專利名稱：用于治療和/或預(yù)防與2型糖尿病有關(guān)的功能障礙的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與2型糖尿病有關(guān)的功能障礙和/或抗胰島素性的治療和/或預(yù)防。
糖尿病和抗胰島素性均是代謝性病癥，它們具有一種主要的共同現(xiàn)象，即高血糖癥。
糖尿病源自胰腺產(chǎn)生胰島素或所產(chǎn)生的胰島素?zé)o效方面的遺傳性和/或獲得性缺陷。這類缺陷最終導(dǎo)致血液中的葡萄糖濃度升高，而血液中葡萄糖濃度升高轉(zhuǎn)而將損壞許多機(jī)體系統(tǒng)，特別是血管和神經(jīng)。
糖尿病有兩種主要形式，即1型和2型。
在1型糖尿病中，主要因胰島被破壞，被侵襲個(gè)體的胰腺不能產(chǎn)生胰島素，其在大多數(shù)情況下似乎是由一些環(huán)境因素如病毒感染所引發(fā)的自身免疫反應(yīng)而造成的。在胰島中和胰島周圍出現(xiàn)嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，胰島數(shù)量和尺寸減小，最終導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生量減少和葡萄糖耐受不良。這種形式多發(fā)于兒童和青少年，但在更大年齡的人群中發(fā)病也越來越多。
2型糖尿病是因機(jī)體不能對(duì)胰腺產(chǎn)生的胰島素的作用適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行響應(yīng)而造成的。其最多發(fā)于成年人，但在青少年中發(fā)病也越來越多。2型糖尿病的胰島在數(shù)量上是正常的或略微減少。胰島內(nèi)淀粉樣多肽的纖維化和沉積是2型糖尿病慢性狀態(tài)的最大特征。
兩種類型的糖尿病均與許多威脅生命的和/或障礙性的疾病有關(guān)。其實(shí)例有結(jié)節(jié)性和彌漫性腎小球硬化，所述疾病可導(dǎo)致慢性腎衰竭。糖尿病易發(fā)生感染，特別是腎盂腎炎。眼睛也可能被糖尿病性視網(wǎng)膜病變所侵襲，該疾病是導(dǎo)致不可逆性失明的主要原因之一。大多數(shù)1型糖尿病患者和許多2型糖尿病患者會(huì)發(fā)生某些種類的背景性(非糖尿病增殖性)視網(wǎng)膜病變。在嚴(yán)重的情況下，新血管形成可導(dǎo)致虹膜與角膜之間或虹膜與晶狀體之間的粘著(粘連)，最終導(dǎo)致伴有失明的繼發(fā)性青光眼。在糖尿病患者中更常見的還有白內(nèi)障。這種白內(nèi)障的高發(fā)性被認(rèn)為是高血糖引起山梨醇蓄積從而導(dǎo)致對(duì)晶狀體的滲透損傷所造成的。
無(wú)論是1型還是2型的糖尿病患者還均表現(xiàn)出早期的和加速的動(dòng)脈粥樣硬化。其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦血管疾病和腎病，最常見的死亡原因是心肌梗塞。外周血管疾病是糖尿病的一個(gè)特殊問題，通過糖尿病性神經(jīng)病的發(fā)展其會(huì)更加嚴(yán)重，導(dǎo)致?lián)p傷傾向。毛霉病是糖尿病患者中另一可怕的并發(fā)癥。涉及部位通常是鼻咽區(qū)域，但感染可擴(kuò)散至面部軟組織和骨骼、眼眶、顱骨和腦。
對(duì)患有糖尿病的個(gè)體的治療一般包括身體活動(dòng)、節(jié)食和/或施用藥物。1型糖尿病患者通常完全依靠胰島素注射存活，需要每天施用胰島素。2型糖尿病患者通常必須嚴(yán)格控制飲食，并且可以另外接受口服抗糖尿病藥，如磺酰脲類、α-葡糖苷酶抑制劑和雙胍類，或者甚至接受胰島素注射，其施用經(jīng)常與嚴(yán)重的副作用和并發(fā)癥有關(guān)。
大多數(shù)人是患有2型糖尿病，他們占世界范圍全部糖尿病病例的約90％。在分子水平上，2型糖尿病的特征是胰島素分泌和胰島素作用二者的缺陷。胰島素分泌缺陷主要涉及餐后從胰腺中釋放胰島素的第一時(shí)相，其中在糖尿病患者中已形成的胰島素被儲(chǔ)存在β-細(xì)胞內(nèi)，但不能釋放入循環(huán)中。實(shí)際上，大多數(shù)2型糖尿病患者對(duì)胰島素的作用表現(xiàn)出抗性以至于為了維持與健康人相似的葡萄糖濃度，2型糖尿病患者需要更高的血漿胰島素濃度。
葡萄糖代謝中的另一類異常是抗胰島素性，即，在機(jī)體組織中對(duì)胰島素作用的敏感性降低，其伴隨有脂類(血脂)代謝紊亂、肥胖和高血壓。已知這一系列異常是一種綜合征，其具有各種名稱，包括X綜合征、死亡四重奏(the Deadly Quartet)和抗胰島素性綜合征。
當(dāng)存在抗胰島素性或胰島素敏感性降低時(shí)，機(jī)體試圖通過從胰腺中分泌更多的胰島素來克服該抗性。當(dāng)胰腺不能維持該胰島素分泌增加時(shí)，則會(huì)發(fā)生2型或非胰島素依賴型糖尿病?？挂葝u素性綜合征(或者可能更準(zhǔn)確地是“多代謝綜合征(the Pluri-Metabolic Syndrome)”)的重要性在于它的后果。通常該綜合征的特征是不同程度的葡萄糖耐受不良、膽固醇和/或甘油三酯水平異常、高血壓和上身肥胖，它們均是導(dǎo)致心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
在用餐后，抗胰島素性患者血液中循環(huán)的葡萄糖升高，其又介導(dǎo)更多胰島素從胰腺中被釋放，直至葡萄糖被細(xì)胞攝取。專家表示11-25％的成年人可能在一定程度上對(duì)胰島素具有抗性。
美國(guó)專利申請(qǐng)No.2003/0004095已經(jīng)建議使用乳蛋白質(zhì)水解物改善糖尿病患者的葡萄糖代謝或控制血糖響應(yīng)。根據(jù)該文件，乳蛋白質(zhì)水解物、特別是酪蛋白糖巨肽(caseinoglycomacropeptide)能誘導(dǎo)GLP-1的釋放，GLP-1是一種能加強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌以及刺激胰島素原基因表達(dá)和胰島素原生物合成的肽。然而，已知乳蛋白質(zhì)水解物具有令人不愉快的苦味，其可不利地影響患者對(duì)基于這些產(chǎn)品的給藥方案的依從性。
由于世界范圍被侵襲人群的數(shù)量不斷增加以及社會(huì)生活方式的改變，在本領(lǐng)域中需要提供另外的可用于預(yù)防、治療和/或改善與2型糖尿病有關(guān)的疾患和/或抗胰島素性的手段。而且，這類手段應(yīng)當(dāng)基本上不具有眾所周知的許多口服抗糖尿病藥的不利副作用，并且應(yīng)當(dāng)易于使用。
本發(fā)明提供了一種通過施用有效量的含完整乳清蛋白的組合物來治療、預(yù)防和/或改善與2型糖尿病有關(guān)的代謝性功能障礙和疾患的方法。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與消化更緩慢并且誘導(dǎo)溫和但延長(zhǎng)平臺(tái)期的高氨基酸血癥的蛋白質(zhì)如酪蛋白(Boirie等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，9414930-5)不同，完整乳清蛋白誘導(dǎo)急劇但短時(shí)的血漿氨基酸升高。
以組合物的總干燥重量為基礎(chǔ)，完整乳清蛋白可以在組合物中存在的量為約1至90重量％，優(yōu)選5至70重量％，更優(yōu)選11至60重量％，甚至更優(yōu)選21至40重量％，最優(yōu)選約25至35重量％。優(yōu)選的乳清蛋白是甜乳清蛋白(sweet whey protein)。
已發(fā)現(xiàn)在被2型糖尿病患者使用后完整乳清蛋白具有特定作用。根據(jù)所進(jìn)行的研究，正如通過胰島素原、胰島素和C-肽的最大血漿濃度和生物利用度升高所測(cè)得的那樣，完整乳清蛋白顯著增加胰島素的產(chǎn)生和/或分泌。C-肽來自由胰島素原形成生物學(xué)活性的胰島素的過程，它作為一個(gè)指示物顯示在個(gè)體中產(chǎn)生了多少胰島素。C-肽被認(rèn)為是β-細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生量的最準(zhǔn)確的指示物。換言之，完整乳清蛋白改善餐后的胰島素血癥，幫助恢復(fù)糖尿病患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)膳食的胰島素響應(yīng)的第一時(shí)相，因此，由膳食碳水化合物所引起的餐后胰島素血癥的動(dòng)力學(xué)可被這類蛋白質(zhì)準(zhǔn)確調(diào)控。
本發(fā)明的組合物對(duì)于目前未患抗胰島素性或2型糖尿病但由于高危險(xiǎn)飲食或基因遺傳缺陷而屬于具有罹患任何所述病癥危險(xiǎn)的目標(biāo)群的大部分人群而言也是非常值得關(guān)注的。而且，由于胰島素是肌肉質(zhì)量維持和增長(zhǎng)所必需的同化激素，所以對(duì)于其它人群例如正在從導(dǎo)致肌肉衰竭(muscledepletion)的疾病或創(chuàng)傷中恢復(fù)的患者、運(yùn)動(dòng)人群或老年人而言，餐后胰島素血癥的改善也是非常值得關(guān)注的。因此，餐后高胰島素血癥有助于促進(jìn)運(yùn)動(dòng)人群肌肉質(zhì)量增加，對(duì)患有肌肉衰竭的患者有幫助，且有助于老年人的肌肉維持。
上述組合物當(dāng)然也可以用于制備所謂的功能食品或藥用組合物。
如果提供每千克體重至少0.1g完整乳清蛋白，更優(yōu)選每千克體重0.5至0.8g完整乳清蛋白，例如在標(biāo)準(zhǔn)膳食、特別是包含碳水化合物的標(biāo)準(zhǔn)膳食過程中、之前或之后提供，可獲得特別好的結(jié)果。所述標(biāo)準(zhǔn)膳食是包含至少150kcal、更優(yōu)選至少250kcal的任何膳食。
組合物優(yōu)選腸內(nèi)施用，例如以粉末、液體濃縮物或即飲型飲料的形式腸內(nèi)施用。組合物可直接使用或與各種食物混合使用，特別是即用型快餐、奶制品或飲料，或可用于制備口服或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組合物或果汁。
本發(fā)明的組合物當(dāng)然可包含其它常規(guī)成分，例如維生素和礦物質(zhì)、膳食纖維、脂肪、食品添加劑等。
特別地，維生素和礦物質(zhì)可以存在的量為30％至150％ US RDA(美國(guó)推薦(日)膳食許可量)/日劑量。此外，如果需要，營(yíng)養(yǎng)組合物中可以包含一種或多種食品級(jí)乳化劑，如雙乙酰酒石酸單-和二-甘油酯、卵磷脂和單-或二-甘油酯或它們的混合物。類似地，也可以包含合適的可食用的鹽和/或穩(wěn)定劑。
如果需要，可以包含可溶性或不可溶性纖維。
如果包含脂類源，則以組合物的總能量為基礎(chǔ)，其優(yōu)選構(gòu)成約5％至40％能量(以卡路里測(cè)量)；優(yōu)選地，約10％至20％能量?？梢允褂萌魏魏线m的脂肪或脂肪混合物。植物脂肪是特別合適的，例如豆油、棕櫚油、椰子油、紅花油、葵花油、玉米油、低芥酸菜子油、卵磷脂等。如果需要，也可以加入動(dòng)物脂肪如乳脂。
如果包含碳水化合物源，則以組合物的重量為基礎(chǔ)，其優(yōu)選構(gòu)成小于10重量％，優(yōu)選小于5重量％，最優(yōu)選小于1重量％。對(duì)于一些應(yīng)用，例如即用型飲料，基本上不含或包含小于5重量％單糖的組合物是有利的。如果存在單糖，則葡萄糖半乳糖和塔格糖各自優(yōu)選占單糖的小于40重量％，更優(yōu)選小于10重量％，甚至更優(yōu)選小于1重量％。然而，在其它應(yīng)用例如即用型快餐中，包含碳水化合物源可能是有利的，以組合物的總能量為基礎(chǔ)，碳水化合物的量?jī)?yōu)選提供1至70％、更優(yōu)選25至45％的能量。
也可以包含無(wú)熱量的甜味劑、矯味劑和可食用的著色劑。
一個(gè)特別有利的實(shí)施方案包括液體組合物，如基于果汁、蔬菜汁、水、等張飲料、充氣調(diào)味飲料(carbonated flavoured drink)、軟飲料、茶、咖啡、奶制品、肉和/或蔬菜湯或其混合物的即用型飲料，如果需要，所述飲料中可添加礦物質(zhì)、維生素和/或碳酸。包含水果或蔬菜汁的飲料還提供含維生素、礦物質(zhì)或甚至酶的優(yōu)勢(shì)，并且為本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物提供有利的互補(bǔ)作用。特別地，所述的汁如橙汁、蘋果汁、菠蘿汁、葡萄柚汁、檸檬汁、白檸檬汁、芒果汁、西番蓮果汁、接骨木果汁、酸果蔓汁、醋栗汁、葡萄汁、番茄汁、胡蘿卜汁或其組合可以形成即用型飲料的基礎(chǔ)。
以液體組合物的總重量為基礎(chǔ)，液體組合物可以包含11至97重量％、優(yōu)選21至80重量％、最優(yōu)選61至75重量％的任何上述的汁、飲料、水或其混合物，以及3至89重量％、優(yōu)選20至79重量％、最優(yōu)選25至39重量％的本發(fā)明的組合物。
液體組合物優(yōu)選包含1至20重量％的完整乳清蛋白，更優(yōu)選包含5至12重量％的完整乳清蛋白。
有利地，本發(fā)明的飲料每100g流體制劑遞送1-150kcal、優(yōu)選21-100kcal、更優(yōu)選31-50kcal。例如，與標(biāo)準(zhǔn)膳食伴隨使用的飲料可以例如提供每個(gè)劑量(即，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)膳食)40至60g完整乳清蛋白。
當(dāng)然，使用者也可以通過將本發(fā)明的組合物(例如，根據(jù)包裝上的說明)與自選的飲料混合來制備這類飲料。
或者，可將本發(fā)明的組合物添加入食品中。例如，發(fā)酵乳、酸奶、新鮮奶酪、粗制乳(renneted milk)、甜食棒(confectionery bar)、早餐谷物食品片或棒、飲料、奶粉、豆制品、非乳類發(fā)酵產(chǎn)品或用于臨床營(yíng)養(yǎng)的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。在這種情況下，以食品的總重量為基礎(chǔ)，所加入的組合物量?jī)?yōu)選為至少0.5重量％，更優(yōu)選11至40重量％。
以上所詳述的食品或飲料可提供這樣的益處，即它們可以被人、特別是患有2型糖尿病的人在餐前短時(shí)間內(nèi)、進(jìn)餐過程中或餐后短時(shí)間內(nèi)使用，并且為改善餐后胰島素血癥提供了一種簡(jiǎn)單的解決方法。因此，本發(fā)明的組合物可能有助于顯著提高大量人群的生活質(zhì)量。
本發(fā)明的組合物也可以用于制備腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，特別是用于患有肌肉衰竭的患者或者用于幫助維持肌肉的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑。
本發(fā)明的組合物可被設(shè)計(jì)用于人使用和用于伴侶動(dòng)物(companionanimal)、特別是犬和貓使用。
本發(fā)明的所有前述產(chǎn)品均可提供這樣的益處，即預(yù)計(jì)它們可容易地被使用者接受，因?yàn)樗鼈兪且员娝苤臓I(yíng)養(yǎng)成分為基礎(chǔ)進(jìn)行配制的，所述營(yíng)養(yǎng)成分被證明基本上沒有不希望的副作用。而且，本發(fā)明的組合物基本上沒有令人不愉快的味道，可定期使用，例如每天使用。
另一方面，本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防代謝性功能障礙和/或改善與2型糖尿病有關(guān)的疾患或抗胰島素性的方法，其包括施用有效量的完整乳清蛋白。
以下實(shí)施例僅以舉例說明的方式給出，不應(yīng)將其曲解為對(duì)本申請(qǐng)主題內(nèi)容的限制。
實(shí)施例1蛋白質(zhì)對(duì)胰島素響應(yīng)的影響本實(shí)施例證明了蛋白質(zhì)消化速率的作用并比較了完整乳清蛋白與酪蛋白的作用。
使用了下列縮寫Cmax為化合物的最大血漿濃度，Tmax為達(dá)到Cmax的時(shí)間，AUC為血漿濃度-時(shí)間曲線下面積，p為治療效果。
施用了下列方案·用甜乳清蛋白分離物(isolate)(Lacprodan DI-9224，Arla Foods，Denmark)治療，所述甜乳清蛋白分離物是一種可提供快速水解速率的蛋白質(zhì)(下文用代碼“S1”表示)；·用膠束酪蛋白(Promilk 852B，Ingredia Lactoprosperité AG，瑞士)治療，所述膠束酪蛋白是一種可提供基本上慢蛋白質(zhì)消化速率的對(duì)比蛋白質(zhì)(下文用代碼“S2”表示)；每種方案均為蛋白質(zhì)粉末，并且通過將100g蛋白質(zhì)粉末與900g水混合來重構(gòu)成液體形式。每100g該溶液遞送40kcal和10g蛋白質(zhì)。制劑劑量取決于患者的體重7g液體制劑/kg體重(BW)(0.7g蛋白質(zhì)/kg BW)。其作為供試膳食(6kcal/kg BW；38％碳水化合物，15％脂類和47％蛋白質(zhì))的一部分被施用。為了獲得高胰島素響應(yīng)以進(jìn)行產(chǎn)品區(qū)分，將蛋白質(zhì)溶液與碳水化合物和脂類(面包和巧克力涂味品)一起攝入，蛋白質(zhì)的量較高(約蛋白質(zhì)日需要量的2/3)。
研究方案本研究被設(shè)計(jì)為雙盲、單中心、探索性、隨機(jī)和對(duì)照交叉臨床試驗(yàn)。已經(jīng)在Centro Antidiabetico，Azienda Ospedaliera de Padova，意大利進(jìn)行了該研究。受試者為2型糖尿病患者。對(duì)患者和研究人員而言治療均是盲態(tài)的?；颊呓邮芨髦委熞淮?，在各治療之間存在一個(gè)至少2周的洗脫期。
該研究是在兩種性別的31至65歲的2型糖尿病患者中進(jìn)行的，所述患者來自門診患者的糖尿病個(gè)體，他們定期在Padova的AziendaOspedaliera的Centro Antidiabetico接受診視。
入選標(biāo)準(zhǔn)是患病3年以上；內(nèi)源性胰島素分泌缺陷[靜脈內(nèi)施用胰高血糖素后C-肽響應(yīng)峰≤3mg/ml]；年齡30-65歲；18kg/m2＜BMI(體重指數(shù))＜30kg/m2；已經(jīng)獲得他/她的知情同意；進(jìn)行節(jié)食和/或OHA(口服降血糖藥)治療。
排除標(biāo)準(zhǔn)是用胰島素治療者；具有中度至重度腎或肝功能不全、呼吸衰竭或心力衰竭、糖尿病以外的內(nèi)分泌病和引起吸收不良的重大胃腸道疾病的患者；預(yù)計(jì)不能遵從治療的患者；目前正在參加或者在本研究開始前的過去3個(gè)月中已參加其它臨床試驗(yàn)者。
每名受試者以隨機(jī)順序使用兩種供試治療各一次。試驗(yàn)期持續(xù)一天。試驗(yàn)當(dāng)天之前24小時(shí)和試驗(yàn)當(dāng)天期間，患者必須中斷OHA治療。在試驗(yàn)當(dāng)天，患者在頭天晚上禁食后來到醫(yī)院。在患者臂部放置留置導(dǎo)管并取兩份基底血樣后，患者使用供試膳食。供試膳食包含含有治療物之一的液體制劑。血樣采集在供試膳食攝入的-10、0、10、20、30、60、90、120、150和180分鐘進(jìn)行。
數(shù)據(jù)采集、處理和驗(yàn)證采集下列數(shù)據(jù)試驗(yàn)期·血液參數(shù)對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)期，采集血液達(dá)190分鐘(使用供試膳食之前采集2個(gè)樣品，使用供試膳食之后采集8個(gè)樣品)。然后，測(cè)定下列血漿參數(shù)·氨基酸?；撬幔於彼?，蘇氨酸，絲氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，脯氨酸，甘氨酸，丙氨酸，瓜氨酸，纈氨酸，胱氨酸，蛋氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，鳥氨酸，賴氨酸，組氨酸和精氨酸。
·激素和代謝物胰島素原，胰島素，GLP-1，GIP，胰高血糖素，葡萄糖，C-肽，甘油三酯和總膽固醇。
·人體測(cè)量使用供試膳食之前即刻的體重和身高。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法試驗(yàn)方案中所計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用線性混合影響模型對(duì)主要和次要結(jié)果進(jìn)行分析，以兩種治療和性別作為固定影響，并且以受試者作為隨機(jī)影響。結(jié)果包括均值±標(biāo)準(zhǔn)差和均值差異的95％置信區(qū)間。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)中的拒絕水平等于5％(p＝0.05)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析是采用SAS軟件(版本8.2)進(jìn)行的。
動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算AUC為血漿濃度-時(shí)間曲線下面積。它通過梯形法如下進(jìn)行計(jì)算AUC=12Σi=1n-1(Ti+1-Ti)(Ci+1+Ci-2B)]]>Ti為第i個(gè)時(shí)間值，Ci為第i個(gè)濃度值，n為時(shí)間值的數(shù)量，B為基線值。
動(dòng)力學(xué)參數(shù)是采用NCSS2000軟件計(jì)算的。
結(jié)果依從性對(duì)于每種供試膳食，面包、巧克力涂味品和蛋白質(zhì)飲料的平均量為面包27.46±3.97g，巧克力20.85±3.00g，蛋白質(zhì)飲料487±70g。
主要結(jié)果血漿C-肽由各治療得到的C-肽的動(dòng)力學(xué)參數(shù)[AUC(0-180分鐘)，Cmax和Tmax]總結(jié)于表2中。
表1-aC-肽的AUC(0-180分鐘)I(ng/ml)*分鐘]
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值的95％置信區(qū)間；SE均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差；SD(標(biāo)準(zhǔn)差)；CI(置信區(qū)間)。
各治療之間的生物利用度[AUC(0-180分鐘)]有顯著性差異。治療[S2；“酪蛋白”]的AUC顯著低于[S1；“乳清蛋白”](p＝0.002)。
表1-bC-肽的Cmax[ng/ml]
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值的95％置信區(qū)間；SE均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差；SD(標(biāo)準(zhǔn)差)；CI(置信區(qū)間)。
各治療之間的C-肽的Cmax，即最大血漿濃度有顯著性差異。治療[S2；“酪蛋白”]的Cmax顯著低于[S1；“乳清蛋白”](p＝0.015)。
表1-c達(dá)到C-肽的Cmax的Tmax[分鐘]
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值的95％置信區(qū)間；SE均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差；SD(標(biāo)準(zhǔn)差)；CI(置信區(qū)間)。
各治療之間的Tmax，即達(dá)到C-肽的最大血漿濃度Cmax的時(shí)間無(wú)顯著性差異(p＝0.43)。
次要結(jié)果激素和代謝物胰島素原胰島素原是胰島素的前體，其在C-肽裂解后和S-S橋接形成后獲得。各治療的胰島素原的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC(0-180分鐘)，Cmax和Tmax)總結(jié)于表2中。
表2胰島素原的動(dòng)力學(xué)參數(shù)
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值差異的95％置信區(qū)間。
在1-180分鐘，治療[S2；“酪蛋白”]的胰島素原的血漿含量(生物利用度)和胰島素原的Cmax與治療[S1；“乳清蛋白”]無(wú)顯著性差異。各治療之間的胰島素原的Tmax無(wú)顯著性差異(p＝0.07)。
胰島素由各治療得到的胰島素的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC(0-180分鐘)，Cmax和Tmax)總結(jié)于表3中。
表3胰島素的動(dòng)力學(xué)參數(shù)
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值差異的95％置信區(qū)間。
在0-180分鐘，治療[S2；“酪蛋白”]的胰島素的血漿含量(生物利用度)與治療[S1；“乳清蛋白”]無(wú)顯著性差異。治療[S2；“酪蛋白”]的胰島素的Cmax顯著低于治療[S1；“乳清蛋白”](p＝0.014)。各治療之間的胰島素的Tmax無(wú)顯著性差異(p＝0.86)。
胰高血糖素胰高血糖素是一種在胰腺中形成的多肽激素。由各治療得到的胰高血糖素的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC(0-180分鐘)，Cmax和Tmax)總結(jié)于表4中。
表4胰高血糖素的動(dòng)力學(xué)參數(shù)
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值差異的95％置信區(qū)間。
在0-180分鐘，治療[S1]和[S2]的胰高血糖素血漿含量(生物利用度)無(wú)顯著性差異(p＝0.13)。治療[S1]和[S2]的胰高血糖素的Cmax無(wú)顯著性差異(p＝0.10)。各治療之間的胰高血糖素的Tmax無(wú)顯著性差異(p＝0.29)。
由上述結(jié)果可以明顯看出，乳清蛋白治療對(duì)胰高血糖素—一種可能引起不希望的血糖升高的激素—無(wú)顯著影響。
葡萄糖由各治療得到的葡萄糖的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC(0-180分鐘)，Cmax和Tmax)總結(jié)于表5中。
表5葡萄糖的動(dòng)力學(xué)參數(shù)
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值差異的95％置信區(qū)間。
在0-180分鐘，各治療之間的葡萄糖血漿含量(生物利用度)和葡萄糖的Cmax、葡萄糖的Tmax均無(wú)顯著性差異(p＝0.66)。
GIP(腸抑胃肽)GIP(腸抑胃肽)是一種抑制胰島素釋放的胃腸道激素。由三種治療得到的GIP的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC(0-150分鐘)，Cmax和Tmax)總結(jié)于表6中。
表6GIP的動(dòng)力學(xué)參數(shù)
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值差異的95％置信區(qū)間。
在0-150分鐘，各治療之間的GIP血漿含量(生物利用度)、GIP的Cmax、GIP的Tmax均無(wú)顯著性差異(p＝0.61)。
GLP-1(胰高血糖素樣多肽)GLP-1是一種胃腸道激素，已有報(bào)道稱它可刺激胰腺的β-細(xì)胞釋放胰島素。
由各治療得到的GLP-1的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC(0-150分鐘)，Cmax和Tmax)總結(jié)于表7中。
表7GLP-1的動(dòng)力學(xué)參數(shù)
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值差異的95％置信區(qū)間。
在0-150分鐘，治療[S1]和[S2]的GLP-1血漿含量(生物利用度)無(wú)顯著性差異(p＝0.05)。各治療之間的GLP-1的Cmax無(wú)顯著性差異(p＝0.09)。各治療之間的GLP-1的Tmax無(wú)顯著性差異(p＝0.32)。
總膽固醇由各治療得到的總膽固醇的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC(0-180分鐘)，Cmax和Tmax)總結(jié)于表8中。
表8總膽固醇的動(dòng)力學(xué)參數(shù)
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值差異的95％置信區(qū)間。
在0-180分鐘，治療[S1]和[S2]之間的總膽固醇的血漿含量(生物利用度)無(wú)顯著性差異(p＝0.62)。治療[S1]和[S2]之間的膽固醇的Cmax無(wú)顯著性差異(p＝0.59)。各治療之間的膽固醇的Tmax無(wú)顯著性差異(p＝0.33)。
本實(shí)施例表明施用完整乳清蛋白與血液中膽固醇水平方面的負(fù)性作用無(wú)關(guān)。
甘油三酯由各治療得到的甘油三酯的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC(0-180分鐘)，Cmax和Tmax)總結(jié)于表9中。
表9甘油三酯的動(dòng)力學(xué)參數(shù)
均值±標(biāo)準(zhǔn)差；[]均值差異的95％置信區(qū)間。
在0-180分鐘，治療[S1]和[S2]之間的甘油三酯的血漿含量(生物利用度)無(wú)顯著性差異(p＝0.96)。治療[S1]和[S2]之間的甘油三酯的Cmax無(wú)顯著性差異(p＝0.36)。各治療之間的甘油三酯的Tmax無(wú)顯著性差異(p＝0.69)。
本實(shí)施例表明施用完整乳清蛋白與血液中甘油三酯水平方面的負(fù)性作用無(wú)關(guān)。
實(shí)施例2用于本發(fā)明的組合物由甜乳清蛋白分離物制備了含有乳清蛋白、能量密度為4.6KJ/ml和9％(p/v)蛋白質(zhì)的腸內(nèi)組合物。在約50-55℃的溫度下，將500g甜乳清蛋白分離物、250g麥芽糖糊精、20g無(wú)熱量甜味劑、20.3g檸檬酸三鉀·H2O、9.2g MgCl2.6H2O和5.8g氯化鈉分散在4.7Kg軟化水中。將pH調(diào)節(jié)至6.8，然后加入300g脂肪相，從而使分散物的總重量為5Kg。將分散物勻化并滅菌。所得組合物具有令人愉快的甜味。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本文中所述的當(dāng)前優(yōu)選實(shí)施方案的各種變化和調(diào)整對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。這類變化和調(diào)整可以在不背離本發(fā)明主旨和范圍并且不減少其現(xiàn)有優(yōu)點(diǎn)的情況下做出。因此，旨在表明這類變化和調(diào)整均被所附的權(quán)利要求涵蓋。
權(quán)利要求
1.包含完整乳清蛋白的組合物在制備營(yíng)養(yǎng)和/或藥用組合物中的用途，所述營(yíng)養(yǎng)和/或藥用組合物用于治療、預(yù)防和/或改善與2型糖尿病有關(guān)的代謝性功能障礙和疾患。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中乳清蛋白為甜乳清蛋白。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中以組合物的總干燥重量為基礎(chǔ)，組合物中蛋白質(zhì)的量為1至90重量％，優(yōu)選5至70重量％，更優(yōu)選11至50重量％，甚至更優(yōu)選21至40重量％，最優(yōu)選約25至35重量％。
4.根據(jù)以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，該用途是用于改善餐后胰島素血癥、刺激胰島素產(chǎn)生和/或降低血糖水平的用途。
5.治療、預(yù)防和/或改善與2型糖尿病有關(guān)的代謝性功能障礙或疾患的方法，該方法包括施用有效量的含有完整乳清蛋白的組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中完整乳清蛋白的施用量為每千克體重0.1至0.8g完整乳清蛋白。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物用于治療、預(yù)防和/或改善與2型糖尿病有關(guān)的代謝性功能障礙和抗胰島素性的用途，所述組合物包含完整乳清蛋白，還涉及營(yíng)養(yǎng)或藥用組合物以及功能食品。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1835760SQ200480023200
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者C·L·加里奇亞－羅德納斯, M·丹然, P·特薩里, J·B·格爾曼 申請(qǐng)人:雀巢技術(shù)公司