán)利要求任一項的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中在式(II)化合物中R5為-OH。
9.前述權(quán)利要求任一項的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中式(II)化合物為(a)11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸；(b)11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸；(c)11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸甲酯；(d)11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸乙酯；(e)11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸甲酯；或(f)11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸乙酯。
10.前述權(quán)利要求任一項的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中式(II)化合物與式(I)化合物的摩爾比為約5∶1至約0.5∶1。
11.前述權(quán)利要求任一項的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中式(I)化合物為氯替潑諾碳酸乙酯，式(II)化合物具有結(jié)構(gòu)式 其中R為H或C1-C4烷基，A環(huán)中的虛線表示1，2-鍵是飽和的或不飽和的。
12.權(quán)利要求11的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中式(IIa)化合物中R為H、甲基或乙基。
13.權(quán)利要求12的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中式(IIa)化合物為11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸或11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸甲酯。
14.權(quán)利要求11-13任一項的聯(lián)合藥物、組合物或用途，其中式(IIa)化合物與氯替潑諾碳酸乙酯的摩爾比率為約5∶1至約0.5∶1。
15.權(quán)利要求2和5-14中任一項的組合物，其中載體為眼可接受的，且所述組合物為眼用組合物，尤其是當該組合物配制為軟膏劑、凝膠劑、滴劑或噴霧劑時。
16.權(quán)利要求2和5-14中任一項的組合物，所述組合物配制成軟膏劑、凝膠劑、洗劑或乳劑；粉劑；滴劑或者噴霧劑；栓劑、滯留型灌腸劑或泡沫劑；可咀嚼或可吸吮的片劑或丸劑；氣溶膠劑；適合口腔吸入的噴霧或粉末制劑；腸胃外或其它可注射劑型；或適用于在上腸道或下腸道中釋放活性成分的口服劑型。
17.一種增強下式化合物的水解穩(wěn)定性的方法 其中R1為C1-C7烷基；Z為羰基或β-羥基亞甲基；X為Cl或F；A環(huán)的虛線表示1，2-鍵為飽和的或不飽和的；所述方法包括使所述式(I)化合物與具有下式的化合物組合 其中Z1為羰基或β-羥基亞甲基；R5為-OH、-OR6、-OCOOR6或-OCOR7，其中R6為C1-C4烷基，R7為C1-C4烷基、氟代甲基或氯代甲基；虛線如上定義；其量足以增強所述式(I)化合物的水解穩(wěn)定性。
18.權(quán)利要求17的方法，其中式(I)化合物為氯替潑諾碳酸乙酯，式(IIb)化合物為11β，17α-二羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸或11β，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸。
全文摘要
描述了方法和組合物，用于增強氯替潑諾碳酸乙酯和其它17α－烷氧基羰基氧基－11β－羥基雄甾－4－烯－3－酮－17β－甲酸鹵代烷基酯類型的溫和抗炎類固醇或相應(yīng)Δ
文檔編號A61P27/02GK1838960SQ200480023143
公開日2006年9月27日 申請日期2004年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月19日
發(fā)明者尼古拉斯·S·博多爾 申請人:尼古拉斯·S·博多爾