專利名稱：降鈣素在骨關(guān)節(jié)炎中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及降鈣素在骨關(guān)節(jié)炎中的新用途，以及治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物、特別是人類骨關(guān)節(jié)炎的方法。
本發(fā)明的降鈣素，例如鮭魚(yú)、(Asu 1-7)-鰻魚(yú)或人降鈣素，是由哺乳動(dòng)物甲狀腺濾泡旁細(xì)胞和鳥(niǎo)和魚(yú)類后腮腺分泌的長(zhǎng)鏈多肽激素化合物。已知降鈣素主要作為破骨細(xì)胞骨再吸收的有效抑制劑，其牽涉破骨細(xì)胞的骨附著和酶促降解。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)給予鮭魚(yú)降鈣素對(duì)人幼年性特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Siamopoulou A等，2001，Calcif Tissue Int 6925-30)有作用，以及在人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的骨侵蝕和骨喪失的預(yù)防中(Sileghem A.，1992，Annalsof Rheumatic Diseases 51761-764)有作用。降解過(guò)程關(guān)系到多種蛋白酶和金屬蛋白酶的合成、無(wú)活性酶原的激活以及活性酶的抑制(Leloup G，1994，J Bone Miner Res，9，891-902)。降鈣素已知可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的回收(ZhengMH等，1992，Exper Mole Pathol，57105-115)，并至少干擾骨吸收酶促過(guò)程中的一些步驟(Einhorn TA等，1991，Clin Orthop 262286-297)。有關(guān)降鈣素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的作用，有一些已報(bào)導(dǎo)的研究。在體外，發(fā)現(xiàn)降鈣素可刺激動(dòng)物骺軟骨中(Baxter等，1984，Endocrinology 1141196-1202)以及兔和人軟骨中(Franchimont P，1989，J Clin End Metab 69259-266)蛋白多糖和膠原合成。降鈣素在試驗(yàn)性骨關(guān)節(jié)炎治療中的研究給出相互沖突的結(jié)果。例如，發(fā)現(xiàn)降鈣素在經(jīng)類固醇、部分半月板切除術(shù)或關(guān)節(jié)固定處理的兔中可預(yù)防軟骨破壞(Badurski JE等，1991，Lab Invest 4927-34)，但在另一例半月板切除術(shù)模型中卻觀察到對(duì)軟骨無(wú)效(Colombo等，1983，ArthritisRheum 261132-1139)。而且，軟骨和骨變化在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和進(jìn)展中的相對(duì)重要性還在爭(zhēng)論中。然而，據(jù)我們所知，還沒(méi)有對(duì)人的研究顯示降鈣素在骨關(guān)節(jié)炎中的功效。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)降鈣素、例如鮭魚(yú)、(Asu 1-7)-鰻魚(yú)或人降鈣素可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物、特別是人類骨關(guān)節(jié)炎。特別地，如本發(fā)明所述，口服遞送降鈣素例如鮭魚(yú)降鈣素或(Asu 1-7)-鰻魚(yú)降鈣素顯示出這種療效。所述的降鈣素口服遞送是優(yōu)選的遞送途徑，因?yàn)榕c其它遞送方式相比，口服遞送方便、相對(duì)容易并通常無(wú)痛、導(dǎo)致更好的患者依從性。
根據(jù)本發(fā)明的特別發(fā)現(xiàn)，提供了1.1在有需要的患者中預(yù)防或/和治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受的口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
1.2在有需要的患者中預(yù)防或/和治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受的口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，其中治療有效量的降鈣素在包含降鈣素和降鈣素遞送劑的組合物中通過(guò)口服遞送。
1.3在有需要的患者中預(yù)防或/和治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，其中治療有效量的降鈣素在包含與聚合物分子綴合的降鈣素的組合物中通過(guò)口服遞送。
1.4在有需要的患者中抑制軟骨下骨吸收和使軟骨下骨更新(turnover)正常化的方法，包括給予所述患者治療有效量的以游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
1.5在有需要的患者中經(jīng)由直接或間接作用于軟骨細(xì)胞來(lái)保護(hù)和刺激軟骨的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
1.6在有需要的患者中抑制磷脂酶A2和/或膠原酶活性的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
1.7在有需要的患者中刺激粘多糖和/或蛋白多糖合成效應(yīng)的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
1.8在有需要的患者中作用于軟骨下骨密度或硬度不均一性的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
1.9在有需要的患者中作用于炎癥過(guò)程、致使運(yùn)動(dòng)疼痛和相關(guān)癥狀(例如膝周長(zhǎng)、膝彎曲角、腫脹僵硬)減弱的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
2.0在有需要的患者中減少關(guān)節(jié)變性改變的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
2.1如上所述的方法，包括共同給予治療有效量的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素例如鮭魚(yú)降鈣素和第二種藥物，所述第二種藥物是游離形式或鹽形式的骨吸收抑制劑、骨形成藥物或疼痛減輕藥物。
另一方面，本發(fā)明提供降鈣素、例如鮭魚(yú)降鈣素的特定劑量范圍，該劑量有效、耐受性好，即患者服用安全。對(duì)于患者、例如人、例如約70kg的普通人，優(yōu)選的鮭魚(yú)降鈣素劑量范圍為0.4-2.5mg。更優(yōu)選的劑量約1mg，例如0.8-1.2mg。劑量少于1mg但高于0.4mg也是優(yōu)選的。甚至更優(yōu)選的劑量約1mg，例如1mg。最優(yōu)選的劑量是約1mg，例如0.8-1.2mg，每天一次給予有需要的患者。根據(jù)本發(fā)明的包含所述劑量的藥物組合物可以是實(shí)施例中提供的組合物，但優(yōu)選可為口服組合物，例如實(shí)施例8中所定義的組合物。劑量方案可以為一天一次或一天兩次，優(yōu)選早晚各一次。
2.2在有需要的患者中預(yù)防或/和治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予所述患者藥物組合物，所述組合物包含0.4-2.5mg、優(yōu)選0.8-1.2mg、最優(yōu)選約1mg的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
2.3藥物組合物，包含0.4-2.5mg、優(yōu)選0.8-1.2mg、最優(yōu)選約1mg的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
2.4降鈣素、例如鮭魚(yú)降鈣素在制備用于治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途，其中所述降鈣素在藥物組合物中提供，所述組合物包含0.4-2.5mg、優(yōu)選0.8-1.2mg、最優(yōu)選約1mg的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
2.5用于治療或/和預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，包含0.4-2.5mg、優(yōu)選0.8-1.2mg、最優(yōu)選約1mg的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
合適的第二種藥物可以包括不同來(lái)源的降鈣素，例如鮭魚(yú)、(Asu 1-7)-鰻魚(yú)或人降鈣素；降鈣素類似物或其衍生物；甾類激素，例如雌激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合；SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)，例如雷洛昔芬、lasofoxifene，TSE-424、FC1271、替勃龍(Livial)、維他命D或其類似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893，雙膦酸類(例如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鹽)；蛋白酶抑制劑，例如組織蛋白酶抑制劑，優(yōu)選組織蛋白酶K抑制劑；PTH釋放劑；SARM(選擇性雄性激素受體分子)；MMP抑制劑(金屬蛋白酶抑制劑)，雷尼酸鍶(strontium ranelate)；COX-2抑制劑，例如lumiracoxib(Prexige)、塞來(lái)昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)、伐地昔布(Bextra)、依托昔布(Arcoxia)，或混合型COX-1和COX-2抑制劑，例如雙氯酚酸鈉。
用在本文中的術(shù)語(yǔ)“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”等，意思是包括給予單個(gè)患者所選擇的治療劑，并且應(yīng)包括其中各活性劑不必通過(guò)相同給藥途徑或在相同時(shí)間給予的治療方案。
作為以上的替代選擇，本發(fā)明也提供3.用于以上1.1-2.2所定義的任一方法中的游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)、(Asu 1-7)-鰻魚(yú)或人降鈣素；或4.游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素、例如鮭魚(yú)、(Asu 1-7)-鰻魚(yú)或人降鈣素，用于制備以上1.1-2.2所定義的任一適應(yīng)征的藥物；或5.用于以上1.1-2.2所定義任一適應(yīng)征的藥物組合物，包含游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素、例如鮭魚(yú)、(Asu 1-7)-鰻魚(yú)或人降鈣素，以及一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體；或6.藥物組合產(chǎn)品，包含a)第一活性劑，其為游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)、(Asu 1-7)-鰻魚(yú)或人降鈣素；和b)共同活性劑，其為骨吸收抑制劑、骨形成藥物或疼痛減輕劑，例如如上所公開(kāi)。
7.用于預(yù)防和/或治療骨關(guān)節(jié)炎的組分包，所述組分包包含a)第一活性劑，其為游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素，例如鮭魚(yú)、(Asu 1-7)-鰻魚(yú)或人降鈣素；和b)共同活性劑，其為骨吸收抑制劑、骨形成藥物或疼痛減輕劑，例如如上所公開(kāi)。
術(shù)語(yǔ)“患者”用在本文中是指需要通過(guò)以上1.1-2.2所定義的任一方法治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的患者，其中患者是指哺乳動(dòng)物，例如嚙齒類、牛、豬、狗、貓和靈長(zhǎng)類動(dòng)物，特別是人。
術(shù)語(yǔ)“藥物組合產(chǎn)品”用在本文中是指混合或組合一種以上活性成分而得到的產(chǎn)品，它包括活性成分的固定組合和不固定組合。術(shù)語(yǔ)“固定組合”是指活性成分、例如鮭魚(yú)降鈣素和共同活性劑以單一實(shí)體或劑量形式同時(shí)給予患者。術(shù)語(yǔ)“不固定組合”是指活性成分、例如鮭魚(yú)降鈣素和共同活性劑作為分開(kāi)實(shí)體同時(shí)、并行或沒(méi)有特定時(shí)間限制依次給予患者，其中這種給藥在患者體內(nèi)提供有效水平的兩種化合物。
優(yōu)選地，游離形式或藥學(xué)上可接受鹽形式的降鈣素、例如鮭魚(yú)降鈣素與蛋白酶抑制劑、例如組織蛋白酶抑制劑、例如組織蛋白酶K抑制劑共同給藥。
游離形式或鹽形式、優(yōu)選藥學(xué)可接受口服遞送形式的降鈣素、例如鮭魚(yú)降鈣素用于以上1.1-1.10所定義的任一方法中的效用可在動(dòng)物試驗(yàn)方法以及臨床中證實(shí)，例如按照下文實(shí)施例B中所述的方法。
當(dāng)藥學(xué)活性劑是鮭魚(yú)降鈣素時(shí)，合適的劑量當(dāng)然隨例如宿主和所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度變化。然而，通常，日劑量約0.5μg/kg-約10μg/kg動(dòng)物體重、優(yōu)選1μg/kg-約6μg/kg動(dòng)物體重可以在全身獲得滿意的結(jié)果。用在降鈣素制劑、例如降鈣素口服制劑中的藥學(xué)上可接受的無(wú)活性賦形劑，可以包括聚合物和無(wú)活性化合物，其例如幫助配制或制備本發(fā)明的固體口服劑量形式，或者可以幫助固體口服組合物在胃腸道環(huán)境中的釋放。上述藥學(xué)無(wú)活性成分例如任選包括交聯(lián)聚維酮類和聚維酮類，它可以是任意的交聯(lián)聚維酮和聚維酮。交聯(lián)聚維酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮、也稱1-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成交聯(lián)均聚物，分子量為1,000,000或更大。市售可得的交聯(lián)聚維酮包括可得自ISP的Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10；可得自BASF公司的Kollidon CL。優(yōu)選的交聯(lián)聚維酮是Polyplasdone XL。聚維酮是由線性1-乙烯基-2-吡咯烷酮基團(tuán)構(gòu)成的合成聚合物，分子量一般在2,500-3,000,000之間。市售可得的聚維酮包括可得自BASF公司的Kollidon K-30、Kollidon K-90F，以及可得自ISP的Plasdone K-30和Plasdone K-29/32。如上所述，交聯(lián)聚維酮和聚維酮是市售可得的。或者，它們可以通過(guò)已知方法合成。交聯(lián)聚維酮、聚維酮或其組合在組合物中的含量相對(duì)于整個(gè)藥物組合物的總重量以重量計(jì)為0.5-50％，優(yōu)選相對(duì)于藥物組合物的總重量以重量計(jì)為2-25％、更優(yōu)選5-20％。
可用于制劑、例如口服制劑中的遞送劑可以是任意可用于遞送特定藥學(xué)活性劑的試劑。合適的遞送劑可以是前述美國(guó)專利No.5,866,536中公開(kāi)的任一修飾氨基酸或前述美國(guó)專利No.5,773,647中所述的任一修飾氨基酸或它們的任意組合。前述美國(guó)專利No.5,773,647和No.5,866,536的內(nèi)容整體并入在此作為參考。另外，遞送劑可以是任一前述修飾氨基酸的二鈉鹽以及其乙醇溶劑合物和水合物。合適的化合物包括下列式I的化合物以及其水合物或醇溶劑合物，
式1其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是氫、-OH、-NR6R7、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R5是取代或未取代的C2-C16亞烷基、取代或未取代的C2-C16亞烯基、取代或未取代的C1-C12烷基(亞芳基)或取代或未取代的芳基(C1-C12亞烷基)；且R6和R7獨(dú)立地是氫、氧或C1-C4烷基。
式I化合物及其二鈉鹽、醇溶劑合物和水合物以及它們的制備方法在WO00/059863中述及。
二鈉鹽可以從乙醇溶劑合物制備，通過(guò)本領(lǐng)域已知方法蒸發(fā)或干燥乙醇溶劑合物，形成無(wú)水二鈉鹽。干燥通常在約80-約120℃的溫度進(jìn)行，優(yōu)選約85-約90℃，最優(yōu)選約85℃。干燥步驟通常在26″Hg或更高的壓力下進(jìn)行?；跓o(wú)水二鈉鹽的100％總重量，無(wú)水二鈉鹽通常包含少于約5％重量的乙醇，優(yōu)選少于約2％重量的乙醇。遞送劑的二鈉鹽也可以通過(guò)制備遞送劑的水漿液并加入2摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉、醇鈉等水溶液來(lái)制備。合適的醇鈉包括但不限于甲醇鈉、乙醇鈉及其組合。制備二鈉鹽的另外方法是通過(guò)使遞送劑與1摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉反應(yīng)以產(chǎn)生二鈉鹽。二鈉鹽可以通過(guò)真空蒸餾將包含二鈉鹽的溶液濃縮成稠糊而作為固體分離。該糊狀物可以在真空爐中干燥而獲得遞送劑二鈉鹽固體。也可以通過(guò)噴霧干燥二鈉鹽水溶液分離固體。遞送劑可通過(guò)本領(lǐng)域已知方法、例如如上所述通過(guò)US專利Nos.5,773,647和5,866,536中所述的方法制備。乙醇溶劑合物，如上述WO 00/059863中所述，包括但不限于乙醇溶劑的分子或離子與遞送劑二鈉鹽的分子或離子的分子或離子復(fù)合物。通常，乙醇溶劑合物中每分子遞送劑二鈉鹽包含約一個(gè)乙醇分子或離子。遞送劑二鈉鹽的乙醇溶劑合物可以通過(guò)將遞送劑溶解在乙醇中來(lái)制備。通常，每克遞送劑溶解于約1-約50mL乙醇、通常約2-約10mL乙醇。然后使遞送劑/乙醇溶液與相對(duì)于遞送劑摩爾過(guò)量的含鈉鹽如含單鈉的鹽，即對(duì)于每摩爾遞送劑存在多于1摩爾的鈉陽(yáng)離子，形成乙醇溶劑合物。合適的單鈉鹽包括但不限于氫氧化鈉；醇鈉，例如甲醇鈉和乙醇鈉；以及前述的任意組合。優(yōu)選地，將至少約兩摩爾當(dāng)量的含單鈉鹽加入到乙醇溶液，即對(duì)于每摩爾遞送劑存在至少約兩摩爾鈉陽(yáng)離子。通常，反應(yīng)在混合物回流溫度或回流溫度以下如在環(huán)境溫度下進(jìn)行。然后通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法回收乙醇溶劑合物，如將常壓蒸餾所得漿液濃縮、冷卻濃縮漿液并過(guò)濾固體。然后可將所回收的固體真空干燥，獲得乙醇溶劑合物。遞送劑二鈉鹽的水合物可以通過(guò)如上所述將乙醇溶劑合物干燥以形成無(wú)水二鈉鹽并水化無(wú)水二鈉鹽來(lái)制備。優(yōu)選地，形成二鈉鹽單水合物。由于無(wú)水二鈉鹽非常吸濕，故當(dāng)暴露于大氣濕度時(shí)形成水合物。通常，水合步驟在約環(huán)境溫度至約50℃、優(yōu)選環(huán)境溫度至約30℃、在至少50％相對(duì)濕度的環(huán)境中進(jìn)行。或者，無(wú)水二鈉鹽可用蒸汽水合。優(yōu)選的遞送劑是N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羥苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)、N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸(SNAC)以及它們的單鈉鹽和二鈉鹽、它們的鈉鹽的乙醇溶劑合物和它們的鈉鹽的單水合物及其任意組合。最優(yōu)選的遞送劑是5-CNAC二鈉鹽及其單水合物。優(yōu)選地，二鈉鹽的含量基于組合物中存在的5-CNAC總重量超過(guò)90％重量。遞送劑5-CNAC、SNAD和SNAC非常易溶水，幾乎完全即超過(guò)90％被胃腸道吸收，不論其以微粉或粗粒形式攝入。然而，已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些載體試劑之一的微粉形式用在組合物中時(shí)，本發(fā)明組合物的藥學(xué)活性劑被更加完全地吸收至血流中。因此，微粉載體試劑的使用是本發(fā)明的必需因素。用于制備本發(fā)明固體口服劑量形式的微粉形式的載體試劑，定義為這樣一種試劑，當(dāng)加入到本發(fā)明的藥學(xué)活性劑和藥學(xué)非活性劑的組合物混合物中時(shí)的平均粒度小于40微米。理想地，本發(fā)明載體試劑是微粉形式，其定義為平均粒度小于20微米。更令人感興趣的是，用于本發(fā)明的載體試劑是微粉形式，其定義為平均粒度小于10微米。本發(fā)明載體試劑的微粉形式可以通過(guò)在研磨機(jī)中研磨而制備，所述研磨機(jī)對(duì)于研磨藥學(xué)成分是可接受的，并且能夠?qū)⑺帉W(xué)成分和/或載體試劑研磨成精細(xì)均一的微粉粒度。這種研磨機(jī)的實(shí)例是Air Jet Mill Gem T(Copley Scientific，Ltd.，Nottingham，UK)。然后將精細(xì)研磨的載體試劑單獨(dú)過(guò)篩，或者與精細(xì)研磨的本發(fā)明其它成分的任意組合一起過(guò)篩，例如，過(guò)具有合適篩孔的網(wǎng)篩，以便僅僅允許具有所需粒度的那些成分通過(guò)，并收集用于本發(fā)明。本發(fā)明的藥物組合物通常含有遞送有效量的一種或多種遞送劑，即足以遞送活性劑達(dá)到所需效果的量。通常，遞送劑的含量為以重量計(jì)2.5％-99.4％，更優(yōu)選以重量計(jì)25％-50％。
優(yōu)選地，游離形式或鹽形式的降鈣素如鮭魚(yú)降鈣素作為包含降鈣素和降鈣素遞送劑的藥物組合物遞送。更優(yōu)選地，所述藥物組合物包含選自5-CNAC、SNAD和SNAC的遞送劑。更優(yōu)選地，所述藥物組合物包含選自5-CNAC二鈉鹽、SNAD二鈉鹽和SNAC二鈉鹽的遞送劑。更優(yōu)選地，所述藥物組合物包含微粉形式的遞送劑。
作為替代選擇，降鈣素也可以用其它技術(shù)口服遞送，例如WO94/26778、US 5,359,030、US 5,438,040、US 5,681,811、US 6,191,105、US6,309,633、US 6,380,405、US 6,436,990、US 6,458,776和US 6,479,692中所述(其內(nèi)容全部在此引入作為參考)。簡(jiǎn)言之，這類口服制劑通常涉及綴合穩(wěn)定的(多)肽和蛋白組合物。更具體而言，這類口服遞送形式在寬泛的組合物方面涉及共價(jià)綴合的降鈣素復(fù)合物，其中降鈣素共價(jià)鍵合于一個(gè)或多個(gè)分子的聚合物，該聚合物包含親水性部分例如線性聚烷撐二醇作為其組成部分，并且其中所述聚合物包含親脂部分作為其組成部分。在一個(gè)具體方面，這類口服遞送形式涉及生理學(xué)活性降鈣素組合物，包含與聚合物共價(jià)偶聯(lián)的生理學(xué)活性肽，所述聚合物包含(i)線性聚烷撐二醇部分和(ii)親脂部分，其中肽、線性聚烷撐二醇部分和親脂部分彼此之間在構(gòu)象上的排列使得生理學(xué)活性降鈣素組合物中的生理學(xué)活性肽相對(duì)于單獨(dú)的生理學(xué)活性的降鈣素(即沒(méi)有與聚合物偶聯(lián)的非綴合形式)而言在體內(nèi)對(duì)酶降解的抵抗力增強(qiáng)。另一方面，這類口服遞送形式涉及三維構(gòu)象的生理學(xué)活性降鈣素組合物，包含與聚山梨醇復(fù)合物共價(jià)偶聯(lián)的生理學(xué)活性降鈣素，所述復(fù)合物包含(i)線性聚烷撐二醇部分和(ii)親脂部分，其中生理學(xué)活性降鈣素、線性聚烷撐二醇部分和親脂部分彼此之間在構(gòu)象上的排列使得(a)親脂部分在三維構(gòu)象中處于外部，和(b)相對(duì)于單獨(dú)的生理學(xué)活性降鈣素，生理學(xué)活性降鈣素組合物中的生理學(xué)活性降鈣素在體內(nèi)對(duì)于酶降解具有增強(qiáng)的抵抗力。再一方面，這類口服遞送形式涉及包含甘油三酯骨架部分的多配基綴合的降鈣素復(fù)合物，其具有通過(guò)聚烷撐二醇間隔基團(tuán)與甘油三酯骨架共價(jià)偶聯(lián)的生物活性降鈣素，該間隔基團(tuán)鍵合于甘油三酯骨架部分的碳原子；以及至少一個(gè)直接與甘油三酯骨架部分碳原子共價(jià)連接或通過(guò)聚烷撐二醇間隔部分共價(jià)連接的脂肪酸部分。在這類多配體綴合的降鈣素復(fù)合物中，甘油三酯生物活性部分的d和B碳原子可具有直接與其共價(jià)連接的或通過(guò)聚烷撐二醇間隔部分間接與其共價(jià)鍵合的脂肪酸部分。作為替代選擇，脂肪酸部分可以直接或通過(guò)聚烷撐二醇間隔部分共價(jià)連接于甘油三酯骨架部分的a和d碳上，生物活性降鈣素與甘油三酯骨架部分的13碳共價(jià)偶聯(lián)，或者直接與其共價(jià)鍵合或者通過(guò)聚亞烷基間隔部分間接與其共價(jià)鍵合。在本發(fā)明的寬范圍內(nèi)，這類多配體綴合的降鈣素復(fù)合物中，生物活性降鈣素可以有利地通過(guò)烷基間隔基團(tuán)或供替代的其他可接受間隔基團(tuán)與甘油三酯修飾骨架部分共價(jià)偶聯(lián)。上下文中所使用的間隔基團(tuán)的可接受性涉及空間、組成和這些特定可接受性特征的最終用途。再一方面，這類口服遞送形式涉及包含聚山梨酯部分的聚山梨酯復(fù)合物，所述聚山梨酯部分包括甘油三酯骨架和功能基團(tuán)，該功能基團(tuán)包括(i)脂肪酸基團(tuán)，和(ii)生理學(xué)活性部分共價(jià)鍵合于其上的聚乙二醇基團(tuán)，例如生理學(xué)活性部分共價(jià)鍵合至聚乙二醇基團(tuán)的適宜功能基。
這類共價(jià)結(jié)合可以是直接例如與聚乙二醇基團(tuán)的羥末端功能基結(jié)合，或者作為替代選擇，共價(jià)結(jié)合可以是間接的，例如通過(guò)反應(yīng)用羧末端功能間隔基團(tuán)將聚乙二醇基團(tuán)的羥末端加帽，由此所得加帽聚乙二醇基團(tuán)具有羧末端功能基，生理學(xué)活性部分可與其共價(jià)鍵合。這類口服遞送形式進(jìn)一方面涉及穩(wěn)定、水溶性、綴合的降鈣素復(fù)合物，其包含與生理學(xué)相容的聚乙二醇修飾的糖脂部分共價(jià)偶聯(lián)的生理學(xué)活性降鈣素。在這類復(fù)合物中，生理學(xué)活性降鈣素可以通過(guò)不穩(wěn)定共價(jià)鍵在多肽T形氨基酸基團(tuán)處與生理相容聚乙二醇修飾的糖脂共價(jià)偶聯(lián)。生理相容聚乙二醇修飾的糖脂部分可有利地包含聚山梨酯聚合物，例如包含選自如下的脂肪酸酯基的聚山梨酯聚合物單棕櫚酸酯、二棕櫚酸酯、單月桂酸脂、二月桂酸脂、三月桂酸脂、單油酸酯、二油酸酯、三油酸酯、單硬脂酸酯、二硬脂酸酯和三硬脂酸酯。在這類復(fù)合物中，生理學(xué)相容聚乙二醇修飾的糖脂部分可以適宜地包含選自脂肪酸聚乙二醇醚和脂肪酸聚乙二醇脂的聚合物，其中脂肪酸例如包括選自月桂酸、櫚酸酯、油酸和硬脂酸的脂肪酸。在上述復(fù)合物中，生理學(xué)活性降鈣素可以示例性包括選自以下的降鈣素胰島素、降鈣素、ACTH、胰高血糖素、促生長(zhǎng)素抑制素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、甲狀旁腺激素、促紅細(xì)胞生成素、下丘腦釋放因子、促乳激素、甲狀腺刺激激素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、后葉加壓素、非天然存在的阿片類、超氧化物歧化酶、干擾素、天冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脫氨酶、腺苷酸脫氨酶核糖核酸酶、胰蛋白酶、化學(xué)胰蛋白酶和木瓜蛋白酶。另一方面，本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)胰島素缺乏的口服給藥劑型，其包含藥學(xué)可接受的載體和穩(wěn)定的、水溶性的綴合胰島素復(fù)合物，該胰島素復(fù)合物包含與生理學(xué)相容聚乙二醇修飾的糖脂部分偶聯(lián)的胰島素或胰島素原。
此外，根據(jù)本發(fā)明可用的再一備選口服遞送劑型是WO 97/33531、US5,912,014和US 608618中所述的技術(shù)(其內(nèi)容全部引入在此作為參考)。簡(jiǎn)言之，這種進(jìn)一步的口服遞送形式保護(hù)降鈣素在其通過(guò)胃和腸時(shí)免遭酸性環(huán)境和消化酶的影響，并促進(jìn)其進(jìn)入血流。一旦降鈣素安全地處于血流中，它可以發(fā)揮其治療效果。這類口服遞送形式是例如用于口服遞送鮭魚(yú)降鈣素的藥物組合物，包含(A)治療有效量的所述鮭魚(yú)降鈣素；(B)至少一種藥學(xué)可接受的降低pH試劑；(C)至少一種有效促進(jìn)所述鮭魚(yú)降鈣素生物利用度的吸收增強(qiáng)劑；和(D)腸包衣；其中所述pH降低劑在所述藥物組合物中的含量為如果加入到10毫升0.1M碳酸氫鈉水溶液中將足以降低所述溶液pH至不高于5.5。在藥物組合物中，所述腸包衣的重量含量為不超過(guò)除所述腸包衣外的所述藥物組合物其余重量的20％。上述藥物組合物中，所述腸包衣的重量含量不超過(guò)除所述腸包衣外的所述藥物組合物其余重量的5-15％。
用以顯示降鈣素治療骨關(guān)節(jié)炎有用性的藥物組合物可以以膠囊、包括軟凝膠膠囊、片劑、片形膠囊(caplet)、栓劑或其他固體口服劑型提供，所有這些可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明的固體藥物組合物可以如下制備首先研磨載體試劑或載體試劑與本發(fā)明組合物其他成分的任意組合為微粉粒度，然后，微粉化載體試劑或微粉化載體試劑加微粉化本發(fā)明其他成分可以進(jìn)一步用常規(guī)方法處理，例如摻合一種或多種活性劑、遞送劑、交聯(lián)聚維酮或聚維酮和其他成分的混合物，捏和，并填充入膠囊，或者不填充入膠囊而模制，然后進(jìn)一步壓片或壓縮成型以得到片劑。另外，可以通過(guò)已知方法形成固體分散體，然后進(jìn)一步處理形成片劑或膠囊。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，將易于為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解。實(shí)施例并不意味著以任意方式限定本發(fā)明。
實(shí)施例A.制劑實(shí)施例實(shí)施例1制劑1(3個(gè)批次)微粉化5-CNAC的制備將待微?；拇?-CNAC加入到噴射研磨機(jī)(Air Jet Mill Gem TCopley Scientific，Ltd.，Nottingham，UK)中，使用80陶瓷盤(pán)狀噴磨機(jī)，8cm直徑，6巴N2，0.5mm噴嘴，人工喂料約700g/h。粗5-CNAC被噴射研磨，定期在顯微鏡下取樣檢查，與參考量度(rulermeasurement)相比，以確定何時(shí)獲得所期望的平均微粉化粒度。研磨三個(gè)不同批次，產(chǎn)生6μm、35μm和46μm三個(gè)批次。然后使用錐形篩磨(sievemill)(Quadro Comil，Quadro Engineering Incorporated 613 Colby Drive，Waterloo，Ontario，加拿大N2V 1A1)對(duì)各個(gè)微粉化批次進(jìn)行分別篩分，所述錐形篩磨具有U10,813um錐形篩、圓形攪拌器，在1500upm下操作，通量約150kg/h。
制劑I-3.含不同粒度的5-CNAC的鮭魚(yú)降鈣素制劑成分量(mg)百分比(％)鮭魚(yú)降鈣素 1 0.25微粉化5-CNAC228 57Avicel PH 102 147 36.75交聯(lián)聚維酮，NF 205硬脂酸鎂4 1總計(jì)400 100制劑1的制備使用三種不同批次的微粉化5-CNAC二鈉制備三種不同批次的片劑，第一片劑批次的平均5-CNAC二鈉粒度為46微米(批次A)，第二片劑批次的平均5-CNAC二鈉粒度為6微米(批次B)，第三片劑批次的平均5-CNAC二鈉粒度為35微米(批次C)。
將經(jīng)40目篩預(yù)篩過(guò)的0.50g鮭魚(yú)降鈣素、經(jīng)35目篩篩過(guò)的57.g微粉化5-CNAC二鈉鹽和10g Polyplasdone XL(交聯(lián)聚維酮，NF，InternationalSpecialty Products，1361 Alps Road，Wayne，新澤西，07470，USA)合并在500mL罐中，用Turbula混合器在46RPM速度下混合100轉(zhuǎn)。再向罐中加入經(jīng)35目篩篩過(guò)的另外57.g微粉化5-CNAC二鈉鹽和36.75g Avicel PH102，在46RPM速度下混合500轉(zhuǎn)。再向罐中加入另外36.75g Avicel PH102，在46RPM速度下再混合100轉(zhuǎn)。使用35目篩將4.0g硬脂酸鎂篩入罐中，在46RPM速度下?lián)胶?分鐘。使用Manesty B3B壓片機(jī)將最終摻和物壓成片劑。片重量為約400mg。
實(shí)施例1所制備片劑的生物利用度可如下檢測(cè)實(shí)施例2靈長(zhǎng)目給藥如實(shí)施例1使用三種不同批次的微粉化5-CNAC二鈉制備片劑，第一片劑批次的平均5-CNAC二鈉粒度為46微米(批次A)，第二片劑批次的平均5-CNAC二鈉粒度為6微米(批次B)，第三片劑批次的平均5-CNAC二鈉粒度為35微米(批次C)。將由各個(gè)三種不同批次制備的片劑分別在如下不同日給予相同的四只恒河猴在給藥前將恒河猴禁食過(guò)夜，并在研究持續(xù)期間固定在椅子上，具有完全意識(shí)。將批次A或批次B或批次C的一片片劑經(jīng)由強(qiáng)飼管、繼之以10mL水給予每只猴子。
在臨給藥之前和給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5和6小時(shí)收集恒河猴血樣。以類似方式但對(duì)于每一剩余片劑批次在不同日給予剩余的兩個(gè)片劑批次的片劑并收集血樣。所得每種劑量和每只猴的血漿鮭魚(yú)降鈣素通過(guò)放射免疫測(cè)定法測(cè)定。
每只猴的某個(gè)批次某個(gè)時(shí)期的靈長(zhǎng)目血漿鮭魚(yú)降鈣素(SCt)、所有猴的某個(gè)批次某個(gè)時(shí)期的平均血漿SCt濃度、某個(gè)批次某個(gè)時(shí)期血漿SCt濃度的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)以及所有猴的某個(gè)批次某個(gè)時(shí)期血漿SCt濃度平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)計(jì)算報(bào)道在下列表1、2和3中。
表1 批次A平均5-CNAC粒度46微米鮭魚(yú)降鈣素(SCt)血漿濃度[pg/mL](給予恒河猴單次口服片劑(200mg 5-CNAC+1mg SCt))
定量低限(LLOQ)＝2.5pg/mL，低于LLOQ的濃度在表1中設(shè)置為零。
表2 批次B平均5-CNAC粒度6微米鮭魚(yú)降鈣素(SCt)血漿濃度[pg/mL](給予恒河猴單次口服片劑(200mg 5-CNAC+1mg SCt))數(shù)值極限(LLOQ)＝2.5pg/mL，表2中低于LLOQ的濃度值設(shè)置為零。
定量低限(LLOQ)＝2.5pg/mL，低于LLOQ的濃度在表2中設(shè)置為零。
表3 批次C平均5-CNAC粒度35微米鮭魚(yú)降鈣素(SCt)血漿濃度[pg/mL](給予恒河猴單次口服片劑(200mg 5-CNAC+1mg SCt))數(shù)值極限(LLOQ)＝2.5pg/mL，表3中低于LLOQ的濃度值設(shè)置為零。
定量低限(LLOQ)＝2.5pg/mL，低于LLOQ的濃度在表3中設(shè)置為零。
實(shí)施例3制劑2-4的制備作為替代選擇，提供了其他制劑制劑2
制劑3
制劑4
上述制劑的制備方法與實(shí)施例1中所述的方法類似。然而，因?yàn)槟壳斑@些制劑具有更多幾種成分，故將某些差異描述如下1 先稱0.3g sCT，將sCT過(guò)#60目篩2 稱量0.25g過(guò)篩的sCT DS3 使用Turbula混合器將sCT和交聯(lián)聚維酮在合適容器中摻和10分鐘4 過(guò)#45目篩5 加入5-CNAC至步驟#3的摻和物，摻和10分鐘6 過(guò)#35目篩7 加一半的Avicel至摻和物#5，摻和10分鐘8 過(guò)#35目篩9 加入剩余的Avicel、Pluronic F68和Cab-O-Sil，摻和20分鐘10 加入滑石粉和硬脂酸鎂至上述摻和物中，摻和2分鐘使用的所有設(shè)備與實(shí)施例1所述的相同。
實(shí)施例4制劑5的制備備選的制劑簡(jiǎn)短列出如下將經(jīng)40目篩預(yù)篩過(guò)的0.502g鮭魚(yú)降鈣素、經(jīng)35目篩預(yù)篩過(guò)的120g 5-CNAC二鈉鹽和20g Polyplasdone XL(交聯(lián)聚維酮，NF)合并在500mL罐中，使用Turbula混合器在46RPM速度下混合2分鐘。再向罐中加入經(jīng)35目篩預(yù)篩過(guò)的125.4g 5-CNAC二鈉鹽和32.5gAvicel PH 102，并在46RPM速度下混合8分鐘。再向罐中加入32.5gAvicel，并在46RPM速度下混合5分鐘。使用35目篩將4.0g硬脂酸鎂篩入罐中，在46RPM速度下?lián)胶?分鐘。使用Manesty B3B壓片機(jī)將最終摻和物壓成片劑。片重量為約400mg。
實(shí)施例5制劑6的制備備選的適于鼻給藥的包含鮭魚(yú)降鈣素的制劑成分用量(每ml)1)鮭魚(yú)降鈣素(活性成分)0.1375mg過(guò)量10％ 0.01375mg0.15125mg2)NaCl 7.5mg3)苯扎氯胺0.1mg4)HCl(1N)，加至pH 3.75)蒸餾水至終體積1.0ml在氮?dú)獗Ｗo(hù)下以常規(guī)方式將組分1-3合并(生產(chǎn)終體積2500ml的規(guī)模)，考慮到過(guò)濾時(shí)的損失，加入10％鮭魚(yú)降鈣素。然后加入4)使pH至3.7，加入蒸餾水至終體積2500ml。將所得溶液過(guò)濾(例如用0.2.mu.m濾器)，得到適合鼻應(yīng)用并適合于裝填2ml溶液容量鼻噴霧器的組合物。
實(shí)施例6制劑7的制備按照例如US 5149537(其全部?jī)?nèi)容在此引入)的方法，制備含有300I.U.(國(guó)際單位)鮭魚(yú)降鈣素的栓劑，每份栓劑含有如下組成
可可油可以用作栓劑基質(zhì)A。優(yōu)選使用合成或半合成的栓劑基質(zhì)。這些栓劑基質(zhì)可以是水不溶性脂肪，例如脂肪酸甘油酯(單酯、二酯和/或三酯)，例如由椰子油或棕櫚核油制備。
優(yōu)選直鏈10-18碳的脂肪酸甘油酯，適宜地為飽和脂肪酸甘油酯。實(shí)例有可獲自Dynamit Nobel，W.德國(guó)的Witepsol(注冊(cè)商標(biāo))，例如WitepsolH系列；可獲自Gattefosse，法國(guó)的Suppocire(注冊(cè)商標(biāo))，例如SuppocireAM或AS2；和可獲自Henkel GmbH，W.德國(guó)的Novata(注冊(cè)商標(biāo))，例如Novata BD。
作為替代選擇，可以使用Guerbet醇和水溶性栓劑基質(zhì)如聚乙二醇。
優(yōu)選地，栓劑基質(zhì)具有低熔點(diǎn)范圍，例如30-36℃。
制備過(guò)程a)顆粒的制備(3,500劑)將0.2423g降鈣素、2.73g檸檬酸、1.75g三鈉鹽以干狀態(tài)混合，并溶解于14.0g水中。加入170.3g過(guò)篩的甘露醇(AS 700微米，WD 120微米)。將物料捏合并過(guò)篩(AS 1,600微米，WD 450微米)。將去團(tuán)塊的粉末在40℃干燥25分鐘，過(guò)篩(AS 450微米，WD 120微米)，得到167g粉末。
b)加入增強(qiáng)劑和成型(3,000劑)將150g步驟a)所得粉末與90g細(xì)研的?；悄懰徕c混合，過(guò)篩(AS 250；WD 100微米)，再次混合。將混合物在38℃加至4260g熔融栓劑基質(zhì)。勻化(設(shè)備Polyton，速度設(shè)置4)3分鐘。將物料在33℃轉(zhuǎn)移至制栓機(jī)(BONAPACE)中的預(yù)熱容器中。
栓劑以約1.5ml的劑量和1.5g重量在中性聚氯乙烯箔(或鋁箔)中于33-33.5℃成型。用氣流在20℃進(jìn)行冷卻。得到2,590劑栓劑。崩解時(shí)間6分。熔點(diǎn)34.9℃。20℃時(shí)硬度81N，水中pH值4.2。
B.顯示降鈣素骨關(guān)節(jié)類療效的實(shí)施例實(shí)施例7臨床試驗(yàn)在12周(84天)雙盲、安慰劑對(duì)照、單中心的平行研究中，有36例骨關(guān)節(jié)炎患者完成了試驗(yàn)。目標(biāo)是體內(nèi)評(píng)估口服降鈣素制劑對(duì)人骨關(guān)節(jié)炎中骨、軟骨及滑膜代謝的生化標(biāo)志物的效果?；颊叻殖扇M兩組用口服降鈣素治療，0.5mg或1mg每天一次，一組對(duì)照組接受安慰劑。
入組標(biāo)準(zhǔn)是(表4)·超過(guò)55歲或超過(guò)50歲的女性，至少絕經(jīng)5年(自然或手術(shù)絕經(jīng))。
·超過(guò)50歲的男性。與非絕經(jīng)后女性有性生活的這些男性在整個(gè)研究期間和研究完成之后持續(xù)4周必須采用物理避孕。
·患有髖部和/或膝部活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎的患者。在最近(＝研究開(kāi)始前6個(gè)月)骨閃爍圖中記錄的患病關(guān)節(jié)必須是高度活躍的。
·在活動(dòng)中至少有中度疼痛的患者(以LEQUESNE評(píng)分大于或等于10)(參見(jiàn)MG Lequesne，1997，J of Rheumatology 24779-781)。
·已閱讀了信息單并簽署了知情同意書(shū)的患者。
排除標(biāo)準(zhǔn)是(表5)·患有急性骨關(guān)節(jié)炎并在研究期間需要關(guān)節(jié)成形術(shù)干預(yù)或在研究期間或研究前幾周需要關(guān)節(jié)固定的患者。
·患有結(jié)石病(crystal deposit disease)或已知遺傳或先天缺陷的患者。
·患有臨床顯著的肝、腎、心血管、精神、內(nèi)分泌和/或血液學(xué)疾病的患者。
·患有研究者判斷為與本試驗(yàn)方案不相容的任何其他系統(tǒng)或局部疾病的患者。
·異常實(shí)驗(yàn)值在臨床上被判斷為顯著的患者。
·在研究開(kāi)始前8周期間接受了任何皮質(zhì)類固醇的關(guān)節(jié)內(nèi)注射或系統(tǒng)給藥。
·已知有酒精和/或藥物濫用歷史的患者或者不太可能按照本試驗(yàn)方案與研究者合作的那些患者。
研究終點(diǎn)(表6)·主要研究終止點(diǎn)是人軟骨、滑膜和骨代謝標(biāo)志物的循環(huán)水平。
·次研究終止點(diǎn)是由患者與研究者評(píng)估的藥物治療功效和耐受性。
·另外，安全性評(píng)估包括監(jiān)測(cè)和記錄所有不良事件和嚴(yán)重不良事件，定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)、血化學(xué)和尿液值，定期監(jiān)測(cè)生命指征和進(jìn)行體格檢查。
研究過(guò)程在2周預(yù)治療清洗期間，每名患者僅允許以最大日劑量3000mg服用撲熱息痛，在這之后，每名患者隨機(jī)服用安慰劑或降鈣素口服制劑兩種劑量之一。在12周治療期間，允許患者在需要時(shí)以最大日劑量3000mg服用撲熱息痛。
患者的評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)是(表7)·訪問(wèn)1-14天篩選訪問(wèn)。開(kāi)始清洗期。
·訪問(wèn)20天基線訪問(wèn)。開(kāi)始治療。
·訪問(wèn)3第14天完成2周治療。
·訪問(wèn)4第42天完成6周治療。
·訪問(wèn)5第84天末次訪問(wèn)。完成12周治療。
評(píng)價(jià)類型(表8)·在訪問(wèn)2、3、4和5，取樣第二次禁食晨尿以及血漿、血清和滑膜液(如果可能)并通過(guò)特異性免疫測(cè)定法分析軟骨、滑膜、骨代謝標(biāo)志物。
·在訪問(wèn)3、4和5，記錄不良事件。
·在訪問(wèn)1時(shí)(篩選訪問(wèn))，通過(guò)LEQUESNE問(wèn)卷調(diào)查評(píng)價(jià)一個(gè)或多個(gè)(膝或髖)關(guān)節(jié)，并且基于活動(dòng)情況下的疼痛強(qiáng)度記錄為適合選擇用于下次訪問(wèn)。在訪問(wèn)2(基線訪問(wèn))中，這些合格關(guān)節(jié)再次被評(píng)估，最疼痛關(guān)節(jié)——根據(jù)LEQUESNE問(wèn)卷疼痛強(qiáng)度等于或大于10，選擇作為靶關(guān)節(jié)。
·對(duì)靶關(guān)節(jié)的藥效評(píng)估是基于根據(jù)臨床檢查和LEQUESNE問(wèn)卷作出的訪問(wèn)2和訪問(wèn)5之間疼痛程度的進(jìn)展(相對(duì)于訪問(wèn)1時(shí)的疼痛程度)。
·關(guān)于治療功效評(píng)估，考慮了患者在12周治療期間服用的補(bǔ)救藥(撲熱息痛)的量。
·對(duì)訪問(wèn)3、4和5的患者，借助分別二份VAS評(píng)分進(jìn)行另外的藥物功效和耐受性評(píng)估(見(jiàn)Huskinson E.C.，1974，The Lancet1127-1131)。
實(shí)施例8口服鮭魚(yú)降鈣素治療3個(gè)月抑制絕經(jīng)后婦女尿膠原II型降解產(chǎn)物對(duì)象和方法研究人群由152名基本健康的55-85歲丹麥絕經(jīng)后婦女組成，她們已經(jīng)絕經(jīng)至少5年。這些婦女接受每日(0.15、0.4、1.0或2.5mg)口服劑量sCT(參見(jiàn)下文藥物組合物)聯(lián)合基于eligen-技術(shù)的載體分子(200mg)的治療，或者安慰劑，持續(xù)3個(gè)月。所有參與者整個(gè)研究期間每天接受1000mg鈣補(bǔ)充劑加400IU維他命D。功效參數(shù)是基線和治療3個(gè)月后評(píng)估的24小時(shí)尿膠原I型(CTX-I)和CTX-II C-末端端肽，校正用于肌酐排泄。
用于研究的含鮭魚(yú)降鈣素的藥物組合物成分 每片含量(mg)鮭魚(yú)降鈣素 0.150.412.55-CNAC-二鈉鹽(未微?；?228 228228 228微晶纖維素，NF(Avicel PH-102) 147.85 147.6 147 145.5交聯(lián)聚維酮，NF 20 20 20 20硬脂酸鎂，NF，EP 4 4 44總計(jì) 400 400400 400制備過(guò)程i)5-CNAC稱重，分成2等份并標(biāo)記為A和B。
ii)Avicel稱重，分成2等份并標(biāo)記為A和B。
1)將交聯(lián)聚維酮置于35目篩。將預(yù)稱重的降鈣素置于交聯(lián)聚維酮上部，然后加入5-CNAC的A部分。
2)將交聯(lián)聚維酮/降鈣素/5-CNAC過(guò)篩，轉(zhuǎn)移至合適大小的摻和器中，摻和500轉(zhuǎn)。
3)5-CNAC的B部分過(guò)35目篩。
4)加入過(guò)篩5-CNAC的B部分和Avicel的A部分至步驟2)的混合摻和物中，摻和800轉(zhuǎn)。
5)加入Avicel的B部分至上述步驟4)的摻和物，摻和500轉(zhuǎn)。
6)將硬脂酸鎂過(guò)35目篩并加至步驟5)的摻和粉末中，摻和100轉(zhuǎn)。
結(jié)果不同sCT干預(yù)組在年齡、BMI、CTX-I和CTX-II基線尿濃度方面沒(méi)有顯著差異。24小時(shí)尿CTX-II對(duì)口服sCT的響應(yīng)存在明確顯著的劑量依賴關(guān)系(ANOVA＝0.012)。與安慰劑比較，1.0mg日劑量組顯示在治療3個(gè)月后尿CTX-II有最大降低(-19.7％，p＝0.009)。接受0.4mg和2.5mgsCT婦女的尿CTX-II也有顯著降低(分別-15.2％，p＝0.04，和-17.5％，p＝0.02)。類似劑量依賴性響應(yīng)也在治療3個(gè)月時(shí)24時(shí)尿CTX-I中發(fā)現(xiàn)。與安慰劑組的婦女相比，接受1.0mg sCT的婦女的24時(shí)尿CTX-I也有最大降低(-41.0％，p＜0.001)。當(dāng)將研究人群按基線尿CTX-II分為三個(gè)層次時(shí)，不同層次的尿CTX-II平均值分別是114.6、197.9和385.4ng/mmol?；€尿CTX-II最高層次的婦女顯示出以劑量依賴性方式對(duì)口服sCT有最大響應(yīng)。接受1.0mg sCT且基線軟骨更新最高的婦女，與最低層次值的婦女相比，在治療3個(gè)月后尿CTX-II有最大降低(-36.6％對(duì)-9.9％，p＝0.005)。使用0.4mg sCT，當(dāng)將最高層次尿CTX-II婦女與最低層次婦女相比時(shí)，也觀察到類似趨勢(shì)。
I型膠原C-端肽(CTX-I)被認(rèn)為是對(duì)骨吸收敏感的特異標(biāo)志物；相反，II型膠原C-端肽(CTX-II)被認(rèn)為是有用的軟骨標(biāo)志物。
結(jié)論我們的研究強(qiáng)烈顯示鮭魚(yú)CT可減少軟骨降解，從而能夠在0.4-2.5mg鮭魚(yú)降鈣素、更優(yōu)選約1mg鮭魚(yú)降鈣素的劑量范圍提供對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療益處。
權(quán)利要求
1.在有需要的患者中預(yù)防或/和治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離或鹽形式的降鈣素。
2.在有需要的患者中抑制軟骨下骨吸收和/或使軟骨下骨更新正常化的方法，包括給予所述患者治療有效量的游離或鹽形式的降鈣素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中治療有效量的降鈣素通過(guò)口服遞送。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中治療有效量的降鈣素在包含降鈣素和降鈣素遞送劑的組合物中通過(guò)口服遞送。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中治療有效量的降鈣素在包含與聚合物分子綴合的降鈣素的組合物中通過(guò)口服遞送。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中治療有效量的降鈣素用有效劑量的口服藥物組合物遞送，該組合物包含降鈣素、至少一種藥學(xué)可接受的pH降低劑、至少一種吸收增強(qiáng)劑以及腸包衣。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6的方法，其中降鈣素是鮭魚(yú)降鈣素。
8.權(quán)利要求4的方法，其中所述藥物組合物包含選自5-CNAC、SNAD和SNAC的遞送劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述藥物組合物包括選自5-CNAC二鈉鹽、SNAD二鈉鹽和SNAC二鈉鹽的遞送劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述藥物組合物包含微粉形式的遞送劑。
11.降鈣素在制備用于在有需要的患者中治療或/和預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述降鈣素是鮭魚(yú)降鈣素。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中所述降鈣素通過(guò)口服遞送。
15.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中所述降鈣素在口服藥用組合物中遞送，該組合物包含降鈣素和選自5-CNAC、SNAD和SNAC的遞送劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中所述降鈣素在口服藥用組合物中遞送，該組合物包含與聚合物分子綴合的降鈣素。
17.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中所述降鈣素在口服藥用組合物中遞送，該組合物包含至少一種藥學(xué)可接受的pH降低劑、至少一種吸收增強(qiáng)劑以及腸包衣。
18.在有需要的患者中用于治療或/和預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，包含降鈣素以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
19.在有需要的患者中用于治療或/和預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合產(chǎn)品，包含a)第一種活性劑，其為降鈣素，和b)共同活性劑，其為骨吸收抑制劑、骨形成藥物或疼痛減輕劑。
20.包含0.4-2.5mg降鈣素的藥物組合物。
21.降鈣素在制備用于治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途，其中所述降鈣素在包含0.4-2.5mg降鈣素的藥物組合物中提供。
22.在有需要的患者中預(yù)防或/和治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予所述患者包含0.4-2.5mg降鈣素的藥物組合物。
23.包含0.4-2.5mg降鈣素、用于治療或/和預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物。
24.權(quán)利要求21的用途、權(quán)利要求22的方法、權(quán)利要求18-20或23的組合物，其中降鈣素是鮭魚(yú)降鈣素。
全文摘要
本發(fā)明涉及降鈣素在骨關(guān)節(jié)炎中的新用途，以及治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物、特別是人類骨關(guān)節(jié)炎的方法。
文檔編號(hào)A61P19/08GK1856321SQ200480021087
公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2004年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月23日
發(fā)明者M·阿茲里亞, C·克里斯蒂安森, S·D·貝特曼, 李守峰 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 諾迪克生物科學(xué)有限公司