專利名稱：：用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失的組織蛋白酶k抑制劑和二膦酸鹽/酯...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含某些類型的二膦酸鹽/酯和某些類型的組織蛋白酶K抑制劑的藥物制劑，該藥物制劑特別是可用于預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失和骨丟失疾病如骨質(zhì)疏松癥或癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失(例如由化療方案、骨髓移植術(shù)后的骨、性激素消耗劑，如雙側(cè)睪丸切除術(shù)/卵巢切除術(shù)(手術(shù)性閹割)、用于絕經(jīng)前的乳癌或前列腺癌(化學(xué)性閹割)的LHRH類似物(analoga)、患有乳癌的女性化療誘導(dǎo)的絕經(jīng)、向患有乳癌的絕經(jīng)前的婦女的LHRH治療中加入芳香酶抑制劑(例如來(lái)曲唑)或者作為患有乳癌的絕經(jīng)后婦女的獨(dú)立治療的芳香酶抑制劑治療誘導(dǎo)的。在這些情況中，本發(fā)明將已經(jīng)很低的性激素水平降低至幾乎不可檢測(cè)的水平)。二膦酸鹽/酯被廣泛用于抑制涉及過(guò)量骨再吸收的許多良性和惡性疾病中的破骨細(xì)胞活性。這些焦磷酸酯類似物不僅降低了與骨骼有關(guān)事件(例如骨折、放療需要、脊髓受壓、惡性腫瘤的高鈣血癥)的發(fā)生率，而且還為患者提供了另外的臨床益處(例如，減少疼痛)并且有改善存活性的可能。二膦酸鹽/酯能阻止體內(nèi)骨再吸收；已經(jīng)在骨質(zhì)疏松癥、骨量減少、骨佩吉特氏病、腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥(TIH)的治療中并且最近在得自實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移瘤(BM)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)的骨損害的治療中證明了二膦酸鹽/酯的治療效力。但是，人們?nèi)匀粵](méi)有完全了解二膦酸鹽/酯抑制骨再吸收的機(jī)理，其似乎隨著所研究二膦酸鹽/酯的不同而不同。證據(jù)已經(jīng)表明二膦酸鹽/酯與骨的羥磷灰石結(jié)晶強(qiáng)烈結(jié)合，從而降低了骨翻轉(zhuǎn)和再吸收、降低了血液中羥脯氨酸或堿性磷酸酶的水平、并且還抑制了破骨細(xì)胞的形成、募集、活化和活性。對(duì)組織蛋白酶K(catK；也被稱為組織蛋白酶O和組織蛋白酶O2)進(jìn)行了克隆，發(fā)現(xiàn)其特定地在破骨細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)(ShiG.-P.，等人，1995，F(xiàn)EBSLett.357129-134；InokaT.，等人，1995，Biochem.Biophys.Res.Commun.20689-96；LiY.，等人，1995，J.BoneMiner.Res.101197-1202；BrommeD.等人，1995，Biol.Chem.Hoppe-Seyler376379-384；Tezuka，K等人，1994，JBiolChem2691106-1109)。在克隆的同時(shí)，特征為具有骨再吸收降低的骨硬化的(osteopetrotic)表型的常染色體隱性遺傳病癥——致密性成骨不全癥被映射到該catK基因中存在的突變上(例如Gelb，B.D.等人，1996，Science2731236-1238)。骨中的主要膠原——人I型膠原是組織蛋白酶K的良好底物(見(jiàn)例如Kafienah，W.等人，1998，BiochemJ331727-732)。在使用catK的反義寡核苷酸的體外實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)表明體外骨再吸收降低，其可能是由于catKmRNA的轉(zhuǎn)譯降低(見(jiàn)Inui，T.等人，1997，JBiolChem2728109-8112)。也已經(jīng)研制了某些可以降低骨再吸收的以肽為基礎(chǔ)的選擇性catK抑制劑(見(jiàn)例如US6,353,017)。因此，已經(jīng)建議了其用于哺乳動(dòng)物，特別是人的與骨再吸收增加有關(guān)的各種病癥的應(yīng)用，所說(shuō)的病癥包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤(尤其是腫瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移)、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、傳染性疾病和免疫介導(dǎo)的疾病(包括移植排斥)(見(jiàn)Brubaker，K.D.等人，2001，JBoneMinerRes18222-230和Stroup，G.B.，等人，2001，JBoneMinerRes161739-1746)。某些類型的二膦酸鹽/酯和某些類型的catK抑制劑的聯(lián)合治療具有許多益處，包括可以更有效地治療一些情況下的骨丟失諸如下列良性疾病，實(shí)例有與骨再吸收增加有關(guān)的各種疾病，包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤(尤其是腫瘤侵蝕和腫瘤轉(zhuǎn)移)、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、傳染性疾病和免疫介導(dǎo)的疾病(包括移植排斥)、佩吉特氏病、假體周圍的(periprosthetic)骨丟失或包括下述情況的預(yù)防軟骨下骨丟失、骨贅形成及最后的關(guān)節(jié)變質(zhì)和破壞；而且也可以治療由于腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的惡性疾病如骨質(zhì)溶解，包括由于多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的骨損害、惡性腫瘤的高鈣血癥、骨轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤和癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失如由于用性激素消耗劑、包含皮質(zhì)類固醇的化療方案進(jìn)行治療而造成的骨丟失、骨髓移植后的骨丟失。某些類型的二膦酸鹽/酯和某些類型的catK抑制劑的聯(lián)合治療特別是可用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤和腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失。因此，本發(fā)明提供了用于治療上述疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含用于同時(shí)、相繼或獨(dú)立應(yīng)用的如下所述的某些類型的二膦酸鹽/酯和如下所述的某些類型的catK抑制劑的組合。本發(fā)明還提供了如下所述的某些類型的catK抑制劑用于制備與如下所述的某些類型的二膦酸鹽/酯聯(lián)合用于治療上述疾病的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了如下所述的某些類型的二膦酸鹽/酯用于制備與如下所述的某些類型的catK抑制劑聯(lián)合用于治療上述疾病的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面提供了一種對(duì)患有上述疾病的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括給該患者使用有效量的如下所述的某些類型的二膦酸鹽/酯和有效量的如下所述的某些類型的catK抑制劑。本發(fā)明另一方面還提供了如下所述的某些類型的catK抑制劑與某些類型的二膦酸鹽/酯聯(lián)合用于抑制骨轉(zhuǎn)移瘤、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)癌細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡或/和抑制癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失的應(yīng)用。本發(fā)明還相應(yīng)地提供了一種用于抑制骨轉(zhuǎn)移瘤、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)癌細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡或/和抑制腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失的藥物組合物，該藥物組合物包含同時(shí)、相繼或獨(dú)立應(yīng)用如下所述的某些類型的catK抑制劑與某些類型的二膦酸鹽/酯的組合。本發(fā)明還提供了如下所述的某些類型的二膦酸鹽/酯用于制備與如下所述的某些類型的catK抑制劑聯(lián)合用于抑制骨轉(zhuǎn)移瘤、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)癌細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡或/和抑制腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面還提供了一種對(duì)患有骨轉(zhuǎn)移瘤、癌細(xì)胞生長(zhǎng)、受限的癌細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡或/和癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括給該患者使用有效量的如下所述的某些類型的二膦酸鹽/酯和有效量的如下所述某些類型的catK抑制劑。在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防性或防止性處理以及治愈或改變疾病的處理，包括對(duì)有患病風(fēng)險(xiǎn)的患者或者懷疑已經(jīng)患病的患者以及患病的患者進(jìn)行的治療。本發(fā)明通常可用于治療表明二膦酸鹽/酯和/或catK抑制劑治療可用于對(duì)其進(jìn)行治療或已知對(duì)其有效的惡性和良性疾病。本發(fā)明優(yōu)選地可用于惡性疾病，例如具有骨轉(zhuǎn)移瘤的疾病、具有腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失(骨質(zhì)溶解)的疾病。該類疾病的實(shí)例包括癌癥，如乳癌和前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、腫瘤誘導(dǎo)的高血壓(TIH)和相似的疾病以及病癥。本發(fā)明特別是可用于治療與癌癥如乳癌、肺癌、結(jié)腸癌、腎癌和其它實(shí)體瘤癌癥有關(guān)的多發(fā)性骨髓瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤(BM)。本發(fā)明的組合物、應(yīng)用和方法給出了一種其中使用二膦酸鹽/酯和/或catK抑制劑的對(duì)現(xiàn)存的良性和/或惡性疾病療法的改良。如下所述的某些類型的二膦酸鹽/酯與如下所述的某些類型的catK抑制劑的組合有利地使得抗轉(zhuǎn)移、抗腫瘤產(chǎn)生(anti-tumorogenic)和腫瘤誘導(dǎo)的抗溶骨活性水平增加。用于本發(fā)明的二膦酸鹽/酯優(yōu)選地是N-二膦酸鹽/酯類物質(zhì)。在本說(shuō)明書(shū)中，N-二膦酸鹽/酯是除特征性的成對(duì)的二膦酸鹽/酯(bisphosphate)部分外還包含含有氮的側(cè)鏈的化合物，例如式I的化合物其中X是氫、羥基、氨基、烷?；?、或被C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基；R是氫或C1-C4烷基，且Rx是包含任選地被取代的氨基的側(cè)鏈或包含氮的雜環(huán)(包括包含芳族氮的雜環(huán))，以及其可藥用的鹽或任何水合物。因此，例如，適用于本發(fā)明的N-二膦酸鹽/酯可包括下面的化合物或其可藥用的鹽或其任何水合物3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸(帕米膦酸)，例帕米膦酸鹽/酯(APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸(阿侖膦酸)，例如阿侖膦酸鹽/酯；1-羥基-3-(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸，伊班膦酸，例如伊班膦酸鹽/酯；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正-戊基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM21.0955)；1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如唑來(lái)膦酸；1-羥基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸鹽/酯，包括其N-甲基吡啶鎓鹽，例如碘化N-甲基吡啶鎓如NE-10244或NE-10446；3-[N-(2-苯基硫代乙基)-N-甲基氨基]-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；1-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-二膦酸，例如EB1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-二膦酸，例如FR78844(Fujisawa)；5-苯甲?；?3，4-二氫-2H-吡唑-3，3-二膦酸四乙基酯，例如U-81581(Upjohn)；和1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如YM529。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的N-二膦酸鹽/酯包括式II的化合物其中Het是咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或苯并咪唑基，其可任選地被烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、任選地被烷基或烷酰基取代的氨基或任選地被烷基、硝基、氨基或氨基烷基取代的芐基取代；A是包含1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴部分；X’是任選地被烷?；〈臍湓踊蛉芜x地被烷基或烷?；〈陌被襌是氫原子或烷基，以及其藥理學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的二膦酸鹽/酯包括式III的化合物其中Het’是被取代或未被取代的選自咪唑基、咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基的雜芳族5元環(huán)，其中所說(shuō)的環(huán)可以被部分氫化并且其中所說(shuō)的取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、鹵素和氨基中的至少一種，其中Het兩個(gè)毗鄰的烷基取代基可以一起形成第二個(gè)環(huán)；Y是氫或C1-C4烷基；X”是氫、羥基、氨基或被C1-C4烷基取代的氨基，且R是氫或C1-C4烷基；以及其藥理學(xué)可接受的鹽和異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的二膦酸鹽/酯包括式IV的化合物其中Het”’是咪唑基、2H-1，2，3-、1H-1，2，4-或4H-1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基或噻二唑基，這些取代基可以是未被取代的或者被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基(其也可以被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和/或鹵素所單-或二-取代)、羥基、二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷硫基和/或鹵素所C-單-或二-取代且在可取代的N-原子上被低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基(其也可以在苯基部分被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和/或鹵素所單-或二-取代)N-取代，且R2是氫、羥基、氨基、低級(jí)烷硫基或鹵素、具有多至并包括7個(gè)C-原子的低級(jí)基團(tuán)，或其藥理學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明所用的特別優(yōu)選的N-二膦酸鹽/酯的實(shí)例有2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-芐基咪唑-2-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；1-氨基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；1-氨基-2-(1-芐基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-芐基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(噻唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-苯基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(4，5-二甲基咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，和2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，以及其藥理學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明所用的最優(yōu)選的N-二膦酸鹽/酯是2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(唑來(lái)膦酸)或其藥理學(xué)可接受的鹽，特別是唑來(lái)膦酸。上述的所有N-二膦酸衍生物在文獻(xiàn)中都是眾所周知的。這些文獻(xiàn)包括其制備(見(jiàn)例如EP-A-513760，第13-48頁(yè))。例如，3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸是如例如US專利3,962,432所述的那樣來(lái)進(jìn)行制備的，并且其二鈉鹽的制備如US專利4,639,338和4,711,880所述，和1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸的制備例如如US專利4,939,130所述。還可參見(jiàn)US專利4,777,163和4,687,767。所說(shuō)的N-二膦酸鹽/酯可以以異構(gòu)體或異構(gòu)體(在適宜的情況中，典型地為光學(xué)異構(gòu)體如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，典型地為順-反異構(gòu)體)混合物的形式被使用。所說(shuō)的光學(xué)異構(gòu)體可以以純對(duì)映體和/或外消旋體的形式被獲得。所說(shuō)的N-二膦酸鹽/酯還可以以其水合物的形式被使用或者可以包含其結(jié)晶用的其它溶劑。發(fā)明的藥物組合物和治療方法所用的catK抑制劑典型地包括式V的化合物或其生理學(xué)可接受和可裂解的酯或鹽其中R1是任選地被取代的(芳基、芳基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基)；R2和R3一起表示任選地夾雜有O、S或NR6的低級(jí)亞烷基，從而和其與之相連的碳原子一起形成環(huán)，且R6是氫、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；R4和R5獨(dú)立地是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8，其中R7是任選地被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)，且R8是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)；或R4和R5一起表示任選地夾雜有O、S或NR6的低級(jí)亞烷基，從而和其與之相連的碳原子一起形成環(huán)，且R6是氫、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；或R4是H或任選地被取代的低級(jí)烷基并且R5是式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基，其中Y1是O、S、SO、SO2、N(R6)SO2、N-R6、SO2NR6、CONR6或NR6CO；N是0或1；P是0或1；X2是低級(jí)亞烷基或者當(dāng)n是0時(shí)，X2也是夾雜有O、S、SO、SO2、NR6、SO2NR6、CONR6或NR6CO的C2-C7-亞烷基，且R6是氫、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；Ar是亞芳基；Z是羥基、酰氧基、羧基、被酯化的羧基、被酰胺化的羧基、氨基磺?；?低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)氨基磺?；?低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)磺?；被驶?；或Z是四唑基、三唑基或咪唑基；Q是一種直鍵、低級(jí)亞烷基、Y1-低級(jí)亞烷基或夾雜有Y1的C2-C7-亞烷基；X1是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-P(O)(OR6)-，且R6的定義如上所述；Y是氧或硫；L是任選地被取代的-Het-、-Het-CH2-或-CH2-Het-，且Het是選自O(shè)、N或S的雜原子；且X是0或1；且上述定義中的芳基表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基。特定的式V的化合物是這些其中R1是被取代的苯基的化合物，例如其取代基是任選地被取代的包含氮的雜環(huán)取代基(＝HetIV)的化合物。這種取代基可以位于該苯環(huán)的2-或3-位上，但是優(yōu)選地位于其4-位上。HetIV表示包含至少1個(gè)氮原子的2至10個(gè)、優(yōu)選3至7個(gè)、最優(yōu)選4或5個(gè)碳原子和任選的一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或優(yōu)選地是N的另外的雜原子的雜環(huán)系統(tǒng)。HetIV可包括包含氮的不飽和的例如芳族的雜環(huán)；但是優(yōu)選地包括包含氮的飽和雜環(huán)。特別優(yōu)選的包含氮的飽和雜環(huán)是哌嗪基，優(yōu)選哌嗪-1-基或哌啶基，優(yōu)選哌啶-4-基。HetIV可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，例如可以被多至5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、硝基、任選地被取代的C1-4烷基(例如被羥基、烷氧基、氨基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的二烷基氨基、芳基或雜環(huán)基取代的烷基)、C1-4烷氧基的取代基取代。HetIV優(yōu)選地在氮原子上被取代，更優(yōu)選地在氮原子上被單-取代。HetIV的優(yōu)選取代基是C1-C7低級(jí)烷基、C1-C7低級(jí)烷氧基-C1-C7低級(jí)烷基、C5-C10芳基-C1-C7低級(jí)烷基或C3-C8環(huán)烷基。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案提供了一種式VI的化合物或其可藥用的鹽或酯其中X是CH或N，且R9是H、C1-C7低級(jí)烷基、C1-C7低級(jí)烷氧基-C1-C7低級(jí)烷基、C5-C10芳基-C1-C7低級(jí)烷基或C3-C8環(huán)烷基。因此，C1-C7低級(jí)烷基形式的R9的優(yōu)選的特定實(shí)例有甲基、乙基、正-丙基和或異-丙基。C1-C7低級(jí)烷氧基-C1-C7低級(jí)烷基形式的R的特定實(shí)例是甲氧基乙基。C5-C10芳基-C1-C7低級(jí)烷基形式的R的特定實(shí)例是芐基。C3-C8環(huán)烷基形式的R的特定實(shí)例是環(huán)戊基。式VI特定化合物的實(shí)例有N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-異丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-環(huán)戊基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，和N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(哌啶-4-基)-苯甲酰胺。用于本發(fā)明的最優(yōu)選的catK抑制劑是N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺或其藥理學(xué)可接受的鹽，例如馬來(lái)酸氫鹽。上述的所有catK抑制劑都可以從文獻(xiàn)中獲知。這些文獻(xiàn)包括其制備(見(jiàn)例如US6,353,017B1，第15-17頁(yè))。用于本發(fā)明的另外的catK抑制劑化合物包括式VII的化合物或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽其中R10是H、-R14、-OR14或NR13R14，其中R13是H、低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，且R14是低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，且其中R13和R14獨(dú)立地任選地被鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、CN、NO2、或任選地被單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基所取代；R11是-CO-NR15R16、-NH-CO-R15、-CH2-NH-C(O)-R15、-CO-R15、-S(O)-R15、-S(O)2-R15、-CH2-CO-R15或-CH2-NR15R16，其中R15是芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，R16是H、芳基、芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)-鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，或其中R15和R16和其與之相連的氮原子一起形成一種N-雜環(huán)基，其中N-雜環(huán)基表示具有3至8個(gè)環(huán)原子的任選地進(jìn)一步包含1、2或3個(gè)選自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子的通過(guò)其氮原子被連接的包含氮的飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)部分，其中R17是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基、羧基、?；?包括低級(jí)烷基?；缂柞；⒁阴；虮；?、或芳基酰基，例如苯甲酰基)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2)，且其中所說(shuō)的N-雜環(huán)基任選地被稠合于一種二環(huán)結(jié)構(gòu)中，例如與苯或吡啶環(huán)稠合，其中所說(shuō)的N-雜環(huán)基任選地在一種螺環(huán)結(jié)構(gòu)中與一種3至8元環(huán)烷基或雜環(huán)相連接，其中所說(shuō)的雜環(huán)具有3至10個(gè)環(huán)成員并且包含1至3個(gè)選自N、NR16、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R16的定義如上所述)，其中雜環(huán)基表示一種具有3至10個(gè)環(huán)成員并包含1至3個(gè)選自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R17的定義如上所述)，其中R15和R16獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)例如1-3個(gè)選自下面基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、氧代、低級(jí)烷氧基、CN或NO2、任選地被取代的(任選地被單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基、低級(jí)-烷氧基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基(其中任選的取代基包含1至3個(gè)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-羰基、CN、NO2、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基、或任選地被單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基的取代基；R12獨(dú)立地是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基)，且其中R2任選地被鹵素、羥基、氧代、低級(jí)烷氧基、CN、NO2或任選地被單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基所取代。鹵代或鹵素表示I、Br、Cl或F。在上下文中涉及有機(jī)基團(tuán)或化合物時(shí)的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”分別定義的是如具有多至并包括7個(gè)、優(yōu)選多至并包括5個(gè)碳原子，并且最好包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子的支鏈或直鏈。低級(jí)烷基是支鏈或直鏈的并且包含1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選地包含1-5個(gè)碳原子的烷基。低級(jí)烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或新戊基(2，2-二甲基丙基)。鹵代低級(jí)烷基是被多至6個(gè)鹵素原子取代的C1-C7低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基是支鏈或直鏈的并且包含1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選地包含1-4個(gè)碳原子的烷氧基。低級(jí)烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。低級(jí)鏈烯烴、鏈烯基或鏈烯氧基是支鏈或直鏈的并包含2至7個(gè)碳原子、優(yōu)選地包含2-4個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵。低級(jí)鏈烯烴、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈烯氧基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基以及其氧化等同物。低級(jí)炔烴、炔基或炔氧基是支鏈或直鏈的并包含2至7個(gè)碳原子、優(yōu)選包含2-4個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)碳-碳三鍵。低級(jí)炔烴或炔基表示例如乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、異丙炔基或異丁炔基以及其氧化等同物。在本說(shuō)明書(shū)中，包含氧的取代基例如烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、羰基等等包括其包含硫的同系物，例如硫代烷氧基、硫代鏈烯氧基、硫代炔氧基、硫代羰基、砜、亞砜等等。芳基表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基。碳環(huán)芳基表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，例如苯基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、低級(jí)亞烷基二氧基和氧基-C2-C3-亞烷基以及其它取代基例如如實(shí)例中所述的取代基所單-、二-或三-取代的苯基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低級(jí)亞烷基二氧基是連接于苯基的兩個(gè)毗鄰碳原子上的二價(jià)取代基，例如亞甲二氧基或亞乙二氧基。氧基-C2-C3-亞烷基-也是連接于苯基的兩個(gè)毗鄰碳原子上的二價(jià)取代基，例如氧基亞乙基或氧基亞丙基。氧基-C2-C3-亞烷基-苯基的實(shí)例有2，3-二氫苯并呋喃-5-基。優(yōu)選的碳環(huán)芳基是萘基、苯基或任選地被取代的例如如實(shí)例中所述那樣被取代的苯基，例如被低級(jí)烷氧基、苯基、鹵素、低級(jí)烷基或三氟甲基單-或二取代的苯基。雜環(huán)芳基表示單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基，咪唑基、噻吩基，或其任何被取代的基團(tuán)，尤其是如上面所定義的被單-或二-取代的基團(tuán)。雜環(huán)芳基優(yōu)選地是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或其任何被取代的基團(tuán)，尤其是如上面所定義的被單-或二-取代的基團(tuán)。環(huán)烷基表示任選地被低級(jí)烷基取代的飽和環(huán)狀烴，其包含3至10個(gè)環(huán)碳，最好是任選地被低級(jí)烷基取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。N-雜環(huán)基的定義如上所述。優(yōu)選的N-雜環(huán)取代基是任選地被取代的吡咯烷、吡咯、二唑、三唑、四唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪、哌啶、哌嗪、嗎啉、鄰苯二甲酰亞胺(phthalimde)、己內(nèi)酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪及例如如下文實(shí)例中所述的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VIII的化合物或其可藥用的鹽或酯其中R12的定義如上所述并且R15”’和R16”’的定義分別如上面R15和R16的定義所述。R12優(yōu)選地是R12’，其是低級(jí)烷基，例如直鏈或更優(yōu)選地是支鏈的C1-C6烷基，例如尤其是2-乙基丁基、異丁基或2，2-二甲基丙基；或C3-C6環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。R15”’和R16”’可以是使R15”’和R16”’和其與之相連的氮原子一起形成一種N-雜環(huán)基的該類基團(tuán)。R15”’優(yōu)選地是任選地被取代的(芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-芳基、N-雜環(huán)基-芳基或芳基-N-雜環(huán)基(其中N-雜環(huán)基的定義如上所述)。R15”’優(yōu)選地任選地被1-4個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、低級(jí)-烷基、低級(jí)-烷氧基或低級(jí)-烷氧基-低級(jí)-烷基的取代基所取代。例如，R15”’是4-甲氧基-芐基、3-甲氧基-芐基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基、4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基、2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基、2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基、2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基、1，1-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基、2-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-(4-甲氧基-苯基)-乙基、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙基、2-(3-甲氧基-苯基)-乙基、2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-吡咯-1-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基、2-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-甲基-丙基、2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-甲基-丙基、2-{4-[嘧啶-1-基]-苯基}-2-甲基-丙基、4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基-甲基、4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基-甲基、1-甲基-1-(1-苯基-環(huán)丙基)-乙基。例如，R15”’和R16”’和其與之相連從而形成N-雜環(huán)基的氮原子一起是4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪-1-基、[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基、4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(3-二乙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基、4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IX的化合物或其可藥用的鹽或酯其中R12的定義如上所述并且R15’的定義如上面R15的定義所述。R12優(yōu)選地是R12’，其是低級(jí)烷基，例如直鏈或更優(yōu)選地是支鏈的C1-C6烷基，例如尤其是2-乙基丁基、異丁基或2，2-二甲基丙基；或C3-C6環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。R15’優(yōu)選地是任選地被取代的(芳基-低級(jí)-烷基、雜環(huán)基-芳基、N-雜環(huán)基-芳基或芳基-N-雜環(huán)基(其中N-雜環(huán)基的定義如上所述)。R15’優(yōu)選地任選地被1-4個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、低級(jí)-烷基、低級(jí)-烷氧基、低級(jí)-烷氧基-羰基或低級(jí)-烷氧基-低級(jí)-烷基的取代基所取代。例如，R15’是4-甲氧基-苯基、4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基、4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基、3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙?；?、3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰基、4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基、4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、4-哌嗪-1-基-苯基、4-[4-(羧酸叔丁酯)哌嗪基-1-基-]-苯基、3-[4-(羧酸叔丁酯)哌嗪基-1-基-]-苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基、3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基、3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基、3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基、4-二甲基氨基甲基-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基、4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-苯基、4-甲氧基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基、3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙?；?、3-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙?；?、3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-丙?；?、3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙?；?-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2，2-二甲基-丙?；?、3-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2，2-二甲基-丙?；?、3-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-丙?；?、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-異丁基、2-(4-甲氧基-苯基)-乙?；?、2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙?；?-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙?；?、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙?；?-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙?；?-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基]-異丁基、2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-異丁基。特別優(yōu)選的化合物如在WO03/020278A1，第17-52頁(yè)所公開(kāi)的實(shí)例，例如N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2，2-二甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2，2-二甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺；4-(4-{[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲?；鶀-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-(3-{[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲?；鶀-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-二甲基氨基甲基-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-甲氧基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺；或其可藥用的鹽。作為一類供選擇的catK化合物的上述所有catK抑制劑都可以由文獻(xiàn)中得知。這些文獻(xiàn)包括其制備(見(jiàn)例如WO03/020278A1，第9-12頁(yè))。二膦酸鹽/酯和catK抑制劑可藥用的鹽優(yōu)選地是與堿形成的鹽，方便地是得自元素周期表的第Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬鹽，包括堿金屬鹽，例如鉀鹽并且尤其是鈉鹽，或堿土金屬鹽，優(yōu)選地鈣鹽或鎂鹽，并且還可以是與氨水或有機(jī)胺形成的銨鹽。組織蛋白酶K抑制劑尤其優(yōu)選的可藥用的鹽是馬來(lái)酸鹽，例如N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺馬來(lái)酸氫鹽。N-二膦酸鹽/酯尤其優(yōu)選的可藥用的鹽是這些其中所說(shuō)二膦酸的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)、特別是一個(gè)或兩個(gè)酸性氫被可藥用的陽(yáng)離子、特別是鈉、鉀或銨、優(yōu)選鈉替代的可藥用的鹽。本發(fā)明一種適宜的組合是組織蛋白酶K抑制劑和N-二膦酸鹽/酯。一種特別優(yōu)選的組合是本申請(qǐng)中所述的N-二膦酸鹽/酯與本申請(qǐng)中所述的組織蛋白酶K抑制劑。更優(yōu)選的是任何組織蛋白酶K抑制劑與唑來(lái)膦酸或其可藥用的鹽、特別是與唑來(lái)膦酸的組合。更優(yōu)選的是本申請(qǐng)中所述的組織蛋白酶K抑制劑例如N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺馬來(lái)酸氫鹽的組合。將兩種治療劑(即組織蛋白酶K抑制劑和N-二膦酸鹽/酯)進(jìn)行給藥產(chǎn)生了比單獨(dú)將N-二膦酸鹽/酯給藥的作用高的作用。其優(yōu)點(diǎn)是使得可以使用數(shù)量更低的N-二膦酸鹽/酯來(lái)獲得治療作用。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以影響在使用認(rèn)為是最大濃度劑量的N-二膦酸鹽/酯時(shí)響應(yīng)不足的患者。本發(fā)明另一方面提供了一種用作用于同時(shí)、獨(dú)立或相繼治療哺乳動(dòng)物例如人的惡性疾病的聯(lián)合制劑的包含含有N-二膦酸鹽/酯的第一種可藥用組合物和含有組織蛋白酶K抑制劑的第二種可藥用組合物的產(chǎn)品，所說(shuō)的惡性疾病為例如抑制骨轉(zhuǎn)移瘤、癌細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)癌細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡和/或抑制腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的位于第一種組合物中的N-二膦酸鹽/酯是本申請(qǐng)所述的特定的N-二膦酸鹽/酯。所說(shuō)的位于第一種組合物中的N-二膦酸鹽/酯優(yōu)選地是唑來(lái)膦酸或其可藥用的鹽。所說(shuō)的位于第二種組合物中的組織蛋白酶K抑制劑可以是上面所定義的組織蛋白酶K抑制劑。所說(shuō)的位于第二種組合物中的組織蛋白酶K抑制劑優(yōu)選地選自WO03/020278A1(第17-52頁(yè))中所公開(kāi)的實(shí)例，例如N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2，2-二甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2，2-二甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺、4-(4-{[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲?；鶀-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、4-(3-{[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲酰基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-二甲基氨基甲基-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-甲氧基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺或其可藥用的鹽；或者是N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺或其可藥用的鹽，例如馬來(lái)酸氫鹽。本發(fā)明提供了將各拮抗劑以相同治療程序或方案一部分的形式獨(dú)立進(jìn)行的給藥，并且有時(shí)考慮推薦將各化合物在不同時(shí)間和通過(guò)不同途徑進(jìn)行的獨(dú)立給藥。因此，所說(shuō)的兩種組分不必在基本相同的時(shí)間被給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的N-二膦酸鹽/酯例如唑來(lái)膦酸將在引入組織蛋白酶K抑制劑前幾天被每天、每月、每3個(gè)月或每年或“請(qǐng)求式”給藥。如果獨(dú)立地共同給藥，則還優(yōu)選地將N-二膦酸鹽/酯組分注射給藥并將組織蛋白酶K抑制劑以口服劑型形式進(jìn)行給藥。所說(shuō)的產(chǎn)品包括試劑盒。該試劑盒可包含一種用于包含所說(shuō)獨(dú)立組合物的容器如分開(kāi)的小瓶或分開(kāi)的箔包裝，其中各隔室包含多個(gè)含有α-腎上腺素受體拮抗劑或毒蕈堿拮抗劑的劑型(例如片劑)?；蛘?，該試劑盒可以不包含獨(dú)立的包含活性成分的劑型，而是包含一些獨(dú)立的隔室，其中各隔室包含含有獨(dú)立組合物的全部劑量。這類試劑盒的一個(gè)實(shí)例是其中各凸泡包含兩種藥物的劑量單位的凸泡包裝，例如一個(gè)包含冷凍干燥的N-二膦酸鹽/酯的小瓶而另一個(gè)包含所說(shuō)組織蛋白酶K抑制劑的板(table)。所說(shuō)的試劑盒通常包含說(shuō)明用于將所說(shuō)的各組分進(jìn)行給藥的指導(dǎo)。該類說(shuō)明將覆蓋諸如i)被(例如口服和胃腸外)給藥的組分位于其中的劑型，ii)何時(shí)將該產(chǎn)品的組分以不同的劑量間隔進(jìn)行給藥，或iii)由開(kāi)處方的醫(yī)師確定何時(shí)需要該組合的各組分的一些情況。該類試劑盒的一個(gè)實(shí)例是所謂的凸泡包裝。凸泡包裝在包裝工業(yè)中是眾所周知的并且被廣泛用于對(duì)藥物單位劑型如片劑、膠囊、瓶等等進(jìn)行包裝。凸泡包裝通常包括一種被優(yōu)選地是透明塑料材料的箔覆蓋的相對(duì)堅(jiān)硬材料的薄片。在包裝過(guò)程中，在該塑料箔中形成了一些凹穴。這些凹穴的大小和形狀與被包裝的片劑或膠囊相一致。接下來(lái)，將片劑或瓶放到該凹穴中并在與塑料箔和薄片之間的凹穴方向相反一面的箔上將該相對(duì)堅(jiān)硬材料的薄片密封。所說(shuō)薄片的強(qiáng)度優(yōu)選地是使得片劑或瓶可以通過(guò)向該凹穴上手動(dòng)施壓從而在該凹穴位置的薄片中形成一個(gè)開(kāi)口而被取出的該類強(qiáng)度。片劑或瓶可以通過(guò)所說(shuō)的開(kāi)口被取出。希望在該試劑盒上提供一種記憶輔助器，例如為片劑或膠囊旁邊的數(shù)字形式，所說(shuō)的數(shù)字與方案中應(yīng)當(dāng)攝取其所指定的片劑或膠囊的天數(shù)相一致。該類記憶輔助器的另一個(gè)實(shí)例是被印刷在卡片上的日歷，例如如下“第一周，星期一，星期二，...等等...第二周，星期一，星期二，...”等等。記憶輔助器的其它變型將是顯而易見(jiàn)的?！叭談┝俊笨梢允窃诮o定天被服用的單個(gè)的片劑或膠囊或者一些小丸或膠囊。第一種化合物的日劑量可以由一片片劑或一枚膠囊所組成，而第二種化合物的日劑量可以由一些片劑或一些膠囊所組成并且反之亦然。該記憶輔助器應(yīng)當(dāng)反射這一點(diǎn)。該N-二膦酸鹽/酯藥物組合物可以是例如用于胃腸給藥，如用于口服、直腸、氣霧劑吸入或鼻給藥的組合物、用于胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)或皮下給藥的組合物、或者用于經(jīng)皮(例如被動(dòng)或離子電滲療法)給藥的組合物。該N-二膦酸鹽/酯藥物組合物優(yōu)選地適用于胃腸外(尤其是靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或經(jīng)皮)給藥。認(rèn)為靜脈內(nèi)給藥是特別優(yōu)選的。該N-二膦酸鹽/酯活性成分優(yōu)選地是胃腸外形式、最優(yōu)選地是靜脈內(nèi)形式。該組織蛋白酶K抑制劑藥物組合物優(yōu)選地是適于口服給藥的藥物組合物。被給藥于體重為大約75kg的溫血?jiǎng)游锏膭┝客ǔ樗f(shuō)二膦酸鹽/酯活性成分的單劑量為0.002-20.0mg/kg，尤其是0.01-10.0mg/kg，例如唑來(lái)膦酸的優(yōu)選劑量為每名成人每月一次使用4mg或5mg(但是可以根據(jù)所說(shuō)疾病的種類和狀態(tài)而進(jìn)行變化)。如果需要的話，這種劑量也可以以一些(任選地為相等的)部分劑量的形式被服用?！癿g/kg”指的是mg藥物/kg被治療哺乳動(dòng)物(包括人)的體重。上述劑量—以單劑量或一些部分劑量(優(yōu)選單劑量)形式被給予的—可以被重復(fù)給藥，例如每天一次、每周一次、每月一次、每三個(gè)月一次或每年一次。即，該藥物組合物的給藥方案可以為連續(xù)的每日治療至間歇性的循環(huán)治療。所說(shuō)的N-二膦酸鹽/酯優(yōu)選地是以與用二膦酸衍生物進(jìn)行的惡性疾病標(biāo)準(zhǔn)治療所用數(shù)量相同的數(shù)量被給藥的，所說(shuō)的惡性疾病如腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥或MM的骨轉(zhuǎn)移瘤或乳癌。即，N-二膦酸衍生物優(yōu)選地是以同樣可以有效治療腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥癥或骨轉(zhuǎn)移瘤或乳癌的劑量被給藥的，即其優(yōu)選地是以同樣可有效抑制骨再吸收以及轉(zhuǎn)移瘤的侵襲和生長(zhǎng)的劑量被給藥的。單劑量單位形式的制劑優(yōu)選地包含約1％至約90％的活性成分，非單劑量單位形式的制劑優(yōu)選地包含約0.1％至約20％的活性成分。用于口服給藥的單劑量單位形式如膠囊、片劑或糖錠劑包含例如約1mg至約500mg活性成分。用于腸和胃腸外給藥的藥物制劑是例如劑量單位形式的這些制劑，如糖錠劑、片劑或膠囊，并且還可以是安瓿劑。其是用本身已知的方法來(lái)進(jìn)行制備的，例如可以通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或冷凍干燥方法來(lái)進(jìn)行制備。例如，用于口服給藥的藥物組合物可以通過(guò)將活性成分與固體載體相結(jié)合，在適宜的情況中將所得的混合物制粒，并且如果需要或必需的話在加入適宜的助劑后將該混合物或顆粒加工成片劑或糖錠劑核來(lái)獲得。適宜的載體尤其是填充劑，如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制劑和/或磷酸鈣類物質(zhì)，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，并且還有粘合劑，如例如使用玉米、小麥、水稻或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要的話，還包括崩解劑，如上述淀粉，還有羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。助劑尤其是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。為糖錠劑核提供可以耐受胃酸的適宜包衣，所說(shuō)的包衣特別是使用任選地包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃的糖溶液、或者用于得到一種耐胃酸的包衣的位于適宜有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的漆溶液、適宜纖維制劑如鄰苯二甲酸乙酰纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的溶液?？梢韵蚱瑒┗蛱清V劑包衣中加入著色劑或色素，例如用其來(lái)鑒定或表明活性成分的不同劑量。可口服給藥的其它藥物制劑有明膠制成的干填充的膠囊以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制得的密封的軟膠囊。所說(shuō)的干填充的膠囊可包含顆粒形式例如混有填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及適宜情況中的穩(wěn)定劑的活性成分。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選地被溶解或混懸于適宜的液體如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，還可以向其中加入穩(wěn)定劑。胃腸外制劑尤其是在各種方式如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、皮內(nèi)、皮下給藥中都有效的可注射的液體，優(yōu)選地是可靜脈內(nèi)注射的液體。該類液體優(yōu)選地是可以在使用前制備例如由僅包含活性成分或者包含活性成分和可藥用載體的冷凍干燥制劑制備的等滲的水溶液或混懸液。該藥物制劑可以被滅菌和/或包含助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。優(yōu)選的胃腸外形式是靜脈內(nèi)輸注的溶液，其每單位劑量?jī)?yōu)選地包含約1mg到多至約20mg的活性成分；例如對(duì)體積為約5到多至約200ml的輸注溶液而言，例如可以在約1分鐘到多至約1小時(shí)或更高的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行輸注。該類優(yōu)選的胃腸外形式典型地是以約每周到多至一年一次的間隔進(jìn)行給藥的。本發(fā)明的catK藥物組合物可以是例如用于腸給藥如用于口服、直腸、氣霧劑吸入或鼻給藥的組合物、用于胃腸外給藥如靜脈內(nèi)或皮下給藥的組合物或用于經(jīng)皮(例如被動(dòng)或離子電滲療法)給藥的組合物。本發(fā)明的catK藥物組合物優(yōu)選地適于口服或胃腸外給藥(尤其適于口服給藥)。認(rèn)為靜脈內(nèi)給藥和口服給藥是特別優(yōu)選的，而且最優(yōu)選口服給藥。主治醫(yī)師可以根據(jù)患者的特定情況，尤其是年齡、體重、生活方式、活動(dòng)水平以及視情況而定的疾病狀態(tài)來(lái)選擇特定的給藥方式和劑量。但是，該catK藥物組合物優(yōu)選地在每天兩次或每天一次的劑量方案中被口服給藥。本發(fā)明catK抑制劑的給藥劑量取決于溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的種類、體重、年齡和個(gè)體情況以及給藥形式?？诜o藥于約50至70kg哺乳動(dòng)物的單位劑量可包含約0.05至5000mg，例如0.5-500mg的活性成分。每天一次口服給藥的N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺的劑量為5至50mg。單位劑量單位形式的本發(fā)明的CatK抑制劑制劑優(yōu)選地包含約1％至約90％的活性成分，非單單位劑量形式的制劑優(yōu)選地包含約0.1％至約20％的活性成分。單劑量單位形式如膠囊、片劑或糖錠劑包含例如約0.05mg至約5000mg的活性成分。本發(fā)明腸給藥和胃腸外給藥的CatK抑制劑藥物組合物是例如這些單位劑量形式的組合物，如糖錠劑、片劑或膠囊，并且還可以是安瓿劑。其是用本身已知的方式制備的，例如可通過(guò)常規(guī)混合、制粒、成型、溶解或冷凍干燥過(guò)程來(lái)進(jìn)行制備。例如，口服給藥的藥物制劑可以通過(guò)將活性成分與固體載體相結(jié)合，在適宜的情況中將所得的混合物制粒，并且如果需要的話在加入適宜的助劑后將該混合物或顆粒加工成片劑或糖錠劑核?？煽诜o藥的其它藥物制劑有明膠制成的干填充的膠囊以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制得的密封的軟膠囊。所說(shuō)的干填充的膠囊可包含顆粒形式例如混有填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及適宜情況中的穩(wěn)定劑的活性成分。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選地被溶解或混懸于適宜的液體如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，還可以向其中加入穩(wěn)定劑。胃腸外制劑尤其是在各種方式如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、皮內(nèi)或皮下給藥中都有效的可注射的液體。該類液體優(yōu)選地是可以在使用前制備例如由僅包含活性成分或者包含活性成分和可藥用載體的冷凍干燥制劑制備的等滲的水溶液或混懸液。該藥物制劑可以被滅菌和/或包含助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。用下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但是并不是要用其對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例實(shí)施例1制劑制劑的制備將N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺或其馬來(lái)酸氫鹽溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrilidone)(NMP)和聚乙二醇300(PEG300)(1∶10，體積∶體積)(二者都得自FlukaChemica，Buchs，瑞士)中。將唑來(lái)膦酸溶解于0.9％的無(wú)菌生理鹽水溶液(B.BraunMedicalAG，Emmenbrücke，瑞士)中。實(shí)施例2特定的catK抑制化合物和特定的二膦酸鹽/酯化合物的組合在4T1Luc2000試驗(yàn)中的溶骨活性方法4T1luc2000小鼠乳癌細(xì)胞的脛骨內(nèi)注射通過(guò)以10ml/kg的劑量腹膜內(nèi)給予ketarom一種100mg/kgKetalar50(Parker-Davis，Zurich，瑞士)和10mg/kg甲苯噻嗪(Rompun，Bayer，Lyssach，瑞士)的混合物將AthymicBalb\c雌性裸鼠(Spezialzuchten，Stein，瑞士)麻醉。用30號(hào)針穿過(guò)關(guān)節(jié)軟骨和骺將1.25×105位于20μlHBSS中的細(xì)胞混懸液(Invitrogen，Basel瑞士)注射到脛骨中。在本研究中一共使用48只動(dòng)物，將其分為6組，每組8只動(dòng)物。治療化合物和劑量為唑來(lái)膦酸100μg/kg，每周皮下給藥兩次；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺或其馬來(lái)酸氫鹽50mg/kg，每天經(jīng)口給藥兩次，給藥7天。第1組是對(duì)照1溶媒處理的腫瘤細(xì)胞。第2組唑來(lái)膦酸。第3組N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺或其馬來(lái)酸氫鹽。第4組唑來(lái)膦酸和N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺或其馬來(lái)酸氫鹽的組合。第5組是對(duì)照3沒(méi)有用化合物進(jìn)行處理的熱滅活的腫瘤細(xì)胞。第6組是對(duì)照2沒(méi)有腫瘤細(xì)胞。IVISXenogen成像，每周兩次在通過(guò)以10ml/kg的劑量將ketarom腹膜內(nèi)給藥進(jìn)行麻醉前5分鐘將螢火蟲(chóng)D-熒光素(1×105個(gè)細(xì)胞)鉀鹽溶液(XenogenBiosciences，Cranbury，NJ，USA)注射到動(dòng)物體內(nèi)(100mg/kg，以位于PBS中的形式靜脈內(nèi)給藥)。在Ketarom給藥后5分鐘進(jìn)行成像。成像參數(shù)為通過(guò)濾器/填塞/打開(kāi)濾器與binning8接觸1分鐘。用LivingImage軟件來(lái)對(duì)所獲得的影像進(jìn)行分析。外周定量的計(jì)算機(jī)x線體層照相術(shù)(pQCT)，端點(diǎn)確定用配有0.5mm準(zhǔn)直管的XCT-ResearchSA+(Stratec-Norland，Pforzheim，德國(guó))對(duì)總骨量、骨密質(zhì)和骨松質(zhì)的骨量進(jìn)行監(jiān)測(cè)。選擇下面的設(shè)置來(lái)進(jìn)行測(cè)量體元(voxel)-尺度0.1mm×0.1mm×0.5mm，掃描速度探查性圖象(scoutview)10mm/s，最后的掃描2mm/s，1block，contourmode1，peelmode2，皮層閾值350mg/cm3，內(nèi)部閾值350mg/cm3。對(duì)離脛骨近端干骺端中的髁間結(jié)節(jié)2、3、4和5mm處的切片進(jìn)行分析。在治療開(kāi)始前5天、開(kāi)始治療后1周和2周用VivaCT40進(jìn)行的MicroCT測(cè)量用所述的microCT對(duì)骨松質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行非侵入性測(cè)量。將小鼠用Forene麻醉并將其后肢牢牢固定在vivaCT40(SCANCOMedical，Bassersdorf，瑞士)測(cè)量用的小鼠托盤上。在約15μm的標(biāo)稱分辨率(nominalresolution)下對(duì)與4T1luc2000細(xì)胞注射部位相一致的生長(zhǎng)板下1mm處(繼發(fā)的松質(zhì))的200個(gè)切片區(qū)域進(jìn)行測(cè)量(圖3)。這些測(cè)量將提供腫瘤細(xì)胞在結(jié)構(gòu)參數(shù)如骨松質(zhì)體積、數(shù)目、厚度、分離方面溶骨活性的直接信息以及提供連通度(連通度密度、結(jié)構(gòu)模型指數(shù))方面的信息。此外，還可獲得表明隨著時(shí)間的流逝腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)程和化合物的療效的影像。雙能X-射線吸收計(jì)量閥(DEXA)，端點(diǎn)確定用適于測(cè)量小動(dòng)物的HologicQDR-1000儀(Hologic，Waltham，MA，USA)在驗(yàn)尸時(shí)離體測(cè)量脛骨骨礦物質(zhì)含量(BMC，mg)和骨礦物質(zhì)密度(BMD，mg/cm2)。使用超高分辨率模式(行間隔為0.0254cm，分辨率為0.0127cm)和0.9cm直徑的準(zhǔn)直管。將切除下來(lái)的長(zhǎng)骨放到Hologic提供的樹(shù)脂平臺(tái)上的70％的酒精中用于軟組織校準(zhǔn)。對(duì)被注射的整個(gè)脛骨(L1-L3)和大約三分之一(L1)的脛骨進(jìn)行測(cè)量。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將由該骨研究獲得的所有結(jié)果都表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。將對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行單側(cè)方差分析(ANOVA)。用LeveneF-檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)方差的均勻性，并用Dunnett檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)組間的差異(顯著水平*p＜0.05)。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)都是雙尾的。對(duì)化合物處理的荷瘤組與溶媒處理的荷瘤動(dòng)物的差異進(jìn)行檢驗(yàn)。如果將唑來(lái)膦酸(100ug/kg，每周兩次，皮下給藥)、N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺或馬來(lái)酸氫鹽(50mg/kg，每天兩次，經(jīng)口給藥)聯(lián)合，預(yù)期其將表現(xiàn)出優(yōu)于單獨(dú)用唑來(lái)膦酸進(jìn)行的單一治療的加和的抗溶骨活性。實(shí)施例3PC-3M2AC6前列腺實(shí)驗(yàn)骨轉(zhuǎn)移瘤模型中的特定的catK抑制化合物和特定的二膦酸鹽/酯化合物的組合表達(dá)熒光素酶的人前列腺癌細(xì)胞系，PC-3M2AC6在XenogenCorporation的實(shí)驗(yàn)室中，將轉(zhuǎn)移性的人前列腺癌細(xì)胞系，PC-3M(得自Prof.J.I.Fidler，M.D.AndersonCancerCenter，Houston，TX)用螢火蟲(chóng)熒光素酶表達(dá)載體——pGL-3(Promega)轉(zhuǎn)染，從而制得一種被稱為PC-3M2AC6的克隆物，在存在熒光素情況下的高光輸出和保留對(duì)細(xì)胞毒性藥物抗增生活性體外敏感性的基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行選擇。將該P(yáng)C-3M2AC6細(xì)胞系維持在包含10％熱滅活的RPMI1640介質(zhì)(都得自LifeTechnologies，GrandIsland，NY)中并使之?dāng)U張以進(jìn)行移植。為了進(jìn)行注射，通過(guò)用0.25％包含1mMEDTA的胰蛋白酶(LifeTechnologies，GrandIsland，NY)進(jìn)行的簡(jiǎn)短的胰蛋白酶消化來(lái)在90％的融合率下收獲細(xì)胞。在收集細(xì)胞混懸液后，立即用包含10％FBS的HBSS將胰蛋白酶滅活。將細(xì)胞用HBSS洗滌一次，然后將其以3×107個(gè)細(xì)胞/mL的濃度混懸于HBSS中來(lái)進(jìn)行移植。注射用單細(xì)胞混懸液中的細(xì)胞活力＞90％(用臺(tái)盼藍(lán)排除測(cè)得的)。動(dòng)物雄性無(wú)胸腺(nu/nu)裸鼠購(gòu)自CharlesRiverLaboratories，Wilmington，MA。通過(guò)耳朵標(biāo)記來(lái)對(duì)所說(shuō)的小鼠進(jìn)行確定并將其以每只籠子4只動(dòng)物的數(shù)量飼養(yǎng)在沒(méi)有病原體的條件下，并且在6-8周大時(shí)使用這些動(dòng)物。在各實(shí)驗(yàn)中每個(gè)治療組使用十二只小鼠。PC-3M2AC6細(xì)胞的心內(nèi)注射PC-3M2AC6細(xì)胞的心內(nèi)注射導(dǎo)致了骨的移生(colonization)。將這些細(xì)胞注射到左心室中需要進(jìn)行腹部手術(shù)以使心臟從隔膜中暴露出來(lái)。在手術(shù)前，通過(guò)單次腹膜內(nèi)注射新制備的鹽酸氯胺酮(KetasetTM，150mg/kg)和甲苯噻嗪(RompunTM，12mg/kg)的混合物來(lái)對(duì)小鼠進(jìn)行麻醉。制造一個(gè)10mm的上中線垂直切口，并使肝回縮以使得可以通過(guò)隔膜看到心臟的底部。用27G或28G針通過(guò)隔膜將腫瘤細(xì)胞混懸液(在前兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中為3×106個(gè)細(xì)胞/100μLHBSS，在第三個(gè)試驗(yàn)中為2×106個(gè)細(xì)胞/100μLHBSS)注射到左心室中。在注射后，用3-5個(gè)金屬閉合夾閉合腹部的切口。各動(dòng)物接受0.1mg/kg布托啡諾(TorbugesicTM)的單劑量，然后被轉(zhuǎn)移到一種加熱墊(37℃-42℃)上以從麻醉中恢復(fù)過(guò)來(lái)。在恢復(fù)后，將所有的動(dòng)物都轉(zhuǎn)移到其籠子中。每次實(shí)驗(yàn)給一共150只小鼠注射腫瘤細(xì)胞。在手術(shù)后一周內(nèi)，低百分比(＜5％)的動(dòng)物由于手術(shù)后的并發(fā)癥而死亡。在注射腫瘤細(xì)胞后10天(在第三個(gè)實(shí)驗(yàn)中為腫瘤細(xì)胞注射后7天)，如下所述的那樣對(duì)所有存活的動(dòng)物成像并選擇具有適宜腫瘤的小鼠來(lái)進(jìn)行給藥并將其分成12組。所說(shuō)的分類方法在平衡考慮荷瘤均值和范圍的情況下進(jìn)行，由此得到各組。制劑和給藥將化合物(式VII的catK抑制劑，例如一種下面的化合物N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2，2-二甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2，2-二甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺、4-(4-{[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲酰基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、4-(3-{[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲?；鶀-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-二甲基氨基甲基-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-甲氧基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺、N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺)制備成位于1％羧甲基纖維素中的混懸液，并將其以100mg/kg的劑量每天口服給藥一次，給藥5天/周?？梢詫⑦騺?lái)膦酸溶解于無(wú)菌的0.9％生理鹽水溶液(B.BraunMedicalAG，Emmenbrücke，瑞士)中并將其以100ug/kg的劑量皮下給藥，每周兩次。非侵入性的骨轉(zhuǎn)移瘤探測(cè)和定量用非侵入性的IVIS成像系統(tǒng)使表達(dá)熒光素酶的PC-3M2AC6腫瘤顯形。用LivingImageTMv.2.11軟件來(lái)對(duì)光輸出進(jìn)行定量。對(duì)4只一批的小鼠進(jìn)行成像。首先，給這些動(dòng)物以50mg/kg的劑量靜脈內(nèi)注射D-熒光素(鉀鹽)，然后，通過(guò)單次腹膜內(nèi)注射新制備的鹽酸氯胺酮(KetasetTM，150mg/kg)和甲苯噻嗪(RompunTM，12mg/kg)的混合物來(lái)將動(dòng)物麻醉。將被麻醉的小鼠以仰臥位置放到成像室中，并首先對(duì)這些動(dòng)物進(jìn)行常規(guī)照相。在注射D-熒光素后15分鐘內(nèi)一直對(duì)光發(fā)射進(jìn)行記錄。所有的圖象都獲取1分鐘。然后，將這些圖象疊加到小鼠的正常照片上從而得到一些合成圖象。隨后，用LivingImageTMv.2.11軟件對(duì)這些圖像的光輸出進(jìn)行分析。結(jié)果的計(jì)算在前兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)各圖像下頜骨區(qū)域中的腫瘤進(jìn)行定量。在第三個(gè)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)脛骨和股骨中(聯(lián)合的)的腫瘤進(jìn)行分析。將抗腫瘤活性(％T/C)表示為％ΔT/ΔC的形式(在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將治療組的Δ腫瘤平均光子計(jì)數(shù)與溶媒對(duì)照組進(jìn)行比較)。實(shí)施例4臨床研究中特定的catK抑制化合物和特定的二膦酸鹽/酯化合物的組合本研究的目的其一個(gè)目的是確定與單獨(dú)使用的4mg的唑來(lái)膦酸相比和與單獨(dú)使用的N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺相比劑量增加的與4mg唑來(lái)膦酸聯(lián)用的N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺在患有骨轉(zhuǎn)移瘤的癌癥患者中的安全性。另一個(gè)目的是對(duì)其對(duì)患有骨轉(zhuǎn)移瘤的癌癥患者的骨再吸收和形成生物化學(xué)參數(shù)的功效進(jìn)行評(píng)估。在功效參數(shù)中，尿NTX(以尿肌酸酐/NTX比例的形式進(jìn)行測(cè)量的)將是第一功效變量，血清NTX和CTX將是第二功效變量。此外，將對(duì)疼痛的作用(Briefpaininventory)和行為狀態(tài)(ECOG-得分)進(jìn)行研究。綜合研究方案該研究是一種開(kāi)放標(biāo)記的隨機(jī)多中心固定劑量調(diào)查試驗(yàn)，其用患有確診的骨轉(zhuǎn)移瘤的癌癥患者對(duì)每天一次口服N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺片劑(10mg、25mg和50mg)和唑來(lái)膦酸4mg組合的三種增加的劑量強(qiáng)度、單獨(dú)靜脈內(nèi)給予4mg的唑來(lái)膦酸、以及25mg和50mg劑量(每天一次)的N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺進(jìn)行了研究。在試驗(yàn)期間，所有的患者都將口服服用鈣和維生素D補(bǔ)充物。對(duì)各患者隨訪12周。在研究者慎重考慮試驗(yàn)期后進(jìn)行治療(用唑來(lái)膦酸4mg(＝Zometa4mg)對(duì)得自所有實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移瘤和得自多發(fā)性骨髓瘤的骨損害進(jìn)行治療)?？偟膩?lái)說(shuō)，招募102名患者，將其隨機(jī)分成6個(gè)治療組，每組17名患者(所有的患者都口服使用鈣和維生素D補(bǔ)充物)1.在第0、21、42和63天靜脈內(nèi)給予ZOMETA4mg并且在第0至第84天每天一次以10mg的劑量經(jīng)口給予N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺2.在第0、21、42和63天靜脈內(nèi)給予ZOMETA4mg并且在第0至第84天每天一次以25mg的劑量經(jīng)口給予N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺3.在第0、21、42和63天靜脈內(nèi)給予ZOMETA4mg并且在第0至第84天每天一次以50mg的劑量經(jīng)口給予N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺4.在第0至第84天每天一次以25mg的劑量經(jīng)口給予N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺5.在第0至第84天每天一次以50mg的劑量經(jīng)口給予N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺6.在第0、21、42和63天靜脈內(nèi)給予ZOMETA4mg(對(duì)照組)各劑量水平有17名患者參與，每組可有2名患者中途退出，從而使得每組有15名可進(jìn)行評(píng)估的患者。各組將包括至少5名患有乳癌的患者、5名患有難以用激素進(jìn)行治療的前列腺癌的患者和7名具有任何腫瘤實(shí)體的患者。以不低于100ml的輸注體積在至少15分鐘內(nèi)以靜脈內(nèi)輸入形式給予4mg的ZOMETA。ZOMETA一定不能與包含Ca2+或其它二價(jià)陽(yáng)離子的溶液一起給藥。對(duì)N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺的口服攝取沒(méi)有限制，只是在所說(shuō)治療期中的服用時(shí)間應(yīng)當(dāng)相同。然后，對(duì)各患者隨訪12周以收集安全性數(shù)據(jù)和骨再吸收以及形成標(biāo)記數(shù)據(jù)。方案設(shè)計(jì)圖表*所有的患者都口服鈣和維生素D補(bǔ)充物(見(jiàn)第3.4.2節(jié)，鈣和維生素補(bǔ)充物)。**ZOMETA4mg是以單次輸液(100ml)的形式在不低于15分鐘的時(shí)間內(nèi)被給予的，每3周給藥一次(即在第2、4、5和6次拜訪時(shí)給藥)。***將包含安慰劑和N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺的硬明膠膠囊組合物(mg)每天給藥一次，對(duì)給藥時(shí)間沒(méi)有限制(1)相當(dāng)于5mg游離堿(2)相當(dāng)于25mg游離堿(3)相當(dāng)于50mg游離堿權(quán)利要求1.藥物制劑，該藥物制劑包含一種用于同時(shí)、相繼或獨(dú)立應(yīng)用的組合，所說(shuō)的組合是式I的二膦酸鹽/酯、或其生理學(xué)可接受的和可裂解的酯或其鹽或其可藥用的鹽或任何水合物其中X是氫、羥基、氨基、烷?；虮籆1-C4烷基或烷?；〈陌被?；R是氫或C1-C4烷基，且Rx是包含任選地被取代的氨基的側(cè)鏈或包含氮的雜環(huán)(包括包含芳族氮的雜環(huán))；和下述物質(zhì)的組合a)式V的catK抑制劑或其生理學(xué)可接受的和可裂解的酯或鹽其中R1是任選地被取代的(芳基、芳基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基)；R2和R3一起表示任選地夾雜有O、S或NR6的低級(jí)亞烷基從而和其與之相連的碳原子一起形成環(huán)，R6是氫、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；R4和R5獨(dú)立地是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8，其中R7是任選地被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)，R8是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)；或R4和R5一起表示任選地夾雜有O、S或NR6的低級(jí)亞烷基，從而和其與之相連的碳原子一起形成環(huán)，R6是氫、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；或R4是H或任選地被取代的低級(jí)烷基，R5是式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基，其中Y1是O、S、SO、SO2、N(R6)SO2、N-R6、SO2NR6、CONR6或NR6CO；N是0或1；P是0或1；X2是低級(jí)亞烷基或者當(dāng)n是0時(shí)，X2還可以是夾雜有O、S、SO、SO2、NR6、SO2NR6、CONR6或NR6CO的C2-C7-亞烷基，R6是氫、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；Ar是亞芳基；Z是羥基、酰氧基、羧基、被酯化的羧基、被酰胺化的羧基、氨基磺酰基、(低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)氨基磺?；?、或(低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)磺?；被驶?；或Z是四唑基、三唑基或咪唑基；Q是一種直鍵、低級(jí)亞烷基，Y1-低級(jí)亞烷基或夾雜有Y1的C2-C7-亞烷基；X1是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-P(O)(OR6)-，R6的定義如上所述；Y是氧或硫；L是任選地被取代的-Het-、-Het-CH2-或-CH2-Het-，Het是選自O(shè)、N或S的雜原子；X是0或1；且上面定義中的芳基表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基；或者b)另一類式VII的catK抑制劑、或其生理學(xué)可接受的和可裂解的酯或鹽其中R10是H、-R14、-OR14或NR13R14，其中R13是H、低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，且R14是低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，且其中R13和R14獨(dú)立地任選地被鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、CN、NO2、或任選的單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基所取代；R11是-CO-NR15R16、-NH-CO-R15、-CH2-NH-C(O)-R15、-CO-R15、-S(O)-R15、-S(O)2-R15、-CH2-CO-R15或-CH2-NR15R16，其中R15是芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，R16是H、芳基、芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)-鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，或其中R15和R16與其所連接的氮原子一起形成一種N-雜環(huán)基，其中N-雜環(huán)基表示具有3至8個(gè)環(huán)原子的任選地進(jìn)一步包含1、2或3個(gè)選自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子的通過(guò)其氮原子被連接的包含氮的飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)部分，其中R17是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基、羧基、?；?包括低級(jí)烷基?；?，例如甲酰基、乙酰基或丙?；?、或芳基?；绫郊柞；?、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2)，其中所說(shuō)的N-雜環(huán)基任選地被稠合于一種二環(huán)結(jié)構(gòu)中，例如與苯或吡啶環(huán)稠合，其中所說(shuō)的N-雜環(huán)基任選地在一種螺環(huán)結(jié)構(gòu)中與一種3至8元環(huán)烷基或雜環(huán)相連接，其中所說(shuō)的雜環(huán)具有3至10個(gè)環(huán)成員并且包含1至3個(gè)選自N、NR16、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R16的定義如上所述)，且其中雜環(huán)基表示一種具有3至10個(gè)環(huán)成員并包含1至3個(gè)選自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R17的定義如上所述)，且其中R15和R16獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)例如1-3個(gè)選自下面基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、氧代、低級(jí)烷氧基、CN或NO2、或者任選地被取代的(任選地被單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基、低級(jí)-烷氧基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基(其中任選的取代基包含1至3個(gè)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-羰基、CN、NO2、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基、或任選地被單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基的取代基；R12獨(dú)立地是H或任選地被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基)，且其中R2任選地被鹵素、羥基、氧代、低級(jí)烷氧基、CN、NO2、或任選的單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基所取代。2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑；其中其應(yīng)用是用于治療惡性疾病、骨轉(zhuǎn)移瘤、癌細(xì)胞生長(zhǎng)或/和癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失。3.如權(quán)利要求1所述的組織蛋白酶K抑制劑用于制備用于與權(quán)利要求1所述的二膦酸鹽/酯聯(lián)合用于治療惡性疾病、骨轉(zhuǎn)移瘤、癌細(xì)胞生長(zhǎng)或/和癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失的藥物的應(yīng)用；或者一種治療患有惡性疾病、骨轉(zhuǎn)移瘤、癌細(xì)胞生長(zhǎng)或/和癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失的患者的方法，該方法包括給患者使用有效量的如權(quán)利要求1所述的二膦酸鹽/酯和有效量的如權(quán)利要求1所述的組織蛋白酶K抑制劑。4.如權(quán)利要求1所述的組織蛋白酶K抑制劑用于制備用于與權(quán)利要求1所述的二膦酸鹽/酯聯(lián)合用于治療良性疾病、骨丟失疾病、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎的藥物的應(yīng)用；或者一種治療患有良性疾病、骨丟失疾病、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎的患者的方法，該方法包括給患者使用有效量的如權(quán)利要求1所述的二膦酸鹽/酯和有效量的如權(quán)利要求1所述的組織蛋白酶K抑制劑。5.一種用于抑制骨轉(zhuǎn)移瘤、癌細(xì)胞生長(zhǎng)或/和抑制癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失的藥物組合物，該藥物組合物包含唑來(lái)膦酸和組織蛋白酶K抑制劑。6.如權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑、如權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用或方法或者如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所說(shuō)的組織蛋白酶K抑制劑選自N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-異丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-環(huán)戊基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2，2-二甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2，2-二甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺；4-(4-{[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲酰基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-(3-{[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲?；鶀-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-二甲基氨基甲基-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-4-甲氧基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺；N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基甲基]-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺；或其可藥用的鹽。7.如權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑、如權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用或方法或者如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所說(shuō)的catK抑制劑是N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-(1-丙基)-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺或其可藥用的鹽并且所說(shuō)的二膦酸鹽/酯是2-(咪唑-1基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(唑來(lái)膦酸)或其藥理學(xué)可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及包含某些類型的二膦酸鹽/酯和某些類型的組織蛋白酶K抑制劑的藥物制劑，特別是用于預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤誘導(dǎo)的骨丟失和骨丟失疾病如骨質(zhì)疏松癥或癌癥治療誘導(dǎo)的骨丟失的藥物制劑。文檔編號(hào)A61K31/505GK1826124SQ200480021110公開(kāi)日2006年8月30日申請(qǐng)日期2004年7月20日優(yōu)先權(quán)日2003年7月21日發(fā)明者J·齊默爾曼,C·格斯?fàn)柹暾?qǐng)人:諾瓦提斯公司