專利名稱：口服用的含甲狀旁腺激素(pth)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含甲狀旁腺激素(PTH)的藥物組合物，所述甲狀旁腺激素(PTH)任選地與合適的含鈣和/或含維生素D的化合物組合，用于預(yù)防和/或治療其中顯示骨吸收抑制劑的病癥，包括患有例如骨質(zhì)疏松或處于例如骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的患者。
此外，本發(fā)明涉及新型藥物組合物，其特別適于向胃腸道的特定部位如小腸或結(jié)腸遞送諸如PTH的蛋白質(zhì)/肽。將所述藥物組合物設(shè)計(jì)成通過(guò)兩種原理的組合延遲活性物質(zhì)的釋放，即用pH控制機(jī)理和/或時(shí)間控制機(jī)理的組合延遲活性物質(zhì)的釋放。此外，在釋放延遲后，所述藥物組合物被設(shè)計(jì)成相對(duì)快速地釋放活性物質(zhì)，以保證活性物質(zhì)等待通過(guò)小腸和/或結(jié)腸的GI粘膜被吸收。
背景技術(shù)：
在過(guò)去幾十年中，越來(lái)越多的肽和蛋白質(zhì)被用作治療劑。不幸地是，由于這些大分子通常需通過(guò)注射給藥，因而并未認(rèn)識(shí)到其全部潛力。在動(dòng)物和人體中，用PTH、PTH相關(guān)肽或類似物進(jìn)行的研究已經(jīng)證明其在增加骨生成和骨吸收中的用途，這引起了將其用于治療骨質(zhì)疏松和相關(guān)骨病癥的興趣。事實(shí)上，重組甲狀旁腺激素(1-34)特立帕肽已經(jīng)被食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于腸胃外治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松和患有特發(fā)性或性腺功能減退性骨質(zhì)疏松的男性，他們處于高度的骨折風(fēng)險(xiǎn)中。
但是，口服施用和遞送諸如PTH的肽及其衍生物和類似物對(duì)口服遞送提出了巨大的挑戰(zhàn)，僅僅因?yàn)槲改c道具有從膳食中消化蛋白質(zhì)和肽的功能，即胃腸道中的主要條件能降解蛋白質(zhì)和肽，因此阻止蛋白質(zhì)和肽作為完整的蛋白質(zhì)和肽被吸收。
WO 02/098453(Novartis-Erfingungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H.)涉及口服施用甲狀旁腺激素(PTH)和鮭降鈣素的方法。5-CNAS被用作吸收促進(jìn)劑。所用組合物是僅含受試物質(zhì)的膠囊形式，即沒(méi)有使用可藥用的賦形劑。
WO 03/015822(Novartis AG)涉及5-CNAC作為人甲狀旁腺激素片段(hPTH)的口服遞送劑。根據(jù)描述，5-CNAC在口服施用后能增強(qiáng)PTH的吸收。所施用的組合物是膠囊形式，僅由hPTH組成，或僅由hPTH和5-CNAC的組合組成，即沒(méi)有使用可藥用的賦形劑。
但是，這些組合物不適合大規(guī)模生產(chǎn)，因此需要開(kāi)發(fā)如下藥物組合物其易于大批量生產(chǎn)，并適于口服施用諸如PHT的肽與其它治療和/或預(yù)防活性劑的任選組合。為此目的的合適組合的例子為PTH和鈣鹽的組合。近期研究已經(jīng)顯示，平衡劑量的PTH和分別伴隨攝取(adjunct intake)的鈣和/或維生素D對(duì)減少骨降解過(guò)程有積極效果，所述骨降解過(guò)程包括骨質(zhì)疏松。
在過(guò)去幾十年中，已經(jīng)出現(xiàn)將一些活性物質(zhì)用于結(jié)腸吸收。因此，已有研究和開(kāi)發(fā)致力于開(kāi)發(fā)出將活性物質(zhì)定位到結(jié)腸的合適遞藥系統(tǒng)。為此已提出了許多劑型，例如由Fujisawa提供的所謂時(shí)間控制爆釋系統(tǒng)(TES)(參見(jiàn)例如EP-B-0210 540)。Kinget等人在J.Drug Targeting1998，6，129-149、Leopold在PSTI 1999，2，197-204和Bussemer等人在Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems 2001，18，433-455中對(duì)結(jié)腸特異性遞藥劑型進(jìn)行了回顧。
但是，用于結(jié)腸遞送的已知遞藥系統(tǒng)導(dǎo)致在一定滯后時(shí)間后相對(duì)緩慢地釋放活性物質(zhì)。因此，當(dāng)希望活性物質(zhì)在結(jié)腸中具有相對(duì)快速的釋放時(shí)，這些體系不是特別合適。對(duì)于活性物質(zhì)僅在結(jié)腸的升部被吸收、或?qū)Φ鞍姿饣钚悦舾?、或不易溶解，因此在吸收前需要大量的?流體來(lái)溶解的情況，則在結(jié)腸中相對(duì)快速地釋放活性物質(zhì)是特別有利的。另一種情況是當(dāng)活性物質(zhì)的效果限制在一定的時(shí)間段時(shí)，或當(dāng)從結(jié)腸的吸收弱于從小腸的吸收時(shí)。
此外，一些活性物質(zhì)的吸收發(fā)生在小腸的特定部位，即它們的吸收窗非常窄。對(duì)這些物質(zhì)開(kāi)發(fā)如下遞藥系統(tǒng)也是有利的在預(yù)定的時(shí)間發(fā)生活性物質(zhì)從該體系的快速釋放，所述預(yù)定時(shí)間與到達(dá)能吸收活性物質(zhì)的胃腸道特定部位所需的時(shí)間相對(duì)應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及口服用的包括PTH的藥物組合物，其中當(dāng)按藥典標(biāo)準(zhǔn)的溶出度試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，PTH的體外釋放延遲至少2小時(shí)，一旦開(kāi)始釋放，在最多2小時(shí)內(nèi)，組合物所含的總PTH釋放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。
這種組合物適用于治療許多骨相關(guān)疾病。尤其是將其與含鈣化合物一起以如下方式施用，使得來(lái)自鈣的效果迅速，而來(lái)自PTH的效果則延遲，據(jù)信這提供了合適的治療方案。因此，在特定方面，本發(fā)明涉及使用甲狀旁腺激素(PTH)和含鈣化合物的組合來(lái)制備藥物，用于治療或預(yù)防骨相關(guān)疾病，其中i)施用有效量的含鈣化合物以降低內(nèi)源性PTH的血漿水平；ii)一旦內(nèi)源性PTH水平降低，就施用有效量的PTH以獲得PTH的峰濃度。
下面描述用于本發(fā)明組合物的最重要的治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)。這些活性物質(zhì)是甲狀旁腺激素(PTH)、含鈣和/或含維生素D的化合物。特別合適的是預(yù)期基本上同時(shí)施用的包括PTH和含鈣化合物的組合，將其設(shè)計(jì)成在胃中釋放鈣(以獲得相對(duì)快速的起效，即降低內(nèi)源性PTH的血漿水平)，然后在小腸或結(jié)腸中延遲釋放PTH(以使PTH能夠吸收，延遲作用的快速發(fā)生，直到含鈣化合物產(chǎn)生其對(duì)內(nèi)源性PTH血漿水平的降低效果)。通過(guò)這種方式實(shí)現(xiàn)最有益的治療。
甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素(PTH)是由84個(gè)氨基酸組成的多肽，由甲狀旁腺合成和分泌。作為成骨劑/合成代謝劑，PTH可以單獨(dú)使用，或與其它現(xiàn)有的骨質(zhì)疏松藥物組合使用，主要用于預(yù)防骨的進(jìn)一步損失。
本發(fā)明組合物包括PTH、其片段、類似物或衍生物(在本文中，除非另有說(shuō)明，所使用的均為廣義上的術(shù)語(yǔ)PTH，即它包括片段、類似物、衍生物、修飾物如其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸被其它氨基酸取代，或其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸被修飾或去除的PTH(全長(zhǎng)，1-84)或其片段)。如下所示，除了PTH，本發(fā)明組合物還可以包含其它活性物質(zhì)，例如鈣或者含鈣和/或含維生素D的化合物、維生素D如維生素D3、適用于治療骨降解過(guò)程的其它活性物質(zhì)，或者其組合。在本文中給出用于本發(fā)明組合物的活性物質(zhì)的合適選擇。在優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物包括PTH，或包括PTH與含鈣和/或含維生素D的化合物。
氟化物、前列腺素E2(PGE2)和甲狀旁腺激素(PTH)是顯示能刺激人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物骨質(zhì)量增加的化合物。盡管氟化物能導(dǎo)致骨折率增加，PGE2可能具有有害的副反應(yīng)，但似乎PTH的作用對(duì)骨具有相對(duì)特異性。PTH或其氨基末端(1-34)片段能增加骨質(zhì)疏松的人、正常大鼠和犬的骨質(zhì)量。對(duì)處于骨損失階段及已確定骨質(zhì)缺乏癥的、去除雌激素的大鼠，PTH均能改善其骨損失(Morlet等人，Curr Pharm Des 2001；7671-87)。
通過(guò)作用于腎、腸和骨，PTH是鈣穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑。在腎中，PTH作用于腎單位遠(yuǎn)端小管部分內(nèi)的細(xì)胞，從而增強(qiáng)鈣在皮質(zhì)位置的重吸收，阻斷鈉、磷酸鹽和碳酸氫鹽在近端小管內(nèi)的重吸收。該激素還通過(guò)增強(qiáng)1-羥化酶的活性刺激近端小管細(xì)胞產(chǎn)生1，25-二羥基維生素D3。正是該強(qiáng)效維生素D代謝物后來(lái)在腸粘膜中促進(jìn)從進(jìn)食中攝取鈣。
不同組織和器官對(duì)PTH的直接響應(yīng)由細(xì)胞表面膜受體調(diào)節(jié)，該細(xì)胞表面膜受體與環(huán)化腺苷酸(cAMP)的胞內(nèi)產(chǎn)生、骨和腎中的二酰甘油樣細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞相關(guān)。這些受體對(duì)全長(zhǎng)PTH(1-84)或其氨基末端片段、PTH(如PTH1-34等)有響應(yīng)，但對(duì)中間區(qū)域或羧基末端片段沒(méi)有響應(yīng)。但是，有時(shí)候N-末端片段的活性不同于天然激素，而PTH的C-末端區(qū)域通過(guò)作用于和典型PTH-1受體不同的受體，產(chǎn)生許多不同的生物學(xué)活性。尤其是，PTH的C-末端區(qū)域通過(guò)促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡，在對(duì)抗特立帕肽在這些細(xì)胞中的抗凋亡效果時(shí)起重要作用，從而維持常規(guī)的骨細(xì)胞轉(zhuǎn)換(Fox J.Curr Opin Pharmacol.2002 Jun；2(3)338-44)。據(jù)信，對(duì)施用PTH(1-84)的生物學(xué)響應(yīng)與更詳細(xì)研究的氨基末端PTH(1-34)或(1-38)中觀察到的響應(yīng)相似。
在骨中，激素的作用機(jī)理更加復(fù)雜。對(duì)內(nèi)源性PTH分泌的急性響應(yīng)是凈釋出鈣，在以藥理學(xué)水平向激素持續(xù)分泌PTH時(shí)，也是如此。但是，當(dāng)以超生理水平、以脈沖或間歇(例如每日)形式施用PTH或其任何N-末端(例如PTH1-34)片段時(shí)，其長(zhǎng)期效果是上調(diào)骨生成，這導(dǎo)致新礦化骨組織的凈積累。
PTH能誘導(dǎo)骨吸收和骨生成，從而增加骨轉(zhuǎn)換。通常，PTH在骨上發(fā)揮作用，從而將鈣釋放到胞外液作為骨重建過(guò)程，并維持血清鈣濃度，但確切機(jī)理沒(méi)有被完全理解。在一些情況下，PTH可以在骨上發(fā)揮作用，刺激成骨細(xì)胞增殖和成骨細(xì)胞的功能。施用外源性PTH對(duì)骨轉(zhuǎn)換的凈效果取決于PTH的遞送模式；因此，連續(xù)輸注能減少骨體積，而每日單獨(dú)注射會(huì)導(dǎo)致凈增加。
在常規(guī)情況下，70-95％的循環(huán)PTH以非活性C-末端片段形式存在。完整PTH(1-84)僅占5-30％的分子循環(huán)形式。生物學(xué)活性的N-末端片段迅速原位降解，幾乎沒(méi)有它曾以可察覺(jué)量存在于循環(huán)中的證據(jù)。內(nèi)源性人PTH主要在肝(60-70％)和腎(20-30％)中迅速代謝。
在過(guò)去幾十年中，已經(jīng)研究將甲狀旁腺激素(PTH)、尤其是完整人PTH(hPTH(1-84))及其各種片段hPTH(1-31)、(1-34)、(1-36)、(1-38)和其修飾物用于治療骨質(zhì)疏松。在本文中，PTH包括但不限于PTH、PTH類似物、PTH衍生物和具有PTH活性或相關(guān)活性的物質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，人甲狀旁腺激素片段(其中C-末端氨基酸為35至38氨基酸，優(yōu)選37或38氨基酸，至少第一個(gè)N-末端氨基酸被除去)、其類似物及衍生物能刺激成骨細(xì)胞的活性，使骨生成最大化，而沒(méi)有不合意水平的骨吸收、抗體形成、或轉(zhuǎn)速減敏。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)命名法，可以用式(m-n)PTH代表人甲狀旁腺激素片段(3-38PTH)-(28-38PTH)、(3-37PTH)-(28-37PTH)、(2-35PTH)-(2-38PTH)，以及上述化合物的C-末端酰胺衍生物，其中PTH為人甲狀旁腺激素(hPTH)或其可藥用的鹽或可水解的酯。
迄今為止，在試驗(yàn)用于治療骨質(zhì)疏松的各種合成代謝劑中，已經(jīng)證明間歇注射PTH最為有效(Seeman E.等人，Trends Endocrinol Metab2001；12(7)281-3)。但是，其它給藥途徑也是有效的。
雖然長(zhǎng)期持續(xù)過(guò)量的PTH會(huì)顯著增加骨吸收，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和全身性纖維性骨炎的典型例子中所見(jiàn)，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)間歇施用PTH能刺激動(dòng)物體內(nèi)的骨生成，這為使用PTH作為骨質(zhì)疏松的治療劑提供了基礎(chǔ)。施用PTH除了顯著增加骨小梁密度并維持皮質(zhì)骨密度外，還能增加骨強(qiáng)度并減少骨折率，例如以40μg/每天施用(1-34PTH)(Neer等人，N Engl J Med 2001，10；344(19)1434-41)。將PTH和抗吸收劑如雌激素、降鈣素、維生素D和二磷酸鹽組合施用，能增加PTH的效果，例如以50μg/每天、75μg/每天或100μg/每天施用(1-84PTH)一年，然后以每天10mg施用阿侖膦酸鹽一年(Rittmaster RS等人，J Clin Endo Met 2000，852129-2134)。
通常相信，所有患者應(yīng)該經(jīng)常補(bǔ)充鈣和/或維生素D，例如1000-1500mg鈣和至少400-800IU維生素D。
因?yàn)镻TH的骨合成代謝作用，因此預(yù)期其對(duì)骨重建被抑制的老年患者的骨質(zhì)疏松有效，這些患者不能順利地響應(yīng)抗吸收劑(Fujita T，BioDrugs 2001；15(11)721-8)。
總結(jié)起來(lái)似乎是，為了實(shí)現(xiàn)PTH的治療效果，最重要的似乎是PTH的血漿濃度波動(dòng)或達(dá)到峰濃度。此外，似乎重要的是高峰PTH血漿濃度迅速減少到適當(dāng)?shù)牡退?。這對(duì)于避免或減少PTH血漿水平持續(xù)增加所致的有害反應(yīng)很重要，所述有害反應(yīng)即骨質(zhì)中鈣的釋放導(dǎo)致BMD(骨礦物密度)降低，這反過(guò)來(lái)增加了骨折和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。換句話說(shuō)，用PTH治療需要正確考慮PTH的積極效果和消極效果。通過(guò)施用含鈣和/或含維生素D的化合物能有利地補(bǔ)充這種治療，含鈣和/或含維生素D的化合物能有利地降低每天施用PTH對(duì)血漿PTH的影響，從而對(duì)抗內(nèi)源性PTH從骨質(zhì)中損耗鈣的消極效果。
為此，本發(fā)明人開(kāi)發(fā)出了包括PTH的藥物組合物，其中，PTH在口服施用一定時(shí)間段后釋放，此外，為了獲得足夠的治療響應(yīng)，PTH在很窄的時(shí)間段內(nèi)釋放。將PTH釋放的滯后時(shí)間設(shè)定成使PTH避免在胃內(nèi)有任何(或任何顯著)的釋放。
在胃中，蛋白質(zhì)/肽在胃的強(qiáng)酸性環(huán)境下通常會(huì)非常不穩(wěn)定。強(qiáng)酸性條件會(huì)使蛋白質(zhì)分子水解、聚集、和/或變性，這通常會(huì)導(dǎo)致?lián)p失生物學(xué)活性。
如果口服施用的蛋白質(zhì)/肽到達(dá)小腸，它通常會(huì)被蛋白水解酶消化，在GI道區(qū)域，分泌的(胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、羧肽酶A和B)和膜結(jié)合的(內(nèi)肽酶、氨肽酶和羧肽酶)蛋白水解酶兩者都很豐富。如果蛋白質(zhì)/肽沒(méi)有被酶消化掉，則下一個(gè)障礙是通過(guò)小腸上皮細(xì)胞被吸收。“典型的”球狀蛋白質(zhì)分子具有親水的外表面和疏水的芯。加上具有大分子量，因而蛋白質(zhì)/肽不被設(shè)計(jì)用于跨細(xì)胞遞送，但是可能通過(guò)細(xì)胞旁途徑遞送。但是，分子尺寸是該途徑的主要限制。
但是，如果口服施用的蛋白質(zhì)/肽到達(dá)結(jié)腸，則預(yù)期它能較少地暴露于蛋白水解酶，因?yàn)樵诮Y(jié)腸中這些酶不那么豐富。通過(guò)上皮細(xì)胞吸收遵循與上述(小腸)相同的原理。結(jié)腸內(nèi)容物(食糜)的粘度高于胃腸道其它部分的粘度，因此大蛋白質(zhì)分子向上皮膜的遷移和擴(kuò)散可能被減慢。
本發(fā)明主要致力于避免PTH在胃中的任何(或基本上任何)釋放。通過(guò)使用合適的劑型技術(shù)，可以克服PTH在小腸和結(jié)腸中與降解相關(guān)的問(wèn)題。但通常而言，延遲在胃腸道內(nèi)釋放，同時(shí)保證釋放開(kāi)始時(shí)非常迅速，這可能存在問(wèn)題，因?yàn)獒尫诺难舆t通常使釋放更加漫長(zhǎng)。
克服上述涉及胃腸道條件的障礙的典型方案如下，這些障礙對(duì)攝取完整的蛋白質(zhì)/肽有消極的影響A避免被酶消化A1添加酶抑制劑，它們能減緩靶蛋白的消化，從而增加吸收的機(jī)會(huì)，但是其它蛋白質(zhì)的消化也會(huì)被減緩；A2改變蛋白質(zhì)分子，或添加一些d-氨基酸或非天然氨基酸或衍生物；A3通過(guò)設(shè)計(jì)劑型(例如微粒體系)，將蛋白質(zhì)裝入膠囊或保護(hù)蛋白質(zhì)；B增加吸收B1通過(guò)脂質(zhì)側(cè)鏈(共軛)使蛋白質(zhì)疏水化，或用更疏水的氨基酸代替親水氨基酸；B2設(shè)計(jì)劑型，例如乳劑、粒子體系、粘膜-粘合劑體系。
本發(fā)明的組合物設(shè)計(jì)成基本上避免在胃中釋放PTH。下面描述了基于釋放的GI(胃腸)靶的不同類型組合物。因此，下面描述的組合物被設(shè)計(jì)在i)小腸中(上部或下部)釋放或ii)在結(jié)腸中釋放。如下面的描述所示，根據(jù)釋放的GI靶使用了不同的方案。
PTH劑量PTH(1-84)的常規(guī)治療劑量為約0.1mg/劑量，假定口服劑型的生物利用度為1-5％，則相應(yīng)的口服劑量應(yīng)該為約10-50mg。
PTH和含鈣和/或含維生素D的化合物如上所述，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中包括PTH與治療和/或預(yù)防活性的含鈣和/或含維生素D化合物的組合。因此，在本發(fā)明具體實(shí)施方案中提供了藥物組合物，其中包含PTH和另一種用于治療骨疾病的治療活性物質(zhì)。在優(yōu)選方面，該物質(zhì)為含鈣和/或含維生素D的化合物，例如鈣鹽和膽鈣化醇。在此方面，這樣的組合是對(duì)劑型的挑戰(zhàn)，因?yàn)镻TH不能在胃中釋放(因?yàn)闀?huì)在胃中降解)，而為了獲得合意的吸收和治療效果，含鈣和/或含維生素D的化合物必須處于胃內(nèi)主要的酸性環(huán)境中。但是，如本文的實(shí)施例所示，本發(fā)明人已經(jīng)設(shè)計(jì)了組合物，其能夠獲得兩種活性物質(zhì)釋放的這種差異。
含鈣和/或含維生素D的化合物本發(fā)明組合物所含的含鈣和/或含維生素D的化合物為生理相容性的含鈣和/或含維生素D的化合物，具有治療和/或預(yù)防活性。
鈣作為離子鈣和鈣絡(luò)合物兩者都對(duì)體內(nèi)的許多關(guān)鍵功能很重要(Campell AK.Clin Sci 1987；721-10)。鈣能調(diào)節(jié)細(xì)胞行為和生長(zhǎng)。鈣和肌鈣蛋白聯(lián)合，控制肌肉收縮和松弛(Ebashi S.Proc R Soc Lond 1980；207259-86)。
鈣選擇性通道是細(xì)胞膜的普遍特征，神經(jīng)組織的電活性和神經(jīng)分泌顆粒的放電是細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外鈣水平之間平衡的功能(Burgoyne RD.Biochim Biophys Acta 1984；779201-16)。激素的分泌以及關(guān)鍵酶和蛋白質(zhì)的活性取決于鈣。最后，鈣作為磷酸鈣絡(luò)合物賦予骨骼剛性和強(qiáng)度(Boskey AL.Springer，1988171-26)。因?yàn)楣前^(guò)99％的總體內(nèi)鈣，所以骨骼鈣還起主要的長(zhǎng)期鈣貯庫(kù)的作用。
尤其對(duì)患有骨質(zhì)疏松或處于骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的患者，鈣鹽如碳酸鈣被用作鈣源。此外，在抗酸藥片中，碳酸鈣被用作酸中和劑。
如上所述，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，特別是在人體內(nèi)，鈣具有許多重要的功能。此外，在許多動(dòng)物模型中，長(zhǎng)期低鈣攝取會(huì)產(chǎn)生骨質(zhì)缺乏癥。骨質(zhì)缺乏癥影響松質(zhì)骨多于影響皮質(zhì)骨，通過(guò)補(bǔ)充鈣不能完全逆轉(zhuǎn)這種影響。如果動(dòng)物正在成長(zhǎng)，則鈣攝取減少會(huì)導(dǎo)致發(fā)育障礙。在早產(chǎn)的人新生兒中，鈣攝取的越高，攝取的越多，骨骼鈣增積的增加就越大，如果增加足夠高，能等于妊娠時(shí)的鈣保留。在成長(zhǎng)過(guò)程中，長(zhǎng)期鈣缺乏會(huì)引起佝僂病。在青春期前和青春期后的健康兒童中，補(bǔ)充鈣都會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)量增加。在青少年中，鈣攝取越高，鈣保留就越多，最高的保留就發(fā)生在月經(jīng)初潮后。總結(jié)起來(lái)，這些數(shù)據(jù)顯示，在兒童和青少年中應(yīng)考慮攝取足夠的鈣，通過(guò)在飲食中補(bǔ)充鈣來(lái)優(yōu)化峰骨質(zhì)量。在成長(zhǎng)過(guò)程中，優(yōu)化鈣在骨骼中的沉積所涉及的機(jī)理是未知的。它們可能是礦化過(guò)程的先天性質(zhì)，能在鈣供應(yīng)過(guò)高時(shí)保證最優(yōu)的骨質(zhì)鈣化。在缺乏鈣的情況下，導(dǎo)致成長(zhǎng)發(fā)育障礙的因素也是未知的，但顯然包括調(diào)節(jié)骨骼尺寸的成長(zhǎng)因子。
在成人中，補(bǔ)充鈣會(huì)減少年齡相關(guān)的骨損失率(Dawson-Hughes B.Am J Clin Nut 1991；54S274-80)。對(duì)不能或不會(huì)從食物中獲得最優(yōu)鈣攝取的個(gè)體，補(bǔ)充鈣很重要。此外，在骨質(zhì)疏松等的預(yù)防和治療中，補(bǔ)充鈣也很重要。
回顧在絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的20個(gè)預(yù)期鈣試驗(yàn)，結(jié)論是補(bǔ)充鈣每年減少的骨損失為平均約1％。在老年人中，補(bǔ)充鈣還能減少骨損失并降低主要的飲食攝取，在骨中響應(yīng)更好。鈣攝取對(duì)骨骼的效果是減少骨質(zhì)疏松骨折的數(shù)量，雖然在研究過(guò)程中該效果并不穩(wěn)定(Cumming RG等人，J Bone Miner Res 1997；121321-9)。補(bǔ)充鈣減緩骨損失的機(jī)理可能是通過(guò)減少血清PTH。隨著年齡增長(zhǎng)，因?yàn)殁}攝取和吸收減少以及維生素D不足的組合效果，血清PTH和骨轉(zhuǎn)換增加。在這種情況下補(bǔ)充鈣最為有效。當(dāng)PTH已經(jīng)被抑制時(shí)，例如在固定和急性雌激素缺乏的情況下，補(bǔ)充鈣不可能如此有效。
此外，在結(jié)腸內(nèi)，鈣可能具有抗癌作用。幾個(gè)初步研究顯示，高鈣飲食或攝取補(bǔ)充鈣與結(jié)腸直腸癌減少有關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，鈣和乙酰水楊酸(ASA)以及其它非甾類消炎藥(NSAID)的組合能減少結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。
近期的研究表明，鈣能減輕經(jīng)期前綜合征(PMS)。一些研究人員相信，鈣調(diào)節(jié)的中斷是產(chǎn)生PMS綜合征的潛在因素。在一個(gè)研究中，在466名來(lái)自全美國(guó)的經(jīng)期前婦女組中，對(duì)一半婦女追蹤三個(gè)月經(jīng)周期，在整個(gè)周期中每天補(bǔ)充1200mg鈣。最終結(jié)果顯示，服用安慰劑的婦女中48％具有PMS相關(guān)的癥狀。在服用鈣片的婦女中僅30％具有PMS相關(guān)的癥狀。
鈣動(dòng)力學(xué)西方飲食的鈣含量為約1g/天。但是，飲食鈣僅存在于少數(shù)富含鈣的食物中，在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間，鈣攝取的范圍很廣泛。在人體中，主要來(lái)自十二指腸-空腸的鈣吸收是隨膳食而間歇的。作為內(nèi)源性分泌的內(nèi)臟鈣損失是被動(dòng)的，其量為約100mg/天。另一方面，通過(guò)主動(dòng)和被動(dòng)機(jī)理兩者都能吸收鈣(Miller J.Z.等人，Am Inst Nutr 1990265-74)。平均起來(lái)，在青年成人中的吸收效率為僅約30％。在人體中，鈣吸收效率的主要調(diào)節(jié)劑是血清1，25-(OH)2維生素D濃度，雖然鈣攝取減少時(shí)吸收效率增加，但從未獲得100％的效率。一旦鈣被吸收，它主要流向骨和腎。在腎中，主要在甲狀旁腺激素(PTH)濃度的調(diào)節(jié)下，每天過(guò)濾的鈣中約98％被重吸收。2％未被重吸收的鈣作為必須的鈣損失出現(xiàn)在尿中。在青年成人的骨中，約500mg/天的鈣被成骨細(xì)胞沉積在生成表面上，在重吸收表面，類似的量被成骨細(xì)胞釋放回血清(Newton-JohnH等人，Clin Orthop 1970；71229-52)?？傮w結(jié)果是骨骼維持了礦質(zhì)平衡。但是，在年長(zhǎng)成人中會(huì)發(fā)生年齡相關(guān)的骨損失，存在鈣從骨骼的普遍凈損失。在兒童中，鈣轉(zhuǎn)移率比年青成人高出二到三倍，其中生成大于重吸收，從而鈣的凈保留為約300mg/天，因而導(dǎo)致骨的增加(gainin bone)(Wastney ME等人，Am J Physiol 1996；271208-16)。
胃的酸度幫助溶解標(biāo)準(zhǔn)膳食的成分。所有的鈣鹽在酸性介質(zhì)中更易溶解。碳酸鈣和磷酸鈣是相對(duì)非水溶性的，因此臨床研究證實(shí)，來(lái)自這些鹽的鈣吸收取決于胃酸的產(chǎn)生。
鈣穩(wěn)態(tài)在人體中，血清中總鈣的常規(guī)范圍保持在8.8-10.2mg/100ml，即平均濃度在約15％內(nèi)。這些鈣中，約40％與蛋白質(zhì)結(jié)合，10％與磷酸鹽、硫酸鹽和檸檬酸鹽絡(luò)合，剩余50％作為離子鈣存在。通過(guò)鈣對(duì)甲狀旁腺分泌的PTH和對(duì)腎分泌的1，25-(OH)2維生素D的負(fù)反饋，密切地調(diào)節(jié)血清中離子鈣的濃度。在甲狀旁腺中，對(duì)血清鈣增加的響應(yīng)使PTH的分泌減少，這取決于鈣感應(yīng)受體的完整性。在腎中，PTH分泌的改變是產(chǎn)生1，25-(OH)2維生素D的主要調(diào)節(jié)劑，雖然血清鈣和血清磷酸鹽也影響其產(chǎn)生。此外，在此穩(wěn)態(tài)機(jī)理中，血清1，25-(OH)2維生素D也通過(guò)調(diào)節(jié)PTH分泌以及其自身的產(chǎn)生和代謝而起到重要的作用。
用于本發(fā)明的含鈣化合物可以是例如二甘氨酸鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸馬來(lái)酸鈣、calcium cornate、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、calcium pidolate、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。其它鈣源可以是水溶性鈣鹽或絡(luò)合物，例如藻酸鈣、鈣-EDTA等，或含鈣的有機(jī)化合物例如有機(jī)磷酸鈣。不鼓勵(lì)使用骨粉、白云石和其它未精煉的鈣源，因?yàn)檫@些來(lái)源可能包含鉛和其它毒性污染物。但是，如果將這些來(lái)源純化到合意的程度，則對(duì)其的采用是合適的。
特別受關(guān)注的是二甘氨酸鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸馬來(lái)酸鈣、calcium cornate、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、calcium pidolate、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。其它鈣源可以是水溶性鈣鹽或絡(luò)合物，例如藻酸鈣、鈣-EDTA等，或含鈣的有機(jī)化合物例如有機(jī)磷酸鈣。也可以使用不同含鈣化合物的混合物。如本文的實(shí)施例所示，碳酸鈣尤其合適用作含鈣化合物，其鈣含量很高。
在十二指腸和空腸內(nèi)，鈣是主動(dòng)吸收，在回腸內(nèi)是被動(dòng)吸收；口服給藥劑量中，僅20-33％被吸收。通常，本發(fā)明組合物所含的含鈣化合物的量相當(dāng)于約100mg至約1000mg Ca，例如約150mg至約800mgCa、約200mg至約700mg Ca、約200mg至約600mg Ca或約200mg至約500mg Ca。
通常，用于治療或預(yù)防目的的鈣劑量為每天約350mg(例如新生兒)至約1200mg(哺乳婦女)。可以調(diào)整片劑中鈣的量，從而片劑適合于每天施用1-4次，優(yōu)選每天施用一次或兩次。
維生素D功能除了對(duì)鈣和骨骼穩(wěn)態(tài)的功能外，維生素D還參與調(diào)節(jié)體內(nèi)幾個(gè)重要的系統(tǒng)。通過(guò)由主要在腎中產(chǎn)生的1，25-(OH)2維生素D和維生素D受體(VDR)形成的復(fù)合物，從而在基因組介導(dǎo)維生素D所起的作用。后者廣泛分布在許多細(xì)胞類型中。在細(xì)胞分化和免疫系統(tǒng)中，1，25-(OH)2維生素D/VDR復(fù)合物具有重要的調(diào)節(jié)功能。這些功能中的一些可能依賴于腎之外的某些組織局部產(chǎn)生1，25-(OH)2維生素D并起旁分泌作用的能力(Adams JS等人，Endocrinology 1996；1374514-7)。
代謝維生素D的主要來(lái)源是皮膚，在那里，通過(guò)紫外線對(duì)類固醇前體的作用產(chǎn)生維生素D。像鈣一樣，維生素D也存在于有限數(shù)量的食物中，但是，雖然在日光照射減少的環(huán)境下飲食來(lái)源很重要，維生素D并不是真正的維生素。在代謝之前，它是生物學(xué)惰性的前類固醇激素(Block G.Am J Epidemiol 1985；12213-26)。在肝中，維生素D被代謝為25-OH維生素D，由于其半衰期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，25-OH維生素D成為主要的貯存形式，這是因?yàn)樗鼘?duì)血液中維生素D結(jié)合蛋白(DBP)有高親和性。在腎中，25-OH維生素D被1α-羥化酶進(jìn)一步代謝為1，25-(OH)2維生素D，維生素D的生物學(xué)效果即來(lái)自該激素。PTH、鈣和磷酸鹽的血液水平以及1，25-(OH)2維生素D自身緊密地控制著1α-羥化酶的活性。因?yàn)榕c25-OH維生素D相比，血清1，25-(OH)2維生素D對(duì)VDR的親和性高得多，對(duì)DBP的親和性低得多，所以維生素D的功能來(lái)自1，25-(OH)2維生素D，除了血清25-OH維生素D在藥理學(xué)濃度的環(huán)境下。上述情形隨著口服消耗維生素D或25-OH維生素D而發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致維生素D中毒(Monkawa T等人，Bioche Biophy Res Commu 1997；239；527-33)。
骨骼病理生理學(xué)在人體中，缺乏維生素D會(huì)導(dǎo)致兒童佝僂病和成人骨軟化?；井惓Ｊ乔肮琴|(zhì)礦化速率延遲，因?yàn)樗怀晒羌?xì)胞所延遲(Peacock M.London Livingstone，199383-118)。不清楚這種延遲是否因?yàn)槌晒羌?xì)胞中1，25-(OH)2維生素D依賴機(jī)理的失效、或者是因?yàn)槔^發(fā)性吸收障礙所致的鈣和磷酸鹽供應(yīng)減少、或者因?yàn)閮烧叩慕M合。隨著礦化的延遲，出現(xiàn)了鈣和磷酸鹽的供應(yīng)減少、伴有低血鈣和血磷酸鹽過(guò)低的惡性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨轉(zhuǎn)換增加。
維生素D不足，即維生素D缺乏的臨床前階段，還會(huì)引起鈣供應(yīng)減少和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，雖然比維生素D缺乏時(shí)發(fā)現(xiàn)的程度更溫和。如果這種狀態(tài)長(zhǎng)期保持，就會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)缺乏癥。這種鈣不足狀態(tài)下潛在的生化過(guò)程可能是其底物25-OHD減少所致的1，25-(OH)2維生素D水平不合適(Francis RM等人，Eur J Clin Invest 1983；13391-6)。發(fā)現(xiàn)維生素D不足狀態(tài)在老年人中最為普遍。隨著年齡增長(zhǎng)，因?yàn)槿展庹丈錅p少，并且可能因?yàn)槠つw合成減少，導(dǎo)致血清25-OH維生素D減少。此外，在老年人中，鈣攝取減少和反常的鈣吸收減少使?fàn)顩r惡化。腎功能隨年齡的衰退加劇了腎產(chǎn)生1，25-(OH)2維生素D的減少，這是輔助因素。關(guān)于維生素D補(bǔ)充對(duì)老年人骨損失的效用有許多研究。一些沒(méi)有補(bǔ)充鈣，其它補(bǔ)充鈣。從研究中發(fā)現(xiàn)，雖然為了逆轉(zhuǎn)缺乏和不足，補(bǔ)充維生素D是必要的，但如果考慮到骨骼，則提供鈣補(bǔ)充更為重要，因?yàn)橹饕墓趋廊毕菔氢}缺乏。在基于臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)中，近來(lái)的發(fā)現(xiàn)顯示，老年患者存在需要更高劑量維生素D的趨勢(shì)(Compston JE.BMJ 1998；3171466-67)。每年注射150.000-300.000IU維生素D(相當(dāng)于約400-800IU/天)的開(kāi)放性準(zhǔn)隨機(jī)研究顯示，在所治療的患者中，總骨折率顯著減少，但髖骨折率沒(méi)有顯著減少(HeikinheimoRJ等人，Calcif Tissue Int 1992；51105-110)。從近期發(fā)布的試驗(yàn)可判斷，四次/月-四次/每年補(bǔ)充100.000IU口服維生素D(相當(dāng)于約800IU/天)能預(yù)防骨折，但是不會(huì)充分減少PTH，這提示在未來(lái)的試驗(yàn)中可以考慮更頻繁的劑量。
維生素中毒的一個(gè)方面是骨吸收增加。在體外和體內(nèi)，高濃度25-OH維生素D和1，25-(OH)2維生素D兩者都能引起骨吸收增加，這可以被抗吸收劑如雌激素和二磷酸鹽所阻斷(Gibbs等人，Postgrad MedJ.1986；62937-8)。長(zhǎng)期的過(guò)量維生素D會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)缺乏癥(Adams等人，Annal Intern Med 1997127；203-6)。
鈣和維生素D3的推薦每日許可量(RDA)(歐洲委員會(huì)，對(duì)歐洲共同體內(nèi)骨質(zhì)疏松的報(bào)告，預(yù)防作用，歐洲共同體官方出版物辦公室，Luxembourg 1998)組 年齡(年) 鈣(mg)*維生素D3(μg)
新生兒 0-0.5 40010-250.5-1.0 360-40010-25兒童1.0-3.0 400-600104.0-7.04 50-600 0-108.0-10550-7000-10男性11-17 900-1000 0-1018-24 900-1000 0-1525-65 700-8000-1065+ 700-80010女性11-17 900-1000 0-1518-24 900-1000 0-1025-50 700-8000-1051-65 8000-1065+ 700-80010妊娠 700-90010哺乳期1200 10*各國(guó)之間鈣的RDA不同，在許多國(guó)家中進(jìn)行了再評(píng)估。
通常，本發(fā)明組合物基于以下體內(nèi)目標(biāo)和體外溶出度曲線的相應(yīng)目標(biāo)。
PTH釋放的體內(nèi)和體外靶胃腸道中的體內(nèi)靶PTH的血漿曲線尤其取決于所用的特定PTH。因此，包括PTH1-84或PTH1-34的組合物的血漿曲線應(yīng)該如下PTH-84所期望的曲線PTH的峰濃度和基線濃度比，即Cmax/C基線的范圍為約2至約20，例如約4至約18、約6至約17、或約8至約15倍；吸收開(kāi)始后的Tmax為約1小時(shí)(間隔0.5-2.5小時(shí))，外限0.2-6小時(shí)；W50，即PTH濃度為峰濃度的50％或更高時(shí)的時(shí)間段，其范圍為約0.1小時(shí)至約6小時(shí)，例如約1小時(shí)至約3小時(shí)，例如約1小時(shí)。
PTH 1-34所期望的曲線PTH的峰濃度和基線濃度比，即Cmax/C基線的范圍為約1至約10，例如約4至約9；吸收開(kāi)始后的Tmax為約0.5小時(shí)(間隔0.2-1小時(shí))，外限0.1-3小時(shí)；W50，即PTH濃度為峰濃度的50％或更高時(shí)的時(shí)間段，其范圍為約0.1-4小時(shí)，例如約0.5小時(shí)至約1.5小時(shí)。
PTH的吸收當(dāng)在胃腸道中從組合物釋放PTH時(shí)，即應(yīng)開(kāi)始PTH的吸收。因?yàn)樘峁┍景l(fā)明組合物所用的劑型技術(shù)不同，所以可以在小腸或結(jié)腸中釋放。
小腸設(shè)計(jì)在空腸中(即GI靶為空腸)釋放PTH的組合物被設(shè)計(jì)成具有滯后時(shí)間(即其中基本上避免PTH釋放的給藥后時(shí)間段)，滯后時(shí)間相當(dāng)于胃排空后約0.5-1.5小時(shí)，此后PTH迅速釋放。在本發(fā)明具體實(shí)施方案中，設(shè)計(jì)在小腸中釋放PTH的組合物應(yīng)該具有相對(duì)高載量的PTH穩(wěn)定劑(即抑制PTH在該部分小腸中降解的抑制劑)，可以使用所有種類的不同吸收促進(jìn)劑。
設(shè)計(jì)在回腸中(即GI靶為回腸)釋放PTH的組合物被設(shè)計(jì)成具有滯后時(shí)間，滯后時(shí)間相當(dāng)于胃排空后約2-4小時(shí)，此后PTH迅速釋放。在本發(fā)明具體實(shí)施方案中，這些組合物包含合適載量的PTH穩(wěn)定劑(抑制劑)。為了利用膽鹽在該區(qū)域的天然吸收(由于來(lái)自膽汁的天然膽鹽的腸肝循環(huán))的優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)該使用膽鹽作為吸收促進(jìn)劑。這種劑型方案似乎非常有希望，因?yàn)槲挥诳漳c的吸收促進(jìn)劑(膽鹽)會(huì)模仿天然過(guò)程。在整個(gè)胃腸道中使用其它類型的促進(jìn)劑可能產(chǎn)生其它消化蛋白質(zhì)的有害吸收，因此，在向回腸遞送的組合物中，優(yōu)選膽鹽作為吸收促進(jìn)劑。
結(jié)腸設(shè)計(jì)在結(jié)腸中(即GI靶為結(jié)腸)釋放PTH的組合物被設(shè)計(jì)成具有滯后時(shí)間，滯后時(shí)間相當(dāng)于胃排空后約3-6小時(shí)，最可能為胃排空后3-4小時(shí)，向患者施用劑型后，靶向時(shí)間應(yīng)該為5.5小時(shí)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，這些組合物包含合適載量的PTH穩(wěn)定劑(抑制劑)很重要，這些組合物也可以包括不同種類的吸收促進(jìn)劑。
本發(fā)明所有類型的組合物(即不考慮PTH釋放的GI定位)均被設(shè)計(jì)成避免在胃中釋放，例如通過(guò)使用腸溶聚合物。此外，例如因?yàn)槲沾龠M(jìn)劑的存在，預(yù)期PTH通過(guò)GI粘膜到達(dá)體循環(huán)的滲透性(一旦在GI道具體部位的主要環(huán)境或確定環(huán)境下釋放)是相對(duì)快速的。當(dāng)失去吸收促進(jìn)劑和PTH穩(wěn)定劑的效果時(shí)，預(yù)期PTH將因?yàn)镚I道中主要的常規(guī)環(huán)境而降解，即預(yù)期將不會(huì)有完整PTH的另外吸收。為了獲得窄峰(即PTH血漿濃度迅速上升后迅速下降)并避免PTH的持續(xù)或漫長(zhǎng)上升，這一點(diǎn)很重要，因?yàn)镻TH的持續(xù)或漫長(zhǎng)上升對(duì)骨鈣損耗的消極效果會(huì)導(dǎo)致有害的PTH血漿濃度水平。
體外溶出度曲線原則上可以使用所有種類的藥物組合物，即本發(fā)明組合物可以是固體(例如片劑、膠囊、小藥囊、粉劑、顆粒劑、珠粒、小丸等)、半固體或液體的形式(包括溶液、乳劑和懸浮液)。尤其是對(duì)于向小腸和/或結(jié)腸遞送，可以使用許多劑型技術(shù)。本文更具體地描述了這些技術(shù)中的一種，但也可以同樣良好地應(yīng)用其它技術(shù)，包括但不限于乳劑(參見(jiàn)例如Tarr-BD等人，Pharm.Res.1989；6(1)40-3)、水凝膠(參見(jiàn)例如Lowmann.AM等人，J.Pharm.Sci 1999；88(9)933-7和Rubinstein-A等人，1995；41291-5)、微乳(參見(jiàn)例如Watnasirichaikul-S等人，Pharm.Res2000；17(6)684-9)、微粒體系(參見(jiàn)例如Carino-GP等人，J.Control.Release 2000；65(1-2)261-9)、酶控制遞藥，例如在結(jié)腸中可被微生物酶降解的市售衣料，像帶有直鏈淀粉的乙基纖維素、或例如分散在合適的油中的含PTH的膠囊(例如用保護(hù)衣料進(jìn)行包衣)。適用于本發(fā)明的下列劑型類型被包括用于說(shuō)明目的，并非意在以任何方式限制本發(fā)明。但是，固體劑型如片劑、小丸和膠囊是具有良好患者接受性的劑型，所以下面用這些劑型類型說(shuō)明本發(fā)明的一般原理。根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)，使用合適的溶出度裝置和溶出度條件(介質(zhì)和溫度)測(cè)定下面所提到的溶出度。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何基于具體組合物和GI釋放靶來(lái)選擇合適的方法。在本文中通常可以使用例如美國(guó)/英國(guó)藥典或歐洲藥典中所述的溶出度試驗(yàn)。在一些情況下，可以在本發(fā)明組合物中使用如下腸溶聚合物，該腸溶聚合物的pH界限(即在37℃的溫度下，腸溶聚合物能溶解的最低pH值)高于pH6。在這些情況下，必須使用緩沖液(在酸性pH的初始試驗(yàn)后)進(jìn)行下列溶出度試驗(yàn)，該緩沖液的pH值模擬GI道具體片段的體內(nèi)環(huán)境。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道如何修改其中的溶出度條件。具體例子在本文的實(shí)施例2中給出。
小丸、片劑和膠囊(所有均應(yīng)為腸溶包衣)在空腸、回腸和結(jié)腸中釋放的小丸；在空腸中釋放的片劑；在空腸中釋放的膠囊。
空腸遞送(例如片劑、膠囊或小丸)在0.1N HCl(約pH1.2)中2小時(shí)的溶出度藥物釋放約0-1％w/w(限定0-10％w/w)；將pH改變?yōu)閜H6.8；在pH6.8的溶出度pH6.8開(kāi)始后的時(shí)間在15min約20％w/w(限定0-50％w/w)；在30min約80％w/w(限定25-100％w/w)；
在60min約100％w/w(限定50-100％w/w)。
更具體地在37℃下，在第一pH值如0.1N HCl(約pH 1.2)中2小時(shí)的溶出度在低于約4.0(在本發(fā)明具體實(shí)施方案中，該第一pH值低于約3.5，例如低于約3.0、低于約2.5、低于約2.0、低于約1.5，或?qū)?yīng)于0.1N HCl的pH值)的第一pH值時(shí)，組合物所含的PTH釋放最高約10％w/w，例如不大于約7.5％w/w、例如不大于約5％w/w、不大于約2.5％w/w、或不大于約1％w/w；然后將pH改變?yōu)閜H6.8；和在pH6.8的溶出度在15min約0-50％w/w，例如0-40％w/w、0-35％w/w、0-30％w/w、5-50％w/w、5-40％w/w、5-35％w/w、5-30％w/w、10-50％w/w、10-40％w/w、10-35％w/w或10-30％w/w，例如約20％w/w；在30min約25-100％w/w，例如25-95％w/w、25-90％w/w、25-85％w/w、30-100％w/w、30-95％w/w、30-90％w/w、30-85％w/w、35-100％w/w、35-95％w/w、35-90％w/w、35-85％w/w、40-100％w/w、40-95％w/w、40-90％w/w、40-85％w/w、45-100％w/w、45-95％w/w、45-90％w/w、45-85％w/w、50-100％w/w、50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、55-100％w/w、55-95％w/w、55-90％w/w、55-85％w/w、60-100％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、65-100％w/w、65-95％w/w、65-90％w/w、65-85％w/w、70-100％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w，例如約80％w/w；在60min約50-100％w/w，例如50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、55-100％w/w、55-95％w/w、55-90％w/w、55-85％w/w、60-100％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、65-100％w/w、65-95％w/w、65-90％w/w、65-85％w/w、70-100％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w、80-100％w/w、80-95％w/w，例如約95-100％w/w。
一旦確定合適地對(duì)應(yīng)所需體內(nèi)釋放的具體溶出度曲線，則在任何給定的時(shí)間段內(nèi)，允許釋放變異的總數(shù)學(xué)偏差不應(yīng)超過(guò)10％(在下面給出％點(diǎn))，例如活性物質(zhì)標(biāo)示含量的最高約±7.5％或最高約±5％(參見(jiàn)CPMP(Committee for proprietary medicinal products(EU))。由EMEA(TheEuropean Agency for the Evaluation of Medicinal Products)制訂的指導(dǎo)原則“修飾釋放產(chǎn)品質(zhì)量的指導(dǎo)注解A口服劑型，B透皮劑型，部分I(質(zhì)量)”，CPMP/QWP/604/96，29 July 1999。10％點(diǎn)導(dǎo)致例如總變異為20％因此，要求50％+/-10％意味著可接受范圍為40-60％。
小丸回腸遞送(胃排空后滯后時(shí)間約2小時(shí))在0.1N HCl(約pH1.2)中2小時(shí)的溶出度藥物釋放0-1％w/w(限定0-10％w/w)；將pH改變?yōu)閜H6.8；在pH6.8的溶出度pH6.8開(kāi)始后的時(shí)間在2小時(shí)30min約20％w/w(限定0-50％w/w)；在3小時(shí)30min約80％w/w(限定25-100％w/w)；在4小時(shí)30min約100％w/w(限定50-100％w/w)。
即試驗(yàn)時(shí)間段與上述在空腸遞送下不同，但是在其它方面，上述的相同條件和范圍也適用于向回腸遞送(以及下述的向結(jié)腸遞送)的本發(fā)明組合物。
小丸結(jié)腸遞送(胃排空后滯后時(shí)間約3.5小時(shí))在0.1N HCl(約pH1.2)中2小時(shí)的溶出度藥物釋放約0-1％w/w(限定0-10％w/w)；將pH改變?yōu)閜H6.8；在pH6.8的溶出度pH6.8開(kāi)始后的時(shí)間
在4小時(shí)約20％w/w(限定0-50％w/w)；在5小時(shí)約80％w/w(限定25-100％w/w)；在6小時(shí)約100％w/w(限定50-100％w/w)。
即試驗(yàn)時(shí)間段與上述在空腸遞送下不同，但是在其它方面，上述的相同條件和范圍也適用于向回腸以及結(jié)腸遞送的本發(fā)明組合物。
如上所述，滯后時(shí)間為約0.5小時(shí)至約8小時(shí)。在具體實(shí)施方案中，滯后時(shí)間為約1.0小時(shí)至約7小時(shí)，例如約1.5小時(shí)至約6小時(shí)、約2.0小時(shí)至約5小時(shí)、或約2.5小時(shí)至約4.5小時(shí)、或約2.5小時(shí)至約4小時(shí)。在利用藥物組合物向結(jié)腸遞送活性物質(zhì)的情況下，滯后時(shí)間通常為約2.5小時(shí)至約4.5小時(shí)。但是，如上所示，在從小腸的特定部位吸收活性物質(zhì)的情況下，本發(fā)明的藥物組合物也很適用。在這些情況下，滯后時(shí)間比以結(jié)腸吸收或遞送為目標(biāo)時(shí)更短。
本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)重要特征是，在預(yù)定滯后時(shí)間后相對(duì)快速地釋放活性物質(zhì)。此外，應(yīng)該將藥物組合物設(shè)計(jì)為釋放所有或幾乎全部含量的活性物質(zhì)。
因此，在上述滯后時(shí)間后，組合物包含的活性物質(zhì)中，通常有至少約60％w/w在不大于2小時(shí)的第二時(shí)間段內(nèi)釋放，例如至少約70％w/w、至少約75％w/w、至少約80％w/w、至少約85％w/w、至少約90％w/w、至少約95％w/w、或至少約99％w/w。
在具體實(shí)施方案中，所述第二時(shí)間段不大于約90min，例如不大于約60min、不大于約50min、不大于約45min、不大于約40min、不大于約35min、不大于約30min、不大于約25min、不大于約20min、不大于約15min、不大于約10min、或不大于約5min。通常，第二時(shí)間段為約30-60min。
包括PTH和含鈣和/或含維生素D化合物的藥物組合物該組合物可以是包含活性物質(zhì)的單一組合物形式，例如它可以是含不同類型的小丸/顆粒劑的小丸/顆粒劑形式，例如一種類型包含PTH(小丸)，另一種類型(顆粒劑)包括含鈣和/或含維生素D的化合物(兩種類型的小丸/顆粒劑可以包含在膠囊、小藥囊等中)，或者它可以是包括兩種不同組分的試劑盒形式，一種組分包括PTH，另一種組分包括含鈣和/或含維生素D的化合物。還可以在任何上述組合物類型中包括其它組分，尤其是包含額外劑量的含鈣和/或含維生素D化合物的其它組分，將在PTH和鈣組合施用時(shí)間以外的其他時(shí)間施用所述其他組分。
下面描述了本發(fā)明組合物的體內(nèi)和體外目標(biāo)，該組合物包括PTH和含鈣和/或含維生素D化合物的組合。
體內(nèi)情況設(shè)計(jì)本發(fā)明的組合物，從而PTH的血漿曲線i)首先因?yàn)殁}的吸收而得到與基線相比較低的血漿水平；和ii)然后因?yàn)榻M合物中PTH的吸收而得到峰。
據(jù)信，PTH血漿水平的降低和PTH峰對(duì)骨生長(zhǎng)有益。來(lái)自組合物的PTH不應(yīng)該在鈣施加降低血漿PTH的有益效果的時(shí)間段內(nèi)吸收。在約4小時(shí)后，消化鈣對(duì)血漿PTH的效果似乎停止，因此，在給藥4小時(shí)后，PTH可以從劑型中釋放。這意味著，我們可以以4小時(shí)或更長(zhǎng)的間隔將鈣的快速釋放和PTH的延遲釋放(爆釋)組合起來(lái)。
因此，本發(fā)明組合物包括PTH和含鈣和/或含維生素D化合物的組合，該組合物適合于PTH在回腸或結(jié)腸中的GI靶釋放。此外，非常重要的是，為了使鈣處于胃中主要的酸環(huán)境中，鈣在胃中釋放。
劑型類型如上所述，可以應(yīng)用適合小腸或結(jié)腸遞送的所有劑型技術(shù)。例子可以是在回腸和結(jié)腸中釋放的含PTH的小丸。劑型的PTH部分應(yīng)該經(jīng)過(guò)腸溶包衣以避免在胃中釋放，并且應(yīng)該控制時(shí)間以獲得延遲PTH釋放所需的合適滯后時(shí)間，直至它到達(dá)回腸或結(jié)腸，而鈣必須不是腸溶包衣的。鈣可以作為單獨(dú)的組合物或作為小丸/顆粒劑給出，或作為與其它非活性組分和含PTH小丸相混合的粉劑給出。
體外溶出度曲線崩解組合物(或者，如果使用了兩種單獨(dú)的組分，則為至少包括含鈣和/或含維生素D化合物的組分)的崩解時(shí)間應(yīng)該為15min或更少(通常在約5-15min內(nèi))?？焖俚谋澜鈺r(shí)間能保證含鈣和/或含維生素D化合物快速的釋放。
溶出度組合物(例如小丸)PTH+含鈣和/或含維生素D的化合物以用于回腸或結(jié)腸遞送的任意PTH小丸配制的含鈣化合物鈣在0.1N HCl(pH約1.2)中的溶出度在15min約20％w/w(限定0-50％w/w)；在30min約80％w/w(限定25-100％w/w)；在45min約100％w/w(限定50-100％w/w)。
更具體地在0.1N HCl(pH約1.2)中的溶出度在15min約0-50％w/w，例如0-40％w/w、0-35％w/w、0-30％w/w、5-50％w/w、5-40％w/w、5-35％w/w、5-30％w/w、10-50％w/w、10-40％w/w、10-35％w/w、或10-30％w/w，例如約20％w/w；在30min約25-100％w/w，例如25-95％w/w、25-90％w/w、25-85％w/w、30-100％w/w、30-95％w/w、30-90％w/w、30-85％w/w、35-100％w/w、35-95％w/w、35-90％w/w、35-85％w/w、40-100％w/w、40-95％w/w、40-90％w/w、40-85％w/w、45-100％w/w、45-95％w/w、45-90％w/w、45-85％w/w、50-100％w/w、50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、55-100％w/w、55-95％w/w、55-90％w/w、55-85％w/w、60-100％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、65-100％w/w、65-95％w/w、65-90％w/w、65-85％w/w、70-100％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w，例如約80％w/w；在60min約50-100％w/w，例如50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、55-100％w/w、55-95％w/w、55-90％w/w、55-85％w/w、60-100％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、65-100％w/w、65-95％w/w、65-90％w/w、65-85％w/w、70-100％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w、80-100％w/w、80-95％w/w，例如約95-100％w/w。
用于回腸或結(jié)腸遞送的含PTH小丸使用和本文上述相同的溶出模式?；啬c遞送(胃排空后滯后時(shí)間約2小時(shí))和結(jié)腸遞送(胃排空后滯后時(shí)間約3.5小時(shí))。
骨質(zhì)疏松&治療選擇-本發(fā)明組合物的應(yīng)用疾病背景發(fā)病率骨質(zhì)疏松是普遍的骨骼病癥，其中骨損失和骨微觀結(jié)構(gòu)的退化使骨強(qiáng)度減少，以至最小的創(chuàng)傷就可能發(fā)生骨折。例如在美國(guó)，對(duì)于約4400萬(wàn)年齡大于50歲的男性和女性，骨質(zhì)疏松是主要的公眾健康威脅。在年齡為50歲或更老的所有人中，這4400萬(wàn)占約55％；據(jù)估計(jì)，到2010年，受影響的人數(shù)會(huì)增至5200萬(wàn)，到2020年會(huì)增至6100萬(wàn)。在具有低骨質(zhì)量和產(chǎn)生骨質(zhì)疏松方面，女性比男性的風(fēng)險(xiǎn)高得多?；脊琴|(zhì)疏松的人中約80％為女性。在世界范圍內(nèi)，患骨質(zhì)疏松女性的人數(shù)將從2002年的3000萬(wàn)增至2010年的3500萬(wàn)，在2020年增至約4100萬(wàn)。雖然骨質(zhì)疏松通常被認(rèn)為是“女性疾病”，女性更傾向于患該病，但是男性也容易患該疾病。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)，目前有超過(guò)200萬(wàn)男性患有骨質(zhì)疏松。預(yù)計(jì)在2010年，該病的人數(shù)會(huì)增至約300萬(wàn)。
骨質(zhì)疏松的后果骨質(zhì)疏松最破壞性的后果是骨折。每年發(fā)生超過(guò)150萬(wàn)例骨折，其中700,000例椎骨骨折、300,000例髖骨折、和200,000例腕骨折，接近50％的椎骨骨折未找出原因。每3名女性中有一名、每8名男性中有1名在其一生中會(huì)患上骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折。
與任何其他樣本人群相比，絕經(jīng)后婦女骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高15％髖骨折，20％遭受椎骨骨折。在婦女中，每年患骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折的人數(shù)超過(guò)心臟病發(fā)作、中風(fēng)、和乳房癌的總發(fā)病率。雖然單次骨折本身是破壞性的，但重要的是指出，經(jīng)歷第一次骨折的患者后來(lái)骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加近5倍；通常認(rèn)為這些患者進(jìn)入了“級(jí)聯(lián)骨折”。
在事變時(shí)骨折的發(fā)病率很明顯；但是，骨折還伴有發(fā)病率的增加。髖骨折被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的并發(fā)癥。在髖骨折后，20％的患者死亡，超過(guò)50％的幸存者需要長(zhǎng)期護(hù)理的家庭照顧。據(jù)估計(jì)，在所有的髖骨折中，五分之一到三分之一發(fā)生在男性中。雖然男性較不易患骨質(zhì)疏松，但男性由于髖和椎骨骨折而患骨質(zhì)疏松的發(fā)病率比女性更高。在90歲時(shí)，所有男性的百分之十七患過(guò)髖骨折，而婦女為32％。
診斷有5個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。隨著人年齡增長(zhǎng)，骨吸收增加(例如在早期絕經(jīng)后婦女中)或保持穩(wěn)定，而骨生成率降低。這導(dǎo)致骨質(zhì)量降低并最終產(chǎn)生骨質(zhì)疏松。因?yàn)閹讉€(gè)體質(zhì)和遺傳因素，婦女更傾向于患骨質(zhì)疏松。婦女的峰骨質(zhì)量更低，肌肉質(zhì)量更低，其骨骼的骨膜直徑更小。婦女還會(huì)在生殖年齡損失她們的骨，尤其在漫長(zhǎng)的哺乳期中(雖然在哺乳停止后這會(huì)逆轉(zhuǎn))，而且婦女的估計(jì)壽命更高。總結(jié)起來(lái)，這些因素增加了婦女骨骼的脆性。骨質(zhì)疏松在白種人和亞洲人中更流行，因?yàn)檫@些人的峰骨質(zhì)量更低。這種流行的原因尚未完全理解。在確定骨質(zhì)疏松相關(guān)的問(wèn)題時(shí)，遺傳起到了主要作用。約50％至60％的峰骨質(zhì)由遺傳決定。膠原、激素受體的特定基因差別和局部因素(localfactors)導(dǎo)致患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)體的實(shí)際體重會(huì)影響風(fēng)險(xiǎn)。脂肪組織中發(fā)生的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，這在瘦弱體質(zhì)(身體虛弱)的人中更少發(fā)生。相反，肥胖者具有增加的肌肉質(zhì)量和更多的皮下脂肪，這為骨骼提供了更大的保護(hù)。減少的肌肉質(zhì)量和雌激素水平被認(rèn)為是潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素。次要風(fēng)險(xiǎn)因素包括全身激素水平、局部因素、復(fù)合病變、和社會(huì)歷史。
骨礦物密度測(cè)定法是診斷骨質(zhì)疏松、測(cè)定骨密度、評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)、和監(jiān)測(cè)治療響應(yīng)的唯一正式方法。骨礦物密度BMD試驗(yàn)是無(wú)痛的、非入侵的、安全的、和易于使用的操作。常規(guī)試驗(yàn)評(píng)價(jià)脊骨、髖、和腕的骨密度；但是，BMD試驗(yàn)也可以在手指、足跟、和脛骨上進(jìn)行。將BMD試驗(yàn)的結(jié)果與“青年標(biāo)準(zhǔn)”值和“年齡匹配”值比較。青年標(biāo)準(zhǔn)值(T-分?jǐn)?shù))表示20歲至30歲成人的平均最佳密度。年齡匹配得分(Z-得分)表示相同性別、年齡、和體型的人作為試驗(yàn)受者的平均值。美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)推薦，所有65歲以上的婦女、有骨折歷史的那些人、以及有骨折的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的年輕絕經(jīng)后婦女應(yīng)該測(cè)試骨礦物密度。
目前可以使用許多BMD測(cè)試。通常，BMD測(cè)試為全身掃描(即測(cè)量髖和脊骨的骨密度)或外周掃描(即測(cè)量手指、腕、或足跟的骨密度)。雙能量x-射線吸收測(cè)定法(DXA)被認(rèn)為是BMD測(cè)試的黃金標(biāo)準(zhǔn)。雖然DXA易于開(kāi)展并廣泛可用，但它不能分別定量小梁和皮質(zhì)的骨礦物密度。而外周定量計(jì)算斷層顯像(pQCT)是更有力的技術(shù)，能夠定量小梁和皮質(zhì)的骨礦物密度。該技術(shù)在3個(gè)維度測(cè)定末端骨礦物密度，消除了DXA伴隨的許多假象。但是它不能廣泛使用。
藥物治療對(duì)于有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)因素或健康處于骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的所有患者，在后期均應(yīng)考慮預(yù)防性藥物治療。已經(jīng)顯示，補(bǔ)充鈣和維生素D能增加BMD，通常與其它治療劑協(xié)同使用。用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的藥物屬于2類抗吸收劑和合成代謝劑。市場(chǎng)上有幾種抗吸收劑，包括雌激素替代治療(ERT)、二磷酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、和降鈣素。對(duì)于絕經(jīng)后婦女、早期絕經(jīng)期的婦女、和外科誘導(dǎo)絕經(jīng)期的婦女，ERT被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的初始治療。向ERT中添加孕激素能預(yù)防子宮內(nèi)膜增生并減少子宮癌的風(fēng)險(xiǎn)，還能預(yù)防骨損失。近來(lái)，在婦女健康行動(dòng)的中期結(jié)果顯示雌激素治療伴有增加的乳房癌、心肌梗死、和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)雌激素治療的安全關(guān)注已經(jīng)上升。因?yàn)檫@些結(jié)果，已經(jīng)減少將雌激素用于骨質(zhì)疏松，這強(qiáng)調(diào)了對(duì)其它骨質(zhì)疏松治療選擇的需要。
對(duì)已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)骨折或具有高度骨損失的患者，二磷酸鹽被認(rèn)為是首要可行的治療。對(duì)忌用雌激素的婦女，二磷酸鹽也是一種選擇。二磷酸鹽是強(qiáng)效的抗吸收藥物，能增加骨質(zhì)量并減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽兩者都顯示能明顯減少椎骨和非椎骨骨折、包括髖骨折的發(fā)生率。阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽顯示能預(yù)防并治療絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松以及男性和女性糖皮質(zhì)素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。應(yīng)鼓勵(lì)醫(yī)師保證給患者補(bǔ)充足夠的鈣和維生素D。阿侖膦酸鹽還顯示能治療男性的骨質(zhì)疏松。通常，二磷酸鹽的吸收很弱(＜1％)，必需在沒(méi)有進(jìn)食或未服用其它藥物的情況下給藥。雖然引入每周一次的劑型減少了嚴(yán)格劑量施用的不便之處，但二磷酸鹽仍伴有胃腸道副反應(yīng)。正在開(kāi)發(fā)許多新型二磷酸鹽來(lái)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松，包括伊班膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、米諾膦酸鹽、和奈立膦酸鹽。這些藥劑提供了更良好耐受和更方便施用的二磷酸鹽選擇。
SERM是典型器官(例如乳房)內(nèi)的抗雌激素劑，但在骨上也有抗吸收效果。在這一類中，唯一批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的藥劑是雷洛昔芬。它在婦科醫(yī)生中廣泛使用；但是，和二磷酸鹽的功效數(shù)據(jù)相比，其功效數(shù)據(jù)并不引人注目。其BMD增加少于二磷酸鹽的BMD增加，研究未證明其能顯著減少非椎骨骨折。這些藥劑的潛在優(yōu)點(diǎn)包括乳房癌的風(fēng)險(xiǎn)減少和積極的心血管參數(shù)。雷洛昔芬通常具有良好耐受性；但存在用二磷酸鹽治療時(shí)未伴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(潮熱、血栓形成)。正在開(kāi)發(fā)許多新型SERM，包括bazodoxifenedoxifene和拉索昔芬。
降鈣素被用作抗吸收劑，目前可以作為鼻噴霧劑或皮下注射劑獲得。雖然降鈣素顯示能用于控制絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松以預(yù)防骨質(zhì)的持續(xù)損失，并用于治療糖皮質(zhì)素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，但它預(yù)防骨折的功能的證據(jù)不確定。通常，大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為降鈣素是更低效的藥劑。
合成代謝劑能刺激骨生成。目前唯一可用的合成代謝劑特立帕肽(PTH1-34)被用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松，這些婦女有高度的骨折風(fēng)險(xiǎn)(包括有骨質(zhì)疏松骨折歷史的那些人、有骨折的多種風(fēng)險(xiǎn)因素的那些人、和對(duì)前述骨質(zhì)疏松治療不耐受或不響應(yīng)的那些人)。還顯示在美國(guó)將其用于有性腺功能減退男性的骨質(zhì)疏松，但在歐洲還未使用。特立帕肽是重組PTH的N-末端片段。在臨床試驗(yàn)中，特立帕肽顯示能顯著增加骨礦物密度并減少椎骨和一些非椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。向包括對(duì)照組和/或安慰組的所有患者提供鈣和維生素D治療。除了皮下施用的不方便性以外，特立帕肽通常是良好耐受的，最普通的副反應(yīng)是惡心、頭疼、高鈣血癥和低血壓。該藥物忌用于患有開(kāi)放骺(即兒童、青少年)、佩吉特骨病、累及骨骼的預(yù)先輻射治療、骨轉(zhuǎn)移或骨骼癌、骨質(zhì)疏松之外的代謝骨疾病、或既存高鈣血癥的患者。
全長(zhǎng)PTH1-84與由甲狀旁腺合成分泌的內(nèi)源性84-氨基酸人PTH相同，同樣被開(kāi)發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松。研究支持全長(zhǎng)PTH的開(kāi)發(fā)，其主要通過(guò)評(píng)估1-84對(duì)骨生成、質(zhì)量結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度的效果來(lái)評(píng)估。
雷奈酸鍶由有機(jī)部分(雷奈酸)和穩(wěn)定、無(wú)放射性的兩個(gè)鍶原子組成，被配制成口服的粉劑，目前在臨床開(kāi)發(fā)中用于治療骨質(zhì)疏松。III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，它能有效地增加BMD并減少椎骨和非椎骨骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)通常是良好耐受的，在該試驗(yàn)中還向所有患者提供鈣和維生素D治療。
藥物組合物如本文上面所述，可以使用如上述的任意合適原理，尤其是使用具有不同釋放模式的兩種或多種小丸/顆粒劑類型的組合。下面給出本發(fā)明人開(kāi)發(fā)的向小腸或結(jié)腸遞送活性物質(zhì)的具體合適技術(shù)。也可以在其它組合物類型中應(yīng)用下述的單個(gè)可作藥用的賦形劑；本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道如何根據(jù)具體組合物選擇合適的賦形劑。另一類特別受關(guān)注的組合物是腸溶包衣的組合物，例如腸溶包衣的片劑或膠囊。
本發(fā)明提供了在釋放活性物質(zhì)之前具有預(yù)定滯后時(shí)間的藥物組合物。所獲得的滯后時(shí)間基于兩個(gè)原理的組合，即pH依賴和/或非pH依賴釋放和時(shí)間控制釋放的組合。
與許多已知的結(jié)腸遞藥系統(tǒng)相反，預(yù)期本發(fā)明的藥物組合物適合大規(guī)模制備。
因此，本發(fā)明提供了pH控制和/或時(shí)間控制的口服用藥物組合物，該藥物組合物包括一個(gè)或多個(gè)第一類單元，第一類單元包括PTH并具有至少如下的層狀結(jié)構(gòu)i)內(nèi)芯；ii)環(huán)繞內(nèi)芯的時(shí)間控制層；iii)涂在時(shí)間控制層上的薄膜衣料，其中薄膜衣料基本上不溶于水，但能滲透水介質(zhì)；和iv)腸溶衣料外層。
在體外測(cè)試時(shí)，作為至少六次測(cè)定的平均值，在低于約4.0的第一pH值下，PTH從單元的釋放不大于約10％w/w，在約5.0至約8.0的第二pH值下，活性物質(zhì)以如下方式釋放在約0.5小時(shí)至約8小時(shí)的第一時(shí)間段內(nèi)，活性物質(zhì)釋放不大于約10％w/w，經(jīng)過(guò)該滯后時(shí)間之后，在不大于約2小時(shí)的第二時(shí)間段內(nèi)，單元中所含的活性物質(zhì)釋放至少約50％w/w。
藥物組合物可以是包括多種個(gè)體單元的多單元組合物形式，或者是單一單元組合物的形式。在多單元組合物的情況下，藥物組合物可以包含多于一種類型的單元。因此，為了獲得具有特定的活性物質(zhì)釋放模式的組合物，組合物可以包含兩種或多種類型單元的混合物，這些單元各自具有特定的活性物質(zhì)釋放模式。
在i)-iii)層的一個(gè)或多個(gè)單元中和/或在環(huán)繞內(nèi)芯的另外v)層中包含活性物質(zhì)PTH。在本發(fā)明具體實(shí)施方案中，在另外v)層中包含活性物質(zhì)，通常另外v)層位于i)層和ii)層之間。
如上所述，當(dāng)將活性物質(zhì)用于結(jié)腸吸收和/或在結(jié)腸發(fā)揮作用時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物尤其合適。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，為了獲得能以預(yù)定的延遲釋放活性物質(zhì)，同時(shí)在預(yù)定的延遲后能相對(duì)快速地釋放活性物質(zhì)的藥物組合物，利用延遲活性物質(zhì)釋放的兩種不同原理是合適的，即一種原理用于pH處于酸性區(qū)的胃腸道部分的延遲，另一種原理用于pH處于中性或堿性區(qū)的胃腸道部分的延遲。
在pH處于酸性區(qū)的胃腸道部分所用的原理基于腸溶衣料原理，即提供如下衣料的可能性該衣料在酸性環(huán)境中基本不溶解，但在中性和堿性環(huán)境中溶解。通過(guò)使用所謂“腸溶聚合物”實(shí)現(xiàn)了上述目的，該腸溶聚合物在酸性介質(zhì)中不溶解，但在中性和堿性介質(zhì)中溶解。因此，釋放取決于pH從酸性區(qū)到中性/堿性區(qū)的轉(zhuǎn)變。
因此，當(dāng)應(yīng)用本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，胃排空的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間變異不很重要。此外，在藥物組合物為多單元組合物形式的情況下，多單元的胃通過(guò)時(shí)間通常相對(duì)獨(dú)立于患者是否處于禁食或進(jìn)食狀態(tài)。這與施用單一單元組合物時(shí)通常所見(jiàn)的相反。
在本發(fā)明具體實(shí)施方案中，所用腸溶聚合物為如下聚合物，其pH界限能使腸溶衣料在遞藥系統(tǒng)進(jìn)入小腸時(shí)開(kāi)始溶解。在本文中，術(shù)語(yǔ)“pH界限”是指在37℃的溫度下腸溶聚合物能溶解的最低pH值。與胃內(nèi)通過(guò)時(shí)間相反，小腸內(nèi)的通過(guò)時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定(3-5小時(shí))。因此本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，設(shè)計(jì)獨(dú)立于胃內(nèi)通過(guò)時(shí)間的遞藥系統(tǒng)是有利的，該遞藥系統(tǒng)具有控制活性物質(zhì)在進(jìn)入小腸之后發(fā)生釋放的時(shí)間。
在pH處于中性/堿性區(qū)的胃腸道部分中，所用的原理基于時(shí)間控制釋放。盡管在禁食條件下胃內(nèi)pH通常為約1.5-2.0，在進(jìn)食條件下為約3.0-5.0，但是在小腸內(nèi)，空腸的pH為約5.0-6.5，回腸的pH為約6.0-7.5，結(jié)腸的pH為約6-8。從藥物劑型的觀點(diǎn)上，腸內(nèi)pH的變化難以利用，但在小腸內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定的通過(guò)時(shí)間是有利得多的方法。因此，設(shè)計(jì)本發(fā)明的藥物組合物，從而在進(jìn)入小腸后，腸溶衣料相對(duì)快速地溶解并開(kāi)始時(shí)間控制過(guò)程，通過(guò)該過(guò)程使單元內(nèi)可控制的時(shí)間控制層經(jīng)受一過(guò)程，從而導(dǎo)致薄膜衣料層破裂。在時(shí)間控制層為溶脹層的情況下，該層開(kāi)始溶脹。在某一時(shí)間點(diǎn)，溶脹層溶脹到如此程度，以至包裹溶脹層的薄膜衣料層破裂、瓦解或以其它方式破壞。然后單元中所含的活性物質(zhì)開(kāi)始暴露在胃腸道中，等待立即或隨后被吸收或發(fā)揮其效果。
pH依賴性釋放-腸溶衣料如上所述，用腸溶衣料將本發(fā)明藥物組合物中所含的單元進(jìn)行包衣。通常，該衣料是單元的最外層。
如上所述，術(shù)語(yǔ)“pH界限”用于指在37℃的溫度下腸溶聚合物能溶解的最低pH值。為了保證藥物組合物進(jìn)入小腸后腸溶衣料盡可能快地溶解，腸溶聚合物的pH界限很重要。
因此，用于本發(fā)明的腸溶衣料所包括的腸溶聚合物的pH界限最高約8.0，例如約4至約7.5范圍內(nèi)、約4.5至約7.0范圍內(nèi)、約4.9至約6.9、約5.0至約6.5、約5.0至約6.3、約5.0至約6.0、約5.0至約5.9、約5.0至約5.7、約5.0至約5.6、或約5.0至約5.5。
用于本發(fā)明的腸溶衣料包括腸溶聚合物。合適的腸溶聚合物選自例如醋酸酞酸直鏈淀粉、醋酸酞酸纖維素CAP(pH界限約6.2)、醋酸琥珀酸纖維素、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素CAT(pH界限約pH5.0)、羧甲基乙基纖維素、福爾馬林處理的明膠、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素HPMCAS(pH界限約5.0-5.5)、醋酸酞酸羥丙基甲基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素HPMC-P(pH界限約5.0和約5.5)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L)(pH界限約5.5和約6)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit S)(pH界限約7)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit FS)(pH界限約7.5)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯PVAP(sureteric)、蟲膠、醋酸琥珀酸淀粉、苯乙烯-順丁烯二酸共聚物、玉米醇蛋白、及其混合物。
通常，所用腸溶聚合物的濃度范圍相當(dāng)于單元總重量的約2％w/w至約60％w/w。腸溶衣料也可以包含如本文后面所述及的添加劑。因此，例如增塑劑等可以作為合適的添加劑。
芯本發(fā)明藥物組合物的內(nèi)芯可以是惰性的芯或含活性物質(zhì)的芯。它也可以是小丸、顆粒、微?；蚱瑒┑男问?。在后面的情況下，藥物組合物以單一單元組合物的形式出現(xiàn)。
適用于本發(fā)明的芯的例子為例如藻酸鈣珠子、纖維素球、帶電樹(shù)脂球、玻璃珠子、聚苯乙烯球、沙硅石珠子或單元、氫氧化鈉珠子、蔗糖球、膠原基珠子和活性物質(zhì)的晶體。
通常，在參考Remington′s Pharmaceutical Handbook后，本領(lǐng)域技術(shù)人員能找到如何配制并開(kāi)展單一方法步驟的指導(dǎo)和建議。
時(shí)間控制釋放希望在遞藥系統(tǒng)進(jìn)入小腸時(shí)開(kāi)始的時(shí)間控制釋放基于如下想法在一定程度上，薄膜衣料層能基本上預(yù)防任何活性物質(zhì)從組合物中釋放，直到薄膜衣料層被損壞。薄膜衣料層的性質(zhì)是在水或水介質(zhì)中基本不溶解，但允許水或水介質(zhì)滲入組合物(但不如腸溶衣料存在的時(shí)間長(zhǎng)；腸溶衣料基本上不滲透水)。擴(kuò)散進(jìn)體系的水或水介質(zhì)可以溶解薄膜衣料層之中或以內(nèi)所含的一些活性物質(zhì)，可以進(jìn)行活性物質(zhì)向外的擴(kuò)散過(guò)程。但是，如果情況是這樣的話，則最終結(jié)果必然是，通過(guò)薄膜衣料將活性物質(zhì)轉(zhuǎn)移出體系非常緩慢，通過(guò)這種方法最高釋放約10％w/w的活性物質(zhì)。
時(shí)間控制層可以包括可溶脹的、滲透的和/或泡騰的物質(zhì)。在具體實(shí)施方案中，時(shí)間控制層是溶脹層。
時(shí)間控制層的目的是當(dāng)水進(jìn)入該層時(shí)，開(kāi)始導(dǎo)致薄膜包衣的膜瓦解或破裂的過(guò)程。該過(guò)程運(yùn)行的機(jī)理可以是溶脹的過(guò)程、滲透壓驅(qū)動(dòng)的過(guò)程和/或基于泡騰的過(guò)程。也可以運(yùn)行這些機(jī)理的組合。
水對(duì)時(shí)間控制層的入侵也可以開(kāi)啟該層或該層內(nèi)另一層所含的活性物質(zhì)的溶出過(guò)程。在活性物質(zhì)不易溶于水或其溶出速率相對(duì)緩慢的情況下，這是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
將時(shí)間控制層如溶脹層和薄膜衣料層組合的目的是，當(dāng)水或水介質(zhì)開(kāi)始通過(guò)薄膜衣料擴(kuò)散進(jìn)體系時(shí)，即開(kāi)始溶脹層的溶脹過(guò)程。溶脹層能夠吸附/吸收特定量的水并使尺寸膨脹。當(dāng)獲得一定尺寸的溶脹層時(shí)，薄膜包衣的柔韌性將不足以承受任何瓦解，它會(huì)破裂、爆炸或破壞。
以這種方式，可以通過(guò)控制溶脹層溶脹到一定程度所需的時(shí)間來(lái)獲得預(yù)定的滯后時(shí)間，在該程度下薄膜衣料層瓦解或破壞。在滲透活性層(在時(shí)間控制層主要包含滲透活性物質(zhì)的情況下)和泡騰活性層的情況下，最終結(jié)果和上述結(jié)果一樣，即薄膜衣料層瓦解或破裂。
可以通過(guò)仔細(xì)選擇下列因素調(diào)整滯后時(shí)間i)時(shí)間控制層的具體組成；ii)時(shí)間控制層的厚度或量；iii)薄膜衣料層的具體組成；和/或iv)薄膜衣料層的厚度。為了調(diào)整滯后時(shí)間，可以向時(shí)間控制層和/或薄膜衣料層添加合適的添加劑。
在本發(fā)明的遞藥系統(tǒng)中，薄膜衣料通常包括水不溶性聚合物，選自例如異丁烯酸銨共聚物(Eudragit RL、Eudragit RS)、醋酸纖維素、醋酸-丁酸纖維素、醋酸-丙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、戊酸纖維素、交聚維酮、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚丙烯酸酯分散體(Eudragit NE)、聚二乙基氨甲基苯乙烯、聚甲基苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚乙烯醇縮丁醛、蠟、及其混合物。
在具體實(shí)施方案中，水不溶性聚合物產(chǎn)生相對(duì)不柔韌的薄膜衣料?？梢酝ㄟ^(guò)使用鏈長(zhǎng)相對(duì)較短的聚合物和/或通過(guò)避免任何或過(guò)量的增塑劑來(lái)獲得這種薄膜包衣。
在其它實(shí)施方案中，薄膜衣料層iii)包括乙基纖維素和/或羥丙基纖維素。如上所述，鏈長(zhǎng)較短的聚合物是適合使用的，例如最高粘度為約20cps的乙基纖維素。
在可溶脹層超過(guò)一定尺寸時(shí)希望保證薄膜衣料層快速破壞的情況下，使用另外包括添加劑的薄膜衣料層iii)是合適的，當(dāng)暴露于水介質(zhì)時(shí)，添加劑能促進(jìn)薄膜衣料層瓦解或破壞。
合適的添加劑可以選自例如乙?；瘑胃视王ァ⒁阴；〈肌幟仕嵋阴；□ァ幟仕嵋阴；阴ァ⒈郊姿崞S酯、硬脂酸鈣、蓖麻油、鯨蠟醇、氯丁醇、膠態(tài)二氧化硅、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、馬來(lái)酸二乙酯、丙二酸二乙酯、富馬酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、甘油、甘油三丁酸酯、甘油三乙酸酯、二十二烷酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、氫化植物油、卵磷酯、亮氨酸、硅酸鎂、硬脂酸鎂、石蠟、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨醇酯、硅樹(shù)脂、硬脂酸、滑石、二氧化鈦、三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鋅、蠟、飽和脂肪酸、及其混合物。
在具體實(shí)施方案中，合適的添加劑是聚乙二醇、硬脂酸鎂和/或石蠟。聚乙二醇可以是例如PEG200、300、400、540、600、900、1000、1450、(1500)1540、2000、3000、3350、4000、4600、6000、8000、20000、或35000。分子量為約200至約600的PEG是液體，而分子量為1000和以上的PEG為固體。
本發(fā)明藥物組合物的時(shí)間控制層ii)通常包括溶脹劑、滲透活性劑和/或泡騰劑。
時(shí)間控制層也可以包括一種或多種可藥用的賦形劑。
用于本發(fā)明的溶脹劑可以選自例如藻酸、藻酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)、交聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、微晶纖維素、波拉克林鉀、聚丙烯酸、聚卡波菲、聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、plasdone、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉(Explotab)、淀粉、及其混合物。
在時(shí)間控制層ii)包括泡騰劑的情況下，該泡騰劑典型地選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、檸檬酸、酒石酸、富馬酸等、及其混合物。
當(dāng)時(shí)間控制層ii)包括滲透劑時(shí)，滲透劑為例如氯化鈉和/或甘露醇。
通常，時(shí)間控制層的重量分?jǐn)?shù)按總單元重量計(jì)為約25％至約90％。
活性物質(zhì)術(shù)語(yǔ)“活性物質(zhì)”包括任何合適形式的活性物質(zhì)。因此，活性物質(zhì)可以以可藥用的鹽、其絡(luò)合物或其前藥的形式存在，或者只要相關(guān)，它可以以其外消旋形式或任意對(duì)映體的形式存在。此外，活性物質(zhì)可以以固體、半固體或溶解的形式存在，例如以微粒材料的形式，如以晶體形式，或者它可以以任意無(wú)定形或多晶型的形式存在。此外，它可以作為微粉或以固體分散體的形式存在。
用于本發(fā)明藥物組合物的活性物質(zhì)的例子通常是具有治療、預(yù)防和/或診斷活性的任何活性物質(zhì)。如上所述，PTH是本發(fā)明組合物的強(qiáng)制活性物質(zhì)，除了PTH，也可以使用通常用于預(yù)防或治療骨相關(guān)病癥的其它活性物質(zhì)。
更具體地，下列種類內(nèi)的活性物質(zhì)尤其適用于本發(fā)明的藥物組合物。下述活性物質(zhì)的具體例子僅出于例述的目的，不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明。其闡述了適用于骨相關(guān)病癥的其它活性物質(zhì)。在本發(fā)明組合物中可包括其它的活性物質(zhì)，此類物質(zhì)可以在下列種類之外找到。
他汀類他汀類(例如阿托伐他汀、西立伐他汀(利伐他汀)、達(dá)伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、格侖伐他汀、匹伐他汀(伊伐他汀、尼伐他汀)、普伐他汀(依伐他汀、epastatin)、羅蘇伐他汀、辛伐他汀(epistatin、synvinolin、velostatin)和tenivastatin能競(jìng)爭(zhēng)性抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG CoA)還原酶，該酶參與膽固醇的合成，尤其是在肝中。在降低LDL-膽固醇方面，它們比其它藥物種類更有效，但是在降低甘油三酯和升高HDL-膽固醇方面，它們不如貝特類藥(fibrate)有效。他汀類能有效減少冠狀疾病和所有心血管疾病的發(fā)病。在初期預(yù)防冠狀疾病風(fēng)險(xiǎn)上升的患者中，他汀類具有作用。
骨效果基于回顧研究的試驗(yàn)證據(jù)提示降膽固醇藥他汀類能夠增加骨生成，顯示為服用他汀類的絕經(jīng)后婦女的骨礦物密度顯著增加(EdwardsCJ等人，Lancet 2000；3552218-2219；Lupattelli G等人.Metabolism.2004 Jun；53(&)744-8)。
其它效果對(duì)于長(zhǎng)期服用他汀類的患有冠狀疾病的老年患者，他汀類顯示對(duì)心理狀態(tài)有相當(dāng)?shù)挠绊懀@示能改善心理病癥。
其它例子為基于每天、每周、每季、每半年或每年服用的抗吸收劑，包括但不限于二膦酸鹽，如伊班膦酸鹽、帕米膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、依替膦酸鹽、米諾膦酸鹽；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)如雷洛昔芬、拉索昔芬、Bazodoxifene、阿佐昔芬、Ospemifene；激素替代治療如替勃龍；鈣調(diào)節(jié)劑，如降鈣素；雷奈酸鍶；組織蛋白酶K抑制劑；糖皮質(zhì)素，如潑尼松龍、布地奈德；抗雄激素藥，如氟他胺；其它相關(guān)的藥劑為例如葉酸、普伐他汀、雷尼替丁、達(dá)那唑、維生素B12、鈣、維生素K。
本發(fā)明藥物組合物中具體活性物質(zhì)的量取決于要治療的病癥以及患者的年齡和狀況。此外，該量取決于給藥頻率，即取決于預(yù)期每天1、2、3、4、5或更多次、每周、每月、每季、每半年或每年使用的體系。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道如何確定本發(fā)明藥物組合物的正確劑量。
在含PTH的組合物的情況下，基于臨床相關(guān)數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道在組合物中包括哪種劑量。
在組合物包含PTH組合鈣化合物和/或維生素D的情況下，上述同樣適用。
可藥用的賦形劑和其它添加劑本發(fā)明藥物組合物還可以包括一種或多種可藥用的賦形劑。在藥物制劑領(lǐng)域，可藥用賦形劑的使用是公知的，可以用來(lái)例如方便制備過(guò)程和將遞藥系統(tǒng)填充進(jìn)合適的劑型(例如膠囊、小藥囊等)中。
合適的可藥用賦形劑選自填充劑、稀釋劑、粘合劑和甜味劑。
具體的例子包括瓊脂、藻酸鹽如藻酸鈉、碳酸氫鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、羧烷基纖維素、纖維素、荷電聚苯乙烯磺酸鈉樹(shù)脂、右旋糖酐、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、磷酸氫鈣(Emcompress)、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、阿拉伯樹(shù)膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、碳酸鎂、氯化鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、微晶纖維素、改性淀粉、聚乙二醇、聚氧乙烯、多糖如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、大豆多糖、碳酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉、淀粉、右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、異麥芽糖、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、aorbitol、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、阿利坦、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、環(huán)拉酸、環(huán)拉酸鹽(如環(huán)拉酸鈣、環(huán)拉酸鈉)、新橙皮苷二氫查耳酮、祝馬丁、糖精、糖精鹽(如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉)、三氯蔗糖、及其混合物。
為了改善組合物(或組合物中包含的活性物質(zhì))的穩(wěn)定性、味道、貯存時(shí)間等，或?yàn)榱烁纳苹钚晕镔|(zhì)的生物利用度，包括溶出率、吸收率和吸收程度，也可以添加一種或多種賦形劑。為此目的而摻入促進(jìn)劑是合適的。下面給出適合用于本發(fā)明組合物的促進(jìn)劑的許多例子。雖然討論集中在肽上，但促進(jìn)劑適用于任何希望改善吸收的活性物質(zhì)。因此，下面的討論不希望以任何方式限制本發(fā)明。在本發(fā)明組合物中存在促進(jìn)劑的情況下，所述促進(jìn)劑可摻入組合物所含的任意層中。通常，將促進(jìn)劑摻入含有活性物質(zhì)的層或靠近該層的層中，該活性物質(zhì)的吸收應(yīng)該被增強(qiáng)。
吸收促進(jìn)劑和穩(wěn)定劑，包括PTH穩(wěn)定劑在胃腸(GI)道中肽和蛋白質(zhì)的吸收很低，因?yàn)槲杖Q于各種重要的因素GI道中的尺寸、不穩(wěn)定性等。肽和蛋白質(zhì)可以被不同蛋白酶化學(xué)失活?？梢酝ㄟ^(guò)使用導(dǎo)致酶(蛋白酶)失活的酶抑制劑來(lái)改善吸收。但是，酶抑制劑可能被吸收并引起包括全身毒性的嚴(yán)重副反應(yīng)。通常，低分子量吸收促進(jìn)劑會(huì)破壞內(nèi)臟組織的粘膜層。因此存在的風(fēng)險(xiǎn)為，肽和蛋白質(zhì)吸收的增強(qiáng)可能伴有這些促進(jìn)劑的毒性效果。改善口服吸收的另一種方法是通過(guò)化學(xué)修飾增加肽和蛋白質(zhì)在GI道中的穩(wěn)定性。
因此，重要的是通過(guò)打開(kāi)緊密連接來(lái)保證酶抑制劑和吸收促進(jìn)劑不會(huì)與肽或蛋白質(zhì)一起被吸收。還重要的是，確保源自消化膳食的其它蛋白質(zhì)當(dāng)全身暴露時(shí)不被吸收或不引起毒性反應(yīng)。
為了將遞藥系統(tǒng)的保留時(shí)間增加特定的時(shí)間段，或?yàn)榱藢㈦幕虻鞍踪|(zhì)遞送到它們可以被釋放或吸收的GI道中的理想吸收位點(diǎn)，載體體系是必需的。這些載體體系應(yīng)該基本不影響肽或蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)。
下面列出適合用于本發(fā)明組合物的各種類型的物質(zhì)，它們能通過(guò)抑制酶或增強(qiáng)肽和蛋白質(zhì)的吸收，從而改善一種或多種活性物質(zhì)、尤其是肽和蛋白質(zhì)的吸收。
酶抑制劑，例如蛋白酶抑制劑(例如抑肽酶、阿馬他定、羧基酯酶、羧甲基纖維素-Bowman-Birk、羧甲基纖維素-彈性酶抑制劑、雞卵類粘蛋白、胰凝乳蛋白酶抑制劑、鴨卵類粘蛋白、乳酸脫氫酶、亮抑酶肽、倍司他汀、α2-巨球蛋白、大豆胰蛋白酶)。
這些化合物的有效濃度可以隨化合物而改變，例子為Aproitinin，高劑量濃度為0.5mg/ml至2mg/ml，低濃度為0.125mg/ml；和阿馬他定，高濃度為0.03mg/ml，低濃度為0.005mg/ml。
螯合劑(乙二胺四乙酸(EDTA)、殼聚糖-EDTA、殼聚糖-EDTA-抗蛋白酶、殼聚糖-EDTA-胰凝乳蛋白酶抑制劑、殼聚糖-EDTA-彈性酶抑制劑、殼聚糖-EDTA-Bowman-Birk抑制劑)。
各種聚合物(例如卡波姆、殼聚糖、殼聚糖-抗蛋白酶、殼聚糖-胰凝乳蛋白酶抑制劑、殼聚糖-彈性酶抑制劑、殼聚糖-DTPA(DTPA＝二亞乙基三胺五乙酸)、聚卡波菲)。
在上述酶抑制劑中，殼聚糖-EDTA、殼聚糖-EDTA-抗蛋白酶、殼聚糖-EDTA-胰凝乳蛋白酶抑制劑、殼聚糖-EDTA-彈性酶抑制劑、殼聚糖-EDTA-Bowman-Birk抑制劑、殼聚糖-抗蛋白酶、殼聚糖-胰凝乳蛋白酶抑制劑、殼聚糖-彈性酶抑制劑、殼聚糖-DTPA特別適用，因?yàn)榈头肿恿康拿敢种苿┤缫蛛拿富駿DTA可能被輕易地吸收，從而引起作為全身毒性的副反應(yīng)?？梢员苊馄淙砦詹⑴懦狈磻?yīng)(例如通過(guò)將酶抑制劑與不能吸收的高分子量親水基質(zhì)或具有粘膜粘性的聚合物(例如殼聚糖)共價(jià)結(jié)合)。此外，這種方法可以增加魯米那的濃度并更有效地導(dǎo)致酶的失活。
吸收促進(jìn)劑理想地，用于本發(fā)明組合物的適當(dāng)吸收促進(jìn)劑應(yīng)該具有下列性質(zhì)A)在可改變肽和蛋白質(zhì)的理化結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性的可能化學(xué)作用方面，其與肽和蛋白質(zhì)是相容的；B)對(duì)于打開(kāi)緊密連接具有快速響應(yīng)；C)在全身循環(huán)中提供治療水平的肽或蛋白質(zhì)；D)為了通過(guò)避免有害毒性物質(zhì)在腸中的攝取以消除可能的副反應(yīng)，具有迅速的用以關(guān)閉緊密連接的可逆效果。
脂肪酸和表面活性劑能通過(guò)與腸膜磷脂雙層的作用，從而增加上皮膜的滲透性，并可能引起細(xì)胞內(nèi)的毒副反應(yīng)。
脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯，例如油酸乙酯、油酸鈉、月桂酸、月桂酸甲酯、油酸、癸酸鈉。
表面活性劑，例如磺基丁二酸二辛基鈣、磺基丁二酸二辛基鉀、十二烷基三甲基溴化銨、單油酸甘油酯、十六烷基三甲基溴化銨、三甲基四癸基溴化銨、聚氧乙烯醚(聚氧乙烯-9-月桂醚)、聚山梨酯、十二烷基硫酸鈉、磺基丁二酸二辛基鈉、月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉、5-甲氧基水楊酸鈉、水楊酸鈉、脫水山梨醇酯。
可以使用高分子量的選擇性吸收促進(jìn)劑如陰離子聚丙烯酸酯和陽(yáng)離子殼聚糖，用以選擇性地打開(kāi)緊密連接。粘膜粘性物質(zhì)除了能夠與粘液非特異性結(jié)合外，還能增加胞旁滲透性并抑制蛋白水解酶的作用。增加的胞旁滲透性不僅使活性物質(zhì)而且使毒性物質(zhì)被吸收進(jìn)入全身循環(huán)。殼聚糖及其衍生物(例如N-三甲基氯化殼聚糖)被認(rèn)為是肽和蛋白質(zhì)的有效吸收促進(jìn)劑。它們能夠選擇性地打開(kāi)緊密連接，從而實(shí)現(xiàn)肽和蛋白質(zhì)通過(guò)胞旁通路的被動(dòng)吸收。其顯示出粘液粘性性質(zhì)，能增強(qiáng)遞藥系統(tǒng)和腸粘膜之間的相互作用以延長(zhǎng)吸收的持續(xù)時(shí)間。
粘膜粘性聚合物，例如藻酸鹽、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、卡波姆、卡波普(聚丙烯酸)、卡波普-PEG、幾丁質(zhì)、殼聚糖(α(1-4)2-氨基-2-脫氧-β-葡聚糖)、三甲基殼聚糖、N-三甲基氯化殼聚糖、聚(丙烯酰胺)、聚丙烯酸脂(例如聚(氰基丙烯酸烷基酯)、聚(氰基丙烯酸丁酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚(氰基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸-2-羥基乙酯)、聚(氰基丙烯酸異丁酯)、聚(氰基丙烯酸異己酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯))、聚(D，L-乳酸)、聚-DL-交酯-聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚酐(例如聚(富馬酸酐)、聚(富馬酸-共-癸二酸酐))、聚(乙烯醇)、聚卡波菲、聚卡波菲-半胱氨酸、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚維酮-(聚乙烯吡咯烷酮)、淀粉(例如直鏈淀粉、支鏈淀粉)、透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸、硫醇化聚合物(Thiomers))。特別有益的是殼聚糖。
膽汁鹽能增強(qiáng)內(nèi)源性和外源性親脂化合物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，還能增強(qiáng)極性親水分子通過(guò)腸上皮的胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)。
膽汁鹽，例如去氧膽酸鈉、去氧膽酸、膽酸鈉、膽酸、甘膽酸鈉、去氧甘膽酸鈉、?；撬徕c、去氧牛磺酸鈉。
通過(guò)受體-配體樣作用，細(xì)胞粘連劑特異地與上皮細(xì)胞表面結(jié)合。所述結(jié)合可以傳遞信號(hào)，從而誘導(dǎo)底物特異性的泡囊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。從毒理學(xué)的觀點(diǎn)，可以優(yōu)選這些特異性轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程以全面增加由某些粘膜粘連劑提供的滲透性。凝集素是非免疫源的蛋白質(zhì)或糖蛋白，能夠特異性地識(shí)別糖分子，因此能夠與糖基化的膜組分結(jié)合。
細(xì)胞粘連劑，例如凝集素(例如番茄屬凝集素、麥胚凝集素、UrticaDioica Agglutinin)。
已開(kāi)發(fā)出源自N-?；被岬男乱活惖头肿恿枯d體，其也可以用于本發(fā)明中。認(rèn)為它們能夠通過(guò)誘導(dǎo)肽分子的構(gòu)象變化來(lái)選擇性地增加粘膜的攝取。當(dāng)與載體形成非共價(jià)鍵時(shí)，分子部分地去折疊，從而使其形狀松弛并暴露內(nèi)部的親脂性殘基，因而利于分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。與常規(guī)的表面活性劑和洗滌劑不同，這一類吸收促進(jìn)劑對(duì)肽和蛋白質(zhì)以及聚氨基多糖具有某些特異性，對(duì)腸上皮細(xì)胞幾乎沒(méi)有毒性活性。
N-?；陌被?尤其是N-[8-(2-羥基-4-甲氧基)苯甲酰基]氨基辛酸(4-MOAC)、4-[4-(2-羥基苯甲?；?氨基]丁酸、N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]-辛酸鈉)。
下面列出各種其它合適的吸收促進(jìn)劑。
磷脂，例如六癸基磷酸膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、溶血磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、1，2-二(2，4-十八碳二烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸膽堿和磷脂酰膽堿(例如二癸?；?L-磷脂酰膽堿、二月桂?；字Ｄ憠A、二棕櫚?；字Ｄ憠A、二硬脂?；字Ｄ憠A)，溶血磷脂酰膽堿是特別有益的。
環(huán)糊精，例如β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精；特別有益的是二甲基-β-環(huán)糊精。
梭鏈孢酸衍生物，例如?；嵌渌箧滄咚徕c、糖二氫梭鏈孢酸鈉、磷酸二氫梭鏈孢酸鈉；特別有益的是?；嵌渌箧滄咚徕c。
微球，例如淀粉微球、右旋糖酐微球、透明質(zhì)酸酯微球。
其它鈉鹽如甘草酸、癸酸、烷烴(例如氮雜環(huán)烷烴)、胺和酰胺(例如N-甲基-吡咯烷酮、月桂氮卓酮)、氨基酸和修飾氨基酸化合物(例如乙酰基-L-半胱氨酸)、多元醇(例如丙二醇、水凝膠)、亞砜(例如二甲亞砜)、萜(例如香芹酮)、甘草酸銨、透明質(zhì)酸、肉豆蔻酸異丙酯、正-月桂基-β-D-麥芽糖吡喃糖苷、皂草昔、DL-辛?；然鈮A、棕櫚?；?DL-氯化肉堿、DL-硬脂酰基氯化肉堿、?；鈮A、乙二胺二氫氯化物、磷酸-二氫梭鏈孢酸鈉CAP)；尤其正-月桂基-β-D-麥芽糖吡喃糖苷是特別有益的，α1000肽、包括至少6mol％天冬氨酸和g谷氨酸的MW＜1000的肽、分解的王漿、維生素D2、維生素D3、羥基-維生素D3、1，25-二羥基-維生素D3、螺旋藻屬、蛋白聚糖、大豆水解產(chǎn)物、細(xì)胞溶素、乳酸、二果糖-酐、木糖醇鈣-(乳酸鹽)、酪蛋白的水解產(chǎn)物，尤其是酪蛋白磷酸多肽(caseinoglycomacropeptide)、CaCO3負(fù)離子、乙酰水楊酸、維生素K、肌酸。
本發(fā)明的其它具體實(shí)施方案為了測(cè)試PTH在特定組合物類型中是否完好無(wú)損和/或吸收特性是否合適，可以用另一種更廉價(jià)的肽代替PTH。這些肽包括溶菌酶、抑肽酶、去氨加壓素、后葉加壓素、胰島素、GLP-1、GLP-1片段7-37、降鈣素等。因此，本發(fā)明還包括其中摻入上述肽中的一種或多種(代替PTH)的組合物。
本發(fā)明藥物組合物的制備可以使用任何便利的方法(參見(jiàn)Remington′s PharmaceuticalHandbook)制備本發(fā)明的藥物組合物。本文用于制備本發(fā)明組合物的合適方法描述于下列實(shí)施例中。
本發(fā)明的其它方面本發(fā)明還涉及向小腸或結(jié)腸施用活性物質(zhì)的方法，該方法包括向患者施用足夠量的本發(fā)明藥物組合物。此類遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)通常是當(dāng)遞藥系統(tǒng)到達(dá)GI靶即小腸或結(jié)腸時(shí)，能夠相對(duì)快速地釋放。在本發(fā)明主要方面所列的上述詳情和細(xì)節(jié)也可以經(jīng)必要的修改后應(yīng)用于這些其它方面。


圖1為按本發(fā)明使用的第一單元示意圖。該單元包括被含活性物質(zhì)的層環(huán)繞的內(nèi)芯(在該實(shí)施例中為纖維素球)。該層的頂部為用水不溶性膜進(jìn)行包衣的時(shí)間控制層(在這里為溶脹層)。最后，添加腸溶膜。
通常，包含活性物質(zhì)的層占第一單元的約0.5％w/w至約90％w/w，例如約1％w/w至約80％w/w、約1.5％w/w至約70％w/w、約2％w/w至約60％w/w、約2％w/w至約50％w/w。
時(shí)間控制層通常占第一單元的約10％w/w至約90％w/w，例如約20％w/w至約90％w/w、約30％w/w至約85％w/w。
水不溶性膜通常占第一單元的約4％w/w至約25％w/w，腸溶膜通常占第一單元的約2％w/w至約25％w/w。
圖2為口服施用本發(fā)明的含PTH的組合物后，人體內(nèi)血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線示意圖。
圖3為施用含鈣化合物和PTH后PTH濃度變化的示意圖，其中所采用的施用或組合物確保了鈣的迅速釋放，而PTH的釋放則被延遲。鈣的初始效果降低了PTH的血漿水平，隨著PTH的釋放，PTH的血漿水平顯著升高。鈣的目標(biāo)效果是使PTH血漿水平降低約-50％，限定(-5％)-(-100％)，而PTH的目標(biāo)效果是其一旦釋放，則將PTH血漿水平改變約650％(限定10％-1200％)。
下面列出本發(fā)明的具體實(shí)施方案。
1.一種口服用的包括PTH的藥物組合物，其中當(dāng)在藥典標(biāo)準(zhǔn)的溶出度試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，PTH的體外釋放被延遲至少2小時(shí)，一旦開(kāi)始釋放，在最多2小時(shí)內(nèi)，組合物中包含的總PTH釋放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。
2.如第1項(xiàng)所述的藥物組合物，其中當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用在37℃平衡的0.1N HCl作為溶出介質(zhì)時(shí)，在試驗(yàn)開(kāi)始后2小時(shí)，組合物所含的PTH釋放最多約10％w/w，例如最多約7.5％w/w、最多約5％w/w、最多約2.5％w/w、最多約1％w/w。
3.如第1或2項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于向小腸和/或結(jié)腸遞送PTH。
4.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于向空腸遞送PTH。
5.如第4項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用pH約6.8、溫度約37℃的溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，能獲得下列PTH溶出模式(于pH6.8開(kāi)始后)在15min約20％w/w(限定0-50％w/w)；在30min約80％w/w(限定25-100％w/w)；在60min約100％w/w(限定50-100％w/w)。
6.如第1-3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于向回腸遞送PTH。
7.如第6項(xiàng)所述的藥物組合物，其中當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用pH約6.8、溫度約37℃的溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，能獲得下列PTH溶出模式(于pH6.8開(kāi)始后)在2小時(shí)30min約20％w/w(限定0-50％w/w)；在3小時(shí)30min約80％w/w(限定25-100％w/w)；在4小時(shí)30min約100％w/w(限定50-100％w/w)。
8.如第1-3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于向結(jié)腸遞送PTH。
9.如第8項(xiàng)所述的藥物組合物，其中當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用pH約6.8、溫度約37℃的溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，能獲得下列PTH溶出模式(于pH6.8開(kāi)始后)在4小時(shí)約20％w/w(限定0-50％w/w)；在5小時(shí)約80％w/w(限定25-100％w/w)；在6小時(shí)約100％w/w(限定50-100％w/w)。
10.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中PTH為重組PTH或源于包括人的哺乳動(dòng)物的PTH，選自全長(zhǎng)PTH(1-84)或其氨基末端片段PTH(例如PTH1-34等)。
11.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包括含鈣化合物。
12.如第11項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用在37℃平衡的0.1N HCl作為溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，能獲得下列的鈣溶出模式在15min約20％w/w(限定0-50％w/w)；在30min約80％w/w(限定25-100％w/w)；在45min約100％w/w(限定50-100％w/w)。
13.如第11或12項(xiàng)所述的藥物組合物，其中含鈣化合物選自二甘氨酸鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸馬來(lái)酸鈣、calcium cornate、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、calcium pidolate、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。
14.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包括維生素D(例如維生素D3)。
15.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，包括對(duì)骨相關(guān)病癥有效的其它治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)。
16.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包括吸收促進(jìn)劑。
17.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包括PTH穩(wěn)定劑。
18.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，為固體劑型的形式，包括片劑、膠囊和小藥囊。
19.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，為多單元?jiǎng)┬偷男问?，包括多種相同或不同的小丸或顆粒。
20.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，包括一個(gè)或多個(gè)第一類單元，所述第一類單元包括PTH并具有至少如下的層狀結(jié)構(gòu)i)內(nèi)芯；ii)環(huán)繞內(nèi)芯的時(shí)間控制層；iii)涂在時(shí)間控制層上的薄膜衣料，其中薄膜衣料基本上不溶于水，但能滲透水介質(zhì)；和iv)腸溶衣料外層。
21.如第20項(xiàng)所述的藥物組合物，其中當(dāng)在體外測(cè)試時(shí)，作為至少三次測(cè)定的平均值，在低于約4.0的第一pH值時(shí)，活性物質(zhì)從單元中的釋放不大于約10％w/w，在約5.0至約8.0的第二pH值時(shí)，活性物質(zhì)以如下方式釋放在約0.5小時(shí)至約8小時(shí)的第一時(shí)間段內(nèi)，活性物質(zhì)釋放不大于約10％w/w，經(jīng)過(guò)該滯后時(shí)間之后，在不大于約2小時(shí)的第二時(shí)間段內(nèi)，單元中所含的活性物質(zhì)釋放至少約50％w/w。
22.如第21項(xiàng)所述的組合物，其中當(dāng)在體外進(jìn)行測(cè)試時(shí)，在低于約4.0的第一pH值時(shí)，活性物質(zhì)從單元中的釋放不大于約7.5％w/w，例如不大于約5％w/w、不大于約2.5％w/w或不大于約1％w/w。
23.如第21項(xiàng)所述的組合物，其中第一pH值低于約3.5，例如低于約3.0、低于約2.5、低于約2.0、低于約1.5、或?qū)?yīng)于0.1N HCl的pH值。
24.如第20-23項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中滯后時(shí)間為約1.0小時(shí)至約7小時(shí)，例如約1.5小時(shí)至約6小時(shí)、約2.0小時(shí)至約5小時(shí)、或約2.5小時(shí)至約4.5小時(shí)、或約2.5小時(shí)至約4小時(shí)。
25.如第20-24項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在所述滯后時(shí)間后，在不大于約2小時(shí)的第二時(shí)間段內(nèi)，單元中所含的活性物質(zhì)釋放至少約60％w/w，例如至少約70％w/w、至少約75％w/w、至少約80％w/w、至少約85％w/w、至少約90％w/w、至少約95％w/w、或至少約99％w/w。
26.如第21-25項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述第二時(shí)間段不大于約90min，例如不大于約60min、不大于約50min、不大于約45min、不大于約40min、不大于約35min、不大于約30min、不大于約25min、不大于約20min、不大于約15min、不大于約10min、或不大于約5min。
27.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物帶有包括腸溶聚合物的腸溶衣料，所述腸溶聚合物的pH界限為最高約8.0，例如約4.0至約7.5的范圍內(nèi)、約4.5至約7.0的范圍內(nèi)、約4.9至約6.9、約5.0至約6.5、約5.0至約6.3、約5.0至約6.0、約5.0至約5.9、約5.0至約5.7、約5.0至約5.6、或約5.0至約5.5。
28.如第20-27項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述芯選自可藥用的珠子、球、顆粒、微粒、和小丸。
29.如第28項(xiàng)所述的藥物組合物，其中滯后時(shí)間由溶脹層溶脹到使薄膜衣料層被瓦解或破壞的程度所需的時(shí)間來(lái)控制。
30.如第20-29項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中滯后時(shí)間由時(shí)間控制層的厚度和/或組成所控制。
31.如第20-30項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中滯后時(shí)間另外還由薄膜衣料層的厚度和/或組成所控制。
32.如第20-31項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中薄膜衣料層iii)的瓦解或破壞基本上不依賴pH。
33.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其形式為多單元的組合物。
34.如第1-32項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其形式為單一單元的組合物。
35.如前面任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其包括i)PTH、ii)含鈣化合物、和iii)維生素D。
36.如第1-34項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其包括i)PTH或其片段、類似物或衍生物，和ii)作為活性物質(zhì)的維生素D。
37.包括第一組分和第二組分的藥物試劑盒，第一組分包括PTH，第二組分包括含鈣化合物，其中當(dāng)在藥典標(biāo)準(zhǔn)的溶出度試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，PTH的體外釋放被延遲至少2小時(shí)，一旦開(kāi)始釋放，在最多2小時(shí)內(nèi)，組合物中所含的總PTH釋放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。
38.如第37項(xiàng)所述的藥物試劑盒，其中包括PTH的第一組分包括第1-36項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義的組合物。
39.如第37或38項(xiàng)所述的藥物試劑盒，其中兩種組分被包含在相同或不同的容器內(nèi)。
40.如第37-39項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物試劑盒，還包括組分的使用說(shuō)明。
41.如第37-40項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物試劑盒，還包括含第二劑量含鈣化合物的第三組分，并帶有使用說(shuō)明，用于基本上同時(shí)口服攝取第一和第二組分，然后在2小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間后，例如在3小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、4小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、5小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、6小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、7小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、或8小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間后，口服攝取第三組分。
42.如第37-41項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物試劑盒，還包括維生素D。
43.如第42項(xiàng)所述的藥物試劑盒，其中包括維生素D作為第一或第二組分中的一種或者作為單獨(dú)組分。
44.甲狀旁腺激素(PTH)與含鈣化合物的組合在制備治療或預(yù)防骨相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，其中i)施用有效量的含鈣化合物以降低內(nèi)源性PTH的血漿水平；ii)一旦內(nèi)源性PTH水平降低，即施用有效量的PTH以獲得PTH峰濃度。
45.如第44項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中含鈣化合物和PTH被包含在相同或不同的藥物組合物中。
46.如第44-45項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中含鈣化合物是口服施用的。
47.如第46項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中PTH比含鈣化合物晚施用至多4小時(shí)。
48.如第44-47項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中PTH基本上和含鈣化合物同時(shí)施用。
49.如第44-48項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中PTH和含鈣化合物被包含在第1-36項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義的組合物中或在第37-43項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義的試劑盒中。
50.向小腸或結(jié)腸施用活性物質(zhì)的方法，所述方法包括向患者施用足夠量的第1-36項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物、第37-43項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義的試劑盒、或第44-49項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義的藥物。
51.治療或預(yù)防包括骨質(zhì)疏松的骨相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用足夠量的PTH，所述PTH在第1-36項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物、第37-43項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義的試劑盒、或第44-49項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義的藥物中。
在下列非限制性實(shí)施例中進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
材料和方法體外溶出度試驗(yàn)方法裝置歐洲藥典/美國(guó)藥典溶出度裝置溶出介質(zhì)1(0至2小時(shí))酸性階段(高至pH4.0)溶出介質(zhì)2(2至10小時(shí))緩沖液階段(pH5.0至8.0)改變介質(zhì)的時(shí)間2小時(shí)介質(zhì)溫度37℃±0.5℃
攪拌/流速/每分鐘浸漬量通過(guò)評(píng)估待測(cè)試的具體制劑來(lái)確定檢測(cè)系統(tǒng)通過(guò)評(píng)估待測(cè)試的具體制劑來(lái)確定測(cè)試了許多單元/膠囊/片劑。使用活性物質(zhì)的參考標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算測(cè)試結(jié)果。以三次或更多次測(cè)定的平均值報(bào)告測(cè)試結(jié)果。
對(duì)本文所述的具體藥物制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定合適的試驗(yàn)方法條件。
實(shí)施例本文的一些實(shí)施例說(shuō)明用于空腸和回腸遞送的具有腸溶膜的單元，和用于空腸和回腸遞送的具有高達(dá)5層球結(jié)構(gòu)的單元，其中包含芯、藥物、溶脹劑、水不溶性膜和腸溶膜。當(dāng)通過(guò)口服途徑施用該體系后，只要體系在胃內(nèi)，腸溶膜就能防止水進(jìn)入體系。當(dāng)體系進(jìn)入更堿性的環(huán)境時(shí)，腸溶膜迅速溶解，預(yù)定的滯后時(shí)間啟動(dòng)。水滲過(guò)不溶解但可滲透的膜，開(kāi)始水合所述溶脹劑。當(dāng)水合的溶脹劑膨脹所產(chǎn)生的應(yīng)力超過(guò)水不溶性膜的張力時(shí)，發(fā)生膜的瓦解。最終，開(kāi)始釋放藥物(見(jiàn)圖1)。藥物釋放由膜的破壞引發(fā)，膜破壞前的時(shí)間即構(gòu)成釋放的滯后時(shí)間?？梢酝ㄟ^(guò)溶脹劑和水不溶性膜的組成和/或厚度來(lái)控制滯后時(shí)間，但是延長(zhǎng)滯后時(shí)間會(huì)引起滯后時(shí)間的更大變異并降低釋放率。
實(shí)施例1用于腸遞送(空腸)的含PTH片劑的制備本實(shí)施例說(shuō)明了用于腸遞送(空腸)的片劑的制備。片劑的組成示于表1中。
表1成分量(g)PTH(凍干PTH)120.0胰島素抑制劑1600.0月桂基硫酸鈉34微晶纖維素 560.0羧甲基纖維素鈉 560.0聚乙烯吡咯烷酮9026硬脂酸鎂10.0滑石90.0總計(jì)2000.01.假設(shè)有效濃度約0.5mg/ml，100cm腸的最大腸體積為約500ml。爆釋覆蓋20cm腸，即所需有效劑量為0.5mg/ml×500ml×0.2m＝50mg/劑量。
在高剪切混合器中將組分混合并制濕顆粒，在流化床中干燥至絕對(duì)水含量低于2％。用Fette exacta壓片機(jī)將成粒的粉末壓制成片。
在Glatt GPCG 3流化床中，使用1.2mm噴嘴，噴霧壓力為2.5bar，用保護(hù)衣料和腸溶衣料將1.5kg上述片劑進(jìn)行包衣。保護(hù)衣料(8％w/w干燥物質(zhì))和腸溶衣料(22.6％w/w干燥物質(zhì))的成分示于表2和3中。
表2成分 量(g)羥丙基甲基纖維素E5 40.0滑石 40.0凈化水 920.0總計(jì) 1000.0
表3成分量(g)Eudragit L30D 996.4檸檬酸三乙酯29.89滑石149.46凈化水 944.25總計(jì)2120.0在包衣過(guò)程中使用2％w/w保護(hù)衣料和25％w/w腸溶衣料。所用干燥物質(zhì)的量以芯重量的百分比計(jì)。
將片劑加熱到30℃，在整個(gè)包衣過(guò)程中，通過(guò)在10g/min至15g/min之間調(diào)整液體流速，將產(chǎn)物溫度基本保持在28℃至32℃之間。進(jìn)氣溫度和加工氣流分別保持在約35℃和150m3/h。在施用包衣之后，將包衣片干燥15分鐘。片劑的質(zhì)量為約200mg。
溶出度在0.1N HCl中2小時(shí)，幾乎沒(méi)有PTH釋放(少于0.5％)。2小時(shí)后，將溶出介質(zhì)中的pH變?yōu)?.8。pH改變15min后，PTH劑量釋放35％，30min后PTH劑量釋放75％，60min后PTH劑量釋放100％。
實(shí)施例2用于腸遞送(回腸)的含PTH片劑的制備本實(shí)施例說(shuō)明用于腸遞送(回腸)的片劑的制備。片劑的成分示于表4中。
表4成分 量(g)PTH(凍干PTH) 120.0阿馬他定231.8去氧膽酸鈉3720.0微晶纖維素500.1羧甲基纖維素鈉500.1聚乙烯吡咯烷酮90 28硬脂酸鎂 10.0滑石 90.0總計(jì) 2000.02.假設(shè)有效濃度為約0.0265mg/ml(50μM)，100cm腸的最大腸體積為約500ml。爆釋覆蓋20cm腸，即所需有效劑量為0.0053mg/ml×532ml×0.2m＝0.56mg/劑量。
3.以固體劑型的3％計(jì)算，不以溶解形式計(jì)算。
按實(shí)施例1所述制備片劑并施用保護(hù)包衣。在Glatt GPCG 3流化床中，使用1.2mm噴嘴，噴霧壓力為2.5bar，將1.5kg上述片劑用腸溶衣料進(jìn)行包衣。衣料(27％w/w干燥物質(zhì))的組成示于表5中。
表5成分 量(g)Eudragit FS30D2000.0檸檬酸三乙酯 30.0滑石 180.0凈化水790總計(jì) 3000在包衣過(guò)程中使用25％w/w腸溶衣料。
將片劑加熱到20-25℃，在整個(gè)包衣過(guò)程中，通過(guò)在10g/rnin至15g/min之間調(diào)整液體流速，將產(chǎn)物溫度基本保持在20℃至25℃之間。進(jìn)氣溫度和加工氣流分別保持在約35℃和100m3/h。將包衣片在40℃下干燥30分鐘。片劑的質(zhì)量為約200mg。
溶出度在0.1N HCl中2小時(shí)，幾乎沒(méi)有PTH釋放(少于0.5％)。2小時(shí)后，將溶出介質(zhì)中的pH變?yōu)?.8。pH改變4小時(shí)后，PTH劑量釋放少于5％。總計(jì)6小時(shí)后，將溶出介質(zhì)中的pH變?yōu)?.5。最后一次改變30min后，PTH劑量釋放100％。
實(shí)施例3用于結(jié)腸遞送的含PTH芯的制備本實(shí)施例說(shuō)明用于結(jié)腸遞送的芯的制備。芯的成分示于表6中。
使用擠出/滾圓技術(shù)制備芯。
表6成分 量(g)PTH(凍干PTH) 400.0抑肽酶4250.0EDTA 1000.0微晶纖維素 337.5一水合乳糖 462.5羧甲基纖維素鈉 50.0凈化水 775g4.假設(shè)有效濃度為約0.25mg/ml，100cm腸的最大腸體積為500ml。爆釋覆蓋20cm腸，即所需有效劑量為0.25mg/ml×500ml×0.2m＝25mg/劑量。
在Fielder高速剪切混合器中將組分混合并潤(rùn)濕。在Nica E 140擠出機(jī)中，用0.6mm篩號(hào)將濕潤(rùn)后的物質(zhì)擠出。在實(shí)驗(yàn)室單元中將擠出物滾圓，直至表面光滑并且芯為球形。在Glatt GPCG流化床中，在50℃下將芯干燥約30分鐘。使干燥的芯篩過(guò)600μm的下層篩和800μm的上層篩，從而使之分級(jí)。
實(shí)施例4采用懸浮衣料制備帶有溶脹層的芯按實(shí)施例1所述，將從實(shí)施例3獲得的1kg芯用保護(hù)衣料進(jìn)行包衣。此外，在配有旋轉(zhuǎn)處理器的Glatt GPCG流化床中，用溶脹劑和外層衣料將芯進(jìn)行包衣。噴嘴位于最低位置。壁到噴嘴點(diǎn)的距離為25mm，噴嘴孔尺寸為1.2mm。噴霧壓力為2.5bar，盤的翻轉(zhuǎn)速率為500rpm。產(chǎn)物差壓為約1.5kPa。懸浮衣料(25％w/w干燥物質(zhì))和外層衣料(4.2％w/w干燥物質(zhì))的組成示于表7和8中。
表7成分 量(g)L-HPC LH-31 4472羥丙基纖維素L-/精細(xì) 903乙醇99.9％ 16125總計(jì) 21500表8成分量(g)羥丙基纖維素L-/精細(xì) 63.0乙醇99.9％ 1437.0總計(jì)1500.0在包衣過(guò)程中使用400％w/w L-HPC和1％w/w外層衣料。
將芯加熱到25℃，在整個(gè)包衣過(guò)程中，通過(guò)在35g/min至45g/min之間調(diào)節(jié)液體流速，將產(chǎn)物溫度保持在約15℃。將潮濕進(jìn)氣的溫度和加工氣流分別保持在約25℃和100m3/h。在40℃下，將包衣的芯在盤上干燥約24小時(shí)。使干燥的芯篩過(guò)710μm的下層篩和1000μm的上層篩，從而使之分級(jí)。
實(shí)施例5目標(biāo)為獲得3.5小時(shí)滯后時(shí)間的芯的制備在Glatt GPCG 3流化床中，將從實(shí)施例4獲得的2kg芯用水不溶性衣料進(jìn)行包衣。水不溶性衣料(10.9％w/w干燥物質(zhì))的組成示于表9中。
表9成分 量(g)乙基纖維素20 563.0聚乙二醇6000 197.0膠態(tài)二氧化硅 113.0乙醇99.9％7127.0總計(jì) 8000.0在包衣過(guò)程中使用42.2％w/w水不溶性衣料。
將芯加熱到30℃，在整個(gè)包衣過(guò)程，通過(guò)在10g/min至20g/min之間調(diào)節(jié)液體流速，將產(chǎn)物溫度基本保持在28℃至31℃之間。將進(jìn)氣溫度和加工氣流分別保持在約35℃和100m3/h。將包衣的芯干燥15分鐘。使包衣的芯篩過(guò)1200μm篩。尺寸過(guò)大的材料＜5％w/w。
實(shí)施例6用于結(jié)腸遞送的芯的制備在Glatt GPCG 3流化床中，將從實(shí)施例5獲得的2kg芯用腸溶衣料進(jìn)行包衣。腸溶衣料的成分(7.5％w/w干燥物質(zhì))示于表10中。
表10成分量(g)羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯480.0檸檬酸三乙酯24.0膠態(tài)二氧化硅96.0凈化水 1110.0乙醇99.9％ 6290.0總計(jì)8000.0在包衣過(guò)程中使用29％w/w腸溶衣料。
按實(shí)施例5所述將芯進(jìn)行包衣。將包衣的芯篩過(guò)1200μm篩。尺寸過(guò)大的材料＜5％w/w。
溶出度在0.1N HCl中2小時(shí)，幾乎沒(méi)有PTH釋放(少于0.5％)。2小時(shí)后，將pH變?yōu)?.8，另進(jìn)行5小時(shí)的溶出。在pH6.8的溶出介質(zhì)中，3.5小時(shí)后PTH劑量釋放5％。4小時(shí)后釋放30％，4.5小時(shí)后釋放70％，5小時(shí)后劑量釋放100％。
實(shí)施例7采用粉末分層法制備帶有PTH、與4-MOAC和殼聚糖-EDTA共軛物混合的溶脹劑的芯按實(shí)施例1所述，將1kg粒度為350-500μm的纖維素球用含PTH的衣料和保護(hù)衣料進(jìn)行包衣。PTH衣料(17.8％w/w干燥物質(zhì))的組成示于表11中。
表11成分 量(g)PTH(凍干PTH) 250.0羥丙基甲基纖維素E563.9滑石 42.6凈化水1643.5總計(jì) 2000.0在包衣過(guò)程中使用35.6％w/w PTH衣料和2％w/w保護(hù)衣料。
此外，在配有旋轉(zhuǎn)處理器的Glatt GPCG流化床中(參見(jiàn)實(shí)施例4)，用600g 4-MOAC、540g殼聚糖-EDTA和3.74kg L-HPC LH-31的預(yù)篩混合物將芯按層進(jìn)行包衣，同時(shí)噴以粘合劑溶液。粘合劑溶液(5％w/w干燥物質(zhì))的組成示于表12中。
表12成分 量(g)羥丙基纖維素L-/精細(xì) 100.0乙醇99.9％ 1900.0總計(jì) 2000.0在包衣過(guò)程中使用10％w/w 4-MOAC、9％w/w殼聚糖-EDTA、374％w/w L-HPC和1％w/w外層衣料(按芯重量計(jì))。粘合劑溶液也被用作外層衣料。
將芯加熱到25℃，在整個(gè)包衣過(guò)程，通過(guò)在35g/min至45g/min之間調(diào)節(jié)液體流速，將產(chǎn)物溫度基本保持在約25℃。將進(jìn)氣溫度和加工氣流分別保持在約35℃和100m3/h。在30℃下，將包衣的芯在盤上干燥至水含量低于2％w/w。使干燥的芯篩過(guò)750μm的下層篩和1000μm的上層篩，從而使之分級(jí)。PTH的含量為至少95％w/w。
實(shí)施例8含PTH、4-MOAC和殼聚糖-EDTA共軛物的芯的制備，用于結(jié)腸遞送按實(shí)施例5和6所述，在Glatt GPCG 3流化床中，將來(lái)自實(shí)施例7的2kg芯用水不溶性衣料(使用40％w/w)和腸溶衣料(使用20％w/w)進(jìn)行包衣。將包衣的芯篩過(guò)1.2mm篩。尺寸過(guò)大的材料＜5％。
溶出度在0.1N HCl中2小時(shí)，幾乎沒(méi)有PTH釋放(少于0.5％)。將pH變?yōu)?.8，另進(jìn)行5小時(shí)的溶出。在pH6.8的溶出介質(zhì)中，3.5小時(shí)后PTH劑量釋放5％。4小時(shí)后釋放25％，4.5小時(shí)后釋放60％，5小時(shí)后劑量釋放100％。
實(shí)施例9甲狀旁腺激素(PTH)修飾釋放的組合物的口服制劑，其制造形式為包含多個(gè)單元的膠囊形式除了補(bǔ)充1000-1500mg鈣和400-1200IU或更高劑量的維生素D3(例如1-3 Calcichew-D3片)外，還使用每天口服一次的PTH產(chǎn)品(10mg)。通過(guò)將從實(shí)施例6或8中獲得的芯填充到硬明膠膠囊中，制備修飾釋放的PTH產(chǎn)物。膠囊的質(zhì)量為約400mg。鈣應(yīng)該在白天隨膳食補(bǔ)充，PTH產(chǎn)物則應(yīng)在晚上或和晚餐一起、或者就在睡眠時(shí)間之前服用。PTH的釋放會(huì)被延遲約3.5小時(shí)至6小時(shí)(取決于胃pH和胃排空)，因此不會(huì)干擾從補(bǔ)充鈣中獲得的有益效果。當(dāng)患者睡著時(shí)，可能發(fā)生該P(yáng)TH治療的任何可能副反應(yīng)。
實(shí)施例10包含碳酸鈣和維生素D3的顆粒的制備按實(shí)施例1所述制備顆粒。其組成示于表13中。
表13成分 量(g)維生素D350微晶纖維素375羧甲基纖維素鈉50碳酸鈣2000聚乙烯吡咯烷酮90 25實(shí)施例11含碳酸鈣、維生素D3和PTH的組合產(chǎn)物的制備，其形式為含有顆粒和多個(gè)單元的小藥囊每天一次的產(chǎn)物包含500mg鈣、400-1200IU或更高劑量的維生素D3和10mg PTH。通過(guò)將來(lái)自實(shí)施例10的顆粒和從實(shí)施例6或8中獲得的芯混合入小藥囊中，從而制得產(chǎn)物。小藥囊的質(zhì)量為約1900mg。
該產(chǎn)物應(yīng)該在晚上使用。PTH的釋放將被延遲約3.5小時(shí)至6小時(shí)(取決于胃pH和胃排空)，因此不會(huì)干擾從補(bǔ)充鈣中獲得的有益效果。當(dāng)患者睡著時(shí)，可能發(fā)生該P(yáng)TH治療的任何可能副反應(yīng)。應(yīng)該建議患者在白天另外補(bǔ)充鈣和維生素D3(例如1-2 Calcichew-D3片)。
權(quán)利要求
1.一種口服用的包括PTH的藥物組合物，其中，當(dāng)在藥典標(biāo)準(zhǔn)的溶出度試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，PTH的體外釋放被延遲至少2小時(shí)，一旦開(kāi)始釋放，在最多2小時(shí)內(nèi)，組合物中包含的總PTH釋放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用在37℃平衡的0.1N HCl作為溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，在試驗(yàn)開(kāi)始后2小時(shí)，組合物所含的PTH釋放最多約10％w/w，例如最多約7.5％w/w、最多約5％w/w、最多約2.5％w/w、最多約1％w/w。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其用于向小腸和/或結(jié)腸遞送PTH。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于向空腸遞送PTH。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用pH約6.8、溫度約37℃的溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，能獲得下列PTH溶出模式(于pH6.8開(kāi)始后)在15min約20％w/w(限定0-50％w/w)；在30min約80％w/w(限定25-100％w/w)；在60min約100％w/w(限定50-100％w/w)。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于向回腸遞送PTH。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用pH約6.8、溫度約37℃的溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，能獲得下列PTH溶出模式(于pH6.8開(kāi)始后)在2小時(shí)30min約20％w/w(限定0-50％w/w)；在3小時(shí)30min約80％w/w(限定25-100％w/w)；在4小時(shí)30min約100％w/w(限定50-100％w/w)。
8.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于向結(jié)腸遞送PTH。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用pH約6.8、溫度約37℃的溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，能獲得下列PTH溶出模式(于pH6.8開(kāi)始后)在4小時(shí)約20％w/w(限定0-50％w/w)；在5小時(shí)約80％w/w(限定25-100％w/w)；在6小時(shí)約100％w/w(限定50-100％w/w)。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中PTH為重組PTH或源于包括人的哺乳動(dòng)物的PTH，選自全長(zhǎng)PTH(1-84)或其氨基末端片段PTH(例如PTH1-34等)。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包括含鈣化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中當(dāng)在體外溶出度試驗(yàn)中用在37℃平衡的0.1N HCl作為溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，獲得下列鈣溶出模式在15min約20％w/w(限定0-50％w/w)；在30min約80％w/w(限定25-100％w/w)；在45min約100％w/w(限定50-100％w/w)。
13.如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物，其中含鈣化合物選自二甘氨酸鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸馬來(lái)酸鈣、calcium cornate、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、calcium pidolate、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。
14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包括維生素D(例如維生素D3)。
15.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，包括對(duì)骨相關(guān)病癥有效的其它治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)。
16.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包括吸收促進(jìn)劑。
17.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包括PTH穩(wěn)定劑。
18.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，為固體劑型的形式，包括片劑、膠囊和小藥囊。
19.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，為多單元?jiǎng)┬偷男问?，包括多種相同或不同的小丸或顆粒。
20.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，包括一個(gè)或多個(gè)第一類單元，所述第一類單元包括PTH并具有至少如下的層狀結(jié)構(gòu)i)內(nèi)芯；ii)環(huán)繞內(nèi)芯的時(shí)間控制層；iii)涂在時(shí)間控制層上的薄膜衣料，其中薄膜衣料基本上不溶于水，但能滲透水介質(zhì)；和iv)腸溶衣料外層。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中，當(dāng)在體外進(jìn)行測(cè)試時(shí)，作為至少三次測(cè)定的平均值，在低于約4.0的第一pH值時(shí)，活性物質(zhì)從單元中的釋放不大于約10％w/w，在約5.0至約8.0的第二pH值時(shí)，活性物質(zhì)以如下方式釋放在約0.5小時(shí)至約8小時(shí)的第一時(shí)間段內(nèi)，活性物質(zhì)釋放不大于約10％w/w，經(jīng)過(guò)該滯后時(shí)間之后，在不大于約2小時(shí)的第二時(shí)間段內(nèi)，單元中所含的活性物質(zhì)釋放至少約50％w/w。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中當(dāng)在體外進(jìn)行測(cè)試時(shí)，在低于約4.0的第一pH值時(shí)，活性物質(zhì)從單元中的釋放不大于約7.5％w/w，例如不大于約5％w/w、不大于約2.5％w/w或不大于約1％w/w。
23.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中第一pH值低于約3.5，例如低于約3.0、低于約2.5、低于約2.0、低于約1.5、或?qū)?yīng)于0.1N HCl的pH值。
24.如權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的組合物，其中滯后時(shí)間為約1.0小時(shí)至約7小時(shí)，例如約1.5小時(shí)至約6小時(shí)、約2.0小時(shí)至約5小時(shí)、或約2.5小時(shí)至約4.5小時(shí)、或約2.5小時(shí)至約4小時(shí)。
25.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在所述滯后時(shí)間后，在不大于約2小時(shí)的第二時(shí)間段內(nèi)，單元中所含的活性物質(zhì)釋放至少約60％w/w，例如至少約70％w/w、至少約75％w/w、至少約80％w/w、至少約85％w/w、至少約90％w/w、至少約95％w/w、或至少約99％w/w。
26.如權(quán)利要求21-25中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述第二時(shí)間段不大于約90min，例如不大于約60min、不大于約50min、不大于約45min、不大于約40min、不大于約35min、不大于約30min、不大于約25min、不大于約20min、不大于約15min、不大于約10min、或不大于約5min。
27.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物帶有包括腸溶聚合物的腸溶衣料，所述腸溶聚合物的pH界限為最高約8.0，例如約4.0至約7.5的范圍內(nèi)、約4.5至約7.0的范圍內(nèi)、約4.9至約6.9、約5.0至約6.5、約5.0至約6.3、約5.0至約6.0、約5.0至約5.9、約5.0至約5.7、約5.0至約5.6、或約5.0至約5.5。
28.如權(quán)利要求20-27中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述芯選自可藥用的珠子、球、顆粒、微粒和小丸。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中滯后時(shí)間由溶脹層溶脹到使薄膜衣料層被瓦解或破壞的程度所需的時(shí)間來(lái)控制。
30.如權(quán)利要求20-29中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中滯后時(shí)間由時(shí)間控制層的厚度和/或組成所控制。
31.如權(quán)利要求20-30中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中滯后時(shí)間另外還由薄膜衣料層的厚度和/或組成所控制。
32.如權(quán)利要求20-31中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中薄膜衣料層iii)的瓦解或破壞基本上不依賴pH。
33.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其形式為多單元的組合物。
34.如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其形式為單一單元的組合物。
35.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其包括i)PTH、ii)含鈣化合物、和iii)維生素D。
36.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其包括i)PTH或其片段、類似物或衍生物，和ii)作為活性物質(zhì)的維生素D。
37.包括第一組分和第二組分的藥物試劑盒，第一組分包括PTH，第二組分包括含鈣化合物，其中當(dāng)在藥典標(biāo)準(zhǔn)的溶出度試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，PTH的體外釋放被延遲至少2小時(shí)，一旦開(kāi)始釋放，在最多2小時(shí)內(nèi)，組合物中所含的總PTH釋放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。
38.如權(quán)利要求37所述的藥物試劑盒，其中包括PTH的第一組分包括權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所定義的組合物。
39.如權(quán)利要求37或38所述的藥物試劑盒，其中兩種組分被包含在相同或不同的容器內(nèi)。
40.如權(quán)利要求37-39中任一項(xiàng)所述的藥物試劑盒，還包括組分使用說(shuō)明。
41.如權(quán)利要求37-40中任一項(xiàng)所述的藥物試劑盒，還包括含第二劑量含鈣化合物的第三組分，并帶有使用說(shuō)明，用于基本上同時(shí)口服攝取第一和第二組分，然后在2小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間后，例如在3小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、4小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、5小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、6小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、7小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間、或8小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間后，口服攝取第三組分。
42.如權(quán)利要求37-41中任一項(xiàng)所述的藥物試劑盒，還包括維生素D。
43.如權(quán)利要求42所述的藥物試劑盒，其中包括維生素D作為第一或第二組分中的一種或者作為單獨(dú)組分。
44.甲狀旁腺激素(PTH)與含鈣化合物的組合在制備治療或預(yù)防骨相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，其中i)施用有效量的含鈣化合物以降低內(nèi)源性PTH的血漿水平；ii)一旦內(nèi)源性PTH水平降低，即施用有效量的PTH以獲得PTH峰濃度。
45.如權(quán)利要求44所述的應(yīng)用，其中含鈣化合物和PTH被包含在相同或不同的藥物組合物中。
46.如權(quán)利要求44-45所述的應(yīng)用，其中含鈣化合物是口服施用的。
47.如權(quán)利要求46所述的應(yīng)用，其中PTH比含鈣化合物晚施用至多4小時(shí)。
48.如權(quán)利要求44-47中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中PTH基本上和含鈣化合物同時(shí)施用。
49.如權(quán)利要求44-48中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中PTH和含鈣化合物被包含在權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所定義的組合物中或被包含在權(quán)利要求37-43中任一項(xiàng)所定義的試劑盒中。
50.一種向小腸或結(jié)腸施用活性物質(zhì)的方法，所述方法包括向患者施用足夠量的權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物、權(quán)利要求37-43中任一項(xiàng)所定義的試劑盒、或權(quán)利要求44-49中任一項(xiàng)所定義的藥物。
51.一種治療或預(yù)防包括骨質(zhì)疏松的骨相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用足夠量的PTH，所述PTH在權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物、權(quán)利要求37-43中任一項(xiàng)所定義的試劑盒、或權(quán)利要求44-49中任一項(xiàng)所定義的藥物中。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了口服用的包括PTH的藥物組合物，其中當(dāng)在藥典標(biāo)準(zhǔn)的溶出度試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，PHT的體外釋放被延遲至少2小時(shí)，一旦開(kāi)始釋放，在最多2小時(shí)內(nèi)，組合物包含的總PTH釋放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。組合物還可包括含鈣和/或維生素D的化合物。特別地，將PTH和含鈣化合物組合施用，用于治療或預(yù)防骨相關(guān)疾病，從而I)施用有效量的含鈣化合物以降低內(nèi)源性PTH的血漿水平；和II)一旦內(nèi)源性PTH水平降低，即施用有效量的PTH以獲得PTH峰濃度。這為包括骨質(zhì)疏松的骨相關(guān)病癥提供了潛在的治療或預(yù)防方案。
文檔編號(hào)A61K38/29GK1816324SQ200480019110
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月4日
發(fā)明者利斯貝思·邦勒克, 卡琳·勒文施泰因·克里斯滕森, 吉米·希施斯普龍·施呂特, 漢內(nèi)·阿內(nèi)特·默斯格德 申請(qǐng)人:尼克麥德丹麥公司