專(zhuān)利名稱(chēng)：3－氨基甲基－吡咯烷作為n－型鈣通道阻斷劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療與鈣通道功能相關(guān)疾病的化合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及含3-氨基甲基吡咯烷-基化合物的取代或未取代衍生物的化合物，用于治療疾病如中風(fēng)和疼痛。
背景技術(shù)：
天然鈣通道根據(jù)其電生理和藥理學(xué)性質(zhì)分為T(mén)、L、N、P和Q型(參見(jiàn)McCleskey，E.W.等，Curr.Topics.Membr.(1991)39295-326，和Dunlap，K.等，Trends Neurosci(1995)1889-98)。T-型(或低電壓活化的)通道描述了多種在負(fù)電位暫時(shí)活化且對(duì)靜息電位變化高度敏感的分子。L、N、P和Q-型通道在較正的電位(高電壓活化的)活化并顯示不同的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和電壓依從性。高電壓活化的通道的生物物理學(xué)性質(zhì)有一些重疊，因而可使用藥理學(xué)特征來(lái)進(jìn)一步區(qū)分它們。L-型通道對(duì)二氫吡啶激動(dòng)劑和拮抗劑敏感，N-型通道可被Conusgeographus肽毒素、ω-芋螺毒素GVIA阻斷，P-型通道可被來(lái)自煙囪網(wǎng)蜘蛛Agelenopsis aperta funnel web spider)毒液的ω-agatoxin IVA，阻斷。已描述了第四種類(lèi)型的高電壓活化的鈣通道(Q-型)，雖然Q-和P-型通道是否是不同的分子實(shí)體仍有爭(zhēng)議(Sather，W.A.等，Neuron(1995)11291-303；Stea，A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1994)9110576-10580；Bourinet，E.等，Nature Neuroscience(1999)2407-415)。一些鈣離子傳導(dǎo)率不明顯地屬于上述任一類(lèi)型，并且，甚至同一類(lèi)型內(nèi)也存在性質(zhì)變化而提示存在其它的鈣通道亞型需要分類(lèi)。
生物化學(xué)分析表明，神經(jīng)元高電壓激活的鈣通道是由至少三個(gè)不同亞單元(α1、α2δ和β)構(gòu)成的異低聚復(fù)合物(參見(jiàn)De Waard，M.等，離子通道(IonChannels)(1997)第4卷，Narahashi，T.編，Plenum Press，NY)。α1亞單元是主要的成孔亞單元，它包含電壓傳感器和鈣離子拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)。主要是在細(xì)胞外的α2通過(guò)二硫鍵連接至跨膜δ亞單元，α和δ亞單元都來(lái)自相同的基因，通過(guò)體內(nèi)蛋白水解斷裂。β亞單元是具有結(jié)合α1亞單元胞漿區(qū)域的高親和力的非糖基化親水蛋白。第四種亞單元γ是在骨骼肌T-管內(nèi)表達(dá)的為L(zhǎng)-型鈣通道獨(dú)有的。編碼γ亞單元cDNA的分離和鑒定參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,386,025，其內(nèi)容參考包括在此。
近來(lái)，已克隆并表達(dá)了每種α1亞型，因而能夠進(jìn)行更廣泛的藥理學(xué)研究。這些通道稱(chēng)為α1A-α1I和α1S并與上述亞型相互關(guān)聯(lián)。α1A通道是P/Q型；α1B是N-型；α1C、α1D、α1F和α1S是L-型；α1E型具有新型的鈣離子傳導(dǎo)率，α1G-α1I是T-型家族成員，參見(jiàn)Stea，A.等，受體與通道手冊(cè)(Handbook of Receptors和Channels)(1994)，North，R.A.編.CRC Press；Perez-Reyes等，Nature(1998)391896-900；Cribbs，L.L.等，Circulation Research(1998)83103-109；Lee，J.H.等，Journal of Neuroscience(1999)191912-1921。
關(guān)于N-型通道(主要位于神經(jīng)元中)的進(jìn)一步描述公開(kāi)于，例如美國(guó)專(zhuān)利5,623,051，其內(nèi)容參考包括在此。如該專(zhuān)利所述，N-型通道具有結(jié)合突觸融合蛋白的位點(diǎn)，突觸融合蛋白是一種錨定在突觸前膜中的蛋白。阻斷該相互作用也阻斷對(duì)鈣內(nèi)流的突觸前反應(yīng)。因此，阻斷突觸融合蛋白與該結(jié)合位點(diǎn)間相互作用的化合物在神經(jīng)保護(hù)和鎮(zhèn)痛中會(huì)有用處。這種化合物具有提高突觸前鈣通道效應(yīng)的附加優(yōu)點(diǎn)。
美國(guó)專(zhuān)利5,646,149公開(kāi)了分子式為A-Y-B的鈣通道拮抗劑，其中B含有直接連接到Y(jié)的哌嗪或哌啶環(huán)。這種分子的必要組成表示為A，其必須是抗氧劑；哌嗪或哌啶本身?yè)?jù)說(shuō)是重要的。示例性的化合物含有二苯甲基取代基，基于已知的鈣通道阻斷劑(如下所示)。美國(guó)專(zhuān)利5,703,071公開(kāi)了據(jù)說(shuō)在治療局部缺血性疾病中有用的化合物。該分子的必要部分是環(huán)庚三烯酚酮?dú)埢?；在允許的取代基中有哌嗪衍生物，包括其二苯甲基衍生物。美國(guó)專(zhuān)利5,428,038公開(kāi)了據(jù)說(shuō)具有神經(jīng)保護(hù)和抗過(guò)敏作用的化合物。這些化合物是包含哌嗪和其它六元雜環(huán)的衍生物的香豆素衍生物。雜環(huán)上允許的取代基是二苯基羥甲基。因此，本領(lǐng)域中涉及阻斷鈣通道活性用于治療各種適應(yīng)癥的方法是，應(yīng)用附帶含有二苯甲基取代的哌啶或哌嗪分子但必需其它取代基以維持功能的化合物。
已知某些同時(shí)含有二苯甲基和哌啶或哌嗪的化合物是鈣通道拮抗劑和神經(jīng)安定劑。例如，Gould，R.J.等.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1983)805122-5125描述了抗精神分裂癥的神經(jīng)安定劑如利多氟嗪、氟司必林、匹莫齊特、氯哌莫齊和五氟利多。還已知氟司必林結(jié)合到L-型鈣通道上的位點(diǎn)(King，V.K.等，J Biol Chem(1989)2645633-5641)并阻斷N-型鈣離子流(Grantham，C.J.等，Brit Pharmacol(1944)111483-488)。另外，Kanebo，K.K.開(kāi)發(fā)的洛美利嗪是已知的鈣通道阻斷劑；但洛美利嗪對(duì)N-型通道不是特異性的。關(guān)于洛美利嗪出版物的綜述參見(jiàn)Dooley，D.，Current Opinion in CPNSInvestigational Drugs(1999)1116-125。
美國(guó)專(zhuān)利6,011,035；6,294,533；6,310,059和6,387,897公開(kāi)了基于以下認(rèn)識(shí)設(shè)計(jì)的選擇性N-型鈣通道阻斷劑，即通過(guò)連接基團(tuán)偶聯(lián)至二苯甲基的哌嗪或哌啶環(huán)的組合產(chǎn)生有效的鈣離子阻斷活性。本發(fā)明是建立在以下觀察的基礎(chǔ)上的，即用3-氨基甲基吡咯烷取代哌嗪或哌啶環(huán)產(chǎn)生意想不到的對(duì)N-型鈣通道的高親和力。
這些化合物可用于治療中風(fēng)、疼痛、焦慮和其它與鈣通道相關(guān)的疾病，如下進(jìn)一步所述。通過(guò)著重描述這些基團(tuán)，制備了用于治療與鈣通道活性相關(guān)的適應(yīng)癥的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療以下疾病的化合物，如中風(fēng)、焦慮、膀胱功能亢進(jìn)、炎性腸病、頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、慢性、神經(jīng)性和急性疼痛、癲癇、高血壓、心律失常和其它與鈣離子代謝，包括突觸的鈣通道介導(dǎo)的功能相關(guān)的適應(yīng)癥。本發(fā)明化合物是3-取代吡咯烷的二苯甲基或部分飽和的二苯甲基衍生物，它具有可提高該化合物鈣通道阻斷活性的取代基。因此，一方面，本發(fā)明涉及通式(1)和(2)的化合物，以及應(yīng)用這些化合物的治療方法。本發(fā)明化合物具有以下通式 或
其中，Y是(X2)1A或(X1)mCR4A2；W是CR4或N；R1-R4是非干擾的取代基；n是0-7；l和m獨(dú)立地是0或1；X1-X2是連接基團(tuán)；每個(gè)A獨(dú)立地是任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-7元任選取代的芳族或脂族環(huán)。
本發(fā)明化合物如果合適可是鹽的形式，或是前藥形式。對(duì)于含手性中心的本發(fā)明化合物(并且每種本發(fā)明化合物含有至少一個(gè)手性中心)，該化合物可是分離的立體異構(gòu)體或各種立體異構(gòu)體的混合物，包括對(duì)映體混合物，所有可能的立體異構(gòu)體的等摩爾混合物，或各種程度的手性或光學(xué)純度的混合物。
X1-X2代表的連接基團(tuán)是亞烷基或亞烯基團(tuán)，任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子并任選地包含非干擾的取代基。連接基團(tuán)鏈中的原子數(shù)目為1-10。
非干擾的取代基通常獨(dú)立地是任選取代的烷基(1-10C)、烯基(2-10C)、炔基(2-10C)、芳基(5-12個(gè)環(huán)原子)、芳烷基(7-16C)或芳烯基(7-16C)，每個(gè)基團(tuán)任選地有一個(gè)或多個(gè)C，通常1-4C，被雜原子(N、O和/或S)替代，其中，所述在烷基、烯基等上的任選取代基可包含一個(gè)或多個(gè)＝O。因此，取代基可包括其中這些取代基可與它所結(jié)合的原子形成?；?、酰胺或酯鍵的實(shí)施方式。取代基還包括一個(gè)或多個(gè)鹵素、CF3、CN、OCF、NO2、NO、SO、SO2、NR2、OR、SR、COOR和/或CONR2，其中R是H或如上所述任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基，其中S可被氧化，其中兩個(gè)取代基可形成3-7元飽和或不飽和環(huán)，所述的環(huán)任選地本身被取代且任選地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(N、S、O)。如果通式中所示的取代基是必需的，其也可是H。
因此，在一些實(shí)施例中，通常非干擾的取代基包括但不限于，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、?；?、＝O、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、SO2R、NRSOR、NRSO2R、-SO3R、-CONR2、SO2NR2，其中R獨(dú)立地是H或烷基(1-8C)、CN、CF3、NO2等取代基。
本發(fā)明涉及使用通式(1)和(2)的化合物拮抗鈣通道活性而治療相關(guān)疾病的方法。需要注意的是，疾病可與不希望的鈣通道活性有關(guān)，或受試者可具有正常的鈣通道功能但導(dǎo)致不希望的物理或代謝狀態(tài)。另一方面，本發(fā)明涉及含有這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及含通式(1)和(2)的化合物的組合庫(kù)，并涉及篩選具有強(qiáng)效鈣通道阻斷活性的庫(kù)成員或特異性拮抗一類(lèi)型鈣通道的庫(kù)成員的方法。
附圖簡(jiǎn)要描述

圖1顯示了示例性本發(fā)明化合物的名稱(chēng)和結(jié)構(gòu)。
圖2顯示化合物P13對(duì)N-、P/Q-和L-型替代的選擇性。
圖3顯示化合物P17對(duì)N-、P/Q-和L-型替代的選擇性。
本發(fā)明實(shí)施方式用于本發(fā)明方法的通式(1)和(2)的化合物通過(guò)拮抗鈣通道活性而顯示所需作用。這使它們可用于治療某些疾病。這些疾病中包括慢性疼痛疾病如神經(jīng)性疼痛、糖尿病性外周神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、艾滋病相關(guān)神經(jīng)病、癌癥疼痛、炎性痛、骨關(guān)節(jié)炎性疼痛、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎性疼痛和纖維肌痛；急性疼痛；傷害性疼痛；術(shù)后痛；心境障礙；焦慮癥如泛化性焦慮癥、社交焦慮障礙、驚恐性障礙、強(qiáng)制性障礙和創(chuàng)傷后的壓力綜合癥；抑郁癥；成癮病癥如可卡因依賴(lài)和戒斷、類(lèi)阿片依賴(lài)和戒斷、酒精依賴(lài)和戒斷及尼古丁依賴(lài)和戒斷；胃腸道病癥如炎性腸病和腸易激綜合征；以及泌尿生殖病癥如尿失禁、間質(zhì)性結(jié)腸炎和性功能障礙。
T-型鈣通道與以下疾病有關(guān)心血管疾病如高血壓、心律失常、心房纖性顫動(dòng)充血性心力衰竭和心絞痛；癲癇病如部分性癲癇發(fā)作、顳葉性癲癇、癲癇小發(fā)作、全身發(fā)作和強(qiáng)直的/陣攣性發(fā)作；糖尿病和癌癥。T-型鈣通道還涉及慢性疼痛疾病如神經(jīng)性疼痛、糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、艾滋病相關(guān)神經(jīng)病、癌癥疼痛、炎性痛、骨關(guān)節(jié)炎性疼痛、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎性疼痛和纖維肌痛；急性疼痛；傷害性疼痛和術(shù)后痛。
雖然通式(1)和(2)的化合物通常具有該活性，多種鈣通道阻斷劑的可獲得性允許精確地選擇化合物用于特定疾病。因此，該類(lèi)化合物的可獲得性不僅提供了一類(lèi)在鈣通道活性相關(guān)適應(yīng)癥中常用的化合物，而且提供了許多處理并操作后用于與特定形式的鈣通道特異性相互作用的化合物。重組產(chǎn)生上述α1A-α1I和α1S型鈣通道的可獲得性促進(jìn)了這種選擇過(guò)程。Dubel，S.J.等，Proc NatlAcad Sci USA(1992)895058-5062；Fujita，Y.等，Neuron(1993)10585-598；Mikami，A.等，Nature(1989)340230-233；Mori，Y.等，Nature(1991)350398-402；Snutch，T.P.等，Neuron(1991)745-57；Soong，T.W.等，Science(1993)2601133-1136；Tomlinson，W.J.等，Neuropharmacology(1993)321117-1126；Williams，M.E.等，Neuron(1992)871-84；Williams，M.E.等，Science(1992)257389-395；Perez-Reyes等，Nature(1998)391896-900；Cribbs，L.L.等，Circulation Research(1998)83103-109；Lee，J.H.等，Journal of Neuroscience(1999)191912-1921；McRory，J.E.等，Journal of Biological Chemistry(2001)2763999-4011。
因此，雖然已知鈣通道活性涉及多種疾病，與特定疾病相關(guān)的特定類(lèi)型是進(jìn)行中的數(shù)據(jù)收集的課題。例如，與神經(jīng)傳遞相關(guān)的疾病中N-型通道的關(guān)聯(lián)性提示，靶向N-型通道的本發(fā)明化合物對(duì)這些疾病最有效。許多通式(1)和(2)的化合物類(lèi)型顯示對(duì)N-型和/或T-型通道的高親和力；其它該類(lèi)化合物可有利地靶向其它通道。
存在三種不同類(lèi)型的鈣通道抑制作用。當(dāng)在人工負(fù)靜息電位約-100mV(與典型的內(nèi)源性靜息控制電位約-70mV不同)下鈣通道維持展開(kāi)時(shí)，通常表現(xiàn)為第一種稱(chēng)為“開(kāi)放式通道阻斷”。當(dāng)在此條件下展開(kāi)的通道突然去極化時(shí)，鈣離子被迫流過(guò)通道，達(dá)到峰值電流然后衰減。開(kāi)放式通道阻斷抑制劑降低峰值電流處的電流，并加速電流衰減。
上述類(lèi)型的抑制作用與第二種阻斷不同，第二種阻斷在這里稱(chēng)為“失活抑制作用”。當(dāng)維持在較少負(fù)性靜息電位，如生理學(xué)上重要的電位-70mV時(shí)，通過(guò)突然去極化，一定比例的通道可發(fā)生構(gòu)象變化，使其不能被活化-即開(kāi)放。因此，不是因?yàn)樽钄嗔碎_(kāi)放的通道，而是因?yàn)橐恍┩ǖ啦荒荛_(kāi)放(失活)，所以由鈣離子流產(chǎn)生的峰值電流將變小?！笆Щ睢毙鸵种苿┰黾犹幱谑Щ顮顟B(tài)的受體的比例。
第三種抑制作用稱(chēng)為“靜息通道阻斷”。靜息通道阻斷是不存在膜去極化時(shí)發(fā)生的通道抑制作用，通常導(dǎo)致開(kāi)放或失活。例如，靜息通道阻斷劑將可降低應(yīng)用藥物后第一次去極化時(shí)的峰值電流幅度，而在去極化過(guò)程中沒(méi)有另外的抑制作用。
為了治療效果最佳，評(píng)價(jià)可能發(fā)生的副反應(yīng)也是有幫助的。因此，除能夠調(diào)節(jié)特定的鈣通道外，要求化合物對(duì)心臟中表達(dá)的HERG K+通道具有非常低的活性。高效阻斷HERG K+通道的化合物可產(chǎn)生致命反應(yīng)。因此，對(duì)于調(diào)節(jié)鈣通道的化合物，還應(yīng)顯示不抑制HERG K+通道。類(lèi)似地，化合物不應(yīng)抑制細(xì)胞色素p450酶，因?yàn)檫@些酶是藥物解毒過(guò)程中必需的。最后，通過(guò)比較在多種類(lèi)型的鈣通道中的活性評(píng)價(jià)化合物對(duì)鈣離子通道的特異性，優(yōu)選對(duì)特定通道具有特異性的化合物。然后，成功通過(guò)這些試驗(yàn)的化合物作為實(shí)際候選藥物在動(dòng)物模型中檢測(cè)。
本發(fā)明化合物在通式(1)和(2)的化合物中，下面描述了各種組分的性質(zhì)。
A代表的環(huán)優(yōu)選是任選取代的苯基、環(huán)己基、2-、3-或4-吡啶基、吲哚基、2-或4-嘧啶基、噠嗪基、苯并三唑基或苯并咪唑基。更優(yōu)選A是苯基、環(huán)己基、吡啶基或嘧啶基。最優(yōu)選A是環(huán)己基或苯基。這些實(shí)施例的每一種都可被本文所定義的基團(tuán)取代，如任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、O-芳基、O-烷芳基、O-芳?；R-芳基、N-烷芳基、NR-芳?；?、鹵素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2和/或SO2NR2，其中R獨(dú)立地是例如H或烷基(1-8C)，和/或CN、CF3、和/或NO2。這些基團(tuán)的烷基、烯基、炔基和芳基部分還可被相似的取代基取代。
A代表的環(huán)可任選地被含有15個(gè)非氫原子及以下的無(wú)機(jī)取代基或有機(jī)取代基所取代。這些取代基包括任選取代的烷基(1-10C)、任選取代的烯基(2-10C)、任選取代的炔基(2-10C)、另一種芳基基團(tuán)(5-12元環(huán))、芳烷基、芳基烯基或芳基炔基(其中，芳基、烷基、烯基和炔基如上所述)，其中，在上述任一種基團(tuán)中，一個(gè)或多個(gè)碳原子可被選自O(shè)、S、和/或N的雜原子替代。每個(gè)A還可獨(dú)立地且任選地被一種或多種選自以下的無(wú)機(jī)基團(tuán)取代，如鹵素、硝基、巰基、羥基、氨基、或OH、SH或NH2的形式，其中H被選自上述基團(tuán)的任選取代的有機(jī)基團(tuán)所替代。這些基團(tuán)可為所述再被取代。這些取代基，具體地說(shuō)，可包括＝O。
A上優(yōu)選的取代基是叔丁基、甲氧基、取代的烷氧基、羥基和鹵素。
Y優(yōu)選的實(shí)施例包括，其中A是苯基(φ)或其部分飽和或完全飽和形式(Cy)如CH2φ、COφ、CHφ2、CH2CH2X4φ、COCH2X4φ、CH2Cy、CH2Cy2和CHCyφ，其中X4是C＝O、NR3、NCO、S或O，其中φ或Cy未被取代或被1-3個(gè)取代基取代。
該1-3個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、CF3、OCF、低級(jí)烷基(1-6C)、低級(jí)芳基(6-10C)和芳烷基(7-16C)，任選有1-4個(gè)雜原子(N、O或S)且任選地被無(wú)機(jī)取代基(包括鹵素、N、P、O或S)取代。因此，這些取代基可是，例如鹵素、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR，其中R＝H或烷基(1-8C)。兩個(gè)取代基可形成任選含有雜原子(N、S、O)的3-7元環(huán)。
R1是非干擾取代基，n是0-7，優(yōu)選0-2，最優(yōu)選0-1。如果n是2或3，優(yōu)選每個(gè)R1占據(jù)吡咯烷環(huán)上的不同位置。R1代表的非干擾取代基包括任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的低級(jí)烷基(1-6C)、低級(jí)烯基(2-6C)和低級(jí)炔基(2-6C)，包括其含有無(wú)機(jī)取代基如鹵素、NO2、SO2、SO、NO等的取代形式；R1本身可是這些無(wú)機(jī)取代基的一種。同一碳上的兩個(gè)R1都可一起形成＝O或＝NOH。
R2優(yōu)選的實(shí)施例包括H、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基和鹵素，優(yōu)選H或低級(jí)烷基，更優(yōu)選是H。優(yōu)選至少一個(gè)R2是H。R3的優(yōu)選實(shí)施例包括H、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)?；⑶疫@些實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)碳被雜原子替代。R3尤其優(yōu)選H或CONCH2CH3。
R4優(yōu)選的實(shí)施例包括H、烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、羥基、烷氧基、巰基、烷基巰基、氨基和烷基氨基。尤其優(yōu)選H、羥基和烷氧基。
X1可存在或不存在(m是0或1)，它是使二苯甲基部分和吡咯烷環(huán)上氮或3-氨基甲基取代基上氮間隔開(kāi)的連接基團(tuán)。典型地，X1是亞烷基或亞烯基，可任選地被取代，其中一個(gè)尤其優(yōu)選的取代基是與X1所結(jié)合的氮原子相鄰碳上的＝O。亞烷基或亞烯基鏈可含有1-10個(gè)原子，優(yōu)選1-8個(gè)原子，更優(yōu)選1-5原子，優(yōu)選未取代或在鄰近N的碳上含有單一取代基＝O。這種鏈的一個(gè)或多個(gè)碳原子還可被雜原子替代，雜原子優(yōu)選是N或O；優(yōu)選只有一個(gè)雜原子替代一個(gè)碳。
X2如X1所述；一般，X2與X1相比，具有多一個(gè)鏈原子。
如本文所述，術(shù)語(yǔ)“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直鏈、支鏈和環(huán)狀單價(jià)取代基，未取代時(shí)只含有C和H或除非另有說(shuō)明。例子包括甲基、乙基、異丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。典型地，烷基、烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。優(yōu)選它們含有1-6C(低級(jí)烷基)或2-6C(低級(jí)烯基或低級(jí)炔基)。
任選取代的烷基的其它例子包括丙基、叔丁基等，包括環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；任選取代的烯基的例子包括烯丙基、丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基、2-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基、2-環(huán)戊烯基甲基、2-環(huán)己烯基甲基等；優(yōu)選C1-6烷基和烯基。
雜烷基、雜烯基和雜炔基與上述定義類(lèi)似，但在骨架殘基上可含有一個(gè)或多個(gè)O、S或N雜原子或它們的組合。
如本文所述，“?；卑ㄍ榛?、烯基、炔基的定義，每個(gè)這種基團(tuán)通過(guò)羰基結(jié)合其它殘基。雜酰基包括相關(guān)的雜原子形式。
“芳族”或“芳基”是指單環(huán)或稠合雙環(huán)基團(tuán)如苯基或萘基；“雜芳族”也是指含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)系統(tǒng)。含雜原子的環(huán)可是5-元環(huán)或6-元環(huán)。因此，典型的芳族/雜芳族系統(tǒng)包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基等。因?yàn)槔碚撋峡纱嬖诨プ儺悩?gòu)體，所以鄰苯二甲酰亞氨基也可以是芳族的。該定義中包括在整個(gè)環(huán)系統(tǒng)的電子分布方面具有芳香性特征的任何單環(huán)或稠合雙環(huán)系統(tǒng)。典型的，環(huán)系統(tǒng)含有5-12個(gè)環(huán)原子。
相似地，“芳基烷基”和“雜芳基烷基”是指通過(guò)碳鏈結(jié)合到另一個(gè)基團(tuán)的芳族或雜芳族系統(tǒng)，包括取代和未取代、飽和或不飽和的碳鏈，典型地為1-8C，或它們的雜原子形式。這些碳鏈也包括羰基，從而使其能夠提供取代基如?；螂s酰基。
通常，取代基中含有的任何烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟旧砜扇芜x地被其它取代基取代。這些取代基的性質(zhì)與其原來(lái)的取代基的性質(zhì)相似。因此，當(dāng)取代基的一個(gè)實(shí)施例是烷基時(shí)，該烷基可任選地被其它取代基取代，其中，取代基具有化學(xué)意義且不損傷烷基本身的大小性質(zhì)；烷基或烯基取代的烷基僅增加了這些實(shí)施例中碳原子的上限。然而，也包括芳基、氨基、烷氧基等取代的烷基。
鹵原子的例子包括氟、氯、溴、碘等，優(yōu)選氟和氯。
任選取代的羥基和巰基的例子包括任選取代的烷氧基或烷硫基(例如C1-10烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)；任選取代的芳基烷氧基或芳基烷硫基(例如苯基-C1-4烷基如芐基、苯乙基等)。如果存在兩個(gè)相鄰的羥基或巰基取代基，可通過(guò)亞烷基連接雜原子如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。例子包括亞甲二氧基、亞乙二氧基等。還包括硫-醚基團(tuán)的氧化物如亞砜和砜。
任選取代的羥基的例子還包括任選取代的C2-4烷酰基(如乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲烷磺?；?、乙烷磺?；?和任選取代的芳族和雜環(huán)羰基包括苯甲氧基、吡啶羰基等。
任選取代的氨基上的取代基可相互結(jié)合形成環(huán)狀氨基(例如5-或6-元環(huán)狀氨基等，如四氫吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、咪唑等)。所述環(huán)狀氨基可具有取代基，取代基的例子包括鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、任選鹵化的C1-4烷基(例如三氟甲基、甲基、乙基等)、任選鹵化的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、C2-4烷?；?例如乙?；⒈；?、C1-4烷基磺?；?例如甲烷磺?；?、乙烷磺酰基等)，優(yōu)選取代基的數(shù)量是1-3。
氨基還可被以下基團(tuán)一次或兩次取代(形成仲氨基或叔氨基)，例如任選取代的烷基包括C1-10烷基(如甲基、乙基、丙基等)；任選取代的烯基如烯丙基、丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基等、或任選取代的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。在這些基團(tuán)中，優(yōu)選C1-6烷基、烯基和環(huán)烷基。氨基還可任選地被以下芳族或雜環(huán)基團(tuán)，芳基烷基(如苯基C1-4烷基)或雜烷基，取代，例如苯基、吡啶、苯甲基(芐基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。雜環(huán)基團(tuán)可是含有1-4個(gè)雜原子的5或6元環(huán)。
氨基可被任選取代的C2-4烷?；缫阴；?、丙酰基、丁?；惗□；?，或C1-4烷基磺?；?如甲烷磺?；⒁彝榛酋；?或羰基或磺酰基取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)如苯磺?；?、苯甲酰基、吡啶磺?；⑦拎驶热〈?。雜環(huán)如上所述。
任選取代的羰基或磺?；睦影ㄔ摶鶊F(tuán)的各種烴基如烷基、烯基的任選取代形式及5-或6-元單環(huán)芳族基團(tuán)(例如苯基、吡啶基等)，如上所述。
本發(fā)明化合物可具有可電離基團(tuán)，以制備藥學(xué)上可接受的鹽。鹽可是包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的酸加成鹽，或在本發(fā)明化合物的酸性情況下，可從無(wú)機(jī)或有機(jī)堿制備鹽。無(wú)機(jī)堿的例子包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如鈣氫氧化物、鎂氫氧化物等)、鋁氫氧化物、銨氫氧化物等。有機(jī)堿的例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N’-二芐基乙二胺等。無(wú)機(jī)酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。有機(jī)酸的例子包括甲酸、草酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。還包括堿性氨基酸如精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等的鹽，以及與酸性氨基酸如門(mén)冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
此外，在某些情況下，本發(fā)明化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。本發(fā)明包括分離的立體異構(gòu)形式以及各種手性純度的立體異構(gòu)體的化合物。
本發(fā)明化合物的合成使用常規(guī)方法可合成本發(fā)明化合物。這些方法的例子見(jiàn)流程A、B、C、D、E、F、G和H。
反應(yīng)流程A可用于合成本發(fā)明化合物如P3、P4、P7、P8、P13、P14、P15、P17、P18、P19、P20、P21、P22、P24和P25。
反應(yīng)流程A 50psi下，用Pd/C處理市售(1-芐基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1)，得到定量產(chǎn)量的未保護(hù)的3-氨基甲基-3-叔丁氧基羰基吡咯烷(2)。使用EDC/DMAP的CH2Cl2溶液使(2)與合適的羧酸偶合，得到(3)。用TFA除去BOC，得到(4)。常用條件下，(4)與合適的苯甲酸衍生物偶合，然后使用非質(zhì)子性溶劑(THF)，酰胺與LiAlH4發(fā)生還原反應(yīng)，得到(6)。
酰胺(3)與LiAlH4的還原反應(yīng)后，除去BOC，得到(8)。(8)與合適的苯甲酸衍生物偶合，得到(9)。
反應(yīng)流程B可用于合成本發(fā)明化合物如P5、P6、P9、P10、P11、P12和P23。
反應(yīng)流程B 常用條件(EDC/DMAP、CH2Cl2)下，用合適的苯甲酸衍生物處理(2)，然后除去BOC并與合適的羧酸偶合，將酰胺還原，得到良好產(chǎn)率的(13)。接著，還原(10)后，除去BOC并與羧酸偶合，得到(16)。
反應(yīng)流程C可用于合成本發(fā)明化合物如P1、P32、P37、P38和P39。
反應(yīng)流程C 使用KI/K2CO3/丁酮，用氯代二苯基甲烷處理(2)，回流過(guò)夜，得到(17)。(17)與TFA反應(yīng)后，與合適的羧酸偶合，得到(19)。
反應(yīng)流程D可用于合成本發(fā)明化合物如P2。
反應(yīng)流程D
也可使用反應(yīng)流程E合成本發(fā)明化合物。
反應(yīng)流程E
也可使用反應(yīng)流程F合成本發(fā)明化合物。
反應(yīng)流程F
也可使用反應(yīng)流程G合成本發(fā)明化合物。
反應(yīng)流程G
也可使用反應(yīng)流程H合成本發(fā)明化合物。
反應(yīng)流程H 優(yōu)選實(shí)施方式以它們的各種取代基的實(shí)施例的形式表示上述通式(1)和(2)的化合物通式(1)和(2)的化合物尤其優(yōu)選的實(shí)施例是CR4A2中的二個(gè)A都是苯基的那些化合物；然而，也包括其中一個(gè)A是苯基另一個(gè)是環(huán)己基或兩個(gè)A都是環(huán)己基的例子。
通式(1)和(2)的化合物中的任何A部分可被取代，如上所述。優(yōu)選的取代基包括鹵素，尤其是氟，烷基(1-6C)，優(yōu)選甲基或叔丁基，OR，優(yōu)選甲氧基，NR2，優(yōu)選二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基或乙基氨基、乙酰氨基、CF3、OCF3等。兩個(gè)取代位置還可形成環(huán)。優(yōu)選地，CR4A2中的二個(gè)A都是苯基，苯基被同樣取代。若一個(gè)A是苯基且另一個(gè)是環(huán)己基時(shí)，優(yōu)選苯基上至少一個(gè)取代基和未取代環(huán)己基的組合。認(rèn)為本發(fā)明化合物的鹵化有助于調(diào)節(jié)體內(nèi)半衰期，任何苯基部分上尤其有利地包含鹵素取代基，如氟取代基。
本發(fā)明化合物的例子具有以下結(jié)構(gòu)
和 其中，每個(gè)Z1和Z2獨(dú)立地是H2或＝O；R5＝H、任選取代的烷基、(CR2)nCONR72、(CR2)nNR72，其中每個(gè)R7是H、低級(jí)烷基或芳基；n＝0-1；V是烷基或苯基，每個(gè)任選地被取代；W是CR2或NR；X4＝O、S、N或NCO；每個(gè)R6是0-3個(gè)取代基，其中，取代基獨(dú)立地是鹵素、CF3、OCF、1-6C烷基、芳基(6-10C)或芳基烷基(7-16C)，每個(gè)基團(tuán)任選地含有1-4個(gè)雜原子(N、O、或S)且任選地被包括N、P、O或S的無(wú)機(jī)取代基取代。因此，R6可包括取代基，例如NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR或OOCR，其中，每個(gè)R＝H或低級(jí)烷基(1-4C)。兩個(gè)取代基可形成任選含有雜原子(N、S、O)的3-7元環(huán)。
取代的型式將影響鈣通道阻斷活性的強(qiáng)度以及特異性。
組合庫(kù)與篩選根據(jù)本領(lǐng)域已知方法合成本發(fā)明化合物或各化合物的組合庫(kù)。
組合的化合物庫(kù)的合成現(xiàn)已成為本領(lǐng)域的常識(shí)。該合成的適當(dāng)描述參見(jiàn)，例如Wentworth、Jr.，P.等，Current Opinion in Biol(1993)9109-115；Salemme，F(xiàn).R.等，Structure(1997)5319-324。該化合物庫(kù)含有帶有各種取代基和不同飽和度，以及不同鏈長(zhǎng)度的化合物。然后，在最少包括10種，典型地包括幾百到幾千種化合物的化合物庫(kù)中篩選對(duì)特定亞型的鈣通道，如N-型通道尤其有效的化合物。另外，使用標(biāo)準(zhǔn)篩選方法，可在化合物庫(kù)中篩選阻斷其它通道或受體如鈉通道、鉀通道等的化合物。
本領(lǐng)域已知進(jìn)行篩選的方法。典型地，靶受體在重組宿主細(xì)胞如人胚腎細(xì)胞的表面表達(dá)。例如，通過(guò)測(cè)定庫(kù)中化合物取代標(biāo)記的結(jié)合配基(如正常結(jié)合通道或通道抗體的配基)的能力，測(cè)定庫(kù)中受試化合物結(jié)合通道的能力。更典型地，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測(cè)定在鈣、鋇或其它滲透性二價(jià)陽(yáng)離子存在下拮抗受體的能力以及該化合物干擾信號(hào)產(chǎn)生的能力。
更具體地說(shuō)，一種方法涉及結(jié)合與鈣通道相互作用的放射標(biāo)記試劑后，分析平衡結(jié)合測(cè)量結(jié)果，包括但不限于，結(jié)合速率、解離速率、Kd值及其它分子的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。另一種方法涉及通過(guò)電生理試驗(yàn)篩選化合物的作用，其中，用微電極對(duì)各細(xì)胞穿刺并記錄應(yīng)用受試化合物之前和之后通過(guò)鈣通道的電流。另一種方法，即高通量分光光度分析，利用了負(fù)荷對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度敏感的熒光染料的細(xì)胞系，接著測(cè)定化合物對(duì)氯化鉀或其它方式改變細(xì)胞內(nèi)鈣水平導(dǎo)致的去極化的作用。
如上所述，可使用更確定的試驗(yàn)將作為開(kāi)放通道阻斷劑起效的鈣流抑制劑和相反的通過(guò)促進(jìn)通道的失活而起效或以靜息通道阻斷劑起效的鈣流抑制劑區(qū)分開(kāi)來(lái)。區(qū)分這些抑制劑的方法更具體地參見(jiàn)下面的實(shí)施例。一般來(lái)說(shuō)，在受試化合物存在或不存在下，當(dāng)在約-100mV的本底靜息電位上強(qiáng)加去極化刺激時(shí)，通過(guò)測(cè)定峰值電流水平評(píng)價(jià)開(kāi)放式通道阻斷劑。成功的開(kāi)放式通道阻斷劑將降低觀察到的峰值電流并可加速該電流的衰減。通常由化合物使失活電壓依賴(lài)性向更負(fù)的電位轉(zhuǎn)移的能力，測(cè)定失活阻斷劑化合物。這也反映在在去極化控制電位(如-70mV)和在較高的刺激頻率(如0.2Hz對(duì)0.067Hz)下，其降低峰值電流的能力上。最后，靜息通道阻斷劑將減小應(yīng)用藥物后第一次去極化時(shí)的峰值電流振幅，而在去極化過(guò)程中沒(méi)有抑制作用。
應(yīng)用和給藥為了用于治療人和動(dòng)物受試者，可將本發(fā)明化合物制成藥物組合物或獸藥組合物。根據(jù)治療對(duì)象、給藥方式、所需治療的類(lèi)型—即防止、預(yù)防、治療；以符合這些參數(shù)的方式制備化合物。該技術(shù)的綜述參見(jiàn)Remington’sPharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，其內(nèi)容參考包括在此。
通常，通式(1)和(2)的化合物可單獨(dú)使用，或一兩種或多種通式(1)和(2)的化合物的混合物或與其它藥物聯(lián)用，用于治療。根據(jù)給藥方式的不同，可將化合物制成合適的組合物以利于傳遞。
可以適合于全身給藥或局部或部分給藥的方式制備制劑。全身用制劑包括用于注射(如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下注射)或用于經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、或口服給藥。制劑通常包括稀釋劑，并且在一些情況下可包括輔料、緩沖劑、防腐劑等?；衔镆部梢灾|(zhì)組合物或微乳的形式給予。
可將制劑制成常規(guī)形式，如溶液或混懸液或注射前溶液或混懸液的固體形式或乳劑，用于注射。合適的賦形劑包括，例如水、鹽水、葡萄糖、甘油等。這些組合物還可含有一定量的非毒性輔助物質(zhì)如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如醋酸鈉、失水山梨醇單月桂酸酯等。
還涉及各種藥物緩釋系統(tǒng)。例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,624,677。
全身給藥還可包括相對(duì)非侵入方法如栓劑、經(jīng)皮貼劑、粘膜遞送和鼻腔給藥?？诜o藥也適用于本發(fā)明化合物。合適的形式包括糖漿、膠囊、片劑，如本領(lǐng)域所理解的那樣。
本發(fā)明化合物的劑量通常為0.1-15mg/kg，優(yōu)選0.1-1mg/kg，給予動(dòng)物或人受試者。然而，劑量水平高度取決于疾病性質(zhì)、藥效、患者狀態(tài)、實(shí)施者的判斷以及給藥頻率和方式。
給出以下制劑和實(shí)施例是為了幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解并實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是示例性和代表性的。
實(shí)施例1合成N-{-[6，6-二-(4-氟苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺。
A.合成3-氨基甲基-3-叔丁氧基羰基吡咯烷 在(1-芐基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1)(3.0g，10.33mmol)的CH3OH(100ml)溶液中，加入Pd/C 20％(0.5g)。將所得漿液在50psi下氫化24小時(shí)。將催化劑過(guò)濾通過(guò)過(guò)濾劑，減壓蒸發(fā)濾液，得到2.0g所需化合物。
B.合成{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
在3-氨基甲基-3-叔丁氧基羰基吡咯烷(0.73g，3.65mmol)的無(wú)水CH2Cl2(40ml)溶液中，氮?dú)庀录尤?，5-二-(4-氟苯基)-己酸(1.10g，3.65mmol)。在該反應(yīng)液中加入EDC(1.4g，7.29mmol)和DMAP(催化量)，氮?dú)庀?，將該反?yīng)混合液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后減壓濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)中。有機(jī)層用水(30ml，2×)和10％NaOH(30ml)和洗滌，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到1.6g所需產(chǎn)物。
C.合成1-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-6，6-二-(4-氟-苯基)-己-1-酮 將1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，3.29mmol)溶解于無(wú)水CH2Cl2(50ml)中，再加入TFA(20ml)。室溫下攪拌所得溶液2小時(shí)。減壓濃縮溶液。將所得殘留物溶解于水(20ml)中，將溶液的pH調(diào)節(jié)至10。用CH2Cl2(100ml)萃取水相，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到幾乎定量產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
D.最終產(chǎn)物在1-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-6，6-二-(4-氟-苯基)-己-1-酮(0.69g，1.78mmol)的無(wú)水CH2Cl2(40ml)溶液中，氮?dú)庀录尤?，4，5-三甲氧基苯甲酸(0.38g，1.78mmol)。在該反應(yīng)液中加入EDC(0.68g，3.56mmol)和DMAP(催化量)，氮?dú)庀?，將該反?yīng)混合液室溫下攪拌過(guò)夜。然后，減壓濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。有機(jī)層用水(30ml，2×)和10％NaOH(30ml)洗滌，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到優(yōu)良產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2
合成N-{1-[6，6-二-(4-氟苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺 在N-{1-[6，6-二-(4-氟苯基)-己酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺(0.75g，1.29mmol)的無(wú)水THF(50ml)溶液中，氮?dú)庀录尤隠iAlH4(196mg，5.16mmol)。室溫下攪拌所得混懸液24小時(shí)。用EtOAc(15ml)終止反應(yīng)，用水(20ml，2×)和10％NaOH(20ml)萃取，MgSO4干燥并蒸發(fā)。用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到0.5g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例3合成N-{1-[6，6-二-(4-氟苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲酰胺 在1-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-6，6-二-(4-氟-苯基)-己-1-酮(0.49g，1.26mmol)的無(wú)水CH2Cl2(35ml)溶液中，氮?dú)庀录尤?，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯甲酸(0.33g，1.26mmol)。在該反應(yīng)液中加入EDC(0.48g，2.52mmol)和DMAP(催化量)，氮?dú)庀?，將該反?yīng)混合液室溫下攪拌過(guò)夜。然后減壓濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(130ml)中。有機(jī)層用水(30ml，2×)和10％NaOH(30ml)洗滌，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到優(yōu)良產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例4合成N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-3，3-二苯基-丙酰胺 A.合成N-[1-二苯甲基]-3-氨基甲基-3-叔丁氧基羰基吡咯烷 在氯代二苯基甲烷(0.68g，3.39mmol)的丁酮(15ml)溶液中，加入3-氨基甲基-3-叔丁氧基羰基吡咯烷(0.68g，3.39mmol)，K2CO3(0.56g，4.07mmol)和KI(0.56，3.39mmol)。加熱回流該混合液18小時(shí)，然后過(guò)濾并真空除去溶劑。將殘留物溶解于CH2Cl2(50ml)，用水(10ml)洗滌。MgS4干燥，減壓除去溶劑后，用Hex∶EtOAc(3∶1)柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
B.合成C-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-甲基胺 將N-[1-二苯甲基]-3-氨基甲基-3-叔丁氧基羰基吡咯烷(0.47g，1.28mmol)溶解于無(wú)水CH2Cl2(15ml)中，再加入TFA(8ml)。室溫下攪拌所得溶液2小時(shí)。減壓干燥溶液。將所得殘留物溶解于水(12ml)中，并將溶液的pH調(diào)節(jié)至10。用CH2Cl2(100ml)萃取水相，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到幾乎全產(chǎn)率的產(chǎn)物。
C.最終產(chǎn)物在C-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-甲基胺(0.26g，0.98mmol)的無(wú)水CH2Cl2(25ml)溶液中，氮?dú)庀录尤?，3-二苯基丙酸(0.22g，0.98mmol)。在該反應(yīng)液中加入EDC(0.37g，1.95mmol)和DMAP(催化量)，氮?dú)庀?，將該反?yīng)混合液室溫下攪拌過(guò)夜。然后減壓濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(100ml)中。有機(jī)層用水(20ml，2×)和10％NaOH(20ml)洗滌，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到優(yōu)良產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例5合成1-{3-[二苯甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮 A.合成[1-(3，3-二苯基-丙酰基)-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯 在3-氨基甲基-3-叔丁氧基羰基吡咯烷(0.6g，2.99mmol)的無(wú)水CH2Cl2(30ml)溶液中，氮?dú)庀录尤?，3-二苯基丙酸(0.68g，2.99mmol)。在該反應(yīng)液中加入EDC(1.15g，5.99mmol)和DMAP(催化量)，氮?dú)庀?，將該反?yīng)混合液室溫下攪拌過(guò)夜，然后減壓濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(100ml)中。有機(jī)層用水(20ml，2×)和10％NaOH(20ml)洗滌，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到1.0g所需產(chǎn)物。
B.合成1-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮將[1-(3，3-二苯基-丙?；?-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.04g，2.54mmol)溶解于無(wú)水CH2Cl2(15ml)中，再加入TFA(10ml)。室溫下攪拌所得溶液2小時(shí)。減壓濃縮該溶液。將所得殘留物溶解于水(15ml)中，將溶液的pH調(diào)節(jié)至10。用CH2Cl2(100ml)萃取水相，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到幾乎全產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
C.最終產(chǎn)物在Dean-Stark中，在對(duì)甲苯磺酸(催化量)的存在下，將1-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮(0.91g，2.95mmol)和二苯甲酮(0.22g，1.18mmol)的苯(20ml)溶液回流過(guò)夜。然后除去苯并用EtOAc(40ml)萃取殘留物。有機(jī)層用水(20ml)洗滌，MgSO4干燥。除去溶劑，得到0.9g粗的中間產(chǎn)物，再溶解于EtOH(15ml)中，邊攪拌邊逐漸加入NaBH4(0.93g，24.7mmol)。將該反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH并用EtOAc萃取殘留物，水洗并干燥。用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到65％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例6合成N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-2-二苯基氨基-乙酰胺 在C-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-甲基胺(0.26g，0.97mmol)的無(wú)水CH2Cl2(20ml)溶液中，氮?dú)庀录尤攵交被姿?0.22g，0.97mmol)。在該反應(yīng)液中加入EDC(0.37g，1.95mmol)和DMAP(催化量)，室溫下將該反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(100ml)中。有機(jī)層用水(25ml，2x)和10％NaOH(25ml)洗滌，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到75％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例7合成1-二苯甲基-3-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-脲 在C-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-甲基胺(0.26g，0.97mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5ml)溶液中，氮?dú)庀轮鸬渭尤攵交谆惽杷狨?0.18ml，0.97mmol)。將所得混合液室溫下攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑，再用CH2Cl2∶CH3OH(20∶1)柱色譜純化，得到80％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例8合成2-{(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-[(二苯基氨基甲?；?-甲基]-氨基}-N，N-二苯基-乙酰胺 在C-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-甲基胺(0.26g，0.97mmol)的無(wú)水CH3CN(10ml)溶液中，氮?dú)庀录尤?-溴-N，N-二苯基乙酰胺(0.56g，1.94mmol)和NaHCO3(0.17g，1.95mmol)。將該反應(yīng)混合液回流過(guò)夜。冷卻后，蒸發(fā)溶劑并用水(5ml)吸收殘留物，用CHCl3(3×25ml)萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到82％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例9合成N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-(2-二苯基氨基-乙基)-N’，N’-二苯基-乙烷-1，2-二胺 在2-{(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-[(二苯基氨基甲?；?-甲基]-氨基}-N，N-二苯基-乙酰胺(0.39g，0.57mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液中，緩慢加入BH3-THF(2.5ml，2.29mmol)。然后將該反應(yīng)混合液回流過(guò)夜。冷卻后，緩慢加入甲醇以分解多余的BH3。除去溶劑，加入10％HCl的乙醇(20ml)溶液并回流1小時(shí)。加入冷的固體NaHCO3直到中性。除去甲醇，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用己烷∶乙酸乙酯(11∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到80％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例10合成N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺
A.合成(1-芐基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-胺 攪拌下，在冷(-5℃)LAH(1M，7.6ml)的無(wú)水THF(75ml)溶液中，20分鐘內(nèi)加入(1-芐基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.47g，5.06mmol)的THF(22ml)溶液。然后將該混合液加熱回流2.5小時(shí)，冷卻至室溫，加入過(guò)量的乙酸乙酯(50ml)終止反應(yīng)。有機(jī)層用水(2×)，10％NaOH和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到90％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
B.合成(1-芐基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯甲基胺 將(1-芐基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基胺(1.03g，5.04mmol)的THF(30ml)、水(1ml)和NaOH(0.5ml)溶液冷卻至0℃。然后加入(BOC)2O(1.32g，6.05mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物在2N NaOH水溶液和CH2Cl2中分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到92％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
C.合成(甲基-吡咯烷-3-基甲基-胺)-氨基甲酸叔丁酯 在(1-芐基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯甲基胺(1.0g，3.28mmol)的甲醇(35ml)溶液中，加入Pd/C(20％)(0.22g)。在50Psi下，將所得混合液氫化過(guò)夜。過(guò)濾劑過(guò)濾Pd，蒸發(fā)至干，得到92％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
D.合成1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 在氯代二苯基甲烷(0.79g，3.22mmol)的丁酮(20ml)溶液中，加入甲基-吡咯烷-3-基甲基-胺)-氨基甲酸叔丁酯(0.69g，3.22mmol)，K2CO3(0.54g，3.8mmol)和KI(0.54g，3.22mmol)。將該混合液回流加熱18小時(shí)后，過(guò)濾，真空除去溶劑。將殘留物溶解于CH2Cl2(50ml)中，用水(10ml)洗滌。MgSO4干燥，減壓除去溶劑后，用CH2Cl2∶CH3OH(20∶1)柱色譜純化，得到75％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
E.合成(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-胺 將(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)甲基氨基甲酸-叔丁酯(0.47g，1.67mmol)溶解于無(wú)水CH2Cl2(15ml)中，再加入TFA(8ml)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮溶液。將所得殘留物溶解于水(12ml)中，調(diào)節(jié)溶液的pH至10。水相用CH2Cl2(100ml)萃取，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到幾乎全產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
F.合成最終產(chǎn)物在(1-二苯甲基吡咯烷-3-基甲基-甲基胺(0.31g，1.10mmol)的無(wú)水CH2Cl2(25ml)溶液中，氮?dú)庀录尤?，3-二苯基丙酸(0.25g，1.10mmol)。在該反應(yīng)液中，加入EDC(0.42g，2.2mmol)和DMAP(催化量)，氮?dú)庀拢瑢⒃摲磻?yīng)混合液室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(100ml)中。有機(jī)層用水(20ml，2x)和10％NaOH(20ml)洗滌，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)柱色譜純化所得殘留物，得到優(yōu)良產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例11評(píng)價(jià)鈣通道阻斷活性以5mM鋇作為電荷載體，使用全細(xì)胞膜片鉗試驗(yàn)，測(cè)定人胚腎細(xì)胞穩(wěn)定或暫時(shí)表達(dá)鼠α1B+α2δ+β1b通道(N-型通道)，確定拮抗活性。P/Q-型通道(α1A+α2δ+β1bcDNA亞單位)和L-型通道(α1C+α2δ+β1bcDNA亞單位)也在HEK 293細(xì)胞上暫時(shí)表達(dá)。
將宿主細(xì)胞如人胚腎細(xì)胞、HEK 293(ATCC# CRL 1573)在補(bǔ)充有2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清的標(biāo)準(zhǔn)DMEM培養(yǎng)液中培養(yǎng)，以暫時(shí)表達(dá)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)鈣-磷酸鹽-DNA共沉淀方法，用在脊椎動(dòng)物表達(dá)載體中的鼠α1B+β1b+α2δN-型鈣通道亞單位轉(zhuǎn)染HEK 293細(xì)胞(例如，參見(jiàn)Current Protocols in MolecularBiology)。
孵育24-72小時(shí)后，除去培養(yǎng)液并用其它試驗(yàn)溶液(如下所示)代替。使用連接裝有pCLAMP軟件的IBM兼容個(gè)人電腦的Axopatch 200B放大儀(AxonInstruments，Burlingame，Calif.)，進(jìn)行全細(xì)胞膜片鉗試驗(yàn)。拋光硼硅玻璃試樣移液管(Sutter Instrument Co.，Novato，Calif.)(Microforge，Narishige，Japan)，以在加入甲磺酸銫內(nèi)標(biāo)溶液(以MM表示的混合物109CsCH3SO4，4MgCl2，9EGTA，9HEPES，pH7.2)時(shí)電阻約4MΩ。將細(xì)胞孵育在5mM Ba++(以mM表示5BaCl2，1MgCl2，10HEPES，40氯化四乙銨，10葡萄糖，87.5CsCl pH7.2)中。通過(guò)一連串0.066Hz、-100mV和/或-80mV到各種電位(最小-20mV，最大+30mV)的100ms試驗(yàn)脈沖，產(chǎn)生所示電流數(shù)據(jù)。
由Hill方程擬合標(biāo)準(zhǔn)化劑量-反應(yīng)曲線(Sigmaplot 4.0，SPSS Inc.，Chicago，III.)，得到IC50值。+10mV的增量5s失活預(yù)脈沖，以穩(wěn)態(tài)失活曲線對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)脈沖幅度作圖。由Boltzman方程(I峰(標(biāo)準(zhǔn)化)＝l/(l+exp((V-Vh)z/25.6))擬合失活曲線(Sigmaplot 4.0)，其中V和Vh分別是處理和半失活電位，z是斜率因子。
圖1表明P13化合物對(duì)N-型鈣通道的選擇性超過(guò)L-型和P/Q-型通道。P13對(duì)N-型通道的選擇性約是P/Q-型通道的21倍，并且其對(duì)N-型通道的選擇性超過(guò)L-型通道的100倍。
圖2表明P17化合物對(duì)N-型鈣通道的選擇性超過(guò)L-型和P/Q-型通道。P13對(duì)N-型通道的選擇性約是P/Q-型通道的31倍，并且其對(duì)N-型通道的選擇性超過(guò)L-型通道的75倍。
實(shí)施例12各種本發(fā)明化合物的N-型通道阻斷活性稍稍改進(jìn)實(shí)施例1和2的方法，從以下敘述中將明白。
A.轉(zhuǎn)化HEK細(xì)胞在鼠腦N-型鈣通道亞單位(α1B+α2δ+β1bcDNA亞單位)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的人胚腎細(xì)胞和HEK 293中，評(píng)價(jià)N-型鈣通道的阻斷活性?；蛘?，使N-型鈣通道(α1B+α2δ+β1bcDNA亞單位)、L-型通道(α1C+α2δ+β1bcDNA亞單位)和P/Q-型通道(α1A+α2δ+β1bcDNA亞單位)在HEK 293細(xì)胞中暫時(shí)表達(dá)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，37℃5％CO2下，在補(bǔ)充有10％胎牛血清、200U/ml青霉素和0.2mg/ml鏈霉素的Dulbecco’s改進(jìn)的培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)細(xì)胞。85％融合時(shí)，用0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA消化細(xì)胞，以10％融合接種于玻璃蓋玻片的培養(yǎng)板中。12小時(shí)后，更換培養(yǎng)液，用標(biāo)準(zhǔn)磷酸鈣方法和合適的鈣通道cDNA暫時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞。補(bǔ)充新鮮DMEM并將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至28℃/5％CO2中。孵育1-2天用于全細(xì)胞膜片鉗試驗(yàn)。
B.測(cè)定抑制作用使用連接裝有pCLAMP軟件的IBM兼容個(gè)人電腦的Axopatch 200B放大儀(Axon Instruments，Burlingame，Calif.)，進(jìn)行全細(xì)胞膜片鉗試驗(yàn)。外相和內(nèi)相試驗(yàn)溶液分別含有5mM BaCl2，10mM MgCl2，10mM HEPES，40mM TEACl，10mM葡萄糖，87.5mM CsCl(pH7.2)和108mM CsMS，4mM MgCl2，9mM EGTA，9mM HEPES(pH7.2)。通常，使用Clampex軟件(Axon Instruments)，從控制電位-80mV到+10mV，產(chǎn)生電流。典型地，應(yīng)用化合物之前，先低頻刺激(0.067Hz)產(chǎn)生電流并穩(wěn)定。然后在低頻脈沖串期間應(yīng)用化合物2-3分鐘，評(píng)價(jià)強(qiáng)效阻斷作用，接著增加脈沖頻率到0.2Hz以評(píng)價(jià)頻率依賴(lài)性阻斷作用。使用Clampfit(Axon Instruments)和SigmaPlot 4.0(Jandel Scientific)分析數(shù)據(jù)。
N-型通道的具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3，如下所示。
表3N-型鈣通道阻斷



實(shí)施例13多種本發(fā)明化合物的T-型通道阻斷活性采用標(biāo)準(zhǔn)膜片鉗技術(shù)鑒定T-型電流阻斷劑。簡(jiǎn)單地說(shuō)，上述穩(wěn)定表達(dá)人α1GT-型通道的HEK細(xì)胞株用于所有試驗(yàn)(代數(shù)#4-20，37C，5％CO2)。為得到T-型電流，用外相溶液替換培養(yǎng)液后，將含有半融合細(xì)胞的塑料板固定于ZEISSAXIOVERT S 100顯微鏡(如下所示)。用移液管(帶條紋硼硅玻璃，O.D.1.5mm，I.D.0.86mm，10cm長(zhǎng))，裝配在電阻值～5MΩ的SUTTER P-97鉗上，得到全細(xì)胞膜片(見(jiàn)以下細(xì)胞內(nèi)相溶液)。
表4外相溶液500ml-pH7.4，265.5mOsm

表5內(nèi)相溶液50ml-pH7.3，含CsOH，270mOsm

使用雙電壓方法得到可靠的T-型電流(1)“非失活”，和～(2)“失活”在非失活方案中，將控制電位調(diào)到-110mV，并且在使用脈沖-40mV刺激50毫秒之前，用預(yù)脈沖-100mV刺激1秒。在失活方案中，預(yù)脈沖約-85mV刺激1秒，使約15％的T-型通道失活。

將試驗(yàn)化合物溶解于外相溶液，0.1-0.01％DMSO中。靜置～10分鐘后，通過(guò)重力用WPI微管將其應(yīng)用于靠近細(xì)胞處。用“非失活”預(yù)脈沖測(cè)定化合物的靜息阻斷作用。應(yīng)用“失活”方案研究電壓依賴(lài)性阻斷。然而，以下原始數(shù)據(jù)主要是僅使用非失活方案得到的。本發(fā)明各種化合物的IC50值見(jiàn)表6。
表6阻斷α1GT-型通道


實(shí)施例14本發(fā)明化合物在甲醛誘導(dǎo)的疼痛模型中的活性測(cè)定鞘內(nèi)遞送的本發(fā)明化合物對(duì)鼠甲醛模型的作用。重新構(gòu)建化合物至約10mg/ml的丙二醇儲(chǔ)備溶液。每個(gè)受試化合物隨機(jī)挑選8只275-375克大小的Holtzman雄性大鼠。
鞘內(nèi)(IP)遞送以下研究組，試驗(yàn)組、載體對(duì)照組(丙二醇)和鹽水組表7甲醛模型劑量組

N/A＝不可應(yīng)用開(kāi)始藥物遞送之前，獲取基線行為和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。給予試驗(yàn)組和對(duì)照組后在選定的時(shí)間，再次收集這些數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)早晨，將一小金屬環(huán)(0.5g)寬松地置于右后爪上。將大鼠主語(yǔ)圓柱形Plexiglas室中適應(yīng)30分鐘。將甲醛(50μl 5％的甲醛)注射進(jìn)入大鼠右后爪的后背面前10分鐘，給予試驗(yàn)樣品和載體對(duì)照樣品。然后將動(dòng)物置于自動(dòng)甲醛裝置室中，檢測(cè)注射甲醛的爪子的運(yùn)動(dòng)和下一60分鐘內(nèi)每分鐘爪子收縮的數(shù)目(Malmberg，A.B.等，Anesthesiology(1993)79270-281)。結(jié)果以最大可能作用±SEM表示，其中鹽水對(duì)照＝100％。
表8本發(fā)明化合物在甲醛誘導(dǎo)的疼痛模型中的效力

權(quán)利要求
1.一種具有下式的化合物 或 或其鹽，包括其所有立體異構(gòu)形式，其中Y是(X2)1A或(X1)mCR4A2；W是CR4或N；R1-R4是非干擾性取代基；n是0-7；l和m獨(dú)立地是0或1；X1-X2是連接基團(tuán)；每個(gè)A獨(dú)立地是任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-7元任選取代的芳族或脂族環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，每個(gè)R1是任選取代的低級(jí)烷基(1-6C)、任選取代的低級(jí)烯基(2-6C)，或任選取代的低級(jí)炔基(2-6C)，每個(gè)任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子或是無(wú)機(jī)取代基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，每個(gè)R1和每個(gè)所述任選取代的取代基獨(dú)立地是鹵素、NO2、SO2、SO、NO、＝O、＝NOH且n是0-3。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，每個(gè)R2獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或鹵素。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，每個(gè)R2獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，至少一個(gè)R2是H。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)?；?，其中，每個(gè)上述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳被雜原子替代。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R3是H或CONCH2CH3。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是H、烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、羥基、烷氧基、巰基、烷基巰基、氨基或烷基氨基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，R4是H、羥基或烷氧基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，R4是H。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，每個(gè)X1獨(dú)立地是任選取代的亞烷基或亞烯基(1-10C)，其中，一個(gè)或多個(gè)所述的C可被N或O任選地替代。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，所述亞烷基或亞烯基未被取代或被＝O取代。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，所述＝O在X1所結(jié)合的氮原子相鄰的碳上。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X2獨(dú)立地是任選取代的亞烷基(1-10C)或亞烯基(2-10C)，其中，一個(gè)或多個(gè)所述的C可被N或O任選地替代。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，所述亞烷基或亞烯基未被取代或被＝O取代。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，所述＝O在X1所結(jié)合的氮原子相鄰的碳上。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，每個(gè)A獨(dú)立地是以下基團(tuán)任選取代的苯基、任選取代的環(huán)己基、任選取代的2-、3-或4-吡啶基、任選取代的吲哚基、任選取代的2-或4-嘧啶基、任選取代的噠嗪基、任選取代的苯并三唑基或任選取代的苯并咪唑基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，所述取代基是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或烯基芳基，其中，每種基團(tuán)任選地被取代且每種基團(tuán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子替代碳原子，或是無(wú)機(jī)取代基。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，每個(gè)A獨(dú)立地是苯基、環(huán)己基、吡啶基或嘧啶基。
21.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于，每個(gè)所述的取代基獨(dú)立地是鹵素、烷氧基或烷基。
22.具有以下通式的如權(quán)利要求1所述的化合物， 或 其特征在于，每個(gè)Z1和Z2獨(dú)立地是H2或＝O；R5＝H、任選取代的烷基、(CR2)nCONR72、(CR2)nNR72，其中每個(gè)R7是H、低級(jí)烷基或芳基；n＝0-1；V是烷基或苯基，每個(gè)任選地被取代；W是CR2或NR；X4是O、S、N或NCO；R6代表0-3個(gè)取代基，其中，所述取代基獨(dú)立地是各任選地含有1-4個(gè)雜原子(鹵素、N、O或S)的烷基(1-6C)、芳基(6-10C)或芳基烷基(7-16C)，和/或所述取代基是鹵素、CF3、OCF、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR或OOCR，其中，兩個(gè)取代基可形成任選含有雜原子N、S或O的3-7元環(huán)，其中，每個(gè)R＝H或烷基(1-8C)。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-3，3-二苯基-丙酰胺；1-{3-[(二苯甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺；{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基甲基}-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-胺；6，6-二-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-[1-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-基甲基]-胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲酰胺；4-[({1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基)-甲基]-2，6-二-叔丁基-苯酚；6，6-二-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；4-(3-{[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基甲基)-2，6-二-叔丁基-苯酚；6，6-二-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-基甲基]-胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲酰胺；{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基甲基}-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-芐基)-胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二溴-4-羥基-苯甲酰胺；4-[({1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基)-甲基]-2，6-二溴-苯酚；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-苯甲酰胺；{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基甲基}-(3，5-二-叔丁基-芐基)-胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基甲基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；6，6-二-(4-氟-苯基)-己酸{1-[3，5-二-叔丁基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；N-{1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-3，3-二苯基-丙酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-2-苯氧基-乙酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-2-苯基硫烷基-乙酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-2-苯基氨基-乙酰胺；N-[2-({1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基)-乙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙酰胺；1-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-1-(3，3-二苯基-丙?；?-3-乙基-脲；1-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3-乙基-1-(2-苯基硫烷基-乙酰基)-脲；1-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-3-乙基-1-(2-苯基氨基-乙?；?-脲；1-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-1-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙?；鵠-3-乙基-脲；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-2-(4-氯-苯氧基)-乙酰胺；N-{1-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-3，3-二苯基-丙酰胺；N-{1-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-3，3-二苯基-丙酰胺；3，3-二苯基-N-{1-[苯基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-丙酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙酰胺；R-N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲酰胺；S-N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲酰胺；R-N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-苯甲酰胺；S-N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-叔丁基-苯甲酰胺；N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-2-二苯基氨基-乙酰胺；2-{(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-[(二苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-N，N-二苯基-乙酰胺；1-二苯甲基-3-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-脲；S-N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺；R-N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺；3，3-二-(4-氟-苯基)-N-{1-[(4-氟-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-丙酰胺；N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-3，3-二-(4-氟-苯基)-丙酰胺；N-{1-[(4-叔丁基-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-3，3-二-(4-氟-苯基)-丙酰胺；N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；2-[(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺；N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-甲基-N’，N’-二苯基-乙烷-1，2-二胺；(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-(3，3-二苯基-丙基)-甲基-胺；1-(3-{[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-6，6-二-(4-氟-苯基)-己-1-酮；6，6-二-(4-氟-苯基)-1-(3-{[甲基-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-己-1-酮；N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-(2-二苯基氨基-乙基)-N’，N’-二苯基-乙烷-1，2-二胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{1-[6，6-二-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基甲基}-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；或[3-({[6，6-二-(4-氟-苯基)-己基]-甲基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮。
24.一種在對(duì)象中治療與不理想的鈣通道活性相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的對(duì)象如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物組合物。
25.一種用于治療特征為不理想的鈣通道活性的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的一定劑量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述疾病與N-型鈣通道活性有關(guān)。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病選自慢性疼痛疾病如神經(jīng)性疼痛、糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、艾滋病相關(guān)神經(jīng)病、癌癥疼痛、炎性痛、骨關(guān)節(jié)炎性疼痛、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎性疼痛和纖維肌痛；急性疼痛；傷害性疼痛；術(shù)后痛；心境障礙；焦慮癥如泛化性焦慮癥、社交焦慮障礙、驚恐性障礙、強(qiáng)制性障礙和創(chuàng)傷后的壓力綜合癥；抑郁癥；成癮病癥如可卡因依賴(lài)和戒斷、類(lèi)阿片依賴(lài)和戒斷、酒精依賴(lài)和戒斷及尼古丁依賴(lài)和戒斷；胃腸道病癥如炎性腸病和腸易激綜合征；或泌尿生殖病癥如尿失禁、間質(zhì)性結(jié)腸炎和性功能障礙。
28.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述疾病與T-型鈣通道活性有關(guān)。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述疾病選自心血管疾病如高血壓、心律失常、心房顫動(dòng)充血性心力衰竭和心絞痛；癲癇病如部分性癲癇發(fā)作、顳葉性癲癇、癲癇小發(fā)作、全身發(fā)作和增強(qiáng)的/陣攣性發(fā)作；糖尿病，癌癥，慢性疼痛疾病，神經(jīng)性疼痛、糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、艾滋病相關(guān)神經(jīng)病、癌癥疼痛、炎性痛、骨關(guān)節(jié)炎性疼痛、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎性疼痛和纖維肌痛；急性疼痛；傷害性疼痛和術(shù)后痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有以下通式的3－氨基甲基－吡咯烷的衍生物，其中，Y是(X
文檔編號(hào)A61K31/4025GK1816332SQ200480019081
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者T·P·斯諾切, 哈?！づ寥銤h斯, 侯賽因·帕茹漢斯, Y·丁 申請(qǐng)人:神經(jīng)醫(yī)藥技術(shù)股份有限公司