專利名稱：用于治療和預(yù)防疾病和疾病癥狀的氟代ω-羧芳基二苯基脲的制作方法
用于治療和預(yù)防疾病和疾病癥狀的氟代ω-羧芳基二苯基脲本申請是2004年7月22日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2004/023500、發(fā)明名稱為“用于治療和預(yù)防疾病和疾病癥狀的氟代ω-羧芳基二苯基脲”的國際申請的分案申請，所述國際申請于2006年I月23日進(jìn)入中國國家階段，其申請?zhí)枮?00480021091. I. 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及將所述化合物或組合物單獨(dú)使用或與抗癌藥物組合使用用于治療由異常的^^^ 、^)6 1 、^1 38、和/或行卜3激酶信號介導(dǎo)的疾病和疾病癥狀。
背景技術(shù)：
ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活意味著對細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化具有深遠(yuǎn)影響的事件的級聯(lián)反應(yīng)。作為Ras下游效應(yīng)子的Raf激酶是將這些信號從細(xì)胞表面受體傳遞到細(xì)胞核的一個關(guān)鍵遞質(zhì)(Lowy, D. R. ；ffillumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993,62,851 ；Bos,J. L. Cancer Res. 1989,49,4682)。已經(jīng)證明，通過使用raf激酶的滅活抗體或顯性失活raf激酶或顯性失活MEK (raf激酶的底物)的共表達(dá)抑制raf激酶信號途徑而抑制活化ras的作用會導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的細(xì)胞恢復(fù)為正常的生長表型(參見Daum等,Trends Biochem. Sci. 1994,19,474-80 ；Fridman 等，J. Biol. Chem. 1994，269，30105-8)。Kolch 等(Nature1991,349,426-28)進(jìn)一步證明了通過反義RNA對raf表達(dá)的抑制阻斷了膜相關(guān)致癌基因引起的細(xì)胞增殖。同樣地，在試管實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)raf激酶的抑制(通過反義寡核苷酸)與多種人類腫瘤類型的生長抑制是相關(guān)的(Monia等，Nat. Med. 1996，2，668-75)。維持大小超過l-2mm3的腫瘤細(xì)胞的持續(xù)腫瘤生長需要功能性間質(zhì),這是包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)和可溶因子的支持結(jié)構(gòu)(Folkman，J.，Semin Oncol，2002. 29 (6增刊16)，15-8)。腫瘤通過分泌諸如I3DGF和轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β)等可溶性生長因子引起間質(zhì)組織的形成，所述生長因子各自刺激宿主細(xì)胞分泌諸如成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等互補(bǔ)因子。這些刺激因子引起新的血管生成(angiogenesis),這向腫瘤提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)并使其生長以及為腫瘤轉(zhuǎn)移提供路線。相信針對抑制間質(zhì)形成的一些治療方法會對源自多種組織學(xué)類型的上皮腫瘤的生長加以抑制(George, D. Semin Oncol，2001. 28 (5增刊17)，27-33 ；Shaheen,R. Μ.等，Cancer Res, 2001. 61 (4)，1464-8 ;Shaheen，R. Μ·等，Cancer Res,1999. 59(21) ,5412-6)。然而，由于其性質(zhì)的復(fù)雜性以及多種生長因子參與血管生成過程和腫瘤惡化，一種針對單一信號途徑的物質(zhì)可能僅有有限的功效。希望能對腫瘤在宿主間質(zhì)中用于引發(fā)血管生成的多個關(guān)鍵信號途徑提供治療方法。這些途徑包括roGF(間質(zhì)形成的有效刺激因子)(Ostman，A.和 C. H. Heldin，Adv Cancer Res，2001，80，1-38)、FGF (成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨化因子和促有絲分裂素)和VEGF(血管形成的有效調(diào)節(jié)因子)。PDGF是間質(zhì)形成的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它由多種腫瘤以旁分泌形式分泌并促進(jìn)成纖維細(xì)胞、平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞的生長，從而促進(jìn)間質(zhì)形成及血管生成。TOGF最初是作為猿猴肉瘤病毒的V-SiS致癌基因產(chǎn)物得以鑒定(Heldin，C. H.等，J Cell Sci Suppl, 1985,3，65-76)。該生長因子由被稱為A鏈或B鏈的2條肽鏈構(gòu)成，肽鏈一級氨基酸序列具有60%的同源性。肽鏈經(jīng)二硫鍵相連形成由AA、BB或AB同源或異源二聚體組成的30kDa的成熟蛋白。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高水平的TOGF，并且TOGF可由內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)。此外，在諸如血管形成不足的腫瘤組織中所發(fā)現(xiàn)的低氧條件下TOGF的產(chǎn)生得以上調(diào)(Kourembanas, S.等，Kidney Int，1997，51 (2)，438-43)。PDGF 以高親和力與 PDGF 受體(TOGFR)結(jié)合，該受體是1106個氨基酸構(gòu)成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受體(Heldin，C. H.，A. Ostman 和 L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta,1998. 1378(I)，79-113)。PDGFR是同源或異源二聚體肽鏈形式的，肽鏈在其氨基酸序列上總地具有30%的同源性，并且在其激酶結(jié)構(gòu)域之間具有64%的同源性(Heldin, C. H.等，Embo J，1988，7 (5)，1387-93)。PDGFR是具有分開的激酶結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶受體家族的成員，該家族包括VEGFR2 (KDR)、VEGFR-3 (flt-4)、c-Kit和flt_3。PDGFR主要在成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞(pericyte)上表達(dá),并在神經(jīng)細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、Leydig細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann細(xì)胞上少量表達(dá)。一旦與受體結(jié)合，PDGF引起受體二聚化并經(jīng)歷酪氨酸殘基的自我磷酸化和 相互磷酸化，這能提高受體的激酶活性并促進(jìn)下游效應(yīng)因子通過激活SH2蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域的募集。包括PI-3激酶、磷酯酶C- Y、src和GAP (針對p21_ras的三磷酸鳥苷酸酶激活蛋白)在內(nèi)的多種信號分子與激活的F1DGFR形成復(fù)合物(Soskic,V.等,Biochemistry, 1999,38 (6)，1757-64)。通過激活PI-3激酶，PDGF激活Rho細(xì)胞途徑從而引起細(xì)胞運(yùn)動和遷移，并通過激活GAP引起通過p21-ras和MAPK信號途徑激活的有絲分裂。在成人中，PDGF的主要作用是促進(jìn)并提高傷口愈合的速度并保持血管的體內(nèi)平衡(Baker, E. A.和 D. J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8 (5)，392-8 ；Yu, J.，A. Moon 和H. R. Kim, Biochem Biophys Res Commun，2001. 282 (3)，697-700)。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高濃度的roGF，它對于成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞而言是一種有效的化學(xué)趨化因子。除了其在傷口愈合中的作用之外，PDGF幫助保持血管的體內(nèi)平衡。在新生血管發(fā)育過程中，PDGF募集血管結(jié)構(gòu)完整性所需要的周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。TOGF被認(rèn)為在腫瘤新生血管形成中發(fā)揮相似的作用。作為其在血管生成中所起作用的一部分，PDGF通過其對結(jié)締組織細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)血管的滲透性而控制組織間隙的流體壓力。抑制TOGFR的活性可以降低組織間隙的壓力并促進(jìn)細(xì)胞毒素流入腫瘤而提高這些物質(zhì)的抗腫瘤功效(Pietras,K.等，Cancer Res, 2002. 62 (19), 5476-84 ；Pietras,K.等，Cancer Res, 2001. 61(7), 2929-34) roGF可以通過旁分泌或自分泌直接刺激間質(zhì)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞上的I3DGFR或通過受體的信號放大或經(jīng)重組激活受體而促進(jìn)腫瘤生長。過表達(dá)的roGF可以使人的黑素瘤細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞這兩種不表達(dá)roGF受體的細(xì)胞類型可能通過I3DGF對間質(zhì)形成和誘導(dǎo)血管生成的直接作用而發(fā)生轉(zhuǎn)化(Forsberg, K.等，Proc Natl Acad Sci USA. , 1993. 90 (2),393-7 ；Skobe,Μ.和 N. E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA，1998. 95 (3)，1050-5)。在其中腫瘤表達(dá)TOGF但不表達(dá)受體的結(jié)腸癌、肺癌、乳癌和前列腺癌等腫瘤中也觀察到了這種腫瘤間質(zhì)的旁分泌刺激(Bhardwaj, B.等，Clin Cancer Res, 1996，2 (4)，773-82 ;Nakanishi，K.等，Mod Pathol，1997，10(4)，341-7 ;Sundberg，C.等，Am J Pathol，1997，151 (2)，479-92 ；Lindmark, G.等，Lab Invest,1993,69(6), 682-9 ；Vignaud, J. M.等，Cancer Res,1994,54(20) ,5455-63)。在神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤(Fleming, T. P.等，Cancer Res，1992，52 (16)，4550-3)、軟組織瘤(Wang, J.，Μ· D. Coltrera 和 A. M. Gown, Cancer Res, 1994，54 (2)，560-4)以及卵巢癌(Henriksen, R.等，Cancer Res, 1993, 53 (19), 4550-4)、前列腺癌(Fudge, K.，C. Y. Wang 和 Μ· E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7 (5), 549-54)、膜腺癌(Funa, K.等，CancerRes, 1990,50(3) ,748-53)和肺癌(Antoniades, H. N.等，Proc Natl Acad Sci USA，1992，89(9),3942-6)中已經(jīng)報(bào)道了對腫瘤細(xì)胞生長的自分泌刺激，其中大部分經(jīng)分析的腫瘤細(xì)胞表達(dá)TOGF配體和受體。非配體依賴型的受體激活發(fā)現(xiàn)地較少，但在慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)中已有報(bào)道，其中a染色體易位在類Ets轉(zhuǎn)錄因子TEL和TOGF受體之間形成融合蛋白。此外，在胃腸道間質(zhì)瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與c-Kit激活無關(guān)的TOGFR中的激活突變(Heinrich,M. C.等，Science，2003，9，9)。I3DGFR抑制劑能干擾腫瘤間質(zhì)發(fā)育并抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移而沒有過度的副作用。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF，也被稱為血管滲透性因子VPF)是另一種在胚胎發(fā)育和有些血管生成依賴的疾病中血管新生和血管發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子。VEGF代表由于選擇性RNA剪接而以同源二聚體形式存在的促有絲分裂原異構(gòu)體家族。VEGF異構(gòu)體對于血管內(nèi)皮 細(xì)胞來說是高度特異的(參見 Farrara 等，Endocr. Rev. 1992,13,18 ；Neufield 等，F(xiàn)ASEBJ. 1999，13，9)。VEGF表達(dá)受缺氧(Shweiki等，Naturel992，359，843)以及諸如白介素I、白介素6、表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子等多種細(xì)胞因子和生長因子誘導(dǎo)。目前已經(jīng)報(bào)道，VEGF和VEGF家族成員與以下三種跨膜受體酪氨酸激酶中的一種或多種結(jié)合(Mustonen等，J.Cell Biol.，1995，129，895) ;VEGF 受體 I (也稱為 flt-Ι (類 fms 酪氨酸激酶 I))、VEGFR-2 (也稱為含激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)，KDR的小鼠類似物稱作胎肝激酶I (f lk_l))和VEGFR-3 (也稱為f lt-4)。已經(jīng)證實(shí)，VEGFR-2和f It-I具有不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)性質(zhì)(Waltenberger 等，J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988 ;Park 等，0ncogenel995,10,135)。因此，VEGFR-2在完整細(xì)胞中經(jīng)歷配體依賴的強(qiáng)酪氨酸磷酸化，而fIt-I表現(xiàn)出弱應(yīng)答。因此，相信對于誘導(dǎo)全范圍的VEGF介導(dǎo)的生物學(xué)應(yīng)答而言，與VEGFR-2結(jié)合是關(guān)鍵要求。VEGF在體內(nèi)血管發(fā)生中發(fā)揮中心作用，并引起血管新生和血管滲透化。不加調(diào)節(jié)的VEGF表達(dá)引發(fā)多種疾病，其特征是不正常的血管新生和/或高滲透性作用。相信有些物質(zhì)對VEGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的調(diào)節(jié)能對不正常的血管新生和/或高滲透性作用提供有效控制。腫瘤低氧區(qū)域內(nèi)的腫瘤化細(xì)胞通過刺激VEGF生產(chǎn)作出反應(yīng)，這引起沉默的內(nèi)皮細(xì)胞的激活以刺激新的血管形成(Shweiki等，Proc. Natl. Acad. Sci. , 1995,92，768)。此外，在沒有血管新生的腫瘤區(qū)域中的VEGF產(chǎn)生可以推動ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(Grugel 等，J. Biol. Chem.，1995，270，25915 ；Rak 等，Cancer Res. 1995，55,4575)。原位雜交研究表明，在包括肺癌(Mattern等，Br. J. Cancerl996, 73,931)、甲狀腺癌(Viglietto等，0ncogenel995,11,1569)、乳癌(Brown 等，Human Pathol. 1995, 26,86)、胃腸道腫瘤(Brown 等,Cancer Res 1993, 53,4727 ;Suzuki 等,Cancer Res. 1996, 56, 3004)、腎及膀胱腫瘤(Brown 等，Am. J. Pathol. 1993,1431,1255)、卵巢癌(Olson 等，Cancer Res. 1994,54,1255)、宮頸癌(Guidi 等,J. Natl Cancer Inst. 1995,87,12137)以及血管瘤(Hashimoto等，Lab. Invest. 1995, 73,859)和幾種盧頁內(nèi)腫瘤(Plate 等，Naturel992, 359,845 ；Phillips等，Int. J. Oncol. 1993, 2,913 ;Berkman 等,J. Clin. Invest. , 1993,91,153)在內(nèi)的各種人類腫瘤中VEGF mRNA的顯著上調(diào)。中和性VEGFR-2單克隆抗體在阻斷腫瘤血管新生中被證明是有效的(Kim 等，Naturel993，362，841 ； Rockwe 11 等，Mol. Cell. Differ. 1995，3，315)。VEGF的過表達(dá)(例如在極端缺氧條件下)可以引起眼球內(nèi)血管新生，導(dǎo)致血管過量增生，最終導(dǎo)致失明。已經(jīng)在包括糖尿病視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(Aiello 等，New Engl. J. Med. 1994, 331,1480 ;Peer 等，Lab. Invest. 1995, 72,638)和老年黃斑病變(AMD,參見 Lopez 等，Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37,855)在內(nèi)的多種視網(wǎng)膜病中觀察到了這樣的級聯(lián)反應(yīng)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中，血管生成因子的產(chǎn)生可以介導(dǎo)血管翳的內(nèi)向生長。RA患者的滑液中具有高水平的免疫反應(yīng)性VEGF，而在其他形式關(guān)節(jié)炎或退化性關(guān)節(jié)疾病患者的滑液中VEGF水平低下(Koch等，J. Immunol. 1994，152，4149)。在大鼠膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎模型中已經(jīng)證實(shí)，血管生成抑制劑AGM-170阻礙關(guān)節(jié)中的新血管形成(Peacock等，J. Exper.Med.1992，175，1135)。在銀屑病以及諸如大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎等與表皮下皰疹形成 相關(guān)的皰疫類疾病中也表現(xiàn)出VEGF表達(dá)的提高(Brown等,J. Invest. Dermatol. 1995,104,744)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)及其受體(VEGFP2、VEGFR3)不僅是腫瘤血管生成、而且是淋巴管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子。VEGF、VEGF-C和VEGF-D在大部分腫瘤中主要在腫瘤生長期間并經(jīng)常以充分提高的水平表達(dá)。VEGF表達(dá)受缺氧、細(xì)胞因子、諸如ras的致癌基因或通過腫瘤抑制基因的滅活的刺激(McMahon，G. 0ncOlOgist2000，5 (增刊1)，3-10 ；McDonald, N.Q. ；Hendrickson, ff. A. Cell 1993，73，421-424)。VEGF的生物學(xué)活性通過與其受體的結(jié)合得以介導(dǎo)。VEGFR3(也稱為flt_4)主要在正常成人組織中的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。對于新的淋巴管形成需要VEGFR3功能，但對于維持已存在的淋巴管則不需要。VEGFR3在腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞上也是上調(diào)的。最近，VEGFR3的配體VEGF-C和VEGF-D被確定為哺乳動物中淋巴管生成的調(diào)節(jié)因子。腫瘤相關(guān)的淋巴管生成因子誘導(dǎo)的淋巴管生成可能促進(jìn)新的導(dǎo)管生長進(jìn)入腫瘤，這為腫瘤細(xì)胞提供了進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的通道。侵入淋巴管的細(xì)胞可能通過胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)。腫瘤表達(dá)研究已經(jīng)允許對VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表達(dá)與同原發(fā)腫瘤擴(kuò)散能力直接相關(guān)的臨床病理學(xué)因素(例如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管侵入、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移和無病生存期)進(jìn)行直接比較。在許多情況下，這些研究說明了淋巴管生成因子表達(dá)和原發(fā)性實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)移能力之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(Skobe, M.等，Nature Med. 2001, 7 (2), 192-198 ；Stacker, S. A.等，Nature Med. 2001,7(2)，186-191 ;Makinen，T.等，Nature Med. 2001, 7 (2), 199-205 ；Mandriota, S. J.等，EMBOJ. 2001,20(4) ,672-82 ；Karpanen, T.等，Cancer Res. 2001，61 (5)，1786-90 ；Kubo, H.等，Blood2000，96(2),546-53)。對于惡性細(xì)胞中VEGF產(chǎn)生而言，缺氧看來是一種重要的刺激因子。對于腫瘤細(xì)胞對缺氧產(chǎn)生應(yīng)答而誘導(dǎo)VEGF來說，需要p38MAP激酶的激活(Blaschke，F(xiàn).等，Biochem.Biophys. Res. Commun. 2002,296,890-896 ；Shemirani, B.等，Oral 0ncology2002,38,251-257)。除了通過調(diào)節(jié)VEGF分泌而參與血管生成以外，p38MAP激酶通過調(diào)節(jié)膠原酶活性和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑表達(dá)促進(jìn)惡性細(xì)胞侵入和不同腫瘤類型的遷移(Laferriere, J.等，J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772 ；ffestermarck, J.等，CancerRes. 2000，60，7156-7162 ；Huang, S.等，J. Biol. Chem. 2000，275，12266-12272 ；Simon,C.等，Exp. Cell Res. 2001，271，344-355)。促有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)p38的抑制被證明能在試管和/或體內(nèi)抑制細(xì)胞因子形成(例如TNF、IL-U IL-6、IL-8)和蛋白酶產(chǎn)生(例如MMP_1、MMP_3)。促有絲分裂原激活蛋白激酶p38參與IL-I和TNF信號途徑(Lee, J. C ；Laydon, J. T. ；McDonnell,P. C ；Gallagher, T. F. ；Kumar, S. ；Green, D. ；McNulty, D. ；Blumenthal, M. J. ；Heys, J. R.；Landvatter,S. ff. ；Strieker,J. E. ；McLaughlin,Μ. M. ；Siemens,I. R. ；Fisher,S. M. ；Livi,G. P. ；White, J. R. ；Adams, J. L. ；Yound, P. R. Naturel994, 372, 739) 臨床研究已經(jīng)將腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生和/或向包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Maini.J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344)在內(nèi)的多種疾病聯(lián)系了起來。此外,在多種炎性和/或免疫調(diào)節(jié)類疾病中發(fā)現(xiàn)了過量水平的TNF。這些疾病包括急性風(fēng)濕熱(Yegin等，Lancet 1997,349,170)、骨吸收(Pacifici 等，J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 52，29)、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(Pacifici 等，J. Bone Mineral Res. 1996，11，1043)、膿血癥(Blackwell 等，Br. J. Anaesth. 1996, 77,110)、格蘭氏陰性胺血癥(Debets 等,Prog. Clin.Biol Res. 1989，308，463)、膿毒性休克(Tracey 等，Nature 1987，330，662 ；Girardin等，New England Med. 1988，319，397)、內(nèi)毒性休克(Beutler 等，Sciencel985，229，869 ;Ashkenasi 等，Proc. Nat' I. Acad. Sci. USA1991，88，10535)、中毒休克癥(Saha 等，J. Immunol. 1996，157，3869 ；Lina 等，F(xiàn)EMS Immunol. Med. Microbiol. 1996，13，81)、全身性炎癥反應(yīng)癥(Anon, Crit. Care Med. 1992,20,864)、包括克羅恩病(Crohn' s disease) (vanDeventer 等，Aliment. Pharmacol Therapeu. 1996,10(增刊 2),107 ；van Dullemen 等，Gastroenterology 1995,109,129)和潰瘍性腸炎(Masuda 等 J. Clin. Lab. Tmmunol. 1995,46, 111)在內(nèi)的炎性腸病(Stoldcers等，J. Inflamm. 1995-6,47,91)、雅里希-赫克斯海默反應(yīng)(Fekade 等，New England J. Med. 1996,335,311)、哮喘(Amrani 等，Rev. Malad.Respir. 1996，13，539)、成人呼吸窘迫癥(Roten 等，Am. Rev. Respir. Dis. 1991,143,590 ；Suter 等，Am. Rev. Respir. Dis. 1992,145,1016)、急性肺部纖維化病(Pan 等，Pathol.Int. 1996,46,91)、肺部肉瘤病(Ishioka 等，Sarcoidosis Vasculitis Diffuse LungDis. 1996，13，139)、過敏性呼吸道疾病(Casale 等，Am. J. Respir. Cell Mol Biol. 1996，15, 35)、娃肺病(Gossart 等，J. Immunol. 1996，156，1540 ；Vanhee 等，Eur. Respir. J. 1995，8，834)、煤礦工人肺塵癥(Borm 等，Am. Rev. Respir. Dis. 19S8,138，1589)、肺泡損傷(Horinouchi 等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996,14,1044)、肝功能衰竭(Gantner等，J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53)、急性炎癥中的肝臟疾病(Kim 等,J. Biol.Chem. 1997，272，1402)、重癥酒精性肝炎(Bird 等，Ann. Intern. Med. 1990，112,917)、包括惡性痕原蟲(Plasmodium falciparum)痕疾(Perlmann 等,Infect. Tmmuni t. 1997,65,116)和腦型瘧疾(Rudin 等，Am. J. Pathol 1997，150，257)在內(nèi)的瘧疾(Grau 等，ImmunolRev. 1989，112，49 ；Taveme 等，Parasitol. Todayl996，12，290)、非胰島素依賴型糖尿病(Stephens 等，J. Biol. Chem. 1997，· 272，971 ;0fei 等，Diabetesl996，45，881)、充血性心臟衰竭(Doyarna 等，Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217 ；McMurray 等，Br. Heart J. 1991,66,356)、心臟病后損傷(Malkiel 等，Moi Med. Todayl996, 2, 336)、動脈硬化癥(Parums 等，J. Pathol. 1996,179,446)、阿爾茨海默病(Fagarasan 等，Brain Res. 1996, 723, 231 ；Aisen等，Gerontologyl997，43，143)、急性腦炎(Ichiyama 等，J. Neurol 1996，243，457)、腦損傷(Cannon 等，Crit. Care Med. 1992，20，1414 ;Hansbrough 等，Surg. din. N. Am. 1987，67，69 ；Marano等，Surg. Gynecol. Obstetr. 1990，170，32)、包括多發(fā)性硬化中脫髓鞘和寡樹突細(xì)胞丟失(Brosnan 等，Brain Pathol. 1996,6, 243)的多發(fā)性硬化(M. S. Coyle，Adv.NeuroimmunoI. 1996，6，143 ；Matusevicius 等，J. NeuroimmunoI. 1996，66，115)、晚期腫瘤(MucWierzgon 等，J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996，10，25)、惡性淋巴癌(Levy等，Crit. Rev. Immunol. 1996，16，31)、包括急性胰腺炎中的全身性并發(fā)癥(McKay等，Br. J. Surg. 1996，S3，919)在內(nèi) 的胰腺炎(Exley 等，Gutl992，33，1126)、感染、炎癥和癌癥中的傷口愈合弱化(Buck等，Am. J. Pathol. 1996，149，195)、骨髓增生異常綜合征(Raza等，Int. J. Hematol. 1996，63，265)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Maury 等，Arthritis Rheum. 1989，32，146)、膽汁性肝硬化(Miller 等，Am. J. Gasteroenterolog. 1992，87，465)、腸壞死(Sun等，J. Clin. Invest. 1988，81，1328)、銀屑癬(Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996，37，84)、輻射損傷(Redlich等，J. Immunol. 1996，157，1705)以及給予單克隆抗體(如0KT3)后的毒性反應(yīng)(BiOd等，Neurologyl996,46a633) 0 TNF水平也與宿主-移植物反應(yīng)相關(guān)(Piguet等，Immunol Ser. 1992，56，409)，這些反應(yīng)包括缺血-再灌注損傷(Colletti等，J. Clin. Invest. 1989，55，1333)以及包括腎臟(Maury 等，Exp. Med. 1987，166，1132)、肝臟(Imagawa 等，Transplantationl990，50，219)、心臟(Boiling 等，Transplantation 1992,53，283)和皮膚(Stevens 等，Transplant. Proc. 1990，22，1924)在內(nèi)的同種異體移植物排斥、包括慢性肺同種異體移植物排斥(閉塞性支氣管炎，LoCiceix)等，J. Thome.Cardiovasc. Surg. 1990，99，1059)在內(nèi)的肺同種異體移植物排斥(Grossman 等，Immunol.Allergy Clin. N. Am. 1989，9，153)以及全髖置換引起的并發(fā)癥(Cirino 等，Life Sci、1996，59，86)。TNF 也與感染性疾病相關(guān)(參見 Beutler 等，Crit. Care Med. 1993，21，5423 ；Degre. Biotherapyl996，8，219)，這些疾病包括肺結(jié)核(Rook 等，Med. Malad.Infect. 1996，26，904)、胃潰痕過程中的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染(Beales等，Gastroenterologyl997，112，136)、由枯氏維蟲(Trypanosoma cruzi)引起的夏格氏病(Chaga! s disease) (Chandrasekar 等，Biochem. Biophys. Res、Commun. 1996，223，365)、大腸桿菌感染引起的志賀樣毒素(shiga-like toxin)作用(Harel等，Clin. Invest. 1992，56，40)、由葡萄球菌感染引起的腸毒素A作用(Fischer等，J. Immunol. 1990，144，4663)、腦膜炎感染(Waage 等，Lancetl987，355 ；0ssege 等，J. Neurolog. Sci. 1996，144，I)、以及萊姆病螺旋體(Borrelia burgdorferi) (Brandt 等，Infect. Immunol. 1990，55，983)、鉤端螺旋體(Treponema Pallidum) (Chamberlin 等，Infect，Immunol. 1989，57，2872)、細(xì)胞巨化病毒(CMV ;Geist 等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997，16，31)、流感病毒(Beutler 等，Clin. Res. 1986，34，491a)、仙臺病毒(Goldfield 等，Proc. Nat' I. Acad. Sci. USA1989，87，1490)、泰勒腦脊髓炎病毒(Sierra 等，Immunologyl993，78，399)以及人 HIV 病毒(Poli.Proc. Nat' I. Acad. Sci. USA1990，87，782 ;Vyakaram等，AIDS1990，4，21 ;Badley 等，J. Exp.Med. 1997，185，55)引起的感染。許多疾病被認(rèn)為是由過量的或不需要的基質(zhì)破壞性金屬蛋白酶(MMP)活性或由MMP與金屬蛋白酶的組織抑制劑(TMP)的比例失衡所介導(dǎo)的。這些疾病包括骨關(guān)節(jié)炎(Woessner 等，J. Biol. Chem. 1984，259，3633)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Mullins 等，Biochim. Biophys. Actal983, 695,117 ；ffoolley 等，Arthritis Rheum. 1977,20,1231 ；Gravallese 等,Arthritis Rheum. 1991, 34,1076)、胺毒性關(guān)節(jié)炎(Williams 等,ArthritisRheum. 1990，33，533)、腫瘤轉(zhuǎn)移(Reich 等，Cancer Res. 1988，48，3307 ;Matrisian等，Proc. Nat ' I. Acad. Sci, USA1986,83,9413)、牙周病(Overall 等，J. PeriodontalRes. 1987, 22,81)、角膜脫落(Burns 等，Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30,1569)、蛋白尿癥(Baricos等，Biochem. J. 1988，254，609)、動脈粥樣硬化斑塊破裂引起的冠狀動脈血栓(Henney 等，Proc. Nat' I. Acad. Sci. , USA1991, 55,8154)、主動脈瘤(Vine 等，Clin.Sci. 1991，81，233)、不孕(Woessner 等，Steroids 1989，54，491)、營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解(Kronberger等，J. Invest. Dermatol. 19S2, 79, 208)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的退化性軟骨缺失、MMP活性介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、頜骨關(guān)節(jié)病以及神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病(Chantry等，J. Neurochem. 1988, 50,688)。由于抑制p38導(dǎo)致TNF形成和MMP形成的抑制，相信抑制促有絲分裂原激活蛋白激酶P38能夠提供治療諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和COPD的包括骨質(zhì)疏松和炎癥疾病在內(nèi)的上述疾病的手段(Badger, A. M. ；Bradbeer, J. N. ；Votta, B. ；Lee, J. C ；Adams, J. L.； Griswold, D.E. J. Pharm. Exper. Ther. 1996,279,1453)。對于惡性細(xì)胞中VEGF產(chǎn)生而言，缺氧看來是一種重要的刺激因子。對于腫瘤細(xì)胞對缺氧產(chǎn)生應(yīng)答而誘導(dǎo)VEGF來說，需要p38MAP激酶的激活(Blaschke，F(xiàn).等，Biochem.Biophys. Res. Commun. 2002,296,890-896 ；Shemirani, B.等，Oral 0ncology2002,38,251-257)。除了通過調(diào)節(jié)VEGF分泌而參與血管生成以外，p38MAP激酶通過調(diào)節(jié)膠原酶活性和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑表達(dá)促進(jìn)惡性細(xì)胞侵入和不同腫瘤類型的遷移(Laferriere, J.等，J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772 ；ffestermarck, J.等，CancerRes. 2000,60,7156-7162 ；Huang, S.等，J. Biol. Chem. 2000,275，12266-12272 ；Simon,C.等，Exp. Cell Res. 2001，271，344-355)。因此，也希望抑制p38激酶通過干擾與血管生成和惡性細(xì)胞侵入相關(guān)的信號級聯(lián)影響腫瘤生長。對某些脲所具有的絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑活性已經(jīng)進(jìn)行了描述。尤其是已經(jīng)證實(shí)了將某些脲作為藥物組合物的活性成分用于對癌癥、血管生成疾病、炎性疾病的治療。對于癌癥和血管生成，可以參見Smith 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001，11，2775-2778.Lowinger 等，Clin. Cancer Res. 2000,6 (增刊)，335.Lyons 等，Endocr. -Relat. Cancer2001,8, 219-225.Riedl等，摘要集，92次AACR會議，新奧爾良，LA，USA,摘要4956 (Book ofAbstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA,USA, abstract4956)Khire 等，摘要集，93 次 AACR 會議，舊金山，CA，USA,摘要 4211 (Book ofAbstracts, 93rd AACR Meeting,San Francisco, CA, USA, abstract42ii).Lowinger 等，Curr. Pharm. Design2002,8,99-110.Carter 等，摘要集，92 次 AACR 會議，新奧爾良，LA，USA,摘要 4954 (Book ofAbstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract4954).Vincent 等，摘要集，38 次 ASCO 會議，奧蘭多，F(xiàn)L, USA,摘要 1900 (Book ofAbstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstractl900).Hilger 等，摘要集，38 次 ASCO 會議，奧蘭多，F(xiàn)L, USA,摘要 1916 (Book ofAbstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstractl916).Moore 等，38 次 ASCO 會議，奧蘭多，F(xiàn)L，USA，摘要 1816 (Book of Abstracts, 38thASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816).Strumberg等，38 次ASCO會議，奧蘭多，F(xiàn)L, USA,摘要 121 (Book of Abstracts, 38thASCO Meeting, Orlando, FL, USA, cbstractl21).對于包括炎癥疾病在內(nèi)的p38介導(dǎo)的疾病，參見Redman 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11,9-12.
Dumas 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10, 2047-2050.Dumas 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10, 2051-2054.Ranges等，摘要集，第220屆ACS全國會議，華盛頓特區(qū)，USA, MEDI149 (Book ofAbstracts, 220thACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI149).Dumas 等，Bioorg. Med Chem. Lett. 2002,12,1559-1562.Regan 等，J. Med. Chem. 2002,45，2994-3008.Pargellis 等，Nature Struct. Biol. 2002,9(4),268-272.Madwed JB，摘要集，蛋白激酶針對治療手段發(fā)展的新的靶點(diǎn)的鑒別和確認(rèn)，圣地亞哥，CA, USA, 2002 年 3 月(Book of Abstracts, Protein Kinases Novel TargetIdentification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA,March2002).Pargellis C 等，Curr. Opin. Invest. Drugs2003，4，566-571.Branger J.等，J. Immunol2002,168,4070-4077Branger J.等，Blood2003,101,4446-4448ω-羧芳基二苯基脲揭示于2000年7月20日公開的TO00/42012、2000年7月20日公開的W000/41698和以下公開的美國申請2002 年 11 月 7 日公開的 US2002-0165394-A1，2001 年 10 月 25 日公開的 US2001-003447-A1，2001 年 8 月 23 日公開的 US2001-0016659-A1，2002 年 9 月 26 日公開的 US2002-013774-A1，以及未決美國申請2001 年 I 月 12 日提交的 09/758，547，2001 年 7 月 12 日提交的 09/889，227，2001 年 11 月 27 日提交的 09/993，647，2002年I月11日提交的10/042，203，以及2002 年 2 月 11 日提交的 10/071，248，發(fā)明描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如下式I所述的具有與尿素結(jié)合的2-氟-4-(2_(N-甲基氨甲酰基)-4_吡啶氧基)亞苯基基團(tuán)的ω-羧芳基二苯基脲是raf激酶、VEGFR激酶、p38激酶以及TOGFR激酶的有效抑制劑，所述激酶都是對治療和預(yù)防包括癌癥在內(nèi)的骨質(zhì)疏松、炎性疾病、過度增殖性疾病和血管生成疾病而言感興趣的分子靶點(diǎn)。本發(fā)明提供了 (i)具有式⑴的新的化合物，及其鹽、前藥和代謝物，(ii)包含這樣的化合物的藥物組合物，以及(iii)將所述化含物或組合物作為單一藥劑或與細(xì)胞毒療法結(jié)合用于治療由raf、VEGFR、PDGFR、flt-3和p38介導(dǎo)的疾病以及疾病癥狀。具有下式I的化合物及其鹽、前藥和代謝物統(tǒng)稱為“本發(fā)明所述化合物”。式I如
下所示
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物的氧化衍生物，其中 a)一個或多個脲氮原子被羥基取代， b)所述化合物的吡啶氮原子是N-氧化物形式，和/或 c)所述吡啶環(huán)上的甲基酰胺基團(tuán)是脫甲基化的
2.—種式(I)化合物的氧化衍生物，
3.權(quán)利要求2的化合物，其為4{4-[3-(4-氯-3- 二氟甲基苯基)-服基]-3_氟苯氧基}_吡啶-2-羧酸酰胺。
4.權(quán)利要求2的化合物，其為4{4-[3-(4_氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-1_氧-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
5.權(quán)利要求2的化合物，其為4{4-[3-(4-氯-3- 二氟甲基苯基)-服基]-3_氟苯氧基}-I-氧-吡啶-2-羧酸酰胺。
6.一種含有權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物和生理學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
7.權(quán)利要求I的化合物用于制備用于調(diào)節(jié)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物組合物的用途。
8.權(quán)利要求I的化合物用于制備用于治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中受酪氨酸激酶調(diào)控并與所述酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的異常相關(guān)的疾病的藥物組合物的用途。
9.權(quán)利要求I的化合物用于制備用于治療或預(yù)防人或其他哺乳動物中由VEGFR-2介導(dǎo)的疾病、由I3DGFR介導(dǎo)的疾病、由raf介導(dǎo)的疾病、由p38介導(dǎo)的疾病和/或由VEGF-3介導(dǎo)的疾病的藥物組合物的用途。
10.權(quán)利要求9的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防人或其他哺乳動物疾病和/或病癥的用途，其中所述用途另外包含治療哺乳動物受試者中由VEGFRUDGFR-β、raf、p38和/或VEGFR-3介導(dǎo)的疾病。
11.一種包含式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用鹽和一種或多種其他抗癌藥的組合物，
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述其他抗癌藥選自天冬酰胺酶、博萊霉素、卡鉬、卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉬、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放射菌素D、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素(adriamycine)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧唆、六甲密胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、甲酰四氫葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、波尼松、甲芐肼、雷洛昔芬、鏈脲菌素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春新堿、長春地辛、氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2’，2’ -雙氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、赤羥壬基腺嘌呤、雌三醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達(dá)拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、去甲氧柔紅霉素、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、噴司他丁、N-二氧磷乙酰-L-天冬氨酸鹽(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶以及長春瑞濱、奧沙利鉬、吉西他濱、卡培他濱、埃博霉素及其天然和合成的衍生物、托西莫單抗、trabedectin、替莫唑胺、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、波替珠單抗、ZD-1839 (Iressa)、OSI-774 (Tarceva)、CI-1033、GW2016、GP_724，714、HKI-272、EKB-569、STI-571 (Gleevec)、PTK-787、SU-11248、ZD-474, AG-13736, KRN-951、CP-547,632, CP-673,451、CHIR-258、MLN-518、AZD-2171、PD-325901、ARRY142886、氧肟酸環(huán)庚基苯胺(SAHA)、LAQ-824、LBH-589、MS-275、FR-901228、波特珠單抗和 CCI-779。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中所述其他抗癌藥是選自DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II抑制劑、DNA嵌入劑、烷化劑、抗代謝劑、細(xì)胞周期阻滯劑、微管裂解劑和Eg5抑制劑的細(xì)胞毒劑。
14.權(quán)利要求11的組合物，其中所述其他抗癌藥選自生長因子受體(EGFR)信號發(fā)生抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、PKB途徑抑制劑、Raf/MEK/ERK途徑抑制劑、mTOR途徑抑制劑和蛋白酶抑制劑。
15.一種包含權(quán)利要求11、12、13、14或15中任一項(xiàng)的組合物和生理學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
16.一種包含權(quán)利要求I的化合物和式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用鹽的組合物
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述權(quán)利要求I的化合物和式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用鹽在相同的制劑中或在單獨(dú)的制劑中。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中所述式(I)化合物的可藥用鹽是有機(jī)酸或無機(jī)酸的堿式鹽，所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸或扁桃酸。
19.權(quán)利要求16的組合物，其中所述式(I)化合物的可藥用鹽是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲?；?-4-吡啶氧基)苯基)脲的鹽酸鹽、苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。
20.—種包含權(quán)利要求16、17、18或19的組合物和生理學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
21.—種式(I)化合物的氧化衍生物，
22.—種式(I)化合物的氧化衍生物，
23.—種式(I)化合物的氧化衍生物，
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防疾病和疾病癥狀的氟代ω-羧芳基二苯基脲，具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物(I)其鹽、其前藥、其代謝物、含有這種化合物的藥物組合物，以及這種化合物和組合物在治療由raf、VEGFR、PDGFR、p38和flt-3介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/675GK102816113SQ201210293490
公開日2012年12月12日 申請日期2004年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月23日
發(fā)明者J·迪馬, S·博耶, B·里德, S·威廉 申請人:拜耳醫(yī)藥保健有限責(zé)任公司