專利名稱：片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在口腔內(nèi)快速崩解的片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
片劑具有攜帶方便、服用時(shí)可以不必稱量服用量而直接服用一定量等優(yōu)點(diǎn)，但與糖漿劑等相比，通常存在服用難的缺點(diǎn)。尤其對(duì)于下吞咽能力差的老人和兒童，由于難以攝入、會(huì)堵塞咽喉或食道等原因，很多人不愿意服用。作為解決了上述問(wèn)題的片劑，已知有在口腔內(nèi)快速崩解的片劑，還已知不需要水就能服用的口腔內(nèi)速崩片。
環(huán)糊精、例如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、或γ-環(huán)糊精分別是含有6、7、或8個(gè)葡萄糖單元的環(huán)狀分子，尤其對(duì)其溶解或穩(wěn)定各種化合物的特性進(jìn)行了研究。另外，還已知各種環(huán)糊精衍生物。
迄今為止，公開了以下技術(shù)，例如，通過(guò)將環(huán)糊精衍生物粉末與其他賦形劑進(jìn)行壓片來(lái)改善片劑的崩解性(Chemical & PharmaceuticalBulletin，32(2)，665(1984))，含有微水溶性藥物化合物、環(huán)糊精、生理學(xué)上可接受的水溶性酸、和生理學(xué)上可接受的水溶性有機(jī)聚合物的醫(yī)藥組合物(特表2002-511073號(hào)公報(bào))，含有微晶纖維素等片劑用賦形劑和β-環(huán)糊精等粘合劑的直接片劑形成助劑(特開平5-339197號(hào)公報(bào))，噴霧涂布將環(huán)糊精類完全溶解在由單糖類和雙糖類及其糖醇組成的糖類中形成的溶液，然后造粒得到的造粒物，以及來(lái)源于該造粒物的壓縮片劑(特開2002-255796號(hào)公報(bào))等，已知以環(huán)糊精作為添加劑用于片劑的制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供含有環(huán)糊精、并且在口腔內(nèi)快速崩解的片劑及其制備方法等。
本發(fā)明涉及下面的(1)～(35)。
(1)一種片劑，其特征在于，含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，該片劑中的70質(zhì)量％或70質(zhì)量％以上的成分是環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
(2)上述(1)所述的片劑，其中，該片劑進(jìn)一步含有潤(rùn)滑劑。
(3)上述(2)所述的片劑，其特征在于，潤(rùn)滑劑只存在于片劑的表面。
(4)上述(1)～(3)任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于，利用涂布有潤(rùn)滑劑的杵和/或臼進(jìn)行壓片制備。
(5)上述(1)～(4)任一項(xiàng)所述的片劑，其中，該片劑進(jìn)一步含有糖類。
(6)上述(5)所述的片劑，其中糖類是從單糖類、雙糖類、糖醇以及寡糖組成的組中選擇的一種成分或任意組合而成的多種成分。
(7)上述(1)～(6)任一項(xiàng)所述的片劑，其中，該片劑進(jìn)一步含有從甜味劑、酸味劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、香料、賦形劑、助流劑和崩解劑組成的組中選擇的一種成分或任意組合而成的多種成分。
(8)上述(1)～(7)任一項(xiàng)所述的片劑，其中活性成分是從維生素、類胡羅卜素、礦物質(zhì)、氨基酸、氨基酸衍生物、藥物活性成分、植物提取物以及健康食品原料組成的組中選擇的一種成分或任意組合而成的多種成分。
(9)上述(1)～(8)任一項(xiàng)所述的片劑，其中環(huán)糊精是α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精。
(10)上述(1)～(9)任一項(xiàng)所述的片劑，所述片劑是口腔內(nèi)速崩片。
(11)上述(1)～(10)任一項(xiàng)所述的片劑，所述片劑在口腔內(nèi)在40秒內(nèi)崩解。
(12)上述(1)～(11)任一項(xiàng)所述的片劑，所述片劑硬度為25～200N。
(13)一種片劑的制備方法，所述片劑含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，其中，所述制備方法包括以下步驟，將片劑的構(gòu)成成分進(jìn)行混合的步驟，上述片劑含有作為構(gòu)成成分的活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，并且全部構(gòu)成成分的70質(zhì)量％或70質(zhì)量％以上是環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物；接下來(lái)將得到的混合物進(jìn)行壓片的步驟。
(14)上述(13)所述的制備方法，其中，片劑進(jìn)一步含有潤(rùn)滑劑。
(15)上述(14)所述的片劑制備方法，其特征在于，混合物是不含有潤(rùn)滑劑的混合物，而且該方法包括使?jié)櫥瑒┲淮嬖谟谄瑒┍砻娴牟襟E。
(16)上述(13)～(15)任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中，壓片是利用涂布有潤(rùn)滑劑的杵和/或臼來(lái)進(jìn)行的。
(17)上述(13)～(16)任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中，混合物進(jìn)一步含有糖類。
(18)上述(17)所述的片劑的制備方法，其中糖類是從單糖類、雙糖類、糖醇以及寡糖組成的組中選擇的一種成分或任意組合而成的多種成分。
(19)上述(13)～(18)任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中混合物進(jìn)一步含有從甜味劑、酸味劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、香料、賦形劑、助流劑和崩解劑組成的組中選擇的一種成分或任意組合而成的多種成分。
(20)上述(13)～(19)任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中活性成分是從維生素、類胡羅卜素、礦物質(zhì)、氨基酸、氨基酸衍生物、藥物活性成分、植物提取物以及健康食品原料組成的組中選擇的一種成分或任意組合而成的多種成分。
(21)上述(13)～(20)任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中環(huán)糊精是α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精。
(22)上述(13)～(21)任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，所述片劑是口腔內(nèi)速崩片。
(23)上述(13)～(22)任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，所述片劑在口腔內(nèi)在40秒內(nèi)崩解。
(24)上述(13)～(23)任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，所述片劑硬度為25～200N。
(25)加速片劑崩解的方法，其特征在于，所述片劑含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，片劑的全部構(gòu)成成分的65質(zhì)量％或65質(zhì)量％以上為環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
(26)上述(25)所述的加速片劑崩解的方法，所述片劑的構(gòu)成成分中進(jìn)一步含有潤(rùn)滑劑。
(27)上述(26)所述的加速片劑崩解的方法，其中，潤(rùn)滑劑只存在于片劑的表面。
(28)上述(25)～(27)任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其特征在于，利用涂布有潤(rùn)滑劑的杵和/或臼進(jìn)行壓片制備。
(29)上述(25)～(28)任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其特征在于，其中片劑的構(gòu)成成分進(jìn)一步包括糖類。
(30)上述(29)所述的加速片劑崩解的方法，其中，糖類是從單糖類、雙糖類、糖醇以及寡糖組成的組中選擇的一種成分或任意組合而成的多種成分。
(31)上述(25)～(30)任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其特征在于，所述片劑進(jìn)一步含有從甜味劑、酸味劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、香料、賦形劑、助流劑和崩解劑組成的組中選擇的一種成分或任意組合而成的多種成分作為構(gòu)成成分。
(32)上述(25)～(31)任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其中，活性成分是從維生素、類胡羅卜素、礦物質(zhì)、氨基酸、氨基酸衍生物、藥物活性成分、植物提取物以及健康食品原料組成的組中選擇的一種成分或任意組合而成的多種成分。
(33)上述(25)～(32)任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其中，環(huán)糊精是α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精。
(34)上述(25)～(33)任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，所述片劑是口腔內(nèi)速崩片。
(35)上述(25)～(34)任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，所述片劑具有25～200N的片劑硬度。
本發(fā)明的片劑、優(yōu)選口腔內(nèi)速崩片含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
作為環(huán)糊精，例如，可以舉出α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精等。
作為環(huán)糊精衍生物，只要是具有上述環(huán)糊精的骨架的環(huán)糊精衍生物即可，沒有特別限定，例如，可以舉出WO98/55148號(hào)公報(bào)中記載的衍生物等。具體可列舉環(huán)糊精的一個(gè)或一個(gè)以上羥基被以下基團(tuán)取代的衍生物等，上述基團(tuán)包括氫原子、烷基、羥烷基、羧基烷基、羧基烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、烷氧基羰基烷基或羥基烷氧基烷基。作為上述烷基和烷氧基的烷基部分，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6的烷基，例如，優(yōu)選甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等。
另外，作為環(huán)糊精衍生物，還包括例如，美國(guó)專利第3459731號(hào)公報(bào)中記載的聚醚類，例如，可以舉出環(huán)糊精的一個(gè)或一個(gè)以上羥基的氫原子被以下基團(tuán)取代的醚類或其混合醚類，所述基團(tuán)包括碳原子數(shù)為1～6的烷基、羥基化的碳原子數(shù)為1～6的烷基、羧基化的碳原子數(shù)為1～6的烷基或碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、羰基化的碳原子數(shù)為1～6的烷基，其中優(yōu)選碳原子數(shù)為1～3的烷基、羥基化的碳原子數(shù)為2～4的烷基或羧基化的碳原子數(shù)為1～2的烷基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基。
另外，作為環(huán)糊精衍生物，還包括例如，磺丁基環(huán)糊精(美國(guó)專利第5134127號(hào))等。
在環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物中優(yōu)選α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、一氯三嗪-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、或三乙?；?β-環(huán)糊精，較優(yōu)選α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精，進(jìn)一步優(yōu)選β-環(huán)糊精。
對(duì)于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的平均粒徑?jīng)]有特別限定，例如，為1～150μm，優(yōu)選5～100μm，較優(yōu)選10～80μm，特別優(yōu)選30～60μm。平均粒徑可以使用例如激光衍射型粒度分布測(cè)定裝置(HEROS & RODOS、日本電子制)等進(jìn)行測(cè)定。
對(duì)于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的平均粒徑?jīng)]有特別限定，以無(wú)振動(dòng)地將粉體裝入容器時(shí)的容積為基準(zhǔn)而測(cè)定的密度(松密度)優(yōu)選小于或等于0.7g/mL，較優(yōu)選小于或等于0.6g/mL，特別優(yōu)選小于或等于0.5g/mL。以振動(dòng)(例如輕敲等)裝入粉體的容器至其體積不再減少后的容積為基準(zhǔn)而測(cè)定的密度(振實(shí)密度)優(yōu)選小于或等于0.80g/mL，較優(yōu)選小于或等于0.75g/mL，特別優(yōu)選小于或等于0.70g/mL。松密度和振實(shí)密度可以用例如表觀比容積減少度測(cè)定器(RHK型振動(dòng)儀、小西制作所制)等進(jìn)行測(cè)定。作為輕敲條件，例如，可以舉出汽缸落差為2cm、處理時(shí)間為1分鐘等條件。
環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的水分含量?jī)?yōu)選小于或等于10質(zhì)量％，較優(yōu)選小于或等于5質(zhì)量％。
片劑中環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物所占比例大于或等于70質(zhì)量％、小于100質(zhì)量％，優(yōu)選75～99.9質(zhì)量％，較優(yōu)選80～99.0質(zhì)量％，特別優(yōu)選85～95質(zhì)量％。
環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物可以單獨(dú)使用，也可以多種任意混合使用，但優(yōu)選單獨(dú)使用。
作為活性成分沒有特別限定，例如可以舉出維生素、類胡蘿卜素、礦物質(zhì)、氨基酸、氨基酸衍生物、藥物活性成分、植物提取物、健康食品原料等。
作為維生素，例如可以舉出維生素A、維生素B2、維生素B1、維生素B6、維生素B12、維生素C、煙酰胺、泛酸鈣、維生素K2、維生素D3、葉酸、吡咯喹啉醌等。
作為類胡蘿卜素，例如，可以舉出β-胡蘿卜素、α-胡蘿卜素、葉黃素、隱黃素、玉米黃質(zhì)、番茄紅素、蝦黃質(zhì)、多胡蘿卜素(multicarotin)等。
作為礦物質(zhì)，例如可以舉出鈣、鎂、白云石、錳、鋅、鐵、銅、硒、鉻、硫、碘等。
作為氨基酸，例如可以舉出脂肪族氨基酸(具體包括甘氨酸、丙氨酸等)、支鏈氨基酸(具體包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸等)、羥基氨基酸(具體包括絲氨酸、蘇氨酸等)、酸性氨基酸(具體包括天冬氨酸、谷氨酸等)、酸性氨基酰胺(具體包括天冬酰胺、谷氨酰胺等)、堿性氨基酸(具體包括賴氨酸、羥基賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等)、含硫氨基酸(具體包括半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸等)、芳香族氨基酸(具體包括苯丙氨酸、酪氨酸、甲狀腺氨酸等)、雜環(huán)氨基酸(具體包括色氨酸、組氨酸等)、亞氨基酸(具體包括脯氨酸、4-羥基脯氨酸等)等。
作為氨基酸衍生物，例如，可以舉出乙酰谷氨酰胺、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、乙酰酪氨酸、乙酰羥脯氨酸、5-羥基脯氨酸、谷胱甘肽、肌酸、S-腺苷甲硫氨素、雙甘氨肽、甘氨酰谷氨酰胺、多巴、丙氨酰谷氨酰胺、肉毒堿、γ-氨基丁酸等。
作為藥物活性成分，例如可以舉出阿司匹林、乙酰氨基酚、乙柳酰胺、布洛芬、苯海拉明、氯苯比胺、二氫可待因、諾斯卡品、甲基麻黃堿、咖啡因、舍雷肽酶、溶菌酶、雙氯酚酸鈉、酮基布洛芬、吲哚美辛、布可隆、鎮(zhèn)痛新、氯丙嗪、利血平、三唑安定、甲氨二氮卓、安定、丙咪嗪、馬普替林、三唑氮卓、硝西泮、安定、苯巴比妥鈉、東莨菪堿、罌粟堿、胞磷膽堿、甲氯芬酯、苯妥英、卡巴西平、異丙腎上腺素、淀粉酶、達(dá)克普隆、奧美拉唑、雷貝拉唑、法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、美沙芬、胍法辛、可待因、地芬尼多、滅吐靈、左洛啡烷、茶堿、沙丁胺醇、氨來(lái)占諾、塞曲司特、土霉素、曲安奈德、氯己定、利多卡因、苯海拉明、異丙嗪、氮異丙嗪、地高辛、普魯卡因胺、普萘洛爾、吲哚洛爾、異山梨醇、呋塞米、地拉普利、卡托普利、肼苯噠嗪、拉貝洛爾、馬尼地平、坎地沙坦酯、甲基多巴、氯沙坦、纈沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦、福拉沙坦、去氧腎上腺素、卡波羅孟、嗎多明、維拉帕米、辛伐他汀、普伐他汀、曲匹布通、頭孢氨芐、阿莫西林、匹美西林、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢甲肟、頭孢磺啶鈉、氯芐西林、環(huán)青霉素、磺芐西林鈉、萘啶酸、依諾沙星、卡蘆莫南鈉、甲苯磺丁脲、伏格列波糖、吡咯列酮、曲格列酮、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、7-異丙氧基異黃酮、美索巴莫、氯苯芐嗪、茶苯海明、碘甲腺氨酸鈉、地塞米松、潑尼松龍、奧生多龍、亮丙瑞林、阿片、嗎啡、吐根、羥可待酮、阿片全堿、可卡因、別嘌醇、秋水仙堿、5-氟脲嘧啶、絲裂霉素等。
作為植物提取物，可以舉出蘆薈、小球藻、洋李、蜂巢蠟?zāi)z、蘑菇、高麗參、銀杏葉、羽衣甘藍(lán)、荔枝、鋸棕櫚、郁金、姜黃素、梅肉提取物、葡萄種子、松樹脂提取物、發(fā)芽糙米、香菇菌絲體、甜茶、甘茶、桑黃蘑菇、芝麻、大蒜、香蕈、藤黃果、水飛薊提取物、水飛薊素、貫葉連翹提取物、桑葉、武靴葉、紫蘇、車前草、杜仲茶、烏龍茶、山白竹、番石榴、田七人參、柑橘屬植物、貓爪藤、刺五加、紅曲、瑪咖、冬蟲夏草、母菊、辣椒等。另外，植物提取物也包括植物提取物的原料植物及其加工品等。
作為健康食品原料，例如可以舉出蜂王漿、食物纖維、蛋白質(zhì)、雙尾菌、乳酸菌、脫乙酰殼聚糖、健康醋、酵母、核酸、葡萄糖胺、卵磷脂、多酚、卵黃油、植物甾醇、二十二碳六烯酸、動(dòng)物魚類貝類軟骨、甲魚、磷脂酰絲氨酸、乳鐵蛋白、蜆、二十烷戊酸、鍺、酶、納豆激酶、肌酸、肉堿、檸檬酸、覆盆子酮、輔酶Q10、甲磺酰甲烷、磷脂質(zhì)結(jié)合大豆多肽等。
片劑中活性成分所占的比例通常為0.01質(zhì)量％～30質(zhì)量％，優(yōu)選0.05質(zhì)量％～29質(zhì)量％，較優(yōu)選0.1質(zhì)量％～25質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選1質(zhì)量％～20質(zhì)量％，特別優(yōu)選2質(zhì)量％～15質(zhì)量％。
對(duì)于活性成分的形狀沒有特別限定，優(yōu)選微晶或微粒狀態(tài)，其平均粒徑例如為1～100μm，優(yōu)選5～80μm，較優(yōu)選10～60μm，特別優(yōu)選30～50μm。
本發(fā)明的片劑含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，根據(jù)需要還可以含有制劑添加劑。作為制劑添加劑，可以舉出潤(rùn)滑劑、糖類、甜味劑、酸味劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、香料、賦形劑、助流劑、崩解劑等，優(yōu)選潤(rùn)滑劑、糖類、甜味劑、粘合劑、賦形劑、助流劑、崩解劑等，較優(yōu)選潤(rùn)滑劑、糖類、助流劑等。本發(fā)明的片劑可以含有一種制劑添加劑成分，也可以含有任意組合的多種成分。
作為潤(rùn)滑劑，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣等硬脂酸金屬鹽、蔗糖脂肪酸酯或甘油脂肪酸酯、固體油脂等。
片劑中潤(rùn)滑劑所占的比例優(yōu)選0～20質(zhì)量％，較優(yōu)選0.01～10質(zhì)量％，特別優(yōu)選0.05～5質(zhì)量％。
另外，潤(rùn)滑劑可以只存在于片劑的表面，也可以分散于片劑內(nèi)部，但優(yōu)選潤(rùn)滑劑只存在于片劑的表面，在此種情況下，存在于片劑表面的潤(rùn)滑劑在片劑中所占比例優(yōu)選0.001～5質(zhì)量％，較優(yōu)選0.005～3質(zhì)量％，特別優(yōu)選0.01～2質(zhì)量％。
作為糖類，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出單糖類、雙糖類、糖醇、寡糖等。
作為單糖類，例如，可以舉出葡萄糖、木糖、半乳糖、果糖等。作為雙糖，例如可以舉出海藻糖、蔗糖、乳糖、帕拉金糖等。作為糖醇，例如可以列舉麥芽糖醇、赤蘚醇、山梨糖醇、木糖醇等。作為寡糖，例如可以列舉棉子糖、菊粉寡糖(菊苣寡糖)、帕拉金糖寡糖等。
對(duì)于糖類的形狀沒有特別限定，優(yōu)選微晶或微粒狀態(tài)，其平均粒徑例如為1～100μm，優(yōu)選5～80μm，較優(yōu)選10～60μm，特別優(yōu)選30～50μm。
糖類在片劑中所占的比例，優(yōu)選0～29.9質(zhì)量％，較優(yōu)選0.1～25質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選1～20質(zhì)量％，特別優(yōu)選2～15質(zhì)量％。
作為甜味劑，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出糖精鈉、甘草酸二鉀、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甜菊素、索馬甜、蔗糖素等。片劑中甜味劑所占的比例只要在制劑通常的用量范圍內(nèi)即可，沒有特別限定。
作為酸味劑，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。酸味劑在片劑中所占的比例只要在制劑通常的用量范圍內(nèi)即可，沒有特別限定。
作為粘合劑，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出明膠、支鏈淀粉等。片劑中粘合劑所占的比例只要在制劑通常的用量范圍內(nèi)即可，沒有特別限定。
作為抗氧化劑，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出生育酚、鹽酸半胱氨酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯等?？寡趸瘎┰谄瑒┲兴嫉谋壤灰谥苿┩ǔ５挠昧糠秶鷥?nèi)即可，沒有特別限定。
作為著色劑，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出食用黃色5號(hào)、食用紅色2號(hào)、食用藍(lán)色2號(hào)等。著色劑在片劑中所占的比例只要在制劑通常的用量范圍內(nèi)即可，沒有特別限定。
作為香料，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出檸檬香料、檸檬霜香料、葡萄香料、蘋果香料、桔子香料等。香料在片劑中所占的比例只要在制劑通常的用量范圍內(nèi)即可，沒有特別限定。
作為賦形劑，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等。賦形劑在片劑中所占的比例優(yōu)選0～25質(zhì)量％，較優(yōu)選0.01～20質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.1～15質(zhì)量％，特別優(yōu)選1～10質(zhì)量％。
作為助流劑，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出磷酸鈣、磷酸氫鈣、微粉二氧化硅等。助流劑在片劑中所占的比例優(yōu)選0～20質(zhì)量％，較優(yōu)選0.01～10質(zhì)量％，特別優(yōu)選0.05～5質(zhì)量％。
作為崩解劑，只要能用于食品等即可，沒有特別限定，例如，可以舉出玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分α-化淀粉等。崩解劑在片劑中所占的比例優(yōu)選0～25質(zhì)量％，較優(yōu)選0.01～20質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.1～15質(zhì)量％，特別優(yōu)選1～10質(zhì)量％。
本發(fā)明的片劑優(yōu)選具有不使片劑產(chǎn)生例如碎片、崩解等的強(qiáng)度。片劑的硬度通常是利用片劑硬度計(jì)測(cè)定的片劑直徑方向的斷裂強(qiáng)度，其值優(yōu)選15～300N，較優(yōu)選25～200N，特別優(yōu)選40～100N。片劑的硬度可以利用市售的片劑斷裂強(qiáng)度測(cè)定儀、例如富山產(chǎn)業(yè)制TH-203CP型等進(jìn)行測(cè)定。
本發(fā)明的片劑優(yōu)選在口腔內(nèi)不經(jīng)咀嚼而通過(guò)唾液快速崩解的口腔速崩性的口腔內(nèi)速崩片，口腔內(nèi)的崩解時(shí)間優(yōu)選在60秒以內(nèi)，較優(yōu)選在40秒以內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選在30秒以內(nèi)，特別優(yōu)選在20秒以內(nèi)。
口腔內(nèi)崩解時(shí)間可以按照下面的方法求得多個(gè)健康成人、例如5人，不咀嚼片劑，而將其在舌下含服，測(cè)定至片劑崩解的時(shí)間(至口腔內(nèi)無(wú)異物感的時(shí)間或至不用水也不經(jīng)咀嚼就能吞咽的時(shí)間)，測(cè)定多次，例如5次，將其平均值作為口腔內(nèi)崩解時(shí)間。
根據(jù)服用者的喜好，可以將本發(fā)明的片劑用水和/或咀嚼后服用，也可以用潤(rùn)濕口腔程度的少量水或不使用水服用。
作為本發(fā)明的片劑的形狀，沒有特別限定，例如可以舉出圓形片劑、三角形片劑、橢圓形片劑等。對(duì)于本發(fā)明的片劑的大小沒有特別限定，例如優(yōu)選質(zhì)量為0.1～2g、直徑為0.3～2.0cm。
本發(fā)明的片劑可以利用下面的制備方法等制備，該方法包括以下工序?qū)⑸鲜鲈撈瑒┑娜繕?gòu)成成分以粉末狀混合，或?qū)⒃摌?gòu)成成分的一部分進(jìn)行造粒后，與剩余的構(gòu)成成分進(jìn)行混合，或?qū)⑷繕?gòu)成成分進(jìn)行造粒的工序；接下來(lái)對(duì)得到的混合物或造粒物進(jìn)行壓縮成型得到片劑的工序。更具體而言可以利用下面的方法制備，混合活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，根據(jù)需要還可以混合從潤(rùn)滑劑、糖類、甜味劑、酸味劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、香料、賦形劑、助流劑以及崩解劑組成的組中選擇的一種或任意組合的多種成分，利用直接壓片法對(duì)得到的混合物進(jìn)行壓縮成型的制備方法；將該片劑的各構(gòu)成成分的一部分進(jìn)行造粒后，與剩余的構(gòu)成成分進(jìn)行混合，或?qū)⑷繕?gòu)成成分進(jìn)行造粒，接下來(lái)對(duì)得到的混合物或造粒物進(jìn)行壓縮成型得到片劑的制備方法(利用間接壓片法壓縮成型的制備方法)。對(duì)于用于壓縮成型的機(jī)器沒有特別限定，例如，可以使用旋轉(zhuǎn)壓縮成型機(jī)、油壓壓縮機(jī)等壓縮機(jī)。上述利用直接壓片法壓縮成型的制備方法只簡(jiǎn)單地混合片劑的各構(gòu)成成分進(jìn)行壓縮成型，是非常簡(jiǎn)單的方法，故優(yōu)選，而且制備工序中不必向構(gòu)成成分中添加水分等，從片劑的構(gòu)成成分穩(wěn)定性等方面考慮也是優(yōu)選的。
本發(fā)明的片劑也可以在上述各混合物或造粒物中混合潤(rùn)滑劑進(jìn)行制備，也可以使用所謂的外部潤(rùn)滑壓片方法制備，所述外部潤(rùn)滑壓片方法是預(yù)先在壓縮成型機(jī)的杵和/或臼上涂布極微量的潤(rùn)滑劑，利用具有涂布了潤(rùn)滑劑的杵和/或臼的壓縮成型機(jī)，壓縮成型不含有潤(rùn)滑劑的混合物或造粒物，該方法使用的潤(rùn)滑劑是極微量的，從服用該片劑后的崩解性或該片劑的構(gòu)成成分的穩(wěn)定性方面考慮是優(yōu)選的。具體而言，可以通過(guò)混合活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，根據(jù)需要還可以混合從糖類、甜味劑、酸味劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、香料、賦形劑、助流劑以及崩解劑組成的組中選擇的一種或任意組合的多種成分，得到?jīng)]有混合潤(rùn)滑劑的混合物，接下來(lái)，利用具有涂布了潤(rùn)滑劑的杵和/或臼的壓縮機(jī)，例如旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)、油壓壓縮機(jī)等，進(jìn)行直接壓片，得到本發(fā)明的片劑。作為在杵和/或臼上涂布潤(rùn)滑劑的方法，只要是能使?jié)櫥瑒┨幱诒煌坎荚阼坪?或臼上的狀態(tài)的方法即可，沒有特別限定，例如可以舉出利用壓縮空氣等噴射潤(rùn)滑劑粉末或含有潤(rùn)滑劑的液體的方法、利用刷子或毛刷等涂布潤(rùn)滑劑粉末或潤(rùn)滑劑的方法、將杵和/或臼浸在潤(rùn)滑劑粉末或含有潤(rùn)滑劑的液體中的方法、壓片潤(rùn)滑劑粉末的方法等。
作為將本發(fā)明的片劑的各構(gòu)成成分的一部分或全部進(jìn)行造粒(例如，利用上述的間接壓片法進(jìn)行壓縮成型的制備方法等)的造粒法，例如可以舉出利用純水、乙醇等的濕式造粒法、干式造粒法等。用于造粒的機(jī)器沒有特別限定，例如可以使用流動(dòng)層造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)攪拌造粒機(jī)、擠出造粒機(jī)等。
壓片時(shí)的壓片壓力沒有特別限定，根據(jù)所希望的片劑的硬度和崩解時(shí)間適當(dāng)設(shè)定，優(yōu)選設(shè)定為能夠?qū)崿F(xiàn)以下效果的壓力，即，片劑的硬度為15～300N，較優(yōu)選25～200N，特別優(yōu)選40～100N，在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間優(yōu)選在60秒以內(nèi)、較優(yōu)選在40秒以內(nèi)、進(jìn)一步優(yōu)選在30秒以內(nèi)，特別優(yōu)選在20秒以內(nèi)。
另外，在含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的片劑中，片劑全部構(gòu)成成分的65質(zhì)量％或65質(zhì)量％以上是環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，由此能提高含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的片劑的崩解性，優(yōu)選提高在口腔內(nèi)的崩解性，本發(fā)明可以如下實(shí)施，例如，在關(guān)于本發(fā)明的片劑和片劑的制備方法的上述說(shuō)明中，通過(guò)使環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物在片劑中所占的比例大于或等于65質(zhì)量％，提高含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的片劑的崩解性，優(yōu)選提高在口腔內(nèi)的崩解性。


圖1表示片劑中的β-環(huán)糊精含量(質(zhì)量％)與片劑的口腔內(nèi)崩解時(shí)間(秒)的關(guān)系。
具體實(shí)施例方式
以下列舉具體的實(shí)施例。
實(shí)施例1按照表1中的配比，在聚乙烯袋中將平均粒徑為49μm、松密度為0.46g/mL、振實(shí)密度為0.72g/mL的β-環(huán)糊精(Celdex B-100、日本食品加工制)和麥芽糖(Sanmalt S、林原制)充分混合后，將潤(rùn)滑劑蔗糖脂肪酸酯(DK ESTER F20W、第一工業(yè)制藥制)涂布在杵和臼上，利用單沖壓片機(jī)(豎式成型機(jī)6B-2M、菊水制作所制)進(jìn)行壓片，得到直徑為15mm、質(zhì)量為750mg的片劑。調(diào)整壓片壓力使得到的片劑硬度為49N。
另外，片劑硬度利用KHT-20N硬度測(cè)定器(藤原制作所制)進(jìn)行測(cè)定。
表1

片劑中的β-環(huán)糊精含量(質(zhì)量％)和片劑的口腔內(nèi)崩解時(shí)間(秒)的關(guān)系如圖1所示。如圖1所示可知，實(shí)施例1得到的各片劑的口腔內(nèi)崩解時(shí)間在β-環(huán)糊精與麥芽糖的配比小于或等于60∶40時(shí)，隨著β-環(huán)糊精含量的增加，成直線狀地略微下降，而從70∶30開始隨著β-環(huán)糊精含量的增加，成直線狀地顯著下降。即，含有環(huán)糊精的片劑在環(huán)糊精的含量大于或等于65％時(shí)具有口腔內(nèi)快速崩解性。
實(shí)施例2按照表2所示的組成A的組成配比、混合后，除了調(diào)整壓片壓力使片劑硬度為29.4N以外，利用與實(shí)施例1相同的方法制備含有71.33質(zhì)量％的β-環(huán)糊精的維生素C片劑A。另外，使用的成分如下β-環(huán)糊精(Celdex B-100、日本食品加工制)、乳糖(SUPER-TAB、旭化成制)、維生素C(ROCHEVITAMIN JAPAN制)、磷酸氫鈣(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)制)、桔子香料(長(zhǎng)谷川香料制)、蔗糖素(San-Ei Gen F.F.I.制)、蔗糖酯(DK ESTER F20W、第一工業(yè)制藥制)。
表2

比較例1按照表2所示的組成B的組成配比、混合后，除了調(diào)整壓片壓力使片劑硬度為29.4N以外，利用與實(shí)施例1相同的方法制備含有71.33質(zhì)量％的部分α-化淀粉的維生素C片劑B。另外，使用的成分如下部分α-化淀粉(PCSFC-30、旭化成制)、乳糖(SUPER-TAB、旭化成制)、維生素C(ROCHEVITAMIN JAPAN制)、磷酸氫鈣(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)制)、桔子香料(長(zhǎng)谷川香料制)、蔗糖素(San-Ei Gen F.F.I.制)、蔗糖酯(DK ESTER F20W、第一工業(yè)制藥制)。
實(shí)施例3測(cè)定實(shí)施例2制備的片劑A和比較例1制備的片劑B的口腔內(nèi)崩解時(shí)間(感覺崩解至口腔內(nèi)無(wú)異物感的時(shí)間或至不用水也不咀嚼就能吞咽的時(shí)間)。測(cè)定是通過(guò)7名健康者進(jìn)行的。
表3

如表3所示，與比較例1得到的片劑B比較，實(shí)施例2得到的片劑A顯示出口腔內(nèi)速崩解性。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明能提供口腔內(nèi)快速崩解的片劑及其制備方法等。
權(quán)利要求
1.一種片劑，是含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的片劑，其特征在于，該片劑中的70質(zhì)量％或70質(zhì)量％以上的成分是環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的片劑，其中進(jìn)一步含有潤(rùn)滑劑。
3.如權(quán)利要求2所述的片劑，其特征在于，所述潤(rùn)滑劑只存在于片劑的表面。
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于，是利用涂布有潤(rùn)滑劑的杵和/或臼壓片而制成的。
5.如權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的片劑，其中進(jìn)一步含有糖類。
6.如權(quán)利要求5所述的片劑，其中，糖類是從單糖類、雙糖類、糖醇以及寡糖組成的組中選擇的一種成分或任意組合的多種成分。
7.如權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的片劑，其中進(jìn)一步含有從甜味劑、酸味劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、香料、賦形劑、助流劑和崩解劑組成的組中選擇的一種成分或任意組合的多種成分。
8.如權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的片劑，其中，活性成分是從維生素、類胡羅卜素、礦物質(zhì)、氨基酸、氨基酸衍生物、藥物活性成分、植物提取物以及健康食品原料組成的組中選擇的一種成分或任意組合的多種成分。
9.如權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的片劑，其中所述環(huán)糊精是α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精。
10.如權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的片劑，所述片劑是口腔內(nèi)速崩片。
11.如權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)所述的片劑，所述片劑在口腔內(nèi)在40秒內(nèi)崩解。
12.如權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)所述的片劑，所述片劑硬度為25～200N。
13.一種含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的片劑的制備方法，該方法包括以下步驟將片劑的構(gòu)成成分進(jìn)行混合的步驟，所述片劑含有作為構(gòu)成成分的活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，并且全部構(gòu)成成分的70質(zhì)量％或70質(zhì)量％以上是環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物；然后將上述得到的混合物進(jìn)行壓片的步驟。
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，所述片劑中進(jìn)一步含有潤(rùn)滑劑。
15.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，其中所述混合物是不含有潤(rùn)滑劑的混合物，而且還包括使?jié)櫥瑒┲淮嬖谟谄瑒┍砻娴牟襟E。
16.如權(quán)利要求13～15任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中，壓片是利用涂布有潤(rùn)滑劑的杵和/或臼進(jìn)行的。
17.如權(quán)利要求13～16任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中所述混合物中進(jìn)一步含有糖類。
18.如權(quán)利要求17所述的片劑的制備方法，其中所述糖類是從單糖類、雙糖類、糖醇以及寡糖組成的組中選擇的一種成分或任意組合的多種成分。
19.如權(quán)利要求13～18任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中所述混合物中進(jìn)一步含有從甜味劑、酸味劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、香料、賦形劑、助流劑和崩解劑組成的組中選擇的一種成分或任意組合的多種成分。
20.如權(quán)利要求13～19任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中所述活性成分是從維生素、類胡羅卜素、礦物質(zhì)、氨基酸、氨基酸衍生物、藥物活性成分、植物提取物以及健康食品原料組成的組中選擇的一種成分或任意組合的多種成分。
21.如權(quán)利要求13～20任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其中所述環(huán)糊精是α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精。
22.如權(quán)利要求13～21任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，所述片劑是口腔內(nèi)速崩片。
23.如權(quán)利要求13～22任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，所述片劑在口腔內(nèi)在40秒內(nèi)崩解。
24.如權(quán)利要求13～23任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，所述片劑硬度為25～200N。
25.加速片劑崩解的方法，其特征在于，所述片劑含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，片劑的全部構(gòu)成成分的65質(zhì)量％或65質(zhì)量％以上為環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
26.如權(quán)利要求25所述的加速片劑崩解的方法，所述片劑的構(gòu)成成分中進(jìn)一步含有潤(rùn)滑劑。
27.如權(quán)利要求26所述的加速片劑崩解的方法，其中所述潤(rùn)滑劑只存在于片劑的表面。
28.如權(quán)利要求25～27任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其特征在于，利用涂布有潤(rùn)滑劑的杵和/或臼進(jìn)行壓片而制備。
29.如權(quán)利要求25～28任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其特征在于，片劑的構(gòu)成成分中進(jìn)一步包括糖類。
30.如權(quán)利要求29所述的加速片劑崩解的方法，其中所述糖類是從單糖類、雙糖類、糖醇以及寡糖組成的組中選擇的一種成分或任意組合的多種成分。
31.如權(quán)利要求25～30任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其特征在于，所述片劑是含有從甜味劑、酸味劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、香料、賦形劑、助流劑和崩解劑組成的組中選擇的一種成分或任意組合的多種成分作為構(gòu)成成分的片劑。
32.如權(quán)利要求25～31任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其中所述活性成分是從維生素、類胡羅卜素、礦物質(zhì)、氨基酸、氨基酸衍生物、藥物活性成分、植物提取物以及健康食品原料組成的組中選擇的一種成分或任意組合的多種成分。
33.如權(quán)利要求25～32任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，其中所述環(huán)糊精是α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精。
34.如權(quán)利要求25～33任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，所述片劑是口腔內(nèi)速崩片。
35.如權(quán)利要求25～34任一項(xiàng)所述的加速片劑崩解的方法，所述片劑具有25～200N的片劑硬度。
全文摘要
本發(fā)明目的在于提供含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物、且能在口腔內(nèi)快速崩解的片劑及其制備方法，該片劑中的70質(zhì)量％或70質(zhì)量％以上的成分是環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，該方法包括混合片劑的構(gòu)成成分的工序及對(duì)得到的混合物進(jìn)行壓片的工序。所述片劑含有活性成分和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物作為構(gòu)成成分，全部構(gòu)成成分的70質(zhì)量％或70質(zhì)量％以上是環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
文檔編號(hào)A61K31/198GK1816355SQ200480019228
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月10日
發(fā)明者原孝博, 木村正男, 酒井康 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社