專利名稱：：用于治療和預(yù)防疾病和疾病癥狀的氟代ω－羧芳基二苯基脲的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及將所述化合物或組合物單獨使用或與抗癌藥物組合使用用于治療由異常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信號介導(dǎo)的疾病和疾病癥狀。
背景技術(shù)：
：ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活意味著對細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化具有深遠影響的事件的級聯(lián)反應(yīng)。作為Ras下游效應(yīng)子的Raf激酶是將這些信號從細胞表面受體傳遞到細胞核的一個關(guān)鍵遞質(zhì)(Lowy，D.R.；Willumsen，B.M.Ann.Rev.Biochem.1993，62，851；Bos，J.L.CancerRes.1989，49，4682)。已經(jīng)證明，通過使用raf激酶的滅活抗體或顯性失活raf激酶或顯性失活MEK(raf激酶的底物)的共表達抑制raf激酶信號途徑而抑制活化ras的作用會導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的細胞恢復(fù)為正常的生長表型(參見Daum等，TrendsBiochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等(Nature1991，349，426-28)進一步證明了通過反義RNA對raf表達的抑制阻斷了膜相關(guān)致癌基因引起的細胞增殖。同樣地，在試管實驗和體內(nèi)實驗中已經(jīng)證實raf激酶的抑制(通過反義寡核苷酸)與多種人類腫瘤類型的生長抑制是相關(guān)的(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。維持大小超過1-2mm3的腫瘤細胞的持續(xù)腫瘤生長需要功能性間質(zhì)，這是包括成纖維細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)和可溶因子的支持結(jié)構(gòu)(Folkman，J.，SeminOncol，2002.29(6增刊16)，15-8)。腫瘤通過分泌諸如PDGF和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等可溶性生長因子引起間質(zhì)組織的形成，所述生長因子各自刺激宿主細胞分泌諸如成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等互補因子。這些刺激因子引起新的血管生成(angiogenesis)，這向腫瘤提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)并使其生長以及為腫瘤轉(zhuǎn)移提供路線。相信針對抑制間質(zhì)形成的一些治療方法會對源自多種組織學(xué)類型的上皮腫瘤的生長加以抑制(George，D.SeminOncol，2001.28(5增刊17)，27-33；Shaheen，R.M.等，CancerRes，2001.61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等，CancerRes，1999.59(21)，5412-6)。然而，由于其性質(zhì)的復(fù)雜性以及多種生長因子參與血管生成過程和腫瘤惡化，一種針對單一信號途徑的物質(zhì)可能僅有有限的功效。希望能對腫瘤在宿主間質(zhì)中用于引發(fā)血管生成的多個關(guān)鍵信號途徑提供治療方法。這些途徑包括PDGF(間質(zhì)形成的有效刺激因子)(Ostman，A.和C.H.Heldin，AdvCancerRes，2001，80，1-38)、FGF(成纖維細胞和內(nèi)皮細胞的化學(xué)趨化因子和促有絲分裂素)和VEGF(血管形成的有效調(diào)節(jié)因子)。PDGF是間質(zhì)形成的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它由多種腫瘤以旁分泌形式分泌并促進成纖維細胞、平滑肌及內(nèi)皮細胞的生長，從而促進間質(zhì)形成及血管生成。PDGF最初是作為猿猴肉瘤病毒的v-sis致癌基因產(chǎn)物得以鑒定(Heldin，C.H.等，JCellSciSuppl，1985，3，65-76)。該生長因子由被稱為A鏈或B鏈的2條肽鏈構(gòu)成，肽鏈一級氨基酸序列具有60％的同源性。肽鏈經(jīng)二硫鍵相連形成由AA、BB或AB同源或異源二聚體組成的30kDa的成熟蛋白。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高水平的PDGF，并且PDGF可由內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞表達。此外，在諸如血管形成不足的腫瘤組織中所發(fā)現(xiàn)的低氧條件下PDGF的產(chǎn)生得以上調(diào)(Kourembanas，S.等，KidneyInt，1997，51(2)，438-43)。PDGF以高親和力與PDGF受體(PDGFR)結(jié)合，該受體是1106個氨基酸構(gòu)成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受體(Heldin，C.H.，A.Ostman和L.Ronnstrand，BiochimBiophysActa，1998.1378(1)，79-113)。PDGFR是同源或異源二聚體肽鏈形式的，肽鏈在其氨基酸序列上總地具有30％的同源性，并且在其激酶結(jié)構(gòu)域之間具有64％的同源性(Heldin，C.H.等，EmboJ，1988，7(5)，1387-93)。PDGFR是具有分開的激酶結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶受體家族的成員，該家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR-3(flt-4)、c-Kit和flt-3。PDGFR主要在成纖維細胞、平滑肌細胞和周細胞(pericyte)上表達，并在神經(jīng)細胞、腎小球細胞、Leydig細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann細胞上少量表達。一旦與受體結(jié)合，PDGF引起受體二聚化并經(jīng)歷酪氨酸殘基的自我磷酸化和相互磷酸化，這能提高受體的激酶活性并促進下游效應(yīng)因子通過激活SH2蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域的募集。包括PI-3激酶、磷酯酶C-γ、src和GAP(針對p21-ras的三磷酸鳥苷酸酶激活蛋白)在內(nèi)的多種信號分子與激活的PDGFR形成復(fù)合物(Soskic，V.等，Biochemistry，1999，38(6)，1757-64)。通過激活PI-3激酶，PDGF激活Rho細胞途徑從而引起細胞運動和遷移，并通過激活GAP引起通過p21-ras和MAPK信號途徑激活的有絲分裂。在成人中，PDGF的主要作用是促進并提高傷口愈合的速度并保持血管的體內(nèi)平衡(Baker，E.A.和D.J.Leaper，WoundRepairRegen，2000.8(5)，392-8；Yu，J.，A.Moon和H.R.Kim，BiochemBiophysResCommun，2001.282(3)，697-700)。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高濃度的PDGF，它對于成纖維細胞、平滑肌細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞而言是一種有效的化學(xué)趨化因子。除了其在傷口愈合中的作用之外，PDGF幫助保持血管的體內(nèi)平衡。在新生血管發(fā)育過程中，PDGF募集血管結(jié)構(gòu)完整性所需要的周細胞和平滑肌細胞。PDGF被認為在腫瘤新生血管形成中發(fā)揮相似的作用。作為其在血管生成中所起作用的一部分，PDGF通過其對結(jié)締組織細胞和細胞外基質(zhì)之間相互作用的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)血管的滲透性而控制組織間隙的流體壓力。抑制PDGFR的活性可以降低組織間隙的壓力并促進細胞毒素流入腫瘤而提高這些物質(zhì)的抗腫瘤功效(Pietras，K.等，CancerRes，2002.62(19)，5476-84；Pietras，K.等，CancerRes，2001.61(7)，2929-34)。PDGF可以通過旁分泌或自分泌直接刺激間質(zhì)細胞或腫瘤細胞上的PDGFR或通過受體的信號放大或經(jīng)重組激活受體而促進腫瘤生長。過表達的PDGF可以使人的黑素瘤細胞和角質(zhì)化細胞這兩種不表達PDGF受體的細胞類型可能通過PDGF對間質(zhì)形成和誘導(dǎo)血管生成的直接作用而發(fā)生轉(zhuǎn)化(Forsberg，K.等，ProcNatlAcadSciUSA.，1993.90(2)，393-7；Skobe，M.和N.E.Fusenig，ProcNatlAcadSciUSA，1998.95(3)，1050-5)。在其中腫瘤表達PDGF但不表達受體的結(jié)腸癌、肺癌、乳癌和前列腺癌等腫瘤中也觀察到了這種腫瘤間質(zhì)的旁分泌刺激(Bhardwaj，B.等，ClinCancerRes，1996，2(4)，773-82；Nakanishi，K.等，ModPathol，1997，10(4)，341-7；Sundberg，C.等，AmJPathol，1997，151(2)，479-92；Lindmark，G.等，LabInvest，1993，69(6)，682-9；Vignaud，J.M.等，CancerRes，1994，54(20)，5455-63)。在神經(jīng)膠母細胞瘤(Fleming，T.R.等，CancerRes，1992，52(16)，4550-3)、軟組織瘤(Wang，J.，M.D.Coltrera和A.M.Gown，CancerRes，1994，54(2)，560-4)以及卵巢癌(Henriksen，R.等，CancerRes，1993，53(19)，4550-4)、前列腺癌(Fudge，K.，C.Y.Wang和M.E.Stearns，ModPathol，1994，7(5)，549-54)、胰腺癌(Funa，K.等，CancerRes，1990，50(3)，748-53)和肺癌(Antoniades，H.N.等，ProcNatlAcadSciUSA，1992，89(9)，3942-6)中已經(jīng)報道了對腫瘤細胞生長的自分泌刺激，其中大部分經(jīng)分析的腫瘤細胞表達PDGF配體和受體。非配體依賴型的受體激活發(fā)現(xiàn)地較少，但在慢性粒單核細胞白血病(CMML)中已有報道，其中a染色體易位在類Ets轉(zhuǎn)錄因子TEL和PDGF受體之間形成融合蛋白。此外，在胃腸道間質(zhì)瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與c-Kit激活無關(guān)的PDGFR中的激活突變(Heinrich，M.C.等，Science，2003，9，9)。PDGFR抑制劑能干擾腫瘤間質(zhì)發(fā)育并抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移而沒有過度的副作用。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF，也被稱為血管滲透性因子VPF)是另一種在胚胎發(fā)育和有些血管生成依賴的疾病中血管新生和血管發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子。VEGF代表由于選擇性RNA剪接而以同源二聚體形式存在的促有絲分裂原異構(gòu)體家族。VEGF異構(gòu)體對于血管內(nèi)皮細胞來說是高度特異的(參見Farrara等，EndocrRev.1992，13，18；Neufield等，F(xiàn)ASEBJ.1999，13，9)。VEGF表達受缺氧(Shweiki等，Nature1992，359，843)以及諸如白介素1、白介素6、表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子等多種細胞因子和生長因子誘導(dǎo)。目前已經(jīng)報道，VEGF和VEGF家族成員與以下三種跨膜受體酪氨酸激酶中的一種或多種結(jié)合(Mustonen等，J.CellBiol.，1995，129，895)VEGF受體1(也稱為flt-1(類fms酪氨酸激酶1))、VEGFR-2(也稱為含激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)，KDR的小鼠類似物稱作胎肝激酶1(flk-1))和VEGFR-3(也稱為flt-4)。已經(jīng)證實，VEGFR-2和flt-1具有不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)性質(zhì)(Waltenberger等，J.Biol.Chem.1994，269，26988；Park等，Oncogene1995，10，135)。因此，VEGFR-2在完整細胞中經(jīng)歷配體依賴的強酪氨酸磷酸化，而flt-1表現(xiàn)出弱應(yīng)答。因此，相信對于誘導(dǎo)全范圍的VEGF介導(dǎo)的生物學(xué)應(yīng)答而言，與VEGFR-2結(jié)合是關(guān)鍵要求。VEGF在體內(nèi)血管發(fā)生中發(fā)揮中心作用，并引起血管新生和血管滲透化。不加調(diào)節(jié)的VEGF表達引發(fā)多種疾病，其特征是不正常的血管新生和/或高滲透性作用。相信有些物質(zhì)對VEGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的調(diào)節(jié)能對不正常的血管新生和/或高滲透性作用提供有效控制。腫瘤低氧區(qū)域內(nèi)的腫瘤化細胞通過刺激VEGF生產(chǎn)作出反應(yīng)，這引起沉默的內(nèi)皮細胞的激活以刺激新的血管形成(Shweiki等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1995，92，768)。此外，在沒有血管新生的腫瘤區(qū)域中的VEGF產(chǎn)生可以推動ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(Grugel等，J.Biol.Chem.，1995，270，25915；Rak等，CancerRes.1995，55，4575)。原位雜交研究表明，在包括肺癌(Matternm等，Br.J.Cancer1996，73，931)、甲狀腺癌(Viglietto等，Oncogene1995，11，1569)、乳癌(Brown等，HumanPathol.1995，26，86)、胃腸道腫瘤(Brown等，CancerRes.1993，53，4727；Suzuki等，CancerRes.1996，56，3004)、腎及膀胱腫瘤(Brown等，Am.J.Pathol.1993，1431，1255)、卵巢癌(Olson等，CancerRes.1994，54，1255)、宮頸癌(Guidi等，J.NatlCancerInst.1995，87，12137)以及血管瘤(Hashimoto等，Lab.Invest.1995，73，859)和幾種顱內(nèi)腫瘤(Plate等，Nature1992，359，845；Phillips等，Int.J.Oncol.1993，2，913；Berkman等，J.Clin.Invest.，1993，91，153)在內(nèi)的各種人類腫瘤中VEGFmRNA的顯著上調(diào)。中和性VEGFR-2單克隆抗體在阻斷腫瘤血管新生中被證明是有效的(Kim等，Nafure1993，362，841；Rockwell等，Mol.Cell.Differ.1995，3，315)。VEGF的過表達(例如在極端缺氧條件下)可以引起眼球內(nèi)血管新生，導(dǎo)致血管過量增生，最終導(dǎo)致失明。已經(jīng)在包括糖尿病視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(Aiello等，NewEngl.J.Med.1994，331，1480；Peer等，Lab.Invest.1995，72，638)和老年黃斑病變(AMD，參見Lopez等，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)在內(nèi)的多種視網(wǎng)膜病中觀察到了這樣的級聯(lián)反應(yīng)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中，血管生成因子的產(chǎn)生可以介導(dǎo)血管翳的內(nèi)向生長。RA患者的滑液中具有高水平的免疫反應(yīng)性VEGF，而在其他形式關(guān)節(jié)炎或退化性關(guān)節(jié)疾病患者的滑液中VEGF水平低下(Koch等，J.Immunol.1994，152，4149)。在大鼠膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎模型中已經(jīng)證實，血管生成抑制劑AGM-170阻礙關(guān)節(jié)中的新血管形成(Peacock等，J.Exper.Med.1992，175，1135)。在銀屑病以及諸如大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎等與表皮下皰疹形成相關(guān)的皰疹類疾病中也表現(xiàn)出VEGF表達的提高(Brown等，J.Invest.Dermatol.1995，104，744)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)及其受體(VEGFR2、VEGFR3)不僅是腫瘤血管生成、而且是淋巴管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子。VEGF、VEGF-C和VEGF-D在大部分腫瘤中主要在腫瘤生長期間并經(jīng)常以充分提高的水平表達。VEGF表達受缺氧、細胞因子、諸如ras的致癌基因或通過腫瘤抑制基因的滅活的刺激(McMahon，G.Oncologist2000，5(增刊1)，3-10；McDonald，N.Q.；Hendrickson，W.A.Cell1993，73，421-424)。VEGF的生物學(xué)活性通過與其受體的結(jié)合得以介導(dǎo)。VEGFR3(也稱為flt-4)主要在正常成人組織中的淋巴管內(nèi)皮細胞上表達。對于新的淋巴管形成需要VEGFR3功能，但對于維持已存在的淋巴管則不需要。VEGFR3在腫瘤的血管內(nèi)皮細胞上也是上調(diào)的。最近，VEGFR3的配體VEGF-C和VEGF-D被確定為哺乳動物中淋巴管生成的調(diào)節(jié)因子。腫瘤相關(guān)的淋巴管生成因子誘導(dǎo)的淋巴管生成可能促進新的導(dǎo)管生長進入腫瘤，這為腫瘤細胞提供了進入系統(tǒng)循環(huán)的通道。侵入淋巴管的細胞可能通過胸導(dǎo)管進入血液循環(huán)。腫瘤表達研究已經(jīng)允許對VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表達與同原發(fā)腫瘤擴散能力直接相關(guān)的臨床病理學(xué)因素(例如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管侵入、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移和無病生存期)進行直接比較。在許多情況下，這些研究說明了淋巴管生成因子表達和原發(fā)性實體腫瘤轉(zhuǎn)移能力之間的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性(Skobe，M.等，NatureMed.2001，7(2)，192-198；Stacker，S.A.等，NatureMed.2001，7(2)，186-191；Makinen，T.等，NatureMed.2001，7(2)，199-205；Mandriota，S.J.等，EMBOJ.2001，20(4)，672-82；Karpanen，T.等，CancerRes.2001，61(5)，1786-90；Kubo，H.等，Blood2000，96(2)，546-53)。對于惡性細胞中VEGF產(chǎn)生而言，缺氧看來是一種重要的刺激因子。對于腫瘤細胞對缺氧產(chǎn)生應(yīng)答而誘導(dǎo)VEGF來說，需要p38MAP激酶的激活(Blaschke，F(xiàn).等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等，OralOncology2002，38，251-257)。除了通過調(diào)節(jié)VEGF分泌而參與血管生成以外，p38MAP激酶通過調(diào)節(jié)膠原酶活性和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑表達促進惡性細胞侵入和不同腫瘤類型的遷移(Laferriere，J.等，J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等，CancerRes.2000，60，7156-7162；Huang，S.等，J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等，Exp.CellRes.2001，271，344-355)。促有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)p38的抑制被證明能在試管和/或體內(nèi)抑制細胞因子形成(例如TNF、IL-1、IL-6、IL-8)和蛋白酶產(chǎn)生(例如MMP-1、MMP-3)。促有絲分裂原激活蛋白激酶p38參與IL-1和TNF信號途徑(Lee，J.C；Laydon，J.T.；McDonnell，P.C；Gallagher，T.F.；Kumar，S.；Green，D.；McNulty，D.；Blumenthal，M.J.；Heys，J.R.；Landvatter，S.W.；Strieker，J.E.；McLaughlin，M.M.；Siemens，I.R.；Fisher，S.M.；Livi，G.P.；White，J.R.；Adams，J.L.；Yound，P.R.Nature1994，372，739)。臨床研究已經(jīng)將腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生和/或向包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Maini.J.RoyalColl.PhysiciansLondon1996，30，344)在內(nèi)的多種疾病聯(lián)系了起來。此外，在多種炎性和/或免疫調(diào)節(jié)類疾病中發(fā)現(xiàn)了過量水平的TNF。這些疾病包括急性風(fēng)濕熱(Yegin等，Lancet1997，349，170)、骨吸收(Pacifici等，J.Clin.Endocrinol.Metabol.1997，52，29)、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(Pacifici等，J.BoneMineralRes.1996，11，1043)、膿血癥(Blackwell等，Br.Anaesth.1996，77，110)、格蘭氏陰性膿血癥(Debets等，Prog.Clin.BiolRes.1989，308，463)、膿毒性休克(Tracey等，Nature1987，330，662；Girardin等，NewEnglandMed.1988，319，397)、內(nèi)毒性休克(Beutler等，Science1985，229，869；Ashkenasi等，Proc.Nat′I.Acad.Sci.USA1991，88，10535)、中毒休克癥(Saha等，J.Immunol.1996，157，3869；Lina等，F(xiàn)EMSImmunol.Med.Microbiol.1996，13，81)、全身性炎癥反應(yīng)癥(Anon，Crit.CareMed.1992，20，864)、包括克羅恩病(Crohn′sdisease)(vanDeventer等，Aliment.PharmacolTherapeu.1996，10(增刊2)，107；vanDullemen等，Gastroenterology1995，109，129)和潰瘍性腸炎(Masuda等J.Clin.Lab.Immunol.1995，46，111)在內(nèi)的炎性腸病(Stoldcers等，J.Inflamm.1995-6，47，91)、雅里希-赫克斯海默反應(yīng)(Fekade等，NewEnglandJ.Med.1996，335，311)、哮喘(Amrani等，Rev.Malad.Respir.1996，13，539)、成人呼吸窘迫癥(Roten等，Am.Rev.Respir.Dis.1991，143，590；Suter等，Am.Rev.Respir.Dis.1992，145，1016)、急性肺部纖維化病(Pan等，Pathol.Int.1996，46，91)、肺部肉瘤病(Ishioka等，SarcoidosisVasculitisDifluseLungDis.1996，13，139)、過敏性呼吸道疾病(Casale等，Am.J.Respir.CellMolBiol.1996，15，35)、硅肺病(Gossart等，J.Immunol.1996，l56，1540；Vanhee等，Eur.Respir.J.1995，8，834)、煤礦工人肺塵癥(Borm等，Am.Rev.Respir.Dis.19S8，l38，1589)、肺泡損傷(Horinouchi等，Am.J.Respir.CellMol.Biol.1996，14，1044)、肝功能衰竭(Gantner等，J.Pharmacol.Exp.Therap.1997，280，53)、急性炎癥中的肝臟疾病(Kim等，J.Biol.Chem.1997，272，1402)、重癥酒精性肝炎(Bird等，Ann.Intern.Med.1990，112，917)、包括惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)瘧疾(Perlmann等，Infect.Immunit.1997，65，116)和腦型瘧疾(Rudin等，Am.J.Pathol1997，150，257)在內(nèi)的瘧疾(Grau等，ImmunolRev.1989，112，49；Taveme等，Parasitol.Today1996，12，290)、非胰島素依賴型糖尿病(Stephens等，J.Biol.Chem.1997，.272，971；Ofei等，Diabetes1996，45，881)、充血性心臟衰竭(Doyarna等，Int.J.Cardiol.1996，54，217；McMurray等，Br.HeartJ.1991，66，356)、心臟病后損傷(Malkiel等，MoiMed.Today1996，2，336)、動脈硬化癥(Parums等，J.Pathol.1996，179，446)、阿爾茨海默病(Fagarasan等，BrainRes.1996，723，231；Aisen等，Gerontology1997，43，143)、急性腦炎(Ichiyama等，J.Neurol1996，243，457)、腦損傷(Cannon等，Crit.CareMed.1992，20，1414；Hansbrough等，Surg.din.N.Am.1987，67，69；Marano等，Surg.Gynecol.Obstetr.1990，170，32)、包括多發(fā)性硬化中脫髓鞘和寡樹突細胞丟失(Brosnan等，BrainPathol.1996，6，243)的多發(fā)性硬化(M.S.Coyle，Adv.Neuroimmunol.1996，6，143；Matusevicius等，J.Neuroimmunol.1996，66，115)、晚期腫瘤(MucWierzgon等，J.Biol.RegulatorsHomeostaticAgents1996，10，25)、惡性淋巴癌(Levy等，Crit.Rev.Immunol.1996，16，31)、包括急性胰腺炎中的全身性并發(fā)癥(McKay等，Br.J.Surg.1996，83，919)在內(nèi)的胰腺炎(Exley等，Gut1992，33，1126)、感染、炎癥和癌癥中的傷口愈合弱化(Buck等，Am.J.Pathol.1996，149，195)、骨髓增生異常綜合征(Raza等，Int.J.Hematol.1996，63，265)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Maury等，ArthritisRheum.1989，32，146)、膽汁性肝硬化(Miller等，Am.J.Gasteroenterolog.1992，87，465)、腸壞死(Sun等，J.Clin.Invest.1988，81，1328)、銀屑癬(Christophers.Austr.J.Dermatol.1996，37，84)、輻射損傷(Redlich等，J.Immunol.1996，157，1705)以及給予單克隆抗體(如OKT3)后的毒性反應(yīng)(Brod等，Neurology1996，46，1633)。TNF水平也與宿主-移植物反應(yīng)相關(guān)(Piguet等，ImmunolSer.1992，56，409)，這些反應(yīng)包括缺血-再灌注損傷(Colletti等，J.Clin.Invest.1989，55，1333)以及包括腎臟(Maury等，Exp.Med.1987，166，1132)、肝臟(Imagawa等，Transplantation1990，50，219)、心臟(Boiling等，Transplantation1992，53，283)和皮膚(Stevens等，Transplant.Proc.1990，22，1924)在內(nèi)的同種異體移植物排斥、包括慢性肺同種異體移植物排斥(閉塞性支氣管炎，LoCicero等，J.Thome.Cardiovasc.Surg.1990，99，1059)在內(nèi)的肺同種異體移植物排斥(Grossman等，Immunol.AllergyClin.N.Am.1989，9，153)以及全髖置換引起的并發(fā)癥(Cirino等，LifeSci.1996，59，86)。TNF也與感染性疾病相關(guān)(參見Beutler等，Crit.CareMed.1993，21，5423；Degre.Biotherapy1996，8，219)，這些疾病包括肺結(jié)核(Rook等，Med.Malad.Infect.1996，26，904)、胃潰瘍過程中的幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)感染(Beales等，Gastroenterology1997，112，136)、由枯氏錐蟲(Trypanosomacruzi)引起的夏格氏病(Chaga′sdisease)(Chandrasekar等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1996，223，365)、大腸桿菌感染引起的志賀樣毒素(shiga-liketoxin)作用(Harel等，Clin.Invest.1992，56，40)、由葡萄球菌感染引起的腸毒素A作用(Fischer等，J.Immunol.1990，144，4663)、腦膜炎感染(Waage等，Lancet1987，355；Ossege等，J.Neurolog.Sci.1996，144，1)、以及萊姆病螺旋體(Borreliaburgdorferi)(Brandt等，Infect.Immunol.1990，55，983)、鉤端螺旋體(TreponemaPallidum)(Chamberlin等，Infect，Immunol.1989，57，2872)、細胞巨化病毒(CMV；Geist等，Am.J.Respir.CellMol.Biol.1997，16，31)、流感病毒(Beutler等，Clin.Res.1986，34，491a)、仙臺病毒(Goldfield等，Proc.Nat＇l.Acad.Sci.USA1989，87，1490)、泰勒腦脊髓炎病毒(Sierra等，Immunology1993，78，399)以及人HIV病毒(Poli.Proc.Nat＇l.Acad.Sci.USA1990，87，782；Vyakaram等，AIDS1990，4，21；Badley等，J.Exp.Med.1997，185，55)引起的感染。許多疾病被認為是由過量的或不需要的基質(zhì)破壞性金屬蛋白酶(MMP)活性或由MMP與金屬蛋白酶的組織抑制劑(TMP)的比例失衡所介導(dǎo)的。這些疾病包括骨關(guān)節(jié)炎(Woessner等，J.Biol.Chem.1984，259，3633)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Mullins等，Biochim.Biophys.Acta1983，695，117；Woolley等，ArthritisRheum.1977，20，1231；Gravallese等，ArthritisRheum.1991，34，1076)、膿毒性關(guān)節(jié)炎(Williams等，ArthritisRheum.1990，33，533)、腫瘤轉(zhuǎn)移(Reich等，CancerRes.1988，48，3307；Matrisian等，Proc.Nat＇l.Acad.Sci，USA1986，83，9413)、牙周病(Overall等，J.PeriodontalRes.1987，22，81)、角膜脫落(Burns等，Invest.Opthalmol.Vis.Sci.1989，30，1569)、蛋白尿癥(Baricos等，Biochem.J.1988，254，609)、動脈粥樣硬化斑塊破裂引起的冠狀動脈血栓(Henney等，Proc.Nat＇l.Acad.Sci.，USA1991，55，8l54)、主動脈瘤(Vine等，Clin.Sci.1991，81，233)、不孕(Woessner等，Steroids1989，54，491)、營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解(Kronberger等，J.Invest.Dermatol.19S2，79，208)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的退化性軟骨缺失、MMP活性介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、頜骨關(guān)節(jié)病以及神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病(Chantry等，J.Neurochem.1988，50，688)。由于抑制p38導(dǎo)致TNF形成和MMP形成的抑制，相信抑制促有絲分裂原激活蛋白激酶p38能夠提供治療諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和COPD的包括骨質(zhì)疏松和炎癥疾病在內(nèi)的上述疾病的手段(Badger，A.M.；Bradbeer，J.N.；Votta，B.；Lee，J.C；Adams，J.L.；Griswold，D.E.J.Pharm.Exper.Ther.1996，279，1453)。對于惡性細胞中VEGF產(chǎn)生而言，缺氧看來是一種重要的刺激因子。對于腫瘤細胞對缺氧產(chǎn)生應(yīng)答而誘導(dǎo)VEGF來說，需要p38MAP激酶的激活(Blaschke，F(xiàn).等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等，OralOncology2002，38，251-257)。除了通過調(diào)節(jié)VEGF分泌而參與血管生成以外，p38MAP激酶通過調(diào)節(jié)膠原酶活性和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑表達促進惡性細胞侵入和不同腫瘤類型的遷移(Laferriere，J.等，J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等，CancerRes.2000，60，7156-7162；Huang，S.等，J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等，Exp.CellRes.2001，271，344-355)。因此，也希望抑制p38激酶通過干擾與血管生成和惡性細胞侵入相關(guān)的信號級聯(lián)影響腫瘤生長。對某些脲所具有的絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑活性已經(jīng)進行了描述。尤其是已經(jīng)證實了將某些脲作為藥物組合物的活性成分用于對癌癥、血管生成疾病、炎性疾病的治療。對于癌癥和血管生成，可以參見Smith等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2775-2778.Lowinger等，Clin.CancerRes.2000，6(增刊)，335.Lyons等，Endocr.-Relat.Cancer2001，8，219-225.Riedl等，摘要集，92次AACR會議，新奧爾良，LA，USA，摘要4956(BookofAbstracts，92ndAACRMeeting，NewOrleans，LA，USA，abstract4956)Khire等，摘要集，93次AACR會議，舊金山，CA，USA，摘要4211(BookofAbstracts，93rdAACRMeeting，SanFrancisco，CA，USA，abstract4211).Lowinger等，Curr.Pharm.Design2002，8，99-110.Carter等，摘要集，92次AACR會議，新奧爾良，LA，USA，摘要4954(BookofAbstracts，92ndAACRMeeting，NewOrleans，LA，USA，abstract4954).Vincent等，摘要集，38次ASCO會議，奧蘭多，F(xiàn)L，USA，摘要1900(BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract1900).Hilger等，摘要集，38次ASCO會議，奧蘭多，F(xiàn)L，USA，摘要1916(BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract1916).Moore等，38次ASCO會議，奧蘭多，F(xiàn)L，USA，摘要1816(BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract1816).Strumberg等，38次ASCO會議，奧蘭多，F(xiàn)L，USA，摘要121(BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract121).對于包括炎癥疾病在內(nèi)的p38介導(dǎo)的疾病，參見Redman等，Bioorg.MedChem.Lett.2001，11，9-12.Dumas等，Bioorg.MedChem.Lett.2000，10，2047-2050.Dumas等，Bioorg.MedChem.Lett.2000，10，2051-2054.Ranges等，摘要集，第220屆ACS全國會議，華盛頓特區(qū)，USA，MEDI149(BookofAbstracts，220thACSNationalMeeting，Washington，DC，USA，MEDI149).Dumas等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1559-1562.Regan等，J.Med.Chem.2002，45，2994-3008.Pargellis等，NatureStruct.Biol.2002，9(4)，268-272.MadwedJB，摘要集，蛋白激酶針對治療手段發(fā)展的新的靶點的鑒別和確認，圣地亞哥，CA，USA，2002年3月(BookofAbstracts，ProteinKinasesNovelTargetIdentificationandValidationforTherapeuticDevelopment，SanDiego，CA，USA，March2002).PargellisC等，Curr.Opin.Invest.Drugs2003，4，566-571.BrangerJ.等，J.Immunol2002，168，4070-4077BrangerJ.等，Blood2003，101，4446-4448ω-羧芳基二苯基脲揭示于2000年7月20日公開的WO00/42012、2000年7月20日公開的WO00/41698和以下公開的美國申請2002年11月7日公開的US2002-0165394-A1，2001年10月25日公開的US2001-003447-A1，2001年8月23日公開的US2001-0016659-A1，2002年9月26日公開的US2002-013774-A1，以及未決美國申請2001年1月12日提交的09/758,547，2001年7月12日提交的09/889,227，2001年11月27日提交的09/993,647，2002年1月11日提交的10/042,203，以及2002年2月11日提交的10/071,248，發(fā)明描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如下式I所述的具有與尿素結(jié)合的2-氟-4-(2-(N-甲基氨甲?；?-4-吡啶氧基)亞苯基基團的ω-羧芳基二苯基脲是raf激酶、VEGFR激酶、p38激酶以及PDGFR激酶的有效抑制劑，所述激酶都是對治療和預(yù)防包括癌癥在內(nèi)的骨質(zhì)疏松、炎性疾病、過度增殖性疾病和血管生成疾病而言感興趣的分子靶點。本發(fā)明提供了(i)具有式(I)的新的化合物，及其鹽、前藥和代謝物，(ii)包含這樣的化合物的藥物組合物，以及(iii)將所述化合物或組合物作為單一藥劑或與細胞毒療法結(jié)合用于治療由raf、VEGFR、PDGFR、flt-3和p38介導(dǎo)的疾病以及疾病癥狀。具有下式I的化合物及其鹽、前藥和代謝物統(tǒng)稱為“本發(fā)明所述化合物”。式I如下所示本發(fā)明所述化合物的代謝物包括式I的氧化衍生物，其中一個或多個尿素的氮原子被羥基取代。本發(fā)明所述化合物的代謝物也包括類似物，其中式I所述化合物的甲基酰胺基團通過代謝降解去甲基化。本發(fā)明所述化合物的代謝物還包括其中吡啶基團的氮原子可以是氧化物形式的(或具有羥基取代的)并包括本領(lǐng)域內(nèi)那些稱為1-氧代-吡啶和1-羥基-吡啶結(jié)構(gòu)的氧化衍生物。在這里使用化合物、鹽等等單詞的復(fù)數(shù)形式的情況下，也用以表示單一的化合物、鹽等等。本發(fā)明范圍內(nèi)也包括使用如式I所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明所述化合物的相對無毒的、無機或有機酸加成鹽。例如參見S.M.Berge等的《藥物鹽》(PharmaceuticalSalts)，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。本發(fā)明所述化合物的典型的鹽包括傳統(tǒng)的無毒的鹽，例如通過本領(lǐng)域熟知的方法從無機或有機酸獲得的鹽。例如諸如包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、安息香酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、羥乙磺酸、延胡索酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸和十一酸鹽在內(nèi)的酸加成鹽。式I所述的化合物的鹽或前藥可以含有一個或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以以(R)或(S)構(gòu)象或(R，S)構(gòu)象存在。環(huán)上的取代基也可以以順式(cis)或反式(trans)形式存在。所有這樣的構(gòu)象(包括對映體和非對映異構(gòu)體)包含在本發(fā)明范圍以內(nèi)。優(yōu)選的異構(gòu)體是那些具有產(chǎn)生更需要的生物學(xué)活性的構(gòu)象的異構(gòu)體。分離的、純的或部分純化的異構(gòu)體或本發(fā)明所述化合物的消旋混合物也包含在本發(fā)明范圍以內(nèi)。使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的常規(guī)技術(shù)可以實現(xiàn)所述異構(gòu)體的純化和所述異構(gòu)混合物的分離。實施例1中對本發(fā)明的所述實施方式中使用的化合物的制備中所采用的具體工藝進行了描述。實施例2、3和4中描述了式I所述化合物的鹽的形式。使用方法本發(fā)明提供了能調(diào)節(jié)涉及raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3激酶的一條或多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物。Raf是參與包括細胞生長、細胞存活和侵入在內(nèi)的許多重要的細胞過程的調(diào)控的重要的信號分子。它是Ras/raf/MEK/ERK途徑成員。這一途徑存在于大部分腫瘤細胞中。VEGFR、PDGFR和flt-3是跨膜的受體分子，當(dāng)其受到適當(dāng)?shù)呐潴w刺激會觸發(fā)Ras/raf/MEK/ERK細胞信號途徑，導(dǎo)致細胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)。這些受體分子都具有酪氨酸激酶活性。VEGFR受體受血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)刺激，并且是內(nèi)皮細胞發(fā)育和功能調(diào)節(jié)中的重要控制點。PDGFβ受體在包括間葉細胞在內(nèi)的多種細胞類型中調(diào)節(jié)細胞增殖和存活。Flt-3是FL配體的受體。其結(jié)構(gòu)類似于c-kit，并調(diào)節(jié)多能造血細胞的生長，從而影響T細胞、B細胞和樹突細胞的發(fā)育。包括野生型和突變型在內(nèi)的raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3的任何基因或異構(gòu)體可以按照本發(fā)明進行調(diào)節(jié)。Raf或raf-1激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它包括至少3個家族成員(a-raf、b-raf和c-raf或raf-1)。參見例如Dhillon和Kolch，Arch.Biochem.Biophys.2002，404，3-9。C-raf和b-raf是本發(fā)明所述化合物的優(yōu)選靶點。在包括黑素瘤在內(nèi)的多種腫瘤中鑒別了b-raf的激活突變(例如V599E突變體)，并且這里所描述的化合物可以用于抑制其活性。術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指與所述化合物不存在時的正?；钚韵啾雀淖兞怂鐾緩?或其組分)的功能活性。這一作用包括任何數(shù)量或程度上的調(diào)節(jié)，這包括提高、激活、增強、增加、促進、刺激、降低、阻礙、抑制、減少、減小、拮抗等等。本發(fā)明所述化合物也可以調(diào)節(jié)以下一個或多個過程，這些過程包括但不限于例如細胞生長(包括例如分化、細胞存活和/或增殖)、腫瘤細胞生長(包括例如分化、細胞存活和/或增殖)、腫瘤消退、內(nèi)皮細胞生長(包括例如分化、細胞存活和/或增殖)、血管生成(血管生長)、淋巴管生成(淋巴管生長)和/或造血功能(例如T細胞和B細胞發(fā)育、樹突細胞發(fā)育等等)。雖然不希望受到任何作用機理或機制的束縛，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述化合物具有調(diào)節(jié)激酶活性的能力。然而，本發(fā)明所述的方法不局限于任何具體機制或所述化合物如何實現(xiàn)其治療作用。術(shù)語“激酶活性”是指其中將一個γ磷酸根從三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)移到蛋白底物中的一個氨基酸殘基(例如絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸)上的催化活性?；衔锟梢哉{(diào)節(jié)激酶活性，例如通過直接與ATP競爭激酶的ATP結(jié)合位點抑制其活性、通過在酶的結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生構(gòu)象變化影響其活性(例如通過破壞具有生物學(xué)活性的三維結(jié)構(gòu))等等。使用常規(guī)檢測方法可以對激酶活性進行常規(guī)測定。激酶檢測系統(tǒng)通常包括激酶、底物、緩沖液和檢測系統(tǒng)組分。典型的激酶檢測方法包括蛋白激酶與底物肽和如P-ATP的ATP反應(yīng)以產(chǎn)生磷酸化的終產(chǎn)物(例如在使用底物肽時的磷酸化蛋白)?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)姆椒▽ψ罱K產(chǎn)物進行檢測。當(dāng)使用放射性ATP時，使用親和膜或凝膠電泳可以將放射性標(biāo)記的磷酸化蛋白與未反應(yīng)的γ-32P-ATP分離，并隨后使用放射自顯影在凝膠上顯影或使用閃爍計數(shù)器檢測。也可以使用非放射性方法?？梢允褂米R別磷酸化底物的抗體(例如抗磷酸酪氨酸抗體)。例如，激酶可以與底物在存在ATP和激酶緩沖液并且所述激酶有效磷酸化所述底物的條件下孵育。可以分離反應(yīng)混合物(例如通過電泳)，并隨后可以檢測底物的磷酸化(例如通過使用抗磷酸酪氨酸抗體的免疫印跡法)。所述抗體可以用可檢測的標(biāo)記物標(biāo)記(例如諸如HRP的酶、親和素或生物素、化學(xué)發(fā)光試劑等等)。其他的方法可以采用ELISA、親和膜分離、熒光偏振法、發(fā)光法等等。放射性形式之外的另一種方法是時間分辨熒光共振能量傳遞(TR-FRET)。所述方法按照常規(guī)激酶反應(yīng)，其中底物(例如生物素化的聚(谷氨酸酪氨酸))被蛋白磷酸在ATP存在的條件下磷酸化。最終產(chǎn)物隨后可以用銪螯合的磷酸特異性抗體(抗磷酸酪氨酸或磷酸絲氨酸/蘇氨酸)和與生物素化底物結(jié)合的鏈親和素-APC進行檢測。上述兩個組分在結(jié)合時在空間上靠近，并且從磷酸特異性抗體向受體(SA-APC)的能量傳遞產(chǎn)生均一形式的熒光讀數(shù)。本發(fā)明所述化合物可以用于治療和/或預(yù)防涉及raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3的一條或更多細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑所介導(dǎo)的任何疾病或病癥。術(shù)語“治療”按照其常規(guī)意義使用，例如出于抗擊、減輕、降低、解除、改善疾病或功能紊亂的癥狀等等目的對患者進行處理或照顧。所述化合物也可以以用于預(yù)防和/或治療由所述信號分子介導(dǎo)的疾病和/或病癥進行描述。術(shù)語“介導(dǎo)”表示例如所述信號分子是在所述疾病和/或病癥中異?；蚴С５耐緩降囊徊糠?。可以治療的疾病和病癥包括任何上面和下面所提及的疾病以及包括例如細胞增殖紊亂、癌癥、腫瘤等等的raf相關(guān)疾??；包括例如癌癥、腫瘤生長、炎癥疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜病、銀屑病、腎小球腎病、哮喘、慢性支氣管炎、動脈硬化癥、移植排斥、涉及血管生成的病癥等等的VEGFR-2相關(guān)疾??；包括例如癌癥、角膜疾病、角膜紅腫(例如Hamrah，Am.J.Path.2003，163，57-68)、角膜移植(Cursiefen等，Cornea2003，22，273-81)、淋巴腺增生、涉及淋巴管生成的病癥等等VEGFR-3相關(guān)疾?。话ɡ缣卣髟谟诩毎鲋?、細胞基質(zhì)形成、細胞運動和/或細胞外基質(zhì)形成的疾病或病癥的PDGFR-β相關(guān)疾病。具體的例子包括例如腫瘤、惡性腫瘤、癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、慢性骨髓性白血病、炎癥、腎病、糖尿病腎病、腎小球膜增生性腎小球腎病、纖維化病癥、動脈硬化癥、心瓣再狹窄、高血壓相關(guān)動脈硬化、靜脈搭橋移植動脈硬化、硬皮病、間質(zhì)性肺病、滑液病、關(guān)節(jié)炎、白血病、淋巴瘤等等；包括例如免疫相關(guān)疾病、血細胞疾病、涉及造血細胞(例如T細胞、B細胞、樹突狀細胞)發(fā)育的病癥、癌癥、貧血、HIV、獲得性免疫缺陷癥等等的Flt-3相關(guān)疾?。话ㄑ装Y疾病、免疫調(diào)節(jié)疾病以及其他與異常的細胞因子(特別是TNFα)產(chǎn)生或異常的MMP活性相關(guān)的其他疾病的p38相關(guān)疾病。這些疾病包括但不限于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨質(zhì)疏松癥、克羅恩病和銀屑病。此外，本發(fā)明所述化合物可以用于治療美國專利No.6,316,479中所公開的病癥和疾病，例如腎小球硬化、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺纖維病、動脈硬化癥、傷口瘢痕和硬皮病。本發(fā)明所述化合物也具有廣泛的治療活性用以治療或預(yù)防各種疾病的進展，這些疾病諸如炎癥病癥、冠狀動脈再狹窄、腫瘤相關(guān)血管生成、動脈硬化癥、自身免疫病、炎癥、與腎小球或腎小球膜細胞增殖相關(guān)的某些腎病、以及與視網(wǎng)膜血管增殖相關(guān)的眼病、銀屑病、肝硬化、糖尿病、動脈硬化癥、再狹窄、血管移植再狹窄、支架內(nèi)再狹窄、血管生成、眼病、肺纖維病、閉塞性細支氣管炎、腎小球腎病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明也為以下一種或多種人和/或其他哺乳動物的病癥提供了治療、預(yù)防、調(diào)節(jié)等等包括糖尿病視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)視網(wǎng)膜病和老年黃斑病變的視網(wǎng)膜??；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、或與皮下水泡形成相關(guān)的大皰病(包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑或皰疹樣皮炎)、風(fēng)濕熱、骨吸收、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、膿血癥、格蘭氏陰性膿血癥、膿血性休克、內(nèi)毒素休克、毒素休克綜合征、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征、炎性腸病(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、赫克斯海默反應(yīng)、哮喘、成人呼吸窘迫癥候群、急性肺部纖維化病、肺結(jié)節(jié)病、過敏性呼吸病、硅肺病、煤礦工人肺塵癥、肺泡損傷、肝衰竭、急性炎癥中的肝病、重癥酒精性肝炎、瘧疾(惡性瘧原蟲瘧疾和腦部瘧疾)、非胰島素依賴型糖尿病(NEDDM)、充血性心臟衰竭、心臟病后損傷、動脈硬化癥、阿爾茨海默病、急性腦炎、腦損傷、多發(fā)性硬化(多發(fā)性硬化中的脫髓鞘和寡樹突狀細胞缺失)、晚期癌癥、惡性淋巴癌、胰腺炎、感染中傷口愈合弱化、炎癥和癌癥、骨髓增生異常綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膽汁性肝硬化、腸壞死、輻射傷/給予單克隆抗體后的毒性、宿主-移植物反應(yīng)(缺血-再灌注損傷以及腎臟、肝臟、心臟和皮膚同種異體移植排斥)、肺同種異體移植排斥(閉塞性支氣管炎)、整體髖關(guān)節(jié)置換并發(fā)癥、以及選白肺結(jié)核、胃潰瘍病中的幽門螺桿菌感染、枯氏錐蟲感染引起的夏格氏病、大腸桿菌感染引起的志賀樣毒素作用、葡萄球菌感染引起的腸毒素A作用、腦膜炎感染的感染性疾病、以及萊姆病螺旋體、鉤端螺旋體、細胞巨大病毒、流感病毒、泰勒腦脊髓炎病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染、乳頭狀瘤、芽狀神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卡波濟氏肉瘤、黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星細胞瘤、頭癌、頸癌、膀胱癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、伯基特病、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病、血管生成、再狹窄、支架內(nèi)再狹窄、血管移植再狹窄、肺纖維化、肝硬化、動脈硬化癥、腎小球腎病、糖尿病腎病、移植排斥、銀屑病、糖尿病、傷口愈合、炎癥、以及神經(jīng)變性病、過度免疫病、血管瘤、心肌血管生成、冠狀及腦側(cè)突血管形成、缺血、角膜病、虹膜病、新生血管性青光眼、早產(chǎn)黃斑病變視網(wǎng)膜病、傷口愈合、幽門螺桿菌潰瘍相關(guān)疾病、骨折、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病癥狀、貓抓熱、甲狀腺肥大、哮喘或燒傷后浮腫、外傷、慢性肺病、中風(fēng)、息肉、囊腫、滑膜炎、慢性及過敏性炎癥、卵巢高刺激綜合征、肺部和腦部水腫、瘢痕瘤、纖維癥、硬化、腕管綜合征、成年呼吸窘迫綜合征、腹水、眼病、心血管病、克-富(POEMS)綜合征、克羅恩病、腎小球腎病、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、移植物排斥、萊姆關(guān)節(jié)炎、膿血癥、馮希-林二氏綜合征、類天皰瘡、佩吉特病、多囊腎病、肉狀瘤病、甲狀腺炎、高粘稠度綜合征、Osier-Weber-Rendir病、慢性閉塞性肺病、輻射、缺氧、先兆子癇、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜異位、單純皰疹感染、缺血性視網(wǎng)膜病、角膜血管生成、帶狀皰疹、人免疫缺陷病毒、副痘病毒、原生動物、弓形蟲病以及腫瘤相關(guān)的滲出和水腫。本發(fā)明所述的化合物可以具有一種以上的所述活性并因此可以針對多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。因此，這些化合物可以實現(xiàn)通常只能在使用不同化合物組合時才能獲得的治療和預(yù)防效果。例如，通過使用單一化合物抑制新導(dǎo)管形成(例如與VEGFR-2和VEGFR-3功能相連的)(例如血管和/或淋巴管)和細胞增殖(例如與raf和PDGFRβ功能相連的)在治療癌癥以及其他由新的血管形成而促進的細胞增殖異常中尤其有用。因此，本發(fā)明尤其涉及了至少具有抗細胞增殖和抗血管生成(即抑制血管生成)活性的化合物。按照本發(fā)明可以對任何受益于導(dǎo)管生長和細胞增殖抑制的疾病或病癥進行治療。由于可以更精確地定義其活性范圍，使用單一化合物也是有利的。如上所述，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防疾病和病癥以及/或調(diào)節(jié)與raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3相關(guān)的一種或多種途徑、多肽、基因、疾病、病癥等等的方法。這些方法通常包括給予有效量的本發(fā)明的化合物，其中有效量是可用于實現(xiàn)所需結(jié)果的化合物的量。如以下更為詳細所述，化合物可以通過任何有效路線以任何有效形式給予。本發(fā)明所述方法包括調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖，這包括抑制細胞增殖。后者表示腫瘤細胞的生長和/或分化得到降低、減少、削弱、減緩等等。術(shù)語“增殖”包括涉及細胞生長和分裂的任何過程，并包括分化和凋亡。如上所述，raf激酶在涉及細胞增殖、分化和凋亡的細胞質(zhì)信號級聯(lián)的活化中發(fā)揮重要作用。例如，研究發(fā)現(xiàn)，用反義寡核苷酸抑制c-raf可以阻礙細胞增殖(見上文)。任何量的抑制被認為是具有治療意義的。本發(fā)明所述方法中包括使用包括其鹽、前藥、代謝物(氧化衍生物)及其組合物在內(nèi)的上述化合物(式I所述化合物)以治療哺乳動物過度增殖性疾病的方法，所述方法包括對包括需要的人在內(nèi)的哺乳動物給予有效治療所述疾病的量的本發(fā)明所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物(氧化衍生物)及其組合物。過度增殖性疾病包括但不限于實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠距離轉(zhuǎn)移灶。這些疾病也包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。可以對任何腫瘤進行治療，這些腫瘤包括但不限于在raf、ras和/或flt-3中及其所參與的信號途徑的任何上游或下游成員中具有一個或多個突變的腫瘤。如先前所述，腫瘤可以用本發(fā)明所述化合物進行治療而不考慮其所對應(yīng)的機制。可以對任何器官的腫瘤進行治療，這包括但不限于例如結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、腎癌、肺癌、睪丸癌、皮膚癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黑素瘤等等。乳癌的例子包括但不限于浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌。呼吸道癌的例子包括但不限于小細胞及非小細胞肺癌、以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。腦癌的例子包括但不限于腦干和垂體神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、室鼓膜瘤以及神經(jīng)外胚瘤和松果腺瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不限于前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括但不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、直腸癌、小腸癌以及唾液腺癌。尿道系統(tǒng)腫瘤包括但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌以及尿道癌。眼癌包括但不限于眼內(nèi)黑素瘤和成視網(wǎng)膜細胞瘤。肝癌的例子包括但不限于肝細胞癌(具有或不具有纖維板層形式的肝細胞癌)、膽管細胞癌以及混合型肝細胞膽管細胞癌。皮膚癌包括但不限于鱗狀細胞瘤、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、梅克爾細胞皮膚癌以及非黑素瘤皮膚癌。頭頸癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌和/或口咽癌以及嘴唇和口腔癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相關(guān)淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤以及橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性骨髓白血病、急性成淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病以及絨毛細胞白血病。除了抑制腫瘤細胞增殖，本發(fā)明所述化合物也能引起腫瘤消退，例如腫瘤大小的減小或腫瘤在體內(nèi)分布范圍的降低。本發(fā)明也涉及調(diào)節(jié)由細胞構(gòu)成的系統(tǒng)中血管生成和/或淋巴管生成的方法，該方法包括對所述系統(tǒng)給予有效量的這里所述的化合物；由細胞構(gòu)成的系統(tǒng)可以是諸如患者體內(nèi)的腫瘤、分離的器官、組織或細胞的體內(nèi)系統(tǒng)、試管檢測系統(tǒng)(CAM、BCE等等)、動物模型(例如體內(nèi)的、皮下的腫瘤模型)、需要治療的宿主(例如患有包含血管生成和/或淋巴管生成成分的諸如腫瘤的疾病的宿主)等等。血管生成的不適當(dāng)?shù)漠惓１磉_會對生物體造成傷害。許多病理學(xué)癥狀是與額外的血管生長相關(guān)聯(lián)的。這樣的癥狀包括例如糖尿病視網(wǎng)膜病、新生血管青光眼、銀屑病、晶狀體后纖維素增生、血管纖維瘤、炎癥等等。此外，與腫瘤及癌組織相關(guān)的供血增加有助于生長從而導(dǎo)致快速的腫瘤增大與轉(zhuǎn)移。而且，腫瘤中新的血管與淋巴管的生長為變異細胞提供了逃逸路線，有助于轉(zhuǎn)移及隨后的腫瘤擴散。檢測血管生成和/或淋巴管生成及其抑制的有用的系統(tǒng)包括例如腫瘤外植體的新生血管形成(例如美國專利Nos.5,192,744；6,024,688)、雞胚絨毛尿囊膜(CAM)檢測法(例如Taylor和Folkman，Nature1982，297-，307-312；Eliceiri等，J.CellBiol.1998，140，1255-1263)/牛毛細血管內(nèi)皮(BCE)檢測法(例如美國專利No.6,024,688；Polverini，P.J.等，Methods.Enzymol.1991，198，440-450)、遷移檢測法以及HUVEC(人臍帶血管內(nèi)皮細胞)生長抑制檢測法(例如美國專利No6,060,449)以及使用兔耳模型(例如Szuba等，F(xiàn)ASEBJ.2002，16(14)，1985-7)?？梢允褂萌魏纹渌椒y定血管生成的調(diào)節(jié)。例如，組織血管分布程度通?？梢酝ㄟ^評定特定樣本中存在的血管數(shù)量和密度進行測定。例如，可以通過高倍顯微視野中的內(nèi)皮集落數(shù)計數(shù)或通過檢測微脈管內(nèi)皮特異性標(biāo)記或其他生長中的或已有的血管標(biāo)記(例如CD31，也稱為血小板內(nèi)皮細胞粘附分子或PECAM)來計算微脈管密度(MVD)。如例如美國專利No.6,017,949；Delias等，Gyn.Oncol.1997，67，27-33及其他文獻所述，可以在常規(guī)的免疫組織學(xué)方法中使用CD31抗體對組織切片進行免疫染色。用于血管生成的其他標(biāo)記物包括例如Vezfl(例如Xiang等，Dev.Bio.1999，206，123-141)、血管生成素、Tie-2和Tie-1(例如Sato等，Nature1995，376，70-74)。此外，本發(fā)明涉及對患者進行篩選以確定其多本發(fā)明所述化合物的敏感性的方法。例如，本發(fā)明涉及確定一種病癥是否可以用本發(fā)明所公開的化合物進行調(diào)節(jié)的方法，該方法包括在含有細胞或細胞提取物的樣本中檢測raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRβ、p38和/或flt-3的表達或活性，其中所述樣本取自具有所述癥狀的細胞或患者。當(dāng)檢測結(jié)果表明上述基因中的一個或多個基因(和/或其所編碼的多肽)與正常狀態(tài)存在差異時，這說明用本發(fā)明所述化合物可以對該癥狀進行治療，即當(dāng)所述癥狀中的所述表達或活性與正常對照相比有所提高時，所述疾病或癥狀可以用所述化合物進行調(diào)節(jié)。所述方法可以進一步包括將樣本中的表達情況與正常對照或取自正常或未受影響的組織的樣本中的表達情況相比較的步驟。比較可以針對標(biāo)準品人工進行或針對例如數(shù)據(jù)庫用計算機進行等等。正常對照可以是隨檢測法提供的標(biāo)準樣本，這可以是從相同患者獲得的鄰近的但未受影響的組織或可以是預(yù)先測定的數(shù)值等等?？梢詫虮磉_、蛋白表達(例如在細胞中的豐度)、蛋白活性(例如激酶活性)等等進行測定。例如，可以檢測癌癥患者組織切片的raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3的存在、數(shù)量和/或活性加以檢測。上述一個或多個指標(biāo)的表達或活性的提高可以說明該腫瘤可以用本發(fā)明所述化合物進行靶向治療。例如，如以下實施例所述，raf活性可以通過其啟動儀器ERK磷酸化級聯(lián)(即raf/MEK/ERK)從而形成磷酸ERK的能力進行檢測。腫瘤樣本中磷酸ERK水平的提高說明其raf活性有所提高，這提示了使用本發(fā)明所述化合物對其進行治療。表達情況檢測包括測定檢測細胞中存在的或由其所分泌的多肽數(shù)量，以及對其潛在的mRNA進行檢測，其中所存在的mRNA數(shù)量被認為反映了細胞生產(chǎn)多肽的數(shù)量。此外，可以分析raf、VEGFR-2、VEGFR-3、DGFR-β、p38和/或Flt-3的基因以確定是否存在造成異常表達或多肽活性的基因缺陷。多肽檢測可以通過任何可用的方法進行，例如通過免疫印跡、ELISA、點印跡、免疫沉淀、RIA、免疫組織化學(xué)等等。例如，可以制備組織切片并用特異性抗體(直接的或間接的)標(biāo)記并用顯微鏡顯影。多肽的量可以不通過顯影而加以定量，例如通過制備感興趣的樣本的細胞裂解液并隨后通過ELISA或免疫印跡確定單位數(shù)量組織中的多肽量。可以使用抗體和其他特異結(jié)合物質(zhì)。對于如何進行檢測沒有限制?？梢允褂迷试S對樣本中的目標(biāo)核酸(例如raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3的基因、mRNA等等)進行定量和/或檢測其是否存在的檢測方法?？梢栽趩渭毎交虬S多細胞的樣本中進行檢測，其中所檢測的是所述樣本中所存在的細胞和組織的整個集合的平均表達水平。可以使用任何適當(dāng)形式的檢測方法，這包括但不限于例如Southern印跡分析、Northern印跡分析、聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)(例如Saild等，Science1988，241，53；美國專利Nos.4,683,195，4,683,202和6,040,166；Innis等主編的《PCR實驗方案方法與應(yīng)用指導(dǎo)》PCRProtocolsAGuidetoMethodsandApplications，AcademicPress，NewYork，1990)、逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈式反應(yīng)(RT-PCR)、錨定PCR、cDNA末端快速擴增(RACE)(例如Schaefer的《基因克隆與分析創(chuàng)新進展》(GeneCloningandAnalysisCurrentInnovations)99-115，1997)、連接酶鏈式反應(yīng)(LCR)(EP320308)、單側(cè)PCR(Ohara等，.Proc.Natl.Acad.Sci.1989，86，5673-5677)、檢索方法(例如美國專利No.5,508,169)、原位雜交、差異顯示(例如Liang等，Nucl.Acid.Res.1993，21，32693275；美國專利Nos.5,262,311，5,599,672和5,965,409；WO97/18454；Prashar和Weissman，Proc.Natl.Acad.Sci.，93659-663，以及美國專利Nos.6,010,850和5,712,126；Welsh等，NucleicAcidRes.，204965-4970，1992，以及美國專利No.5,487,985)以及其他RNA指紋技術(shù)、基于核酸序列的擴增(NASBA)和其他基于轉(zhuǎn)錄的擴增系統(tǒng)(例如美國專利Nos.5,409,818和5,554,527；WO88/10315)、聚核苷酸芯片(例如美國專利Nos.5,143,854，5,424,186；5,700,637，5,874,219和6,054,270；PCTWO92/10092；PCTWO90/15070)、Qβ復(fù)制酶(PCT/US87/00880)、鏈置換擴增(SDA)、修復(fù)鏈式反應(yīng)(RCR)、核酸酶保護檢測、差減方法、快速掃描等等。其他有用的方法包括但不限于例如基于模板的擴增方法、競爭PCR(例如美國專利No.5,747,251)、基于氧化還原的檢測方法(例如美國專利No.5,871,918)、Taqman技術(shù)(例如Holland等，Proc.Natl.Acad，Sci.1991，88，7276-7280；美國專利Nos.5,210,015和5,994,063)、實時熒光檢測(例如美國專利5,928,907)、分子能量傳遞標(biāo)記(例如美國專利Nos.5,348,853，5,532,129，5,565,322，6,030,787和6,117,635；Tyagi和Kramer，NatureBiotech.，14303-309，1996)。可以使用任何適于基因或蛋白表達的單細胞分析的方法，這包括原位雜交、細胞免疫化學(xué)、MACS、FACS、流式細胞等等。對于單細胞檢測，表達產(chǎn)物可以用抗體、PCR或其他類型的核酸擴增進行檢測(例如Brady等，MethodsMol&Cell.Biol.1990，7，17-25；Eberwine等，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，3010-3014；美國專利No.5,723,290)。這些及其他方法可以用常規(guī)手段進行，例如如所述出版物中描述的手段?？梢杂贸Ｒ?guī)方法對raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3的活性進行檢測，例如如以下實施例中所描述的方法或使用激酶活性的常規(guī)檢測方法。本發(fā)明也提供了對本發(fā)明所述化合物在治療疾病中的功效進行評價的方法，該方法包括任何有效順序的以下一個或多個步驟，例如，給予一定量的化合物，檢測raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3的表達或活性(見前文)，測定所述化合物對所述表達或活性的作用。例如，可以從已經(jīng)用本發(fā)明所述化合物治療的患者取得組織切片樣本，并隨后檢測是否存在以及/或上述信號分子的活性。同樣地，如上所述，腫瘤組織中磷酸ERK水平的降低(例如與正常組織或治療前相比)表示所述化合物在體內(nèi)發(fā)揮其功效并具有治療效果。所述方法可以用于確定適當(dāng)?shù)膭┝亢头幱媱?，例如給予多少化合物以及給藥頻率。通過檢測其對組織中信號分子的作用，臨床醫(yī)生可以確定合適的治療方案以及是否實現(xiàn)了所需要的作用，例如對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)或抑制。本發(fā)明所述化合物也可以用作測定包含生物學(xué)材料的樣本中是否存在raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3及其數(shù)量的標(biāo)記物。這包括任何有效順序的以下一個或多個步驟(i)將包含一種生物材料的所述樣本與本發(fā)明所述的化合物接觸；以及(ii)測定所述化合物是否與所述材料結(jié)合。所述化合物可以進行標(biāo)記，或可以用作諸如標(biāo)記的ATP的標(biāo)記化合物的競爭物。本發(fā)明也為哺乳動物中疾病與病癥的治療、預(yù)防、調(diào)節(jié)等等提供了方法，該方法包括給予本發(fā)明所述化合物和包括但不限于raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的另一種調(diào)節(jié)物質(zhì)。上述物質(zhì)可以存在于同一組合物中或是單獨劑型或劑量單位?？梢酝ㄟ^相同或不同的路線給藥，并可以是同時或先后給藥。以下出版物涉及VEGFR-3調(diào)節(jié)并將其對VEGFR-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的描述以及確定這樣的活性的檢測方法組合在本說明書中。WO95/33772Alitalo等WO95/33050Chamock-Jones等WO96/39421Hu等WO98/33917Alitalo等WO02/057299Alitalo等WO02/060950-Alitalo等WO02/081520Boesen等以下出版物涉及VEGFR-2調(diào)節(jié)并將其對VEGFR-2介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的描述以及確定這樣的活性的檢測方法組合在本說明書中。EP0882799Hanai等EP1167384Ferraram等EP1086705Sato等EP11300032Tesar等EP1166798Haberey等EP1166799Haberey等EP1170017Maim等EP1203827SmithWO02/083850Rosen等以下出版物涉及flt-3調(diào)節(jié)并將其對flt-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的描述以及確定這樣的活性的檢測方法組合在本說明書中。2002/0034517Brasel等2002/01073.65Lyman等2002/0111475Graddis等EP0627487Beckennann等WO9846750Bauer等WO9818923McWherter等WO9428391Beckermann等WO9426891Birnbaum等以下出版物涉及PDGF/PDGFR調(diào)節(jié)并將其對PDGFR-β介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的描述以及確定這樣的活性的檢測方法組合在本說明書中。5,094,941Hart等5,371,205Kelly等5,418,135Pang5,444,151Vassbotn等5,468,468LaRochelle等5,567,584Sledziewski等5,618,678Kelly等5,620,687Hart等5,648,076Ross等5,668,264Janjic等5,686,572Wolf等5,817,310Ramakrislinan等5,833,986LaRochelle等5,863,739LaRochelle等5,872,218Wolf等5,8S2,644Chang等5,891,652Wolf等5,976,534Hart等5,990,141Hirth等6,022,854Shuman6,043,211Williams等6,110,737Escobedo等6,207,816B1Gold等6,228,600B1Matsui等6,229,002B1Janjic等6,316,60361McTigue等6,372,438B1Williams等6,403,769B1LaRochelle等6,440,445B1Nowak等6,475,782B1Escobedo等WO02/083849Rosen等WO02/083704Rosen等WO02/081520Boesen等WO02/079498Thomas等WO02/070008Rockwell等WO09959636Sato等WO09946364Cao等WO09940118Hanai等WO9931238Yabana等WO9929861Klagsbrun等WO9858053Kendall等WO9851344Maini等WO9833917Alitalo等WO9831794Matsumoto等WO9816551Ferrara等WO9813071Kendall等WO9811223Martiny-Baron等WO9744453Chen等WO9723510Plouet等WO9715662Stinchcomb等WO9708313Ferrara等WO9639515Cao等WO9623065Smith等WO960664lFleurbaaij等WO9524473Cao等WO9822316KyowaWO9521868Rockwell等WO02/060489Xia等PDGFR-βEP0869177Matsui等WO09010013Matsui等WO9737029Matsui等PDGFR-αEP1000617Lammers等EP0869177Matsui等EP0811685Escobedo等基于本發(fā)明所述化合物的藥物組合物本發(fā)明也涉及含本發(fā)明所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。可以給予有此需要的患者這些組合物以達到所希望的藥理學(xué)效果。針對本發(fā)明的目的，患者是需要對具體癥狀或疾病進行治療的包括人在內(nèi)的哺乳動物。因此，本發(fā)明包括含有藥學(xué)上可接受的載體和本發(fā)明所述化合物或其鹽的藥物有效量的藥物組合物。藥學(xué)上可接受的載體是以與所述活性成分的有效活性相匹配的濃度對于患者相對無毒無害從而使載體引起的任何副作用不損害活性成分的有益作用的任何載體?；衔锏乃幬镉行Я渴菍λ委煹木唧w癥狀產(chǎn)生效果或發(fā)揮影響的量。本發(fā)明所述化合物可以通過本領(lǐng)域所熟知的藥學(xué)上可接受的載體使用包括快速釋放制劑、緩釋和定時釋放制劑在內(nèi)的任何有效的常規(guī)劑量單位形式經(jīng)口服、非腸道、局部、鼻部、眼球、眼部、舌下、直腸、陰道等等方式給藥。對于口服給藥，所述化合物可以配制成諸如膠囊、藥丸、片劑、錠劑、糖錠、熔體、粉末、溶液、懸浮液或乳狀液等固體或液體制劑，并且可以按照本領(lǐng)域內(nèi)已知的用于生產(chǎn)藥物組合物的方法進行制備。固體單位劑量形式可以是普通的硬殼或軟殼的明膠類膠囊，包含例如表面活性劑、滑潤劑以及諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉的惰性填充劑。在另一種實施方式中，本發(fā)明所述化合物可以用諸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉等常規(guī)藥片基質(zhì)與諸如阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠等粘合劑；諸如馬鈴薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉、以及瓜爾豆膠、黃芪膠、阿拉伯樹膠的用于給藥后幫助藥片分裂與溶解的崩解劑；例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、鈣或鋅等用于提高藥片制粒流并防止藥片原料與藥片模具及壓片機粘連的滑潤劑；用于提高藥片外觀質(zhì)量并使其更為患者所接受的染料、著色劑、以及諸如薄荷油、冬青油、或櫻桃調(diào)味劑等的調(diào)味劑組合制備片劑。用于口服固體劑型的適當(dāng)?shù)馁x形劑包括磷酸二鈣和諸如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇)的包含或不含藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑的稀釋劑。各種其他材料可以以糖衣形式或是為了以其他方式對劑型的物理形式進行修飾而存在。例如，藥片、藥丸或膠囊可以用蟲膠、糖或這兩者包被。可分散粉末和顆粒適于制備水性懸浮液。它們提供了與分散劑或濕潤劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┖蛻腋┩ㄟ^上面已經(jīng)提到的內(nèi)容舉例。也可以存在額外的賦形劑，例如上述的那些甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明所述藥物組合物也可以是水包油乳劑形式的。油相可以是諸如液體石蠟的植物油或是植物油混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允?1)諸如阿拉伯樹膠和黃芪膠的天然樹膠，(2)諸如大豆磷脂和卵磷脂的天然磷脂，(3)酯或部分酯衍生形式脂肪酸和己糖醇酐，例如單油酸山梨醇酐，(4)所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯單油酸山梨醇酐。所述乳劑也可以包含甜味劑和調(diào)味劑。油性懸浮液可以通過將活性成分在例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油等植物油或諸如液體石蠟等礦物油中懸浮進行配制。油性懸浮液可以包含諸如例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇等增稠劑。所述懸浮液也可以包括一種或多種例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯的防腐劑；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；以及一種或多種諸如蔗糖或糖精的甜味劑?？梢杂弥T如例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味劑配制糖漿或酏劑。這樣的制劑也可以包含緩和劑和防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯)以及調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明所述的化合物也可以以生理上可接受的稀釋劑中該化合物的注射劑量非腸道給藥，即皮下注射、靜脈內(nèi)注射、眼內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥或腹膜給藥，所述稀釋劑包含可以是諸如水、鹽水、水性葡萄糖和相關(guān)糖溶液、諸如乙醇、異丙醇或十六醇的醇、諸如丙二醇或聚乙二醇的甘醇、諸如2，2-二甲基-1，1-二惡茂烷-4-甲醇的甘油縮酮、諸如聚乙二醇400的醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯、或乙?；闹舅岣视王サ臒o菌液體或液體混合物的藥物載體，其中包含或不含諸如脂肪酸鹽的藥學(xué)上可接受的表面活性劑或去垢劑、諸如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素的懸浮劑、或乳化劑以及其他藥物佐劑?？梢栽诒景l(fā)明的非腸道劑型中使用的油的例子是石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、軟石蠟及礦物油。適當(dāng)?shù)闹舅岚ㄓ退?、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。適當(dāng)?shù)闹舅狨ナ抢缬退嵋阴ズ腿舛罐⑺岙惐?。適當(dāng)?shù)闹舅猁}包括脂肪酸堿金屬、脂肪酸銨和脂肪酸三乙胺，并且適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┌栯x子表面活性劑，例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡啶和醋酸烷基胺；陰離子表面活性劑，例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽、烷基、烯烴、乙醚和單酸甘油脂硫酸鹽以及磺基琥珀酸鹽；非離子型表面活性劑，例如氧化脂肪胺、鏈烷醇酰胺脂肪酸、和聚(氧乙烯-氧丙基)或氧乙烯或氧丙烯共聚物；以及兩性表面活性劑，例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽，及其混合物。本發(fā)明所述非腸道組合物通常應(yīng)在溶液中包含重量比從約0.5％到約25％的活性成分。也可以方便地使用防腐劑和緩沖液。為了最小化或消除注射位置上的刺激，這樣的組合物可以包含具有介于約12到約17之間的親水-親脂平衡常數(shù)(HLB)的非離子表面活性劑。在這樣的劑型中的表面活性劑量介于重量比約5％到約15％之間。所述表面活性劑可以是具有以上HLB的單一組分或可以是具有所需HLB的兩種或更多組分的混合物。在所述非腸道劑型中使用的表面活性劑的例子是聚乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類表面活性劑，例如山梨糖醇單油酸酯和氧乙烯與疏水堿通過氧丙烯與丙二醇縮合形成的高分子量加合物。所述藥物組合物可以是無菌注射用水性懸浮液形式的。這樣的懸浮液可以按照已知方法進行配制，其中使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┖椭T如例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠的懸浮劑；分散劑或濕潤劑可以是諸如卵磷脂的天然磷脂、例如聚氧乙烯硬脂酸酯的烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物、例如十七-乙烯氧十六醇的氧乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物、諸如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯的氧乙烯與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物、或是例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯的乙烯氧與從脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物。所述無菌的注射用制劑也可以是位于無毒的非腸道給藥允許的稀釋劑或溶劑中的無菌的注射用溶液或懸浮液?？梢允褂玫南♂寗┗蛉軇┦抢缢⒘指袢芤?、等壓氯化鈉溶液和等壓葡萄糖溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油通常被用作溶劑或懸浮用媒介。為此目的，可以使用包括合成的甘油單酯或甘油二酯在內(nèi)的任何無刺激性的不易揮發(fā)的油。此外，諸如油酸的脂肪酸可以用于注射劑的制備。本發(fā)明所述組合物也可以以用于直腸給藥的栓劑形式進行給藥。這些組合物可以通過將藥物與適當(dāng)?shù)臒o刺激賦形劑混合進行制備，其中所述賦形劑在通常溫度下是固體但在直腸溫度下是液體并從而能在直腸中熔解以釋放藥物。這樣的材料例如是可可油和聚乙二醇。本發(fā)明所述方法中使用的另一種劑型采用透皮遞藥裝置(“藥膏”)。這樣的透皮藥膏可以用于提供受控量的本發(fā)明所述化合物的連續(xù)或間斷灌注。用于藥物遞送的透皮藥膏的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域內(nèi)所熟知的(參見例如通過參考結(jié)合在本說明書中的1991年6月11日出版的美國專利No.5,023,252)?？梢詷?gòu)建這樣的藥膏用于連續(xù)、脈沖、或按要求的藥物遞送。用于非腸道給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域內(nèi)已知的脂質(zhì)體、聚合物微粒和聚合物膠體制劑?？赡芤蠡蛐枰獙⑺鏊幬锝M合物通過機械遞送裝置向患者給藥。用于藥物遞送的機械遞送裝置的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域內(nèi)所熟知的。例如直接向腦部給藥的直接遞藥技術(shù)通常包括將給藥導(dǎo)管置于患者腦室系統(tǒng)以繞過血腦屏障。1991年4月30日出版的美國專利No.5,011,472中描述了這樣一種用于向身體的特定解剖學(xué)區(qū)域運輸物質(zhì)的植入遞藥系統(tǒng)。在需要或希望的情況下本發(fā)明所述組合物也可以包含通常稱為載體或稀釋劑的常規(guī)的藥學(xué)上可接受的混合成分?？梢圆捎弥苽溥m當(dāng)劑量形式的這樣的組合物的常規(guī)工藝。這樣的成分和工藝包括以下通過參考組合在本說明書中的參考文獻中所描述的內(nèi)容Powell，M.F.等《非腸道劑型賦形劑概述》(CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations)，PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G《美國市場交易的小分子藥劑的非腸道劑型，1999年第一部分》(ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1)，PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，-324-349；以及Nenia，S.等，《注射用產(chǎn)品中的賦形劑及其使用》(ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts)，PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，5l(4)，166-171。針對其設(shè)計的給藥路線與組合物劑型相匹配的常用藥物成分包括●酸化劑(例子包括但不限于醋酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；●堿化劑(例子包括但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺)；●吸附劑(例子包括但不限于粉末狀纖維素和活性碳)；●氣溶膠噴射劑(例子包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2、以及CClF3)；●空氣置換劑(例子包括但不限于氮氣和氬氣)；●抗真菌防腐劑(例子包括但不限于苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；●抗菌防腐劑(例子包括但不限于芐烷氯銨、芐索氯銨、苯甲基醇、氯化十六烷基吡啶、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞鈉)；●抗氧化劑(例子包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、硫代甘油、丙基沒食子酸、抗壞血酸鈉、重亞硫酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；●粘合材料(例子包括但不限于嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚亞胺酯、硅樹脂、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；●緩沖劑(例子包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、醋酸鈉、無水檸檬酸鈉、二水檸檬酸鈉)；●承載劑(例子包括但不限于阿拉伯樹膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙味糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑及抑菌注射用水)；●螯合劑(例子包括但不限于依地酸二鈉和依地酸)；●著色劑(例子包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5，D&CRedNo.8、焦糖以及氧化鐵紅)；●澄清劑(例子包括但不限于阿拉伯樹膠、聚乙二醇、十六烷基醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、單油酸聚山梨醇酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；●膠囊劑(例子包括但不限于明膠及纖維醋法酯)；●食用香精(例子包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、桔油、胡椒薄荷油和香蘭素)；●保濕劑(例子包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；●研磨劑(例子包括但不限于礦物油和甘油)；●油(例子包括但不限于落花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油和植物油)；●油膏基質(zhì)(例子包括但不限于羊毛脂、親水油膏、聚乙二醇油膏、礦脂、親水礦脂、白油膏、黃油膏以及玫瑰紅水油膏)；●滲透增強劑(透皮遞藥)(例子包括但不限于單羥基或多羥基醇、單價或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧基酸、香精油、磷脂酰衍生物、腦磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；●可塑劑(例子包括但不限于鄰苯二酸二乙酯和甘油)；●溶劑(例子包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、注射用無菌水和輸液用無菌水)；●硬化劑(例子包括但不限于十六烷基醇、十六烷基酯、蠟、微晶蠟、石蠟、硬酯醇、白蠟和黃蠟)；●栓劑基質(zhì)(例子包括但不限于可可油和聚乙二醇(混合物))；●表面活性劑(例子包括但不限于芐烷氯銨、壬苯聚醇10、oxtoxyno19、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉和山梨聚醇單棕櫚酸酯)；●懸浮劑(例子包括但不限于瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧乙基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃芪膠和硅酸鎂鋁(veegum))；●甜味劑(例子包括但不限于阿斯巴甜糖、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨醇和蔗糖)；●藥片防粘劑(例子包括但不限于硬脂酸酶和滑石粉)；●藥片粘合劑(例子包括但不限于阿拉伯樹膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓性蔗糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素和明膠化淀粉)；●藥片及膠囊稀釋劑(例子包括但不限于磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末化纖維素、沉淀的碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨醇和淀粉)；●藥片包被劑(例子包括但不限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維醋法酯和蟲膠)；●藥片直接壓縮賦形劑(例子包括但不限于磷酸氫鈣)；●藥片崩裂劑(例子包括但不限于海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrillinpotassium)、藻酸鈉、羥乙酸鈉淀粉和淀粉)；●藥片滑動劑(例子包括但不限于膠體硅、玉米淀粉和滑石粉)；●藥片滑潤劑(例子包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；●藥片/膠囊不透明劑(例子包括但不限于二氧化鈦)；●藥片拋光劑(例子包括但不限于棕櫚蠟和白蠟)；●增稠劑(例子包括但不限于蜂蠟、十六烷醇和石蠟)；●張性劑(例子包括但不限于右旋糖和氯化鈉)；●粘性增強劑(例子包括但不限于海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、藻酸鈉和黃芪膠)；以及●增濕劑(例子包括但不限于十七烷乙烯氧十六醇、卵磷脂、山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。如本發(fā)明所述的藥物組合物可以舉例如下無菌IV溶液將本發(fā)明所述的所需化合物用無菌的注射用水配制成5毫克/毫升溶液并按需要調(diào)節(jié)pH。為了給藥將所述溶液用5％無菌右旋糖稀釋至1-2毫克/毫升并用60分鐘按照靜脈輸液給藥。用于靜脈給藥的凍干粉末可以用(i)100-1000毫克凍干粉末形式的本發(fā)明所述所需化合物，(ii)32-327毫克/毫升檸檬酸鈉，和(iii)300-3000毫克右旋糖苷40制備無菌制劑。用無菌注射用水或5％右旋糖將所述劑型再造成濃度10-20毫克/毫升，進一步用鹽水或5％右旋糖稀釋成0.2-0.4毫克/毫升，并用15-60分鐘通過靜脈集合藥團或靜脈灌注給藥。肌內(nèi)懸浮液對于肌內(nèi)注射可以制備以下溶液或懸浮液50毫克/毫升如本發(fā)明所述的所需不溶于水的化合物5毫克/毫升羧甲基纖維素鈉4毫克/毫升Tween809毫克/毫升氯化鈉9毫克/毫升苯甲基醇硬殼膠囊通過填充傳統(tǒng)的兩片式硬膠囊(每片含100毫克粉末狀活性成分、150毫克乳糖、50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂)制備大量的膠囊顆粒。軟明膠膠囊在諸如大豆油、棉籽油或橄欖油的可消化油中制備了活性成分混合物通過主動置換泵入熔化的明膠以形成含100毫克活性成分的軟明膠膠囊。膠囊經(jīng)清洗并干燥?；钚猿煞挚梢匀芙庠诰垡叶?、甘油和山梨醇的混合物中以制備可與水混合的藥物混合物。藥片通過常規(guī)工藝制備大量片劑，使得劑量單位是100毫克活性成分、0.2毫克膠體二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖?？梢允褂眠m當(dāng)?shù)乃曰蚍撬园乱蕴岣哌m口程度、改善外觀和穩(wěn)定性或延緩吸收。速釋藥片/膠囊這是通過常規(guī)和新工藝生產(chǎn)的固體口服劑型。這些劑量單位無水口服以快速分解并遞送藥物?；钚猿煞衷诎T如糖、明膠、果膠和甜味劑的液體中混合。這些液體通過冷凍干燥和固態(tài)抽提技術(shù)固化成固體藥片或囊片。所述藥物化合物可以與粘彈性和熱彈性糖及聚合物或泡騰成分壓縮以產(chǎn)生多孔基質(zhì)用于不需要水的快速釋放。本發(fā)明所述藥物組合物的劑量在已知的對可以用于治療任何上述疾病的化合物進行評價的常規(guī)實驗室技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過常規(guī)毒性測試和通過用于確定哺乳動物中上述癥狀療效的常規(guī)藥理學(xué)檢測方法，并通過將這些結(jié)果與用于治療這些癥狀的已知藥物的結(jié)果進行比較，可以方便地確定本發(fā)明所述化合物對治療每種所需指征治療的有效劑量。在對這些病癥中的一種進行治療中所述活性成分的給藥量可以大范圍地變化，這取決于諸如所使用的具體化合物和劑量單位、給藥方式、療程、所治療患者的年齡和性別以及所治療病癥的特征和程度等因素。所述活性成分總的給藥量可以介于約0.001毫克/千克到約200毫克/千克之間，并且優(yōu)選地介于每天約0.1毫克到約50毫克每千克體重之間。單位劑量可以優(yōu)選地含約5毫克到約4000毫克活性成分，并可以每天一次或多次給藥。口服給藥的每日劑量應(yīng)優(yōu)選地介于0.1到50毫克每千克體重。通過注射給藥(包括靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射和非腸道注射)以及使用灌注技術(shù)給藥的每日劑量應(yīng)優(yōu)選地介于0.1到10毫克每千克體重。每日直腸給藥方案應(yīng)優(yōu)選地介于0.1到50毫克每千克體重。每日局部給藥方案應(yīng)優(yōu)選介于0.1到10毫克/千克每日給藥1到4次。透皮濃度應(yīng)優(yōu)選需要維持0.1到10毫克/千克的日劑量。每日吸入給藥方案應(yīng)優(yōu)選0.1到10毫克每千克體重。其他劑量和數(shù)量可以按常規(guī)選擇。具體的初始及持續(xù)劑量方案對于每位患者有所不同，這取決于主治醫(yī)生所確定的病癥的特征及嚴重程度、所使用具體化合物的活性、患者的年齡及身體狀況、給藥時間、給藥路線、藥物排泄速度、藥物組合等等。治療所需的模式以及本發(fā)明所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或組合物的劑量數(shù)可以由精通本領(lǐng)域的人員使用常規(guī)治療檢測加以確定。本發(fā)明所述化合物及組合物與其他活性成分的組合本發(fā)明所述化合物可以以單一藥劑形式或與一種或多種其他藥劑組合給藥，其中所述的組合不引起不能接受的有害結(jié)果。這對于治療諸如癌癥的過度增殖性疾病可能是尤其實用的。在這種情況下，本發(fā)明所述化合物可以與已知的細胞毒劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、或與其他抗腫瘤物質(zhì)及其混合物和組合物組合使用。在一種實施方式中，本發(fā)明所述化合物可以與細胞毒抗腫瘤物質(zhì)組合使用。所述物質(zhì)的例子可以參見《墨克索引》第11版(MerckIndex(1996))。這些物質(zhì)包括但不限于天冬酰胺酶、博萊霉素、卡鉑、卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放射菌素D、柔紅霉素、阿霉素(adriamycine)、表阿霉素、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲密胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊利替康、甲酰四氫葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲氨喋呤、絲裂霉素C、鹽酸米托蒽醌、潑尼松龍、波尼松、甲芐肼、雷洛昔芬、鏈脲菌素、它莫西芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春新堿、長春地辛。其他適于與本發(fā)明所述化合物組合使用的細胞毒藥物包括但不限于Goodman和Oilman所著《藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(NinthEdition，1996，McGraw-Hill))中所述的公認的用于治療腫瘤疾病的那些化合物。這些物質(zhì)包括但不限于氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2’，2’-雙氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、赤羥壬基腺嘌呤、雌三醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、去甲氧柔紅霉素、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、噴司他丁、N-二氧磷乙酰-L-天冬氨酸鹽(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睪酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶以及長春瑞濱。其他適于與本發(fā)明所述化合物組合使用的細胞毒抗腫瘤物質(zhì)也包括新發(fā)現(xiàn)的細胞毒劑，諸如奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱、埃博霉素及其天然和合成的衍生物、替莫唑胺(Quinn等，J.Clin.Oncology2003，21(4)，646-651)、托西莫單抗(Bexxar)、trabedectin(Vidal等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinical&Oncology2004，23，摘要181)、以及驅(qū)動蛋白紡錘體蛋白Eg5的抑制劑(Wood等，Curr.Opin.Pharmacol.2001，1，370-377)。在另一種實施方式中，本發(fā)明所述化合物可以與其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑組合使用。特別感興趣的是針對EGFR家族(諸如EGFR、HER-2和HER-4)(Raymond等，Drugs2000，60(增刊1)15-23；Harari等，Oncogene，2000，19(53)，6102-6114)及其各自的配體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。這樣的物質(zhì)的例子包括但不限于諸如赫賽汀(曲妥珠單抗)、艾比特思(西妥昔單抗)和波替珠單抗(pertuzumab)的抗體藥物。這樣的藥物的例子也包括但不限于小分子激酶抑制劑，諸如ZD-1839/Iressa(Baselga等，Drugs2000，60(增刊1)，33-40)、OSI-774/Tarceva(Pollack等，JPharm.Exp.Ther.1999，291(2)，739-748)、CM033(Bridges，Curr.Med.Chem.1999，6，825-843)、GW-2016(Lackey等，92次AACR會議，新奧爾良，2001年3月24-28日，摘要4582)、CP-724，714(Jani等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3122)、以及EKB-569(Greenberger等，11次NCI-EORTC-AACR腫瘤治療中的新藥研討會(SymposiumonNewDrugsinCancerTherapy)，阿姆斯特丹，2000年11月7-10日，摘要388)。在另一種實施方式中，本發(fā)明所述化合物可以與針對分離的激酶結(jié)構(gòu)域家族的受體激酶(VEGFR、FGFR、flt-3、c-kit、c-fms等等)及其各自配體的其他信號途徑抑制劑組合使用。這些物質(zhì)包括但不限于諸如Avastin(貝伐單抗)的抗體。這些物質(zhì)也包括但不限于小分子抑制劑，諸如STI-571/Gleevec(Zvelebil，Curr.Opin.Oncol，Endocr.Metab.Invest.Drugs2000，2(1)，74-82)、PTK-787(Wood等，CancerRes.2000，5(9(8)，2178-2189)、SU-1124S(Demetri等，ProceedingsoftheAmericanSymposiumCinicalOncology2004，23，摘要3001)、ZD-6474(Hennequin等，92次AACR會議，新奧爾良，2002年3月24-28日，摘要3152)、AG-13736(Herbst等，Gin.CancerRes.2003，9，16(增刊1)，摘要C253)、KRN-951(Taguchi等，95次AACR會議，奧蘭多，F(xiàn)L，2004，摘要2575)、CP-547，632(Beebe等，CancerRes.2003，63，7301-7309)、GP-673，451(Roberts等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要3989)、CHIR-258(Lee等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要2130)、MLN-518(Slien等，Blood2003，102，11，摘要476)、以及AZD-2171(Hennequin等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要4539)。在另一種實施方式中，本發(fā)明所述化合物可以與Raf/MEK/ERK轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(Avruch等，RecentProg.Horm..Res.2001，56，127-155)、或PKB(akt)途徑(Lawlor等，J.CellSci.2001，114，2903-2910)的抑制劑組合使用。這些抑制劑包括但不限于PD-325901(Sebolt-Leopold等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要4003)和ARRY-142886(Wallace等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要3891)。在另一種實施方式中，本發(fā)明所述化合物可以與組蛋白脫乙酰酶抑制劑組合使用。這樣的物質(zhì)的例子包括但不限于SAHA(氧肟酸環(huán)庚基苯胺)、LAQ-824(Ottmann等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3024)、LBH-589(Beck等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3025)、MS-275(Ryan等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要2452)、以及FR-901228(Piekarz等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3028)。在另一種實施方式中，本發(fā)明所述化合物可以與諸如蛋白酶抑制劑和m-TOR抑制劑的其他抗腫瘤物質(zhì)組合使用。這些物質(zhì)包括但不限于波特珠單抗(bortezomib)(Mackay等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3109)和CCI-779(Wu等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要3849)。通常，將細胞毒和/或抑制細胞生長的抗腫瘤物質(zhì)與本發(fā)明所述化合物或組合物組合用于腫瘤治療會有助于(1)與單獨用藥相比在降低腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產(chǎn)生更好的功效，(2)為所用化療藥物更少量給藥提供條件，(3)與單獨使用化療藥物以及某些其他聯(lián)合用藥相比，提供了在患者中耐受良好的具有較少有害藥理學(xué)并發(fā)癥的化療治療方法，(4)為治療哺乳動物尤其是人類中更廣泛的不同腫瘤類型提供了條件，(5)在所治療的患者中產(chǎn)生更高的反應(yīng)速度，(6)與常規(guī)化療方法相比在所治療的患者中產(chǎn)生更長的存活時間，(7)為腫瘤進程提供更長時間，以及/或(8)與其他腫瘤藥物聯(lián)合產(chǎn)生對抗作用的已知情況相比，產(chǎn)生至少與所述藥物單獨使用相同的功效和耐受性。實施例發(fā)明書中所使用的縮寫如下HPLC高效液相色譜MS質(zhì)譜ES電噴霧DMSO二甲亞砜MP熔點NMR核磁共振TLC薄層層析rt室溫制備4-氨-3-氟苯酚在用氬凈化的干燥燒瓶中填加10％Pd/C(80毫克)隨后加入乙酸乙酯(40毫升)溶液形式的3-氟-4-硝基酚(1.2克，7.64毫摩爾)?；旌衔镌贖2氣中振蕩4小時?；旌衔锝?jīng)Celite墊過濾并將溶劑減壓干燥以形成棕褐色固體狀的所需產(chǎn)物(940毫克，7.39毫摩爾；得率97％)；1H-NMR(DMSO-d6)4.38(s，2H)，6.29-6.35(m，1H)，6.41(dd，J＝2.5，12.7，1H)，6.52-6.62(m，1H)，8.76(s，1H)。制備4-(4-氨-3-氟苯氧基)嘧啶-2-羧酸甲酰胺冷卻至0℃的4-氨-3-氟苯酚(500毫克，3.9毫摩爾)的N，N-二甲基乙酰胺(6毫升)溶液用叔丁醇鉀(441毫克，3.9毫摩爾)處理并將棕色溶液0℃振蕩25分鐘。在混合物中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺(516毫克，3.0毫摩爾)的二甲基乙酰胺溶液(4毫升)。反應(yīng)加熱到100℃16小時?；旌衔锢鋮s到室溫，用20毫升水結(jié)束反應(yīng)并用乙酸乙酯(4×40毫升)萃取。結(jié)合的有機物用水(2×30毫升)清洗，干燥(MgSO4)并脫水產(chǎn)生紅褐色油。1H-NMR表明存在殘余的二甲基乙酰胺，因此將所述油溶于二乙醚(50毫升)并進一步用鹽水清洗(5×30毫升)。將有機層干燥(MgSO4)并濃縮產(chǎn)生950毫克紅棕色固體的所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物不經(jīng)純化用于以下步驟。實施例1制備4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺向4-(4-氨-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(177毫克，0.68毫摩爾)的甲苯(3毫升)溶液添加4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(150毫克，0.68毫摩爾)。所述混合物室溫振蕩72小時。反應(yīng)物減壓濃縮并將殘余物用二乙醚磨碎。所獲固體通過過濾收集并真空干燥4小時以產(chǎn)生所述化合物(155毫克，0.32毫摩爾；得率47％)；1H-NMR(DMSO-d6)2.78(d，J＝4.9，3H)，7.03-7.08(m，1H)，7.16(dd，J＝2.6，5.6，1H)，7.32(dd，J＝2.7，11.6，1H)，7.39(d，J＝2.5，1H)，7.60(s，2H)，8.07-8.18(m，2H)，8.50(d，J＝5.7，1H)，8.72(s，1H)，8.74-8.80(m，1H)，9.50(s，1H)；MS(HPLC/ES)483.06m/z＝(M+1)。實施例2制備4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺鹽酸鹽實施例1所述化合物作為游離堿(2.0克)溶于無水四氫呋喃(15毫升)并加入4MHCl/二氧雜環(huán)己烷(過量)。溶液真空濃縮以產(chǎn)生2.32克白色固體。粗鹽溶于熱的乙醇中(125毫升)，加入活性炭并將混合物回流加熱15分鐘。熱懸浮液經(jīng)Celite521墊過濾并冷卻至室溫。將燒瓶冷凍過夜。通過抽濾收集晶體固體，用乙醇清洗，隨后用正己烷清洗并風(fēng)干。母液濃縮并過夜結(jié)晶(在冰箱中)。收集第二批固體產(chǎn)物并于第一批產(chǎn)物合并。無色的鹽60C真空干燥2天。鹽酸鹽得率是1.72克(79％)。熔點215℃元素分析計算值實際值C48.5748.68H3.112.76N10.7910.60Cl13.6513.63F14.6314.88實施例3制備制備4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺甲磺酸鹽將實施例1的化合物作為游離堿(2.25克)溶于乙醇(100毫升)并加入過量甲磺酸保存液。溶液真空干燥以獲得黃色油狀物。添加乙醇并重復(fù)濃縮，獲得2.41克乳白色固體。粗鹽溶于熱的乙醇(約125毫升)并隨后緩慢冷卻使之結(jié)晶。達到室溫后，燒瓶至于冰箱中過夜。通過抽濾收集無色晶體材料；過濾的沉積物用乙醇、隨后用正己烷清洗并風(fēng)干獲得2.05克產(chǎn)物，該產(chǎn)物60℃真空干燥過夜。熔點231℃元素分析計算值實際值C45.6445.34H3.313.08N9.689.44Cl6.126.08F13.1313.42S5.545.59實施例4制備4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺苯磺酸鹽將實施例1的化合物作為游離堿懸浮于在乙醇(50毫升)和苯磺酸(0.737克)乙醇溶液(50毫升)?；旌衔飫×艺袷幉⒓訜?。所有溶解的固體物質(zhì)形成略帶紅色的溶液。溶液冷卻到室溫并劃線標(biāo)記燒瓶。晶體形成難以實現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了一些顆粒種，將其加入溶液并置于冰箱中過夜。燒瓶中形成了淺灰棕色固體。產(chǎn)物通過抽濾破碎并收集。固體用乙醇、隨后用正己烷清洗并風(fēng)干。產(chǎn)物稱重2.05克，得率69％。熔點213℃元素分析計算值實際值C50.5950.24H3.303.50N8.748.54F11.8611.79Cl5.535.63S5.005.16實施例5c-Raf(Raf-1)生化檢測用受Lck激酶激活的(磷酸化的)c-Raf酶進行c-Raf生化檢測。Lck激活的c-Raf(Lck/c-Raf)在Sf9昆蟲細胞中通過用多角體蛋白啟動子控制下表達GST-c-Raf(氨基酸302-648)和Lck(全長)的桿狀病毒共感染產(chǎn)生。兩種桿狀病毒以2.5感染重數(shù)使用并在感染48小時后收集細胞。MEK-1蛋白在Sf9昆蟲細胞中通過用表達GST-MEK-1(全長)融合蛋白的桿狀病毒以感染重數(shù)5感染細胞產(chǎn)生并在感染48小時后收集細胞。對GST-c-Raf302-648和GST-MEK-1使用了相似的純化步驟。轉(zhuǎn)染的細胞在含10mM磷酸鈉、140mM氯化鈉、pH7.3、0.5％TritonX-100和蛋白酶抑制劑混合物的緩沖液中以每毫升100毫克濕重細胞的量懸浮。細胞用Polytron勻漿器破碎并以30,000g離心30分鐘。30,000g離心上清用于GSH-Sepharose層析分離。樹脂用含50mMTris，pH8.0，150mMNaCl和0.01％TritonX-100的緩沖液清洗。含GST-標(biāo)簽的蛋白用含100mM谷胱甘肽，50mMTris，pH8.0，150mMNaCl和0.01％TritonX-100的緩沖液洗脫。純化的蛋白用含20mMTris，pH7.5，150mMNaCl和20％甘油的緩沖液透析。用3倍稀釋液將待測化合物在DMSO中連續(xù)稀釋至通常介于50μM到20nM的保存濃度(檢測中的終濃度介于1μM到0.4nM)。c-Raf生化檢測以放射性filtermat濾膜檢測法的形式在Costar聚丙烯96孔平板(Costar3365)上進行。平板上加載75微升含50mMHEPESpH7.5，70mMNaCl，80ngLck/c-Raf和1μgMEK-1的溶液。隨后，在添加ATP之前，在反應(yīng)中加入2微升連續(xù)稀釋的單個化合物。用25微升含5μMATP和0.3μCi[33P]-ATP的ATP溶液啟動反應(yīng)。將平板密封并32℃孵育1小時。通過加入50微升4％的磷酸終止反應(yīng)并使用WallacTomtec集樣器將反應(yīng)物收集在P30filtermat濾膜上(PerkinElmer)。濾膜先用1％磷酸并再用去離子水清洗。在微波爐中將濾膜干燥、在閃爍液中浸潤并用Wallac1205β粒子平板計數(shù)器(WallacInc.，Atlanta，GA，U.S.A.)讀取。結(jié)果用抑制百分比表示。抑制％＝[100-(Tib/Ti)]×100，其中Tib＝(含抑制劑的每分鐘計數(shù))-(本底)Ti＝(不含抑制劑的每分鐘計數(shù))-(本底)在這一檢測中，本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出對raf激酶的有效抑制。實施例6p38激酶的試管檢測純化的具有His標(biāo)簽的p38α2(在大腸桿菌中表達的)在體外實驗中被MMK-6激活具有高特異活性。使用微量滴定板形式，所有反應(yīng)在100微升體積中進行，其中反應(yīng)物在測試緩沖液(25mMHEPES7.4，20mMMgCl2，150mMNaCl)中稀釋得到0.05μg/孔激活的p38α2以及10μg/孔髓磷脂堿性蛋白。制備待測化合物(5微升10％的DMSO水溶液)并在檢測體系中稀釋以滿足介于5nM到2.5μM的終濃度。通過添加25微升ATP混合物以形成每孔10μMATP和0.2μCi[γ-33P]ATP的終濃度(200-400dpm/pmolATP)啟動激酶檢測。平板32。C孵育35分鐘并用7微升1N的鹽酸水溶液終止反應(yīng)。使用TomTec1295集樣器(Wallac，Inc.)將樣品收集在P30Filtermat濾膜上(Wallac，Inc.)，并在LKB1205β粒子平板液體閃爍計數(shù)器(Wallac，Inc.)中計數(shù)。陰性對照只包含底物和ATP。SW1353細胞檢測SW1353細胞(人軟骨肉瘤，ATCC，Bethesda，MD)接種(1000個細胞/100微升DMEM10％FCS/孔)在96孔板中并孵育過夜。更換培養(yǎng)基后，細胞與待測化合物37℃接觸1小時，在此過程中加入人IL-1(1ng/mL，Endogen，Woburn，WA)和重組人TNFα(10ng/mL)。培養(yǎng)物37℃孵育48小時，隨后通過ELISA(Endogen，Wobum，WA)測定上清液IL-6值。本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出對p38激酶的顯著抑制。實施例7Bio-Plex磷酸ERK1/2免疫測定建立了使用激光流式細胞(Bio-Rad)平臺的96孔pERK免疫測定法用以檢測乳癌細胞系中基礎(chǔ)pERK的抑制。以每孔50,000個細胞的密度將MDA-MB-231細胞涂布在96孔微量滴定板的完全生長培養(yǎng)基中。為了檢測待測化合物對基礎(chǔ)pERK1/2抑制的作用，第二天將MDA-MB-231細胞轉(zhuǎn)移到含0.1％BSA的DMEM中并與0.1％DMSO中1∶3稀釋成終濃度3μM到12nM的待測化合物孵育。細胞與待測化合物孵育2小時、清洗、并在Bio-Plex全細胞裂解緩沖液A中裂解。樣品用緩沖液B按1∶1(體積比)稀釋并直接轉(zhuǎn)移到檢測平板或在-80℃冷凍備用。50微升稀釋的MDA-MB-231細胞裂解液與約2000個與抗ERK1/2抗體偶聯(lián)的5微米的Bio-Plex小珠在振蕩器上室溫孵育過夜。第二天進行生物素化的磷酸ERK1/2的夾心免疫檢測，小珠在每次孵育過程中清洗3次并隨后將50微升PE-鏈親和素用作顯色試劑。pERK1/2的相對熒光單位通過高靈敏度下對25個含Bio-Plex流式細胞(探針)的小珠計數(shù)進行檢測。通過將未處理的細胞作為最大值以及無細胞(僅有小珠)作為本底使用基于Excel電子表格的程序計算IC50。在這一檢測中本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出顯著的抑制作用。實施例8Flk-1(小鼠VEGFR-2)生化檢測在96孔不透明平板(Costar3915)中以TR-FRET方式進行本項檢測。反應(yīng)條件如下10μMATP、25nM聚GT-生物素、2nM銪標(biāo)記的磷酸酪氨酸抗體(PY20PerkinElmer)、10nMAPC(PerkinElmer)、7nMFlk-1(激酶結(jié)構(gòu)域)、1％DMSO、50mMHEPESpH7.5、10mMMgCl2、0.1mMEDTA、0.015％BRIJ、0.1mg/mLBSA、0.1％巰基乙醇。添加酶啟動反應(yīng)。每孔中的最終反應(yīng)體積是100微升。反應(yīng)起始后約1.5到2.0小時后在PerkinElmerVictorVMultilabel計數(shù)器上615和665納米處檢測平板。每孔的信號按照比率(665nm/615nm)×10000進行計算。本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出對VEGFR2激酶的顯著抑制。實施例9小鼠PDGFRFRET生化檢測本項檢測在96孔黑色平板(Costar3915)中進行。使用了以下試劑銪標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體pY20(Perkin-Elmer)和PerkinElmer的鏈親和素-APC(目錄號CR130-100)；CISUS的聚GT-生物素以及ProteinBiosciences的PDGFR。反應(yīng)條件如下1nM小鼠PDGFR與20μMATP，7nM聚GT-生物素，1nMpY20抗體，5nM鏈親和素-APC以及1％DMSO在檢測緩沖液(50mMHEPESpH7.5，10mMMgCl2，0.1mMEDTA，0.015％BRIJ35，0.1mg/mLBSA，0.1％巰基乙醇)中混合。添加酶啟動反應(yīng)。每孔中的最終反應(yīng)體積是100微升。90分鐘后，通過每孔添加10微升5μM星形孢菌素(staurosporine)終止反應(yīng)。反應(yīng)終止約1小時后在PerkinElmerVictorVMultilabel計數(shù)器上615和665納米處檢測平板。每孔的信號按照比率(665nm/615nm)*10000進行計算。本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出對PDGFR激酶的顯著抑制。為了計算對于PDGFR和Flk-1的IC50，在酶啟動反應(yīng)之前加入化合物。用在50％DMSO/50％去離子水中1∶3連續(xù)稀釋的化合物制備50倍的保存液平板。向檢測系統(tǒng)添加2微升保存液使得1％DMSO中的化合物終濃度介于10μM-4.56nM。數(shù)據(jù)用抑制百分比表示抑制％＝100-((含抑制劑的信號-本底)/(不含抑制劑的信號-本底))×100。實施例10MDA-MB231增殖檢測人乳癌細胞(MDAMB-231，NCI)在補充了10％高溫滅活FBS的常規(guī)培養(yǎng)基(DMEM)中在5％CO2(體積比)的濕潤培養(yǎng)箱中37℃培養(yǎng)。細胞以每孔3000個細胞的密度接種在96孔培養(yǎng)皿90微升生長培養(yǎng)基中。為了測定T0hCTG值，接種24小時后，每孔添加100微升CellTiter-Glo發(fā)光試劑(Promega)并室溫孵育30分鐘。在WallacVictorII裝置上記錄發(fā)光值。CellTiter-Glo試劑導(dǎo)致細胞裂解以及產(chǎn)生與所存在的ATP數(shù)量成正比的發(fā)光信號，而ATP是與所存在的細胞數(shù)量直接成正比的。待測化合物溶解在100％DMSO中以制備10mM保存液。保存液進一步在生長培養(yǎng)基中1∶400稀釋以獲得0.25％DMSO中25μM待測化合物的工作液。待測化合物在含0.25％DMSO的生長培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋以保持所有孔中恒定的DMSO濃度。每個培養(yǎng)孔中加入60微升稀釋的待測化合物以形成180微升的最終體積。含有及不含單獨待測化合物的細胞孵育72小時并如先前所述檢測ATP依賴的發(fā)光值以得到T72h值。任選使用化合物濃度對抑制百分比的最小二乘分析程序可以確定IC50值。抑制％＝[1-(T72h待測-T0h)/(T72h對照-T0h)]×100，其中T72h待測＝存在待測化合物情況下72小時的ATP依賴發(fā)光值T72h對照＝不存在待測化合物情況下72小時的ATP依賴發(fā)光值T0h＝零時間的ATP依賴發(fā)光值使用本項檢測，本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出對增殖的顯著抑制作用。實施例11AoSMC細胞中的pPDGFR-b夾心ELISA檢測使用常規(guī)細胞培養(yǎng)技術(shù)將100KP3-P6AorticSMC(Clonetics，CC-2571)細胞接種在每孔1000微升SGM-2(Clonetics，目錄號CC-3182)的12孔平板上。第二天，將細胞用1000微升D-PBS(Gibco)沖洗一次，隨后在500微升含0.1％BSA(Sigma，目錄號A9576)的SBM(Clonetics)(平滑肌細胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基)中無血清培養(yǎng)過夜?；衔镌贒MSO中通過10倍稀釋步驟稀釋成濃度介于10uMto1nM(最終DMSO濃度為0.1％)。通過在水槽中快速倒置去除舊的培養(yǎng)基，隨后在每個對應(yīng)的細胞孔中添加100微升每種稀釋度的化合物并37℃孵育1小時。隨后用10ng/mLPDGFBB配體(Leinco)37℃刺激細胞7分鐘。倒出培養(yǎng)基并添加150微升含蛋白酶抑制劑片劑(完整的，不含EDTA)和0.2mM釩酸鈉的等壓裂解緩沖液(M-PER，Pierce)。細胞在振蕩器上4℃裂解15分鐘。裂解液移至離心管，添加15微升瓊脂糖偶聯(lián)的抗PDGFR-b抗體(SantaCruz，sc-339)并4℃孵育過夜。第二天，將瓊脂糖小珠用50倍體積的PBS沖洗3次并在1xLDS上樣緩沖液(Invitrogen)中煮沸5分鐘。樣品在3-8％的梯度Tris-醋酸凝膠(Invitrogen)上分離并轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素上。膜在1％BSA/TBS-T中封閉1小時，隨后在封閉緩沖液(1∶1000稀釋)中與抗磷酸PDGFR-b(Tyr-857)抗體孵育1小時。用TBS-T清洗3次后，膜在羊抗兔HRPIgG(Amersham，1∶25000稀釋)中孵育1小時。再清洗3次，隨后添加ECL底物。膜對Hyperfilm-ECL底片曝光。隨后，將膜剝離并于抗PDGFR-b抗體(SantaCruz，SC-339)雜交以檢測總PDGFR-b。表1說明了p38激酶、PDGFR激酶和VEGFR2激酶的體外激酶生化檢測結(jié)果。這三個目標(biāo)激酶都參與了間質(zhì)激活和內(nèi)皮細胞增殖，這導(dǎo)致血管生成和向腫瘤組織供血。表1表2說明了raf激酶活性的兩種細胞檢測結(jié)果，它們是(i)MDA-MB231細胞中pERK的抑制，這是raf激酶活性的機械讀數(shù)；以及(ii)MDA-MB231細胞的增殖檢測，這是raf激酶活性的功能檢測。此外，表2說明了動脈平滑肌細胞中PDGFR驅(qū)動的PDGFRβ磷酸化的結(jié)果，這是PDGFR激酶抑制的機械讀數(shù)。表2總而言之，本發(fā)明所述化合物提供了對血管生成和腫瘤細胞增殖進行抑制的獨特組合。它們也對諸如raf、p38、PDGFR和VEGFR-2等多個關(guān)鍵的激酶靶點具有改善的抑制特點，上述分子都是對于治療骨質(zhì)疏松癥、炎性疾病以及包括腫瘤在內(nèi)的過度增殖性疾病而言感興趣的分子靶點。相信精通本領(lǐng)域的人員通過使用上述信息以及本領(lǐng)域內(nèi)可以利用的信息能夠在最完整的范圍內(nèi)采用本發(fā)明。對于本領(lǐng)域一般技術(shù)人員而言顯而易見的是，對本發(fā)明可以加以改變和改進而沒有超越如這里所述的本發(fā)明的精神或范圍。上下文中所引用的所有出版物、申請書和專利通過參考組合在本說明書中。以上及以下的主題標(biāo)題表示是作為在說明書中哪里可以找到某些信息的指引，而不意味著是說明書中可以找到有關(guān)所述主題的信息的唯一來源。權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.一種式(I)的化合物或其鹽、或其前藥、或其代謝物或其分離的立體異構(gòu)體2.一種如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽是a)有機酸或無機酸的堿式鹽，所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸；或b)含有堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子、脂族取代的銨陽離子或芳族取代的銨陽離子的有機或無機堿的酸式鹽。3.一種化合物，所述化合物是4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺或其鹽。4.如權(quán)利要求3所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽是諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸或扁桃酸的有機酸的堿式鹽。5.一種化合物，所述化合物是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的鹽酸鹽、苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。6.一種包含如權(quán)利要求1所述的化合物及生理上可接受的載體的藥物組合物。7.一種包括如權(quán)利要求3所述的化合物及生理上可接受的載體的藥物組合物。8.一種治療人或其他哺乳動物中受蛋白激酶調(diào)控、與所述蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常相關(guān)的疾病的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物和生理上可接受的載體。9.一種治療過度增殖性疾病的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物和生理上可接受的載體。10.一種治療癌細胞生長的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物和生理上可接受的載體。11.一種藥物組合物，所述組合物包含N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲?；?-4-吡啶氧基)苯基)脲和生理上可接受的載體。12.一種調(diào)節(jié)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。13.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中受酪氨酸激酶調(diào)控并與所述酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。14.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中由VEFGR-2介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。15.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中由PDGFR介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。16.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中由raf介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。17.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中由p38介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。18.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中由VEGF介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。19.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物疾病的方法，所述疾病是過度增殖性、炎性和/或血管生成性疾病，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。20.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述過度增殖性疾病是腫瘤。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法包括聯(lián)合一種或幾種其他抗癌藥給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。23.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中以異常血管生成或通透性過高為特征的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。24.如權(quán)利要求23所述的用于治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中以異常血管生成或通透性過高為特征的疾病的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物與其它抗血管生成藥在同一制劑或分離制劑中同時對人或其他哺乳動物給藥。25.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法腫瘤生長、視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑或皰疹樣皮炎的與表皮下皰疹形成相關(guān)的皰疹類疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿血性關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、牙周病、角膜潰瘍、蛋白尿以及由動脈粥樣硬化斑塊引起的冠狀動脈血栓、主動脈瘤、節(jié)育、營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的退化性軟骨缺失、MMP活性介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、頜骨關(guān)節(jié)病或神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。26.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法腫瘤生長、視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑或皰疹樣皮炎的與表皮下皰疹形成相關(guān)的皰疹類疾??；所述病癥與選自下組的另一種病癥組合風(fēng)濕熱，骨吸收，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，膿血癥，格蘭氏陰性膿血癥，膿毒性休克，內(nèi)毒性休克，中毒休克癥，全身性炎癥反應(yīng)癥，炎性腸病(克羅恩病和潰瘍性腸炎)，雅里希-赫克斯海默反應(yīng)，哮喘，成人呼吸窘迫癥，急性肺部纖維化病，肺部肉瘤病，過敏性呼吸道疾病，硅肺病，煤礦工人肺塵癥，肺泡損傷，肝功能衰竭，急性炎癥中的肝臟疾病，重癥酒精性肝炎，瘧疾(惡性瘧原蟲瘧疾和腦型瘧疾)，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，充血性心臟衰竭，心臟病后損傷，動脈硬化癥，阿爾茨海默病，急性腦炎，腦損傷，多發(fā)性硬化(多發(fā)性硬化中脫髓鞘和寡樹突細胞丟失)，晚期腫瘤，惡性淋巴癌，胰腺炎，感染、炎癥和癌癥中的傷口愈合弱化，骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，膽汁性肝硬化，腸壞死，輻射損傷/給予單克隆抗體后的毒性反應(yīng)，宿主-移植物反應(yīng)(缺血-再灌注損傷以及腎臟，肝臟，心臟和皮膚同種異體移植物排斥)，肺同種異體移植物排斥(閉塞性支氣管炎)和全髖置換引起的并發(fā)癥，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。27.一種用于治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法腫瘤生長、視網(wǎng)膜病、糖尿病視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、與表皮下皰疹形成相關(guān)的皰疹類疾病、大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎，所述病癥與選自下組的另一種病癥組合肺結(jié)核、胃潰瘍過程中的幽門螺桿菌、由枯氏錐蟲引起的夏格氏病、大腸桿菌感染引起的志賀樣毒素作用、由葡萄球菌感染引起的腸毒素A作用、腦膜炎感染、以及萊姆病螺旋體、鉤端螺旋體、細胞巨化病毒、流感病毒、泰勒腦脊髓炎病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。28.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述其他抗癌藥選自天冬酰胺酶、博萊霉素、卡鉑、卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放射菌素D、柔紅霉素、阿霉素(adriamycine)、表阿霉素、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲密胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊利替康、甲酰四氫葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲氨喋呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、波尼松、甲芐肼、雷洛昔芬、鏈脲菌素、它莫西芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春新堿、長春地辛、氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2’，2’-雙氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、赤羥壬基腺嘌呤、雌三醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、去甲氧柔紅霉素、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、噴司他丁、N-二氧磷乙酰-L-天冬氨酸鹽(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睪酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶以及長春瑞濱、奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱、埃博霉素及其天然和合成的衍生物、托西莫單抗、trabedectin、替莫唑胺、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、波替珠單抗、ZD-1839(Iressa)、OSI-774(Tarceva)、CI-1033、GW-2016、CP-724，714、HKI-272、EKB-569、STI-571(Gleevec)、PTK-787、SU-11248、ZD-6474、AG-13736、KRN-951、CP-547，632、CP-673，451、CHIR-258、MLN-518、AZD-2171、PD-325901、ARRY-142886、氧肟酸環(huán)庚基苯胺(SAHA)、LAQ-824、LBH-589、MS-275、FR-901228、波特珠單抗和CCI-779。29.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述其他抗癌藥是選自DNA拓撲異構(gòu)酶I和II抑制劑、DNA嵌入劑、烷化劑、抗代謝物、細胞周期阻滯劑、微管裂解劑和Eg5抑制劑的細胞毒劑。30.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述的其他抗癌藥選自生長因子受體信號發(fā)生抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、PKB途徑抑制劑、Raf/MEK/ERK途徑抑制劑、mTOR途徑抑制劑和蛋白酶體抑制劑。31.一種用于治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法風(fēng)濕熱，骨吸收，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，膿血癥，格蘭氏陰性膿血癥，膿毒性休克，內(nèi)毒性休克，中毒休克癥，全身性炎癥反應(yīng)癥，炎性腸病(克羅恩病和潰瘍性腸炎)，雅里希-赫克斯海默反應(yīng)，哮喘，成人呼吸窘迫癥，急性肺部纖維化病，肺部肉瘤病，過敏性呼吸道疾病，硅肺病，煤礦工人肺塵癥，肺泡損傷，肝功能衰竭，急性炎癥中的肝臟疾病，重癥酒精性肝炎，瘧疾(惡性瘧原蟲瘧疾和腦型瘧疾)，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，充血性心臟衰竭，心臟病后損傷，動脈硬化癥，阿爾茨海默病，急性腦炎，腦損傷，多發(fā)性硬化(多發(fā)性硬化中脫髓鞘和寡樹突細胞丟失)，晚期腫瘤，惡性淋巴癌，胰腺炎，感染，炎癥和癌癥中的傷口愈合弱化，骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，膽汁性肝硬化，腸壞死，銀屑病，輻射損傷/給予單克隆抗體后的毒性反應(yīng)，宿主-移植物反應(yīng)(缺血-再灌注損傷以及腎臟，肝臟，心臟和皮膚同種異體移植物排斥)，肺同種異體移植物排斥(閉塞性支氣管炎)或全髖置換引起的并發(fā)癥，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。32.一種用于治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法肺結(jié)核、胃潰瘍過程中的幽門螺桿菌、由枯氏錐蟲引起的夏格氏病、大腸桿菌感染引起的志賀樣毒素作用、由葡萄球菌感染引起的腸毒素A作用、腦膜炎感染、以及萊姆病螺旋體、鉤端螺旋體、細胞巨化病毒、流感病毒、泰勒腦脊髓炎病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。33.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物骨質(zhì)疏松癥、炎癥和血管生成紊亂但不包括腫瘤的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。34.一種治療和/或預(yù)防有此需要的患者中疾病和/或病癥的方法，所述方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括使患者或患者細胞中的腫瘤消退。36.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括抑制淋巴管生成。37.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括抑制血管生成。38.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括抑制淋巴管生成和血管生成。39.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括刺激造血祖細胞的增殖。40.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括治療哺乳動物患者中由raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3介導(dǎo)的疾病。41.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括確定一種病癥是否可用所述化合物調(diào)節(jié)，這包括測量含有細胞或細胞提取物的樣本中raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3的表達或活性，其中所述樣本取自具有所述病癥的患者或細胞，當(dāng)所述表達或活性與正常對照相比在所述病癥中有所差異時所述病癥可以由所述化合物進行調(diào)節(jié)。42.如權(quán)利要求41所述的方法，所述方法還包括將所述樣本中的表達與正常對照比較。43.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括評價所述化合物對疾病的功效，這包括給予所述化合物，測量raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3的表達或活性，以及測定所述化合物對所述表達或活性的作用。44.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括確定生物材料樣本中raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3的存在，這包括將所述樣本與所述化合物接觸，以及測定所述化合物是否與所述材料結(jié)合。45.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者中的腫瘤進行治療，這包括給予有效量的所述化合物，其中所述的量有效抑制腫瘤細胞增殖和新的血管生成。46.一種化合物，所述化合物是權(quán)利要求3所述化合物的天然代謝物。47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中的代謝位置是脲的兩個氮原子之一、或是吡啶的氮原子、或甲酰胺功能團、或以上的任何組合。48.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中脲的氮原子攜帶羥基、和/或吡啶的氮原子被氧化、和/或酰胺功能團是去甲基化的。49.如權(quán)利要求46所述的化合物，所述化合物選自4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸酰胺，4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-1-羥基-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，或4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-1-羥基-吡啶-2-羧酸酰胺。50.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述炎性疾病選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COPD、克羅恩病和銀屑病。51.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中flt-3介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物或其鹽、或其前藥、或其代謝物或其分離的立體異構(gòu)體2.一種如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽是a)有機酸或無機酸的堿式鹽，所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸；或b)含有堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子、脂族取代的銨陽離子或芳族取代的銨陽離子的有機或無機堿的酸式鹽。3.一種化合物，所述化合物是4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺或其鹽。4.如權(quán)利要求3所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽是諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸或扁桃酸的有機酸的堿式鹽。5.一種化合物，所述化合物是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲?；?-4-吡啶氧基)苯基)脲的鹽酸鹽、苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。6.一種包含如權(quán)利要求1所述的化合物及生理上可接受的載體的藥物組合物。7.一種包括如權(quán)利要求3所述的化合物及生理上可接受的載體的藥物組合物。8.一種治療人或其他哺乳動物中受蛋白激酶調(diào)控、與所述蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常相關(guān)的疾病的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物和生理上可接受的載體。9.一種治療過度增殖性疾病的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物和生理上可接受的載體。10.一種治療癌細胞生長的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物和生理上可接受的載體。11.一種藥物組合物，所述組合物包含N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲?；?-4-吡啶氧基)苯基)脲和生理上可接受的載體。12.一種調(diào)節(jié)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。13.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中受酪氨酸激酶調(diào)控并與所述酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。14.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中由VEFGR-2介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。15.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中由PDGFR介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。16.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中由raf介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。17.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中由p38介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。18.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中由VEGF介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。19.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物疾病的方法，所述疾病是過度增殖性、炎性和/或血管生成性疾病，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。20.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述過度增殖性疾病是腫瘤。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法包括聯(lián)合一種或幾種其他抗癌藥給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。23.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中以異常血管生成或通透性過高為特征的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。24.如權(quán)利要求23所述的用于治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中以異常血管生成或通透性過高為特征的疾病的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物與其它抗血管生成藥在同一制劑或分離制劑中同時對人或其他哺乳動物給藥。25.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法腫瘤生長、視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑或皰疹樣皮炎的與表皮下皰疹形成相關(guān)的皰疹類疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿血性關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、牙周病、角膜潰瘍、蛋白尿以及由動脈粥樣硬化斑塊引起的冠狀動脈血栓、主動脈瘤、節(jié)育、營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的退化性軟骨缺失、MMP活性介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、頜骨關(guān)節(jié)病或神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。26.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法腫瘤生長、視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑或皰疹樣皮炎的與表皮下皰疹形成相關(guān)的皰疹類疾病；所述病癥與選自下組的另一種病癥組合風(fēng)濕熱，骨吸收，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，膿血癥，格蘭氏陰性膿血癥，膿毒性休克，內(nèi)毒性休克，中毒休克癥，全身性炎癥反應(yīng)癥，炎性腸病(克羅恩病和潰瘍性腸炎)，雅里希-赫克斯海默反應(yīng)，哮喘，成人呼吸窘迫癥，急性肺部纖維化病，肺部肉瘤病，過敏性呼吸道疾病，硅肺病，煤礦工人肺塵癥，肺泡損傷，肝功能衰竭，急性炎癥中的肝臟疾病，重癥酒精性肝炎，瘧疾(惡性瘧原蟲瘧疾和腦型瘧疾)，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，充血性心臟衰竭，心臟病后損傷，動脈硬化癥，阿爾茨海默病，急性腦炎，腦損傷，多發(fā)性硬化(多發(fā)性硬化中脫髓鞘和寡樹突細胞丟失)，晚期腫瘤，惡性淋巴癌，胰腺炎，感染、炎癥和癌癥中的傷口愈合弱化，骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，膽汁性肝硬化，腸壞死，輻射損傷/給予單克隆抗體后的毒性反應(yīng)，宿主-移植物反應(yīng)(缺血-再灌注損傷以及腎臟，肝臟，心臟和皮膚同種異體移植物排斥)，肺同種異體移植物排斥(閉塞性支氣管炎)和全髖置換引起的并發(fā)癥，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。27.一種用于治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法腫瘤生長、視網(wǎng)膜病、糖尿病視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、與表皮下皰疹形成相關(guān)的皰疹類疾病、大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎，所述病癥與選自下組的另一種病癥組合肺結(jié)核、胃潰瘍過程中的幽門螺桿菌、由枯氏錐蟲引起的夏格氏病、大腸桿菌感染引起的志賀樣毒素作用、由葡萄球菌感染引起的腸毒素A作用、腦膜炎感染、以及萊姆病螺旋體、鉤端螺旋體、細胞巨化病毒、流感病毒、泰勒腦脊髓炎病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。28.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述其他抗癌藥選自天冬酰胺酶、博萊霉素、卡鉑、卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放射菌素D、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素(adriamycine)、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲密胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊利替康、甲酰四氫葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲氨喋呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、波尼松、甲芐肼、雷洛昔芬、鏈脲菌素、它莫西芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春新堿、長春地辛、氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2’，2’-雙氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、赤羥壬基腺嘌呤、雌三醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、去甲氧柔紅霉素、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、噴司他丁、N-二氧磷乙酰-L-天冬氨酸鹽(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睪酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶以及長春瑞濱、奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱、埃博霉素及其天然和合成的衍生物、托西莫單抗、trabedectin、替莫唑胺、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、波替珠單抗、ZD-1839(Iressa)、OSI-774(Tarceva)、CI-1033、GW-2016、CP-724,714、HKI-272、EKB-569、STI-571(Gleevec)、PTK-787、SU-11248、ZD-6474、AG-13736、KRN-951、CP-547,632、CP-673,451、CHIR-258、MLN-518、AZD-2171、PD-325901、ARRY-142886、氧肟酸環(huán)庚基苯胺(SAHA)、LAQ-824、LBH-589、MS-275、FR-901228、波特珠單抗和CCI-779。29.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述其他抗癌藥是選自DNA拓撲異構(gòu)酶I和II抑制劑、DNA嵌入劑、烷化劑、抗代謝物、細胞周期阻滯劑、微管裂解劑和Eg5抑制劑的細胞毒劑。30.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述的其他抗癌藥選自生長因子受體信號發(fā)生抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、PKB途徑抑制劑、Raf/MEK/ERK途徑抑制劑、mTOR途徑抑制劑和蛋白酶體抑制劑。31.一種用于治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法風(fēng)濕熱，骨吸收，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，膿血癥，格蘭氏陰性膿血癥，膿毒性休克，內(nèi)毒性休克，中毒休克癥，全身性炎癥反應(yīng)癥，炎性腸病(克羅恩病和潰瘍性腸炎)，雅里希-赫克斯海默反應(yīng)，哮喘，成人呼吸窘迫癥，急性肺部纖維化病，肺部肉瘤病，過敏性呼吸道疾病，硅肺病，煤礦工人肺塵癥，肺泡損傷，肝功能衰竭，急性炎癥中的肝臟疾病，重癥酒精性肝炎，瘧疾(惡性瘧原蟲瘧疾和腦型瘧疾)，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，充血性心臟衰竭，心臟病后損傷，動脈硬化癥，阿爾茨海默病，急性腦炎，腦損傷，多發(fā)性硬化(多發(fā)性硬化中脫髓鞘和寡樹突細胞丟失)，晚期腫瘤，惡性淋巴癌，胰腺炎，感染，炎癥和癌癥中的傷口愈合弱化，骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，膽汁性肝硬化，腸壞死，銀屑病，輻射損傷/給予單克隆抗體后的毒性反應(yīng)，宿主-移植物反應(yīng)(缺血-再灌注損傷以及腎臟，肝臟，心臟和皮膚同種異體移植物排斥)，肺同種異體移植物排斥(閉塞性支氣管炎)或全髖置換引起的并發(fā)癥，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。32.一種用于治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中一種或多種以下病癥的方法肺結(jié)核、胃潰瘍過程中的幽門螺桿菌、由枯氏錐蟲引起的夏格氏病、大腸桿菌感染引起的志賀樣毒素作用、由葡萄球菌感染引起的腸毒素A作用、腦膜炎感染、以及萊姆病螺旋體、鉤端螺旋體、細胞巨化病毒、流感病毒、泰勒腦脊髓炎病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。33.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物骨質(zhì)疏松癥、炎癥和血管生成紊亂但不包括腫瘤的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。34.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物中腫瘤的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物一種同時抑制由raf/MEK/ERK途徑介導(dǎo)的腫瘤細胞增殖并抑制由PDGF和VEGF介導(dǎo)的血管生成的單一有效成分。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述對腫瘤細胞增殖的抑制是由raf激酶的抑制引起的，并且所述對血管生成的抑制是由對PDGFR-β和VEGFR-2激酶的雙重抑制引起的。36.一種治療或預(yù)防人和/或其他哺乳動物腫瘤的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物一種同時抑制由raf途徑介導(dǎo)的腫瘤細胞增殖并抑制由PDGF和VEGF介導(dǎo)的血管生成的單一有效成分。37.一種治療和/或預(yù)防有此需要的患者中疾病和/或病癥的方法，所述方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括使患者或患者細胞中的腫瘤消退。39.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括抑制淋巴管生成。40.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括抑制血管生成。41.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括抑制淋巴管生成和血管生成。42.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括刺激造血祖細胞的增殖。43.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括治療哺乳動物患者中由raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3介導(dǎo)的疾病。44.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括確定一種病癥是否可用所述化合物調(diào)節(jié)，這包括測量含有細胞或細胞提取物的樣本中raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3的表達或活性，其中所述樣本取自具有所述病癥的患者或細胞，當(dāng)所述表達或活性與正常對照相比在所述病癥中有所差異時所述病癥可以由所述化合物進行調(diào)節(jié)。45.如權(quán)利要求44所述的方法，所述方法還包括將所述樣本中的表達與正常對照比較。46.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括評價所述化合物對疾病的功效，這包括給予所述化合物，測量raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3的表達或活性，以及測定所述化合物對所述表達或活性的作用。47.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括確定生物材料樣本中raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、p38和/或flt-3的存在，這包括將所述樣本與所述化合物接觸，以及測定所述化合物是否與所述材料結(jié)合。48.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者中的腫瘤進行治療，這包括給予有效量的所述化合物，其中所述的量有效抑制腫瘤細胞增殖和新的血管生成。49.一種化合物，所述化合物是權(quán)利要求3所述化合物的天然代謝物。50.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中的代謝位置是脲的兩個氮原子之一、或是吡啶的氮原子、或甲酰胺功能團、或以上的任何組合。51.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中脲的氮原子攜帶羥基、和/或吡啶的氮原子被氧化、和/或酰胺功能團是去甲基化的。52.如權(quán)利要求49所述的化合物，所述化合物選自4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸酰胺，4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-1-羥基-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，或4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-1-羥基-吡啶-2-羧酸酰胺。53.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述炎性疾病選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COPD、克羅恩病和銀屑病。54.一種治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中flt-3介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人或其他哺乳動物如權(quán)利要求1所述的化合物。全文摘要式(I)的化合物(I)其鹽、其前藥、其代謝物、含有這種化合物的藥物組合物，以及這種化合物和組合物在治療由raf、VEGFR、PDGFR、p38和flt－3介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。文檔編號A61K31/675GK1856469SQ200480021091公開日2006年11月1日申請日期2004年7月22日優(yōu)先權(quán)日2003年7月23日發(fā)明者J·迪馬,S·博耶,B·里德,S·威廉申請人:拜爾醫(yī)藥品股份有限公司