專利名稱：具有止痛活性的吲唑酰胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有止痛活性的吲唑酰胺類、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
慢性疼痛廣泛存在。在成年人群中平均約20％患有該病。這種類型的疼痛一般與慢性損害和/或變性過程相關(guān)。特征在于慢性疼痛的病理情況的典型實(shí)例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、神經(jīng)病變等。[Ashburn MA，Staats PS，“慢性疼痛的控制”(Managementof chronic pain.)-《柳葉刀》(Lancet)1999；3531865-69]。
目前使用的止痛藥主要屬于兩類合并了止痛活性與抗炎活性的非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)和麻醉性鎮(zhèn)痛劑。這些類型構(gòu)成了由世界衛(wèi)生組織對疼痛的藥物治療提出的具有三種等級的″止痛規(guī)?！宓幕A(chǔ)[《疼痛教科書》(Textbook of pain.)第4版P.D.Wall和R.MelzackEds.Churchill Livingstone，1999]。
慢性疼痛通常導(dǎo)致虛弱并使得工作能力喪失和生活質(zhì)量變差。由此它會對經(jīng)濟(jì)和社會產(chǎn)生影響。此外，有大量患者的疼痛疾病仍然沒有合適的治療方法[ScholzJ，Woolf CJ.“我們能征服疼痛嗎？”(Canwe conquer pain？)-《國家神經(jīng)科學(xué)》(Nat Neurosci.)2002年11月；增刊51062-7]。
投入到鑒定合適的止痛化合物上的廣泛研究努力尚未產(chǎn)生可觀察到的結(jié)果。
目前令人意外地發(fā)現(xiàn)一族新的吲唑酰胺類具有這些特性。
本發(fā)明由此在第一個方面中涉及通式I的吲唑酰胺及其與藥物上可接受的有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的酸加成鹽
其中X為NHC(O)或C(O)NH基團(tuán)；R1為氫或鹵原子或氨基羰基、乙酰氨基、磺?；谆被酋；谆⒅辨溁蛑ф淐1-3烷基或C1-3烷氧基；R2為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基或芳基(C1-3)烷基，其中上述基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵原子、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；R3和R4相同或不同，為氫或鹵原子或氨基、硝基、羥基、直鏈或支鏈C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3)烷氨基、乙酰氨基或O-(C1-3)烷基苯基；或R3和R4一起形成5-至7-元環(huán)，其中所述環(huán)原子中的一個或兩個可以為選自N、S和O的雜原子；R5、R6、R7和R8相同或不同，為H或甲基。
R1的優(yōu)選含義為H、甲基和甲氧基；R2的優(yōu)選含義為H、甲基和異丙基；R3的優(yōu)選含義為H、甲基、羥基、氨基和二甲氨基。
R4的優(yōu)選含義為H、甲基和羥基。
R5、R6、R7和R8的優(yōu)選含義為H。
通過兩種實(shí)驗(yàn)性大鼠模型證實(shí)通式(I)化合物的止痛活性CFA誘發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏和鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病性神經(jīng)病中的機(jī)械性痛覺過敏。
正如現(xiàn)有技術(shù)中已知的，可以將上述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵暈閷θ梭w內(nèi)活性的預(yù)測。
CFA-誘發(fā)的痛覺過敏代表了一種綜合征，其特征在于致力于控制炎癥反應(yīng)和與干擾疼痛感覺的情況出現(xiàn)的回路活化。特別地，注射CFA能夠誘導(dǎo)外周″炎性混合物″(炎性反應(yīng)介體和產(chǎn)生疼痛的媒介物)釋放，而這種″炎性混合物″可以導(dǎo)致局部損傷且重要的是在脊髓中持續(xù)擴(kuò)大疼痛感覺的生化改變。正如眾所周知的，該模型構(gòu)成了用于治療人中的炎性痛且特別是控制諸如痛覺過敏和異常性疼痛這類情況的研究藥物的驗(yàn)證工具。
特征在于這類與變性炎癥過程相關(guān)的疼痛的人體病理情況的典型實(shí)例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
作為組成部分，鏈脲霉素在大鼠中誘發(fā)的糖尿病性神經(jīng)病代表了胰島素依賴性綜合征，其特征在于運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降且出現(xiàn)一系列疼痛感覺異常。正如眾所周知的，這種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?gòu)成了用于治療人中神經(jīng)性疼痛的研究藥物的有用工具。該模型特別代表了一大組類型的神經(jīng)性疼痛的驗(yàn)證實(shí)例，其特征在于諸如作為神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)損害或機(jī)能障礙后發(fā)生的痛覺過敏和異常性疼痛這類現(xiàn)象。特征在于這種類型的機(jī)能障礙和存在神經(jīng)性疼痛的人體病理情況的典型實(shí)例為糖尿病、癌癥、免疫缺陷、創(chuàng)傷、局部缺血、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和皰疹后綜合征。
本發(fā)明在第二各方面中涉及制備通式(I)化合物及其與藥物上可接受的有機(jī)物和無機(jī)酸形成的酸加成鹽的方法，其特征在于包括下列步驟a)使通式(II)的胺與通式(IIIa)或通式(IIIb)的吲唑羧酸衍生物縮合，其中通式(II)的結(jié)構(gòu)式如下 其中X、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述給出的含義；其中通式(IIIa)的結(jié)構(gòu)式如下
其中R1和R2具有上述給出的含義，且Y為Cl或Br原子或基團(tuán)OR或OC(O)R，其中R為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；其中通式(IIIb)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1具有上述給出的含義；從而得到通式(I)的吲唑酰胺；和b)任選使通式(I)的吲唑酰胺與藥物上可接受的有機(jī)物或無機(jī)酸形成酸加成的鹽。
按照常規(guī)方法、例如通過用合適的鹵化物使異哌啶甲酰胺(isonipecotamide)烷基化、隨后將酰胺還原成伯胺(WO98/07728)或通過用苯甲醛保護(hù)氨基甲基哌啶(《合成通訊》(SyntheticCommunications)22(16)，2357-2360，1992)、用合適的鹵化物烷基化并脫保護(hù)而得到通式(II)的胺。
通式(II)的中間體為新的，其中X、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義。
本發(fā)明在第三個方面中涉及通式(II)的中間體，其中X、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義。
還可以按照常規(guī)方法獲得通式(IIIa)和(IIIb)的吲唑類。例如，可以使用亞硫酰氯由相應(yīng)的酸獲得通式(IIIa)的化合物，其中Y為氯(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem)，1976，Vol.19(6)，pp.778-783)，同時可以通過乙酯的酯化反應(yīng)或已知用于形成混合酸酐類的反應(yīng)獲得通式(IIIa)的化合物，其中Y為OR或OC(O)R(R.C.Larock，《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH，pp.965-966)。由此可以按照J(rèn).O.C.1958，Vol. 23p. 621獲得通式(IIIb)的化合物。
在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，通過在有合適的稀釋劑存在和0-140℃的溫度下使通式(II)的化合物與其中Y為氯的通式(IIIa)的化合物或與通式(IIIb)化合物反應(yīng)0.5-20小時的時間進(jìn)行步驟(a)。
優(yōu)選反應(yīng)溫度在15-40℃的范圍。反應(yīng)時間有利的是在1-14小時的范圍。
優(yōu)選所述的稀釋劑為質(zhì)子惰性的、極性或非極性的。甚至更優(yōu)選它為質(zhì)子惰性的非極性稀釋劑。合適的質(zhì)子惰性非極性稀釋劑的實(shí)例是芳香烴類，例如甲苯。
合適的質(zhì)子惰性極性稀釋劑的實(shí)例為二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
在使用通式(IIIa)化合物的實(shí)施方案中，其中Y為Cl或Br，上述步驟(a)可以在有有機(jī)酸或無機(jī)酸受體存在下進(jìn)行。
合適的有機(jī)酸受體的實(shí)例為吡啶、三乙胺等。合適的無機(jī)酸受體的實(shí)例為堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽。
在本發(fā)明方法的步驟(b)中，優(yōu)選首先進(jìn)行藥物上可接受的有機(jī)酸或無機(jī)酸與步驟a)中獲得的通式(I)的吲唑酰胺的加成，此后進(jìn)行分離所述吲唑酰胺的步驟。
藥物上可接受的酸的典型實(shí)例為草酸、馬來酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、鹽酸、磷酸、硫酸。
本發(fā)明在第四個方面中涉及藥物組合物，它含有有效量的通式(I)的化合物或其與藥物上可接受的酸形成的加成鹽以及至少一種藥物上可接受的惰性組分。
可以有用地用本發(fā)明的藥物組合物治療的病理情況的典型實(shí)例為慢性疼痛。一般來說，這種慢性疼痛指的是慢性損害或變性過程，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤疼痛、神經(jīng)性疼痛等。
優(yōu)選將本發(fā)明的藥物組合物制備成合適的劑型形式。
合適的劑型的實(shí)例為口服給藥用片劑、膠囊、包衣片、顆粒、溶液或糖漿劑；局部給藥用霜劑、軟膏和含藥的貼劑以及注射、噴霧或眼部給藥用無菌溶液。
有利的是，可以將這些劑型配制成可確保通式(I)化合物或其與藥物上可接受酸形成的鹽在一定時間內(nèi)受控釋放。特別地，隨治療類型的不同，所需的釋放時間可以極短、正?；虺掷m(xù)。
這些劑型還可以含有其它常用組分，諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、乳化劑、增甜劑、著色劑、增香劑等。
此外，當(dāng)需要特定治療時，本發(fā)明的藥物組合物可以含有其它同時給藥為有用的藥理活性組分。
本發(fā)明藥物組合物中通式(I)化合物或其與藥物上可接受酸形成的鹽的用量可以在寬范圍內(nèi)改變，這取決于已知的因素，例如所治療疾病的類型、疾病的嚴(yán)重性、患者體重、劑型、選擇的給藥途徑、每天的給藥次數(shù)和所選擇的通式(I)化合物的功效。不過，最佳用量易于且通常由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。
一般來說，本發(fā)明藥物組合物中通式(I)化合物或其與藥物上可接受酸形成的鹽的用量照此可以確保在0.001-100mg/kg/天的給藥水平。甚至更優(yōu)選該用量在0.1-10mg/kg/天。
可以按照制藥藥劑師眾所周知的技術(shù)制備本發(fā)明藥物組合物的劑型，包括混合、制粒、壓片、溶解、滅菌等。
下列實(shí)施例用于解釋本發(fā)明、但不用來限定本發(fā)明。
在下列實(shí)施例中，使用粗體形式的編號表示芳族環(huán)上的取代基(R3和R4)。
實(shí)施例1
2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)-N-苯基乙酰胺二鹽酸鹽(AF3R279)(化合物IIR3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，X＝C(O)NH)a)N-六氫-4-吡啶基甲基-N-苯基亞甲基胺將苯甲醛(12.7g；0.12mol)滴加到4-氨基甲基哌啶(13.7g；0.12mol)在甲苯(50ml)中的溶液中。在室溫下攪拌由此獲得的溶液。3小時后，通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物用甲苯溶解兩次(2×50ml)。
由此得到N-六氫-4-吡啶基甲基-N-苯基亞甲基胺(25g)且不經(jīng)進(jìn)一步純化使用它。
b)2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)-N-苯基乙酰胺將如上述步驟a)中所述制備的產(chǎn)物(26.3g；0.13mol)溶于無水乙醇(100ml)并加入到含有如Beilstein(I)在Syst.No 1607，p.243中所述制備的N-2-氯乙?；桨?22.4g；0.13mol)和無水碳酸鉀(33g；0.24mol)在無水乙醇(250ml)中的混懸液中。
將由此獲得的混懸液回流16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。在減壓條件下蒸發(fā)濾液并將由此獲得的殘余物懸浮于3N HCl(90ml)中并在室溫下攪拌2小時。
將該溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗并用乙酸乙酯將酸性水相洗滌4次(4×50ml)。用6N NaOH將水相堿化至pH 13并用二氯甲烷(80ml)提取。用Na2SO4干燥有機(jī)相并通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑而得到2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)-N-苯基乙酰胺(10g)。
c)2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)-N-苯基乙酰胺二鹽酸鹽通過溶于乙醇(60ml)、加入鹽酸乙醇(5ml)和從95°乙醇中結(jié)晶將如上述步驟b)中所述制備的產(chǎn)物(4g)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鹽酸鹽。
由此得到2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)-N-苯基乙酰胺二鹽酸鹽(3.5g)。
m.p.288℃(分解)對C14H21N3O·2HCl·H2O的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.44-1.70(m，2H)；1.71-2.20(m，3H)；2.77(s，2H)；3.04-3.26(m，4H)；4.18(s，2H)；7.12(t，J＝7Hz，1H)；7.35(t，J＝7Hz，2H)；7.66(d，J＝7Hz，2H)；8.33(寬峰s，3H)；10.18(s，1H)；11.07(s，1H)。
實(shí)施例2N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(AF3R172)(化合物IR1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝i-C3H7，X＝C(O)NH)將如FP-A-0 975 623中所述制備的1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-羧基氯(17.5g；0.079mol)滴加到如實(shí)施例1b)中所述制備的產(chǎn)物(19.5g；0.079mol)在甲苯(300ml)中的混懸液中。
將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時，然后通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于1N NaOH(100ml)和二氯甲烷(100ml)并轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離出有機(jī)相并用Na2SO4干燥。然后通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑并通過急驟色譜法純化由此獲得的殘余物(20g)，用7/3己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
通過溶于乙酸乙酯、加入鹽酸乙醇(5ml)和從乙酸乙酯/無水乙醇的9/1混合物中結(jié)晶將獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽。
由此得到所需產(chǎn)物(12.8g)。
m.p.201-202℃(分解)對C25H31N5O2·HCl的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.55(d，J＝7Hz，6H)；1.50-2.10(m，5H)；3.00-3.70(m，6H)；4.16(s，2H)；5.08(七重峰，J＝7Hz，1H)；7.11(t，J＝7Hz，1H)；7.20-7.50(m，4H)；7.66(d，J＝8Hz，2H)；7.79(d，J＝8Hz，1H)；8.18(d，J＝8Hz，1H)；8.37(t，J＝6Hz，1H)；10.03(寬峰s，1H)；11.04(s，1H)。
實(shí)施例3N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲苯磺酸鹽(AF3R276)(化合物IR1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，X＝C(O)NH)通過滴液漏斗將如實(shí)施例1b)中所述制備的產(chǎn)物(5.7g；0.026mol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入到如J.O.C.1958，Vol.23，p.621中所述制備的7H，14H-吲唑并[2′，3′4，5]吡唑并[1，2-b]吲唑-7，14-二酮(3.7g；0.013mol)在甲苯(30ml)中的混懸液中。
在室溫下攪拌18小時后，將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗。加入二氯甲烷(30ml)并用1N NaOH洗滌有機(jī)相。分離出有機(jī)相并用Na2SO4干燥。然后通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。
通過溶于乙酸乙酯、加入化學(xué)計(jì)量的對甲苯磺酸并從95°乙醇中重結(jié)晶將由此獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲苯磺酸鹽。
由此得到所需產(chǎn)物(4.3g)。
m.p.215.5-217.5℃對C22H25N5O2·C7H8O3S-1/2H2O的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.48-1.73(m，2H)；1.77-2.10(m，3H)；2.28(s，3H)；2.93-3.65(m，6H)；4.10(s，2H)；7.07-7.67(m，12H)；8.18(d，J＝8Hz，1H)；8.53(t，J＝6Hz，1H)；9.63(寬峰s，1H)；10.52(s，1H)；13.57(s，1H)。
實(shí)施例4N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-芐基-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(AF3R277)(化合物IR1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝C6H5CH2，X＝C(O)NH)a)1-芐基-1H-吲唑-3-羧基氯將亞硫酰氯(5.6ml；0.077mol)加入到如《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，1976，Vol.19(6)，pp.778-783中所述制備的1-芐基-1H-吲唑-3-甲酸(6.5g；0.026mol)在甲苯(65ml)中的混懸液中并將該反應(yīng)混合物回流2小時。通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物用甲苯溶解兩次(2×50ml)而得到所需產(chǎn)物(7g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
b)N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-芐基-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽通過與實(shí)施例2中所述類似的方式操作，使如實(shí)施例4a)中所述制備的產(chǎn)物(8.2g；0.030mol)與如實(shí)施例1b)中所述的產(chǎn)物(7.5g；0.030mol)反應(yīng)并將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽。
由此得到所需產(chǎn)物(4.5g)。
m.p.196-198℃對C29H31N5O2·HCl·1/2H2O的元素分析
1H-NMR(δ，CDCl3)1.64-2.40(m，5H)；3.10-3.77(m，6H)；4.13(s，2H)；5.58(s，1H)；7.00-7.40(m，13H)；7.74(d，J＝8Hz，1H)；8.34(d，J＝8Hz，1H)；10.88(s，1H)；11.26(寬峰s，1H).
實(shí)施例5N3-((1-(2-氧代-2-((4-((苯基甲基)氧基)苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(AF3R331)(化合物IR1＝R4＝R5＝R7＝R8＝H，R2＝i-C3H7，R3＝4-OCH2C6H5，X＝C(O)NH)a)N1-(4-((苯基甲基)氧基)苯基)-2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)乙酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例1b)中所述類似的方式操作，使如實(shí)施例1a)中所述制備的產(chǎn)物(68g；0.34mol)與如《印度應(yīng)用化學(xué)雜志》(Indian J.Appl.Chem.)1967，Vol.30(3-4)，pp.91-95中所述制備的N1-(4-((苯基甲基)氧基)苯基)-2-氯乙酰胺(93.7g；0.34mol)反應(yīng)。
通過急驟色譜法純化由此獲得的油狀殘余物(120g)，用10/4/1氯仿/甲醇/氨水混合物洗脫。
通過溶于乙醇、加入鹽酸乙醇并從無水乙醇中重結(jié)晶將由此獲得的N1-(4-((苯基甲基)氧基)苯基)-2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)乙酰胺堿(70g)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鹽酸鹽而得到65g所需產(chǎn)物。
對C21H27N3O2·2HCl的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.45-1.70(m，2H)；1.70-2.20(m，3H)；2.72(s，2H)；3.02-3.68(m，4H)；4.12(s，2H)；5.08(s，2H)；7.00(d，J＝9Hz，2H)；7.26-7.48(m，5H)；8.56(d，J＝9Hz，2H)；8.27(s，3H)；10.14(s，1H)；10.92(s，1H).
b)N3-((1-(2-氧代-2-((4-((苯基甲基)氧基)苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺將如EP-A-0 975 623中所述制備的1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-羧基氯(31.1g；0.14mol)滴加到如實(shí)施例5a)中所述制備的N1-(4-((苯基甲基)氧基)苯基)-2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)乙酰胺(49.5g；0.14mol)在甲苯(500ml)中的混懸液中。
將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時且然后過濾。將由此獲得的固體溶于2N NaOH和二氯甲烷。將該混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離出有機(jī)相并用Na2SO4干燥。然后通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑并使由此獲得的殘余物(75g)從異丙醇中結(jié)晶而得到56g所需產(chǎn)物。
m.p.113-115℃(分解)對C32H37N5O3的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.24-1.44(m，2H)；1.54(d，J＝7Hz，6H)；1.48-1.78(m，3H)；2.10(t，J＝11Hz，2H)；2.87(d，J＝11Hz，2H)；3.05(s，2H)；3.24(t，J＝6Hz，2H)；5.07(七重峰，J＝7Hz，1H)；5.07(s，2H)；6.96(d，J＝9Hz，2H)；7.20-7.48(m，7H)；7.54(d，J＝9Hz，2H)；7.78(d，J＝9Hz，1H)；8.19(d，J＝8Hz，1H)；8.23(t，J＝6Hz，1H)；9.52(s，1H).
實(shí)施例6N3-((1-(2-((4-羥基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(AF3R278)(化合物IR1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝i-C3H7，R3＝4-OH，X＝C(O)NH)將如實(shí)施例5中所述制備的產(chǎn)物(36.5g；0.068mol)在95°乙醇(1000ml)中的溶液在40psi下用10％Pd-C(3.65g)氫化5小時。然后過濾該反應(yīng)混合物并在減壓條件下濃縮濾液。
通過溶于無水乙醇、加入鹽酸乙醇并從無水乙醇中重結(jié)晶將由此獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽而得到20g所需產(chǎn)物。
m.p.277℃(分解)對C25H31N5O3·HCl的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.55(d，J＝7Hz，6H)；1.46-1.75(m，2H)；1.75-2.10(m，3H)；2.95-3.64(m，6H)；4.07(s，2H)；5.08(七重峰，J＝7Hz，1H)；6.75(d，J＝9Hz，2H)；7.20-7.31(m，1H)；7.35-7.49(m，3H)；7.79(d，J＝9Hz，1H)；8.17(dt，J＝8；1Hz，1H)；8.36(t，J＝6Hz，1H)；9.37(s，1H)；9.89(寬峰s，1H)；10.62(s，1H).
實(shí)施例7N3-((1-(2-氧代-2-((4-硝基苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(AF3R335)(化合物IR1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝i-C3H7，R3＝4-NO2，X＝C(O)NH)a)2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)-N-4-硝基苯基)乙酰胺按照與實(shí)施例1b)中所述類似的方式操作，使如實(shí)施例1a)中所述制備的產(chǎn)物(28g；0.14mol)與N1-(4-硝基苯基)-2-氯乙酰胺(30g；0.14mol)反應(yīng)。
由此得到油狀殘余物(20g)并通過急驟色譜法純化，用10/4/1氯仿/甲醇/氨水混合物洗脫而得到15g所需產(chǎn)物。
對C14H20N4O3的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6+D2O)1.20-1.40(m，2H)；1.48-1.78(m，3H)；2.17(t，J＝12Hz，2H)；2.72(d，J＝7Hz，2H)；2.89(d，J＝12Hz，2H)；3.21(s，2H)；7.90(d，J＝9Hz，2H)；8.23(d，J＝9Hz，2H).
b)N3-((1-(2-氧代-2-((4-硝基苯基)氨基)乙基)4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺將如EP-A-0975623中所述制備的1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-羧基氯(3.1g；0.013mol)滴加到按照實(shí)施例7a)中所述制備的產(chǎn)物(4.07g；0.014mol)在甲苯(300ml)中的混懸液中。
將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時且然后過濾。通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于1N NaOH和二氯甲烷。將該混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離出有機(jī)相并用Na2SO4干燥。通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。通過急驟色譜法純化由此獲得的殘余物，用乙酸乙酯洗脫而得到2.8g所需產(chǎn)物。
對C25H30N6O4的元素分析
1H-NMR(δ，CDCl3)1.36-1.55(m，2H)；1.61(d，J＝7Hz，6H)；1.66-1.98(m，3H)；2.32(td，J＝12；2Hz，2H)；2.95(d，J＝12Hz，2H)；3.13(s，2H)；3.46(t，J＝7Hz，2H)；4.89(七重峰，J＝7Hz，1H)；7.19(t，J＝6Hz，1H)；7.23-7.30(m，1H)；7.35-7.50(m，2H)；7.75(d，J＝9Hz，2H)；8.21(d，J＝9Hz，2H)；8.38(dt，J＝8；1Hz，1H)；9.60(s，1H).
實(shí)施例85-甲基-N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(AF3R295)(化合物IR1＝CH3，R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，X＝C(O)NH)a)2，9-二甲基-7H，14H-吲唑并[2′，3′4，5]吡唑并[1，2-b]吲唑-7，14-二酮將亞硫酰氯(11ml；0.151mol)加入到如《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocyclic Chem.)，1964，Vol.1(5)，239-241中所述制備的5-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(12.2g；0.056mol)在甲苯(130ml)中的混懸液中并將該反應(yīng)混合物回流4小時。通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物用甲苯溶解兩次而得到12g所需產(chǎn)物。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.54(d，J＝1Hz，6H)；7.35(dd，J＝9；2Hz，2H)；7.85(d，J＝9Hz，2H)；8.01(m，1H).
b)5-甲基-N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例3中所述類似的方式使按照實(shí)施例1b)制備的產(chǎn)物(4.5g；0.018mol)與按照實(shí)施例8a)制備的產(chǎn)物(2.8g；0.009mol)反應(yīng)。
由此得到3.8g的5-甲基-N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺并通過溶于乙酸乙酯、加入鹽酸乙醇并從95/5乙酸乙酯/乙醇混合物中重結(jié)晶將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽而得到2.7g所需產(chǎn)物。
m.p.252℃(分解)對C23H27N5O2·HCl的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.50-1.72(m，2H)；1.80-2.00(m，3H)；2.43(s，3H)；2.96-3.64(m，6H)；4.13(s，2H)；7.12(t，J＝7Hz，1H)；7.24(ddJ＝9；1.5Hz，1H)；7.36(t，J＝7Hz，2H)；7.50(d，J＝9Hz，1H)；7.62(d，J＝7Hz，2H)；7.95(s，1H)；8.46(t，J＝6Hz，1H)；9.86(寬峰s，1H)；10.52(s，1H)；13.51(s，1H).
實(shí)施例95-甲基-N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(AF3R299)(化合物IR1＝CH3，R2＝i-C3H7，R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，X＝C(O)NH)a)1-(1-甲基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-3-甲酸異丙酯將60％氫化鈉在礦物油中的混懸液(17.1g；0.43mol)加入到如《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocyclic Chem.)1964，Vol.1(5)239-241中所述制備的5-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(30g；0.17mol)在二甲基甲酰胺(450ml)中的混懸液中并將該反應(yīng)混合物加熱至70℃。30分鐘后，加入異丙基溴(48ml，0.51mol)。
將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌6小時。冷卻后，加入水。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗并用乙醚提取。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相并通過在減壓條件下蒸發(fā)最終除去溶劑。
由此得到20g油狀物并通過急驟色譜法純化，用7/3己烷/乙酸乙酯混合物洗脫而得到12g所需產(chǎn)物。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.47(d，J＝6Hz，6H)；1.64(d，J＝7Hz，6H)；2.50(d，J＝1Hz，3H)；4.92(七重峰，J＝7Hz，1H)；5.39(七重峰，J＝6Hz，1H)；7.23(dd，J＝9；1Hz，1H)；7.40(d，J＝9Hz，1H)；7.95(五重峰，J＝1Hz，1H).
b)1-(1-甲基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-3-甲酸將按照實(shí)施例9a制備的產(chǎn)物(8g，0.03mol)在1M NaOH(42ml)中的混懸液回流3小時。然后將該體系傾入水、用2M HCl酸化并用二氯甲烷提取。在減壓條件下蒸發(fā)出溶劑后，得到7g所需產(chǎn)物。
1H-NMR(6，CDCl3)1.61(d，J＝7Hz，6H)；2.44(s，3H)；4.88(七重峰，J＝7Hz，1H)；7.19(d，J＝9Hz，1H)；7.34(d，J＝9Hz，1H)；7.97(s，1H)；9.32(寬峰s，1H).
c)1-(1-甲基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-3-羧基氯按照與實(shí)施例4a)中所述類似的方式氯化按照實(shí)施例9a)制備的產(chǎn)物(12.2g；0.056mol)。
由此得到13.3g所需產(chǎn)物且不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
d)5-甲基-N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽將按照實(shí)施例1b)制備的產(chǎn)物(3g；0.012mol)加入到按照實(shí)施例9c)制備的產(chǎn)物(2.9g；0.012mol)在甲苯(60ml)中的混懸液中。
將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時且然后在減壓條件下除去溶劑。將殘余物溶于2N NaOH和二氯甲烷。將該混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離出有機(jī)相并用Na2SO4干燥。通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。通過急驟色譜法純化由此得到的殘余物(4g)，用97/3氯仿/甲醇混合物洗脫。通過溶于乙酸乙酯、加入鹽酸乙醇并從無水乙醇中結(jié)晶將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽而得到2.3g所需產(chǎn)物。
m.p.241℃(分解)對C26H33N5O2·HCl的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.59(d，J＝7Hz，6H)；1.78-2.25(m，5H)；2.47(s，3H)；3.06-3.27(m，2H)；3.41(t，J＝6Hz，2H)；3.56-3.77(m，2H)；4.01(s，2H)；4.83(七重峰，J＝7Hz，1H)；7.06-7.39(m，6H)；7.76(d，J＝8Hz，2H)；8.12(s，1H)；10.91(s，1H)；11.79(寬峰s，1H).
實(shí)施例10N3-((1-(2-氧代-2-((4-(二甲氨基)苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽(AF3R301)(化合物IR1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝i-C3H7，R3＝4-N(CH3)2，X＝C(O)NH)a)2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)-N-(4-(二甲氨基)苯基)-乙酰胺按照與實(shí)施例1b)中所述類似的方式使按照實(shí)施例1a)制備的產(chǎn)物(25g；0.12mol)與N1-(4-(二甲氨基)苯基)-2-氯乙酰胺(25.5g；0.12mol)反應(yīng)。
得到36g的油狀殘余物并通過急驟色譜法純化，使用10/4/1氯仿/甲醇/氨水混合物洗脫而得到25g所需產(chǎn)物。
對C16H26N4O的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6+D2O)1.18-1.50(m，2H)；1.55-1.78(m，3H)；2.15-2.35(m，2H)；2.80-3.10(m，10H)；3.34(s，2H)；6.67(d，J＝9Hz，2H)；7.39(d，J＝9Hz，2H).
b)N3-((1-(2-氧代-2-((4-二甲氨基)苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽通過與實(shí)施例2中所述類似的方式進(jìn)行操作，使按照實(shí)施例10a)制備的產(chǎn)物(6.4g；0.022mol)與1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-羧基氯(4.9g；0.022mol)反應(yīng)并將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽。
由此得到4.2g的所需產(chǎn)物。
m.p.203℃(分解)對C26H36N6O2·2HCl·H2O的元素分析
1H-NMR(δ，CDCl3)1.61(d，J＝7Hz，6H)；1.78-2.30(m，5H)；3.16(s，6H)；3.00-3.90(m，6H)；4.31(s，2H)；4.90(七重峰，J＝7Hz，1H)；7.25(t，J＝8Hz，1H)；7.35-7.46(m，2H)；7.49(d，J＝9Hz，1H)；7.70(d，J＝9Hz，2H)；7.86(d，J＝9Hz，2H)；8.30(d，J＝8Hz，1H)；10.65(寬峰s，2H)；11.55(s，1H).
實(shí)施例11N3-((1-(2-氧代-2-((2，6-二甲基苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺草酸鹽(AF3R305)(化合物IR1＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝i-C3H7，R3＝2-CH3，R4＝6-CH3，X＝C(O)NH)a)2-(4-(氨基甲基)-1-哌啶基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽按照與實(shí)施例1b)中所述類似的方式使按照實(shí)施例1a)制備的產(chǎn)物(32g；0.16mol)與N1-(2，6-二甲基苯基)-2-氯乙酰胺(31.6g；0.16mol)反應(yīng)。
由此得到54g的殘余物并使其從乙酸乙酯中結(jié)晶而得到45g所需產(chǎn)物，通過溶于乙酸乙酯、加入鹽酸乙醇并從95°乙醇中重結(jié)晶將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽而得到40g所需產(chǎn)物。
對C16H25N3O·2HCl的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.43-1.71(m，2H)；1.73-2.06(m，3H)；2.18(s，6H)；2.71(s，2H)；3.05-3.66(m，4H)；4.25(s，2H)；7.10(s，3H)；8.35(寬峰s，3H)；10.19(寬峰s，1H)；10.33(s，1H).
b)N3-((1-(2-氧代-2-((2，6-二甲基苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺草酸鹽將如EP-A-0 975 623中所述制備的1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-羧基氯(11.3g；0.051mol)滴加到按照實(shí)施例11a)中所述制備的作為堿的產(chǎn)物(14.1g；0.051mol)在甲苯(200ml)中的混懸液中。
將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時且然后過濾。通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑后，將殘余物溶于1N NaOH和二氯甲烷。將該混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗。分離出有機(jī)相并用Na2SO4干燥。通過在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。通過急驟色譜法純化由此獲得的殘余物(20g)，用乙酸乙酯洗脫。通過溶于乙酸乙酯、加入化學(xué)計(jì)量的草酸并從95°乙醇中結(jié)晶將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的草酸鹽而得到7.8g所需產(chǎn)物。
m.p.214℃(分解)對C27H35N5O2·C2H2O4的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.54(d，J＝7Hz，6H)；1.42-1.64(m，2H)；1.72-1.92(m，3H)；2.15(s，6H)；2.78(t，J＝12Hz，2H)；3.17-3.40(m，4H)；3.81(s，2H)；5.08(七重峰，J＝7Hz，1H)；6.20(寬峰s，2H)；7.09(s，3H)；7.20-7.30(m，1H)；7.38-7.48(m，1H)；7.79(d，J＝9Hz，1H)；8.17(d，J＝8Hz，1H)；8.31(t，J＝6Hz，1H)；9.68(s，1H).
實(shí)施例12N3-((1-(2-氧代-2-((4-氨基苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽(AF3R292)(化合物IR1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝i-C3H7，R3＝4-NH2，X＝C(O)NH)將如實(shí)施例7b)中所述制備的產(chǎn)物(1.4g；0.003mol)在無水乙醇(50ml)中的溶液在40psi下用10％Pd-C(90mg)氫化3小時。然后過濾該反應(yīng)混合物并在減壓條件下濃縮濾液。通過溶于乙酸乙酯、加入鹽酸乙醇并從95/5乙酸乙酯/乙醇中結(jié)晶將由此獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鹽酸鹽而得到0.7g所需產(chǎn)物。
m.p.252℃(分解)對C25H32N6O2·2HCl·H2O的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO-d6)1.55(d，J＝7Hz，6H)；1.40-2.09(m，5H)；2.96-3.71(m，6H)；4.16(s，2H)；5.00(七重峰，J＝7Hz，1H)；7.20-7.38(m，3H)7.30-7.48(m，1H)；7.70(d，J＝9Hz，2H)；7.79(d，J＝9Hz，2H)；8.17(d，J＝8Hz，1H)；8.37(t，J＝6Hz，1H)；10.03(寬峰s，4H)；11.17(s，1H).
試驗(yàn)1.CFA-誘發(fā)的大鼠機(jī)械性痛覺過敏使用平均體重為150-200g的雄性CD大鼠。
使用痛覺測量計(jì)選擇具有對150-180g機(jī)械傷害性刺激的效應(yīng)閾的大鼠。該儀器能夠通過在大鼠左后爪背側(cè)區(qū)域上施加逐步增加的壓力記錄以克表示的防傷害反應(yīng)，相當(dāng)于動物縮爪的力矩(moment)[Randall LO和Selitto JJ.“對發(fā)炎組織止痛活性的測定方法”(A method for the measurement of analgesic activity oninflamed tissue.)-《國際藥效學(xué)療法學(xué)報》(Arch.Int.Pharmacodyn. Ther.)1957；111409-419]。
通過將150μl的″弗氏完全佐劑″(CFA)單側(cè)注入動物左后爪表面誘發(fā)痛覺過敏[Andrew D，Greenspan JD.“對大鼠末梢炎癥后的皮膚傷害性感受器的機(jī)械和熱致敏作用”(Mechanical and heatsensitization of cutaneous nociceptors after peripheralinflammation in the rat.)-《神經(jīng)生理學(xué)雜志》(JNeurophysiol.)1999；82(5)2649-2656；Hargreaves K，Dubner R，Brown R，F(xiàn)lores C，Joris J.“用于測定皮膚痛覺過敏中的熱傷害感受性的新的和敏感性方法”(A new and sensitive method formeasuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia.)-《疼痛》(Pain)1988；3277-88]。
通過在注射CFA后23小時進(jìn)行本試驗(yàn)來測試測試化合物(劑量10-5mol/kg)。
在治療后1小時，將在對照組動物中測定的痛閾與在使用測試產(chǎn)品治療的動物中測定的痛閾進(jìn)行比較。使用用于給予測試產(chǎn)品的相同載體(水)治療對照組動物。將結(jié)果列于表1中。
表1-對CFA的作用
相當(dāng)重量/年齡的正常動物痛閾＝155±2.1g2.患有鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病的大鼠中的機(jī)械性痛覺過敏使用平均體重為240-300g的雄性CD大鼠。
通過單側(cè)腹膜內(nèi)(i.p.)注射溶于無菌生理溶液的80mg/kg鏈脲霉素誘發(fā)糖尿病綜合征[Courteix C，Eschalier A，Lavarenne J.“鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病型大鼠慢性疼痛模型的行為證據(jù)”(Streptozotocin-induced diabetic ratsbehavioural evidencefor a model of chronic pain.)-《疼痛》(Pain)，1993；5381-88；Bannon AW，Decker MW，Kim DJ，Campbell JE，Arneric SP.“新膽堿能通道調(diào)節(jié)劑ABT-594在神經(jīng)性疼痛的神經(jīng)連接和糖尿病性神經(jīng)病模型中有效”(ABT-594，a novel cholinergic channel modulator，is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy modelsof neuropathic pain.)-《大腦研究》(Brain Res.)1998；801158-63]。
在注射鏈脲霉素后至少3周時，選擇具有≥300mg/dl糖血水平和對≤120g的機(jī)械傷害性刺激具有反應(yīng)閾的大鼠。通過反射計(jì)、使用浸漬了葡糖氧化酶的反應(yīng)條測定糖血水平。使用痛覺測量計(jì)測定痛閾。該儀器能夠通過在大鼠左后爪背側(cè)區(qū)域上施加逐步增加的壓力記錄以克表示的防傷害反應(yīng)，相當(dāng)于動物縮爪的力矩。
在治療后2小時，將在對照組動物中測定的痛閾與在使用測試產(chǎn)品治療的動物中測定的痛閾進(jìn)行比較(劑量10-5mol/kg)。
使用用于給予測試產(chǎn)品的相同載體(水)治療對照組動物。將結(jié)果列于表2中。
表2-對糖尿病性神經(jīng)病的作用
相當(dāng)重量/年齡的正常動物痛閾＝240±8.7g
權(quán)利要求
1.通式I的吲唑酰胺及其與藥物上可接受的有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的酸加成鹽 其中X為NHC(O)或C(O)NH基團(tuán)；R1為氫或鹵原子或氨基羰基、乙酰氨基、磺?；谆?、氨基磺?；谆?、直鏈或支鏈C1-3烷基或C1-3烷氧基；R2為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基或芳基(C1-3)烷基，其中上述基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵原子、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；R3和R4相同或不同，為氫或鹵原子或氨基、硝基、羥基、直鏈或支鏈C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3)烷氨基、乙酰氨基或O-(C1-3)烷基苯基；或R3和R4一起形成5-至7-元環(huán)，其中所述環(huán)原子中的一個或兩個可以為選自N、S和O的雜原子；R5、R6、R7和R8相同或不同，為H或甲基。
2.權(quán)利要求1的吲唑酰胺，其特征在于R1為H、甲基或甲氧基。
3.權(quán)利要求1或2的吲唑酰胺，其特征在于R2為H、甲基或異丙基。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的吲唑酰胺，其特征在于R3為H，甲基，羥基，氨基或二甲氨基。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的吲唑酰胺，其特征在于R4為H、甲基或羥基。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的吲唑酰胺，其特征在于R5、R6、R7和R8為H。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的吲唑酰胺，其特征在于它為藥物上可接受的酸的加成鹽，所述的藥物上可接受的酸選自草酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、磷酸和硫酸。
8.N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
9.上述權(quán)利要求8所述化合物的鹽酸鹽。
10.N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
11.上述權(quán)利要求10所述化合物的甲苯磺酸鹽。
12.N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-芐基-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
13.上述權(quán)利要求12所述化合物的鹽酸鹽。
14.N3-((1-(2-氧代-2-((4-((苯基甲基)氧基)苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
15.N3-((1-(2-((4-羥基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
16.上述權(quán)利要求15所述化合物的鹽酸鹽。
17.N3-((1-(2-氧代-2-((4-硝基苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
18.N3-((1-(2-氧代-2-((4-氨基苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
19.上述權(quán)利要求18所述化合物的二鹽酸鹽。
20.5-甲基-N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
21.上述權(quán)利要求20所述化合物的鹽酸鹽。
22.5-甲基-N3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
23.上述權(quán)利要求22所述化合物的鹽酸鹽。
24.N3-((1-(2-氧代-2-((4-(二甲氨基)苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
25.上述權(quán)利要求24所述化合物的二鹽酸鹽。
26.N3-((1-(2-氧代-2-((2，6-二甲基苯基)氨基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺及其藥物上可接受的酸加成鹽。
27.上述權(quán)利要求26所述化合物的草酸鹽。
28.制備通式I的吲唑酰胺及其與藥物上可接受的有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的酸加成鹽的方法 其中X為NHC(O)或C(O)NH基團(tuán)；R1為氫或鹵原子或氨基羰基、乙酰氨基、磺酰基甲基、氨基磺?；谆⒅辨溁蛑ф淐1-3烷基或C1-3烷氧基；R2為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基或芳基(C1-3)烷基，其中上述基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵原子、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；R3和R4相同或不同，為氫或鹵原子或氨基、硝基、羥基、直鏈或支鏈C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3)烷氨基、乙酰氨基或O-(C1-3)烷基苯基；或R3和R4一起形成5-至7-元環(huán)，其中所述環(huán)原子中的一個或兩個可以為選自N、S和O的雜原子；R5、R6、R7和R8相同或不同，為H或甲基；其特征在于該方法包括下列步驟a)使通式(II)的胺與通式(IIIa)或通式(IIIb)的吲唑羧酸衍生物縮合，其中通式(II)的結(jié)構(gòu)式如下 其中X、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述給出的含義；其中通式(IIIa)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1和R2具有上述給出的含義，且Y為氯或溴原子或基團(tuán)OR或OC(O)R，其中R為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；其中通式(IIIb)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1具有上述給出的含義；從而得到通式(I)的吲唑酰胺；和b)任選使通式(I)的吲唑酰胺與藥物上可接受的有機(jī)物或無機(jī)酸形成酸加成鹽。
29.權(quán)利要求28的方法，其特征在于通過使通式(II)的化合物與其中Y為氯的通式(IIIa)的化合物或與通式(IIIb)的化合物在有適宜稀釋劑存在下反應(yīng)來進(jìn)行步驟(a)，其中的反應(yīng)溫度在0-140℃的范圍內(nèi)，反應(yīng)時間為0.5-20小時。
30.權(quán)利要求29的方法，其特征在于反應(yīng)溫度在15-40℃的范圍內(nèi)。
31.權(quán)利要求29的方法，其特征在于反應(yīng)時間為1-14小時。
32.權(quán)利要求28-31中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于所述的稀釋劑為質(zhì)子惰性的。
33.權(quán)利要求32的方法，其特征在于所述的稀釋劑為質(zhì)子惰性非極性稀釋劑。
34.權(quán)利要求28-33中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于當(dāng)Y為氯或溴時，上述步驟a)在有有機(jī)酸或無機(jī)酸受體存在下進(jìn)行。
35.藥物組合物，含有有效量的通式(I)的化合物或其與藥物上可接受的酸形成的酸加成鹽以及至少一種藥物上可接受的惰性組分，其中通式(I)的結(jié)構(gòu)式如下 其中X為NHC(O)或C(O)NH基團(tuán)；R1為氫或鹵原子或氨基羰基、乙酰氨基、磺酰基甲基、氨基磺酰基甲基、直鏈或支鏈C1-3烷基或C1-3烷氧基；R2為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基或芳基(C1-3)烷基，其中上述基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵原子、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；R3和R4相同或不同，為氫或鹵原子或氨基、硝基、羥基、直鏈或支鏈C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3)烷氨基、乙酰氨基或O-(C1-3)烷基苯基；或R3和R4一起形成5-至7-元環(huán)，其中所述環(huán)原子中的一個或兩個可以為選自N、S和O的雜原子；R5、R6、R7和R8相同或不同，為H或甲基。
36.通式(II)的中間體 其中X為NHC(O)或C(O)NH基團(tuán)；R3和R4相同或不同，為氫或鹵原子或氨基、硝基、羥基、直鏈或支鏈C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3)烷氨基、乙酰氨基或O-(C1-3)烷基苯基；或R3和R4一起形成5-至7-元環(huán)，其中所述環(huán)原子中的一個或兩個可以為選自N、S和O的雜原子；R5、R6、R7和R8相同或不同，為H或甲基。
37.權(quán)利要求35的胺，其特征在于R3為H、甲基、羥基、芐氧基、硝基、氨基或二甲氨基。
38.權(quán)利要求35的胺，其特征在于R4為H或甲基。
39.權(quán)利要求35的胺，其特征在于R5、R6、R7和R8為H。
全文摘要
本發(fā)明涉及吲唑酰胺(I)及其與藥物上可接受的酸形成的加成鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有本說明書中指定的含義。
文檔編號A61K31/4523GK1742004SQ200480002568
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月18日
發(fā)明者M·A·阿里希, N·卡佐爾拉, A·古格利爾莫蒂, G·弗爾羅蒂, G·魯納, L·普蘭扎尼 申請人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司