專利名稱：用于治療和預防1型和2型糖尿病的5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧雜*-4-甲酸酰胺和2 ...的制作方法
用于治療和預防1型和2型糖尿病的5-氧代-2，3，4，5-四 氫-苯并[B]氧雜革-4-甲酸酰胺和2，3- 二氫-苯并[B]
氧雜萆-4-甲酸酰胺
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有有價值的性質(zhì)的新化合物、特別是可以用于制備藥物的那些。本發(fā)明涉及可用于治療和/或預防受葡糖激酶活性的水平不足所介導的疾病如 糖尿病的化合物以及制備這類化合物的方法。還提供了治療以葡糖激酶活性的激活不足為 特征或者可以通過激活葡糖激酶進行治療的疾病和紊亂的方法，該方法包括施用有效量的 本發(fā)明的化合物。因此，鑒別特異性地激活、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控葡糖激酶的信號轉(zhuǎn)導的小化合物是可 期望的并且是本發(fā)明的目的。此外，本發(fā)明的目的還有制備用于預防和/或治療1和2型 糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病的新化合物。出人意料的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜萆_4_甲酸 酰胺和2，3-二氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸酰胺可激活葡糖激酶；因此，這些化合物尤其 適于預防和治療1和2型糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及 其鹽具有非常有價值的藥理性質(zhì)而又耐受良好。特別是它們顯示出葡糖激酶激活作用。因此，本發(fā)明涉及在治療和/或預防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的 本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途以 及治療所述疾病的方法，所述方法包括將一種或多種本發(fā)明的化合物施用于需要這類施用 的患者。宿主或患者可以屬于任意哺乳動物種屬，例如靈長類，特別是人；嚙齒類，包括小 鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；犬；貓等。動物模型是實驗研究所感興趣的，在這些實驗研究中 它們提供了用于治療人類疾病的模型。糖尿病(DM)是通常與肥胖癥有關(guān)的進行性疾病，它以胰島素不足和抗胰島素性 或者此二者為特征?？崭购筒秃笱巧?，使患者暴露于急性和慢性并發(fā)癥(微血管和大 血管)，從而導致眼盲、腎衰竭、心臟病、中風和切斷術(shù)。已經(jīng)證明改善血糖控制可降低這些 并發(fā)癥的風險。由于該疾病的進行性性質(zhì)，所以有必要進行進展性治療策略來維持血糖控 制。有兩種形式的糖尿病1型或幼年型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)以及2型或 成年型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。由于合成和分泌胰島素的胰腺β細胞被 免疫性破壞，1型糖尿病患者具有絕對的胰島素不足。2型糖尿病在病因?qū)W上更復雜并且以 相對胰島素不足、胰島素作用降低和抗胰島素性為特征。早發(fā)性NIDDM或年輕人成年型糖 尿病(MODY)都具有在中年期發(fā)病的NIDDM的最常見形式的很多特征(Rotter等人，1990)。 對MODY而言已經(jīng)觀察到清楚的遺傳方式(常染色體顯性)。在MODY家族中已經(jīng)鑒別出至 少3種不同的突變(Bell等人，1996)。通過在人(M0DY-2)中葡糖激酶(GK)突變體與糖尿病的聯(lián)系和通過在轉(zhuǎn)基因小鼠 和基因敲除小鼠中葡萄糖代謝的改變，已經(jīng)證明了葡糖激酶(GK)在葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的重要性(Froguel 等人，2003 ；Bali 等人，1995，Postic 等人，1999)。GK (還稱為己糖激酶IV或D)是使葡萄糖代謝為葡萄糖6-磷酸的四種己糖激酶同 工酶之一 [Wilson，2004]。已知GK在神經(jīng)/神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、肝細胞和胰細胞中表達，并 且在全身內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著中心作用[Matschinsky等人，1996 ；2004]。GK作為用于控制血 糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的葡萄糖感受器通過促進胰腺β-細胞分泌胰島素和肝臟中的葡萄糖代謝、而且 還通過促進L-細胞分泌GLPl而發(fā)揮著重要作用。在下丘腦弓形核(ARC)中感受葡萄糖的 β -細胞可以依賴于GK來發(fā)現(xiàn)葡萄糖的升高和促進葡萄糖引起的胰島素分泌。多種作用機制表明，GK激活劑在糖尿病和肥胖患者中將通過改善全身葡萄糖意識 而發(fā)揮其生物作用，這提供了 GK活性增強將是代謝性紊亂的新治療策略的合理期望。預期 GK激活劑將恢復適當?shù)囊认偌に睾湍c降血糖素分泌以及抑制肝葡萄糖生成而不引起嚴重 的低血糖。文獻目錄Wilson JE 己糖激酶基因家族.在《葡糖激酶和血糖疾病從基礎(chǔ)到新的治療》 (Glucokinase and Glycemic Disease :From Basics to Novel Therapeutics)中.Front Diabetes.第 16 卷· Matschinsky FM, Magnuson MA 編輯·巴塞爾，Karger，2004Matschinsky, F. M. Diabetes 1996，45，223—41.Matschinsky F. Μ. ；Magnuson Μ. Α.編輯.《葡糖激酶和血糖疾病從基礎(chǔ)到新的 治療》，巴塞爾Karger，2004Rotter 等人，《糖尿病(1990)理論和實踐》(Diabetes mellitus (1990) =Theory 和 practice)，Rifkin 和 Porte 編輯，NY, 378-413Bell 等人，1996Froguel 等人，2003Bali 等人，1995Postic 等人，1999發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I化合物
權(quán)利要求
下式I化合物其中R1至R4相互自主地指H、A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，Y可以存在或不存在，如果存在的話，表示H、A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，X當Y存在時表示O，當Y不存在時表示H；表示單鍵或雙鍵；R6至R9相互自主地表示H、A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，R10至R12相互自主地表示H、A、Ar或Het；A表示未取代的或者被＝S、＝NR10(亞胺)和/或＝O(羧基)單、二或三取代的具有1 10個碳原子的支鏈或直鏈烷基，其中一個、兩個或三個CH2基團被O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHet和/或被 CH＝CH 基團替換和/或1 7個氫原子被F和/或Cl替換，或未取代的或者被＝S、＝NR10(亞胺)和/或＝O(羧基)單、二或三取代的具有3 7個碳原子的環(huán)狀烷基，其中1 7個氫原子可以被F、Cl、OR10、SOnR11和/或NR10R11替換；Ar表示未取代的或者被A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar相互自主地單、二或三取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基；Het表示單核或雙核的具有1 4個N 、O 和/或S 原子的飽和或不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar、＝S、＝NR10和/或＝O單取代或相互自主地二、三或四取代；Hal指F、Cl、Br或I；n是0、1或2，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。FPA00001213200800011.tif,FPA00001213200800012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于具有式(Ia)，
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于具有下式(Ib)，
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中:R\R4、R5、R6和R7是H，R2是Hal, R3是 Hal、A、Ar或OAr，R8和R9優(yōu)選是H或A，X優(yōu)選為0，且Y優(yōu)選為H ；及其可藥用的衍生物、 鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2是F或Cl。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R3的Ar如果存在的話被C1、F、乙基或苯基取代；及 其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Ar是被Hal、優(yōu)選F取代的苯基；及其可藥用的衍生 物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R8和R9是甲基；及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、 互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中Het指吡啶基或噻唑基；及其可藥用的衍 生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
10.化合物，選自7，8-二氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸吡 啶-2-基酰胺、8-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、 8-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸吡啶_2_基酰胺、2，3- 二氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸吡啶-2-基酰胺、8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革 -4-甲酸吡啶-2-基酰胺、5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革,_4_甲酸吡啶-2-基 酰胺、8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑_2_基酰胺、7，8-二 氯-5-氧代_2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、8-乙基_5_氧 代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、7-氯-5-氧代_2，3，4，5-四 氫-苯并[b]氧雜萆-4-甲酸吡啶-2-基酰胺、7-氯-5-氧代_2，3，4，5-四氫-苯并[b] 氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、7-甲氧基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜萆 -4-甲酸吡啶-2-基酰胺、8- (4-氟-苯基)-3，3- 二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并 [b]氧雜革-4-甲酸吡啶-2-基酰胺、5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革_4_甲酸噻 唑-2-基酰胺、5-氧代-7-苯氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革_4_甲酸吡啶_2_基 酰胺、8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜簞-4-甲酸吡 啶-2-基酰胺、8-乙基-3，3-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸 吡啶-2-基酰胺和2，3- 二氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺；及其可藥用的衍 生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
11.如下制備式(I)化合物的方法使式II化合物
12.權(quán)利要求1-10任一項的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和 立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述的藥物用于治療1型和2型糖尿病、肥胖癥、神 經(jīng)病和/或腎病。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述疾病是糖尿病。
15.權(quán)利要求1-10的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異 構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療其中葡糖激酶的 激活被指示的疾病。
16.藥物，包含至少一種權(quán)利要求1-10中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及包含至少一種其它藥物活 性成分。
17.由如下的單獨藥包組成的套件(藥盒)(a)有效量的權(quán)利要求1-10中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶 劑合物、鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作葡糖激酶激活劑來治療糖尿病和肥胖癥的新的通式(I)化合物。
文檔編號C07D417/12GK101959879SQ200980107273
公開日2011年1月26日 申請日期2009年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月1日
發(fā)明者C·查隆, C·薩爾, J·格萊茨, L·T·布格多夫, N·拜爾, U·埃姆德 申請人:默克專利有限公司