專利名稱：作為腎素酶活性抑制劑的酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(I)的新化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Y代表基團-C(＝X)或SO2；并且(i)R1和R2一起形成單鍵或亞甲基；并且，如果Y代表基團-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(ii)R1代表C1-C7-烷基；或者代表被選自氨基、羧基、羥基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氫；并且，如果Y代表基團-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(iii)R1代表氨基；R2代表氫；并且，如果Y代表基團-C(＝X)，那么X代表NH；或者其中Y代表基團-C(＝X)；和(iv)R1和R2一起形成基團-CO-O-；且X代表O。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物或含有式(I)化合物的藥物組合物的用途和生產(chǎn)方法。
具有鹽形成基團的化合物的鹽特別是酸加成鹽、與堿形成的鹽，或者當其中存在數(shù)個鹽形成基團時，也可以是混合鹽或者內(nèi)鹽。
鹽特別是指那些式(I)化合物的藥學上可接受的或無毒的鹽。
式(I)化合物可以以鹽的形式、尤其是以藥學上可接受的鹽的形式存在。在每種情況下，酸加成鹽可以與堿性氨基基團形成。合適的酸為例如強無機酸，如無機酸，例如鹵化氫，例如氫氯酸，或者強有機羧酸，例如乙酸或三氟乙酸，或者有機磺酸，例如甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸。從更廣義上說，本發(fā)明還涉及不適于治療目的但是可用于例如分離或純化游離的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽的鹽。但是，只有那些藥學上可接受的并且無毒的鹽才被藥用，并且優(yōu)選這些鹽。
除非特別說明，本申請上下文中使用的一般術語具有下面的意義。
C1-C7-烷基為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或相應的戊基、己基或庚基。優(yōu)選C1-C4烷基，特別是甲基和乙基。
被氨基取代的C1-C7-烷基代表尤其是氨基-C1-C4-烷基，特別是氨基甲基、1-或2-氨基乙基，或者2-氨基-3-甲基-丙基。
被羧基取代的C1-C7-烷基尤其代表羧基-C1-C4-烷基，特別是3-羧基-丙基。
被氨基和羧基取代的C1-C7-烷基尤其代表被氨基和羧基取代的C1-C4-烷基，特別是3-氨基-3-羧基-丙基(包括外消旋形式以及其(S)-和(R)-對映體)。
羥基-C1-C7-烷基-氨基尤其代表羥基-C1-C4-烷基-氨基，特別是2-羥基-乙基氨基。
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基尤其代表C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氨基，特別是2-甲氧基-乙基氨基-甲基。
芳基(未被取代的或者被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代)尤其代表苯基或萘基，如2-或3-萘基，或者聯(lián)苯基，如2-、3-或4-聯(lián)苯基。芳基優(yōu)選苯基。被取代的芳基優(yōu)選被單、雙或三取代的芳基。優(yōu)選的被取代的芳基為被硝基單取代的苯基(如4-硝基-苯基)或者被C1-C7-烷氧基和羧基二取代的苯基(如3-乙氧基-4-羧基-苯基)。
鹵素尤其代表原子序數(shù)高達并包括35的鹵素，即氟、氯或溴，廣義地還包括碘。優(yōu)選氟或氯。
未被取代或者被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基尤其代表未被取代或被選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C4-烷氧基。優(yōu)選的被取代的烷基為，例如，乙氧基-甲基、2-乙氧基-乙基、羥基甲基、2-羥基-乙基、氯甲基、2-氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、硝基甲基或氰基甲基。
本發(fā)明的化合物具有酶抑制性質(zhì)。具體地講，它們抑制天然酶腎素的作用。腎素從腎進入血液，在血液中腎素裂解血管緊張素原，從而釋放十肽的血管緊張素I，該肽進一步在肺、腎和其他器官中被裂解形成八肽的血管緊張素II。該八肽直接通過動脈血管收縮或者間接通過從腎上腺釋放鈉離子保持激素醛固酮使血壓升高，同時伴隨著胞外液體體積增加。該增加可歸因于血管緊張素II的作用。而腎素的酶活性抑制劑可使血管緊張素I的形成減少。由此，產(chǎn)生較少量的血管緊張素II。此種使活性肽激素的濃度降低是腎素抑制劑降血壓作用的直接原因。
腎素抑制劑的作用通過體外試驗用實驗方法闡明，血管緊張素I形成的減少可在各種系統(tǒng)(人血漿、純化的人腎素以及合成的或天然的腎素底物)中限定。特別是使用了下面的體外試驗方法將來自腎臟的人腎素提取物(0.5mGU[milli-Glodblatt單位]/ml)在37℃、pH 7.2下在含有23μg/ml的合成腎素底物——十四肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH的1摩爾2-N-(三-羥基甲基)-氨基-乙磺酸緩沖液中孵育1小時。通過放射免疫測定法測定形成的血管緊張素I的量。將各種濃度的根據(jù)本發(fā)明的抑制劑加入到孵育混合物中。IC50被定義為血管緊張素I的形成減少50％的特定抑制劑的濃度。在體外系統(tǒng)中，本發(fā)明的化合物在最小濃度為約10-6到約10-100mol/l下顯示出抑制活性。
在缺乏鹽的動物中，腎素抑制劑使血壓降低。人腎素與其他種屬的腎素不同。為了試驗人腎素抑制劑，使用靈長類動物(絨猴，Callithrixjaccbus)，因為人腎素和靈長類動物腎素的酶活性區(qū)基本同源。具體而言，使用了下面的體內(nèi)試驗方法在清醒的、被允許自由運動并處于它們的正常籠子中的體重約350g的兩種性別的正常血壓的絨猴中試驗受試化合物。血壓和心率通過下行主動脈中的導管測量并通過放射測量方法記錄。通過給予1周的低鹽食物和一次肌內(nèi)注射呋塞米(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃基-甲基)-氨基]-苯甲酸)(5mg/kg)刺激內(nèi)源腎素的釋放。注射呋塞米后16小時，使用注射導管直接將受試化合物施用于股動脈或者以懸浮液或溶液的形式，通過食道管導入胃，并且評價它們對血壓和心率的影響。在所述體內(nèi)試驗中，本發(fā)明的化合物在約0.001到約0.3mg/kg i.v.的劑量或者約0.01到約30mg/kg p.o.的劑量時具有降血壓作用。
本發(fā)明的化合物也具有調(diào)節(jié)、特別是降低眼內(nèi)壓的性質(zhì)。
可以確定根據(jù)本發(fā)明的式(I)的藥學活性成分例如，在動物，例如兔和猴中對眼內(nèi)壓降低的程度。此后描述兩種典型的實驗方法，其用于闡明本發(fā)明而決不是用于限制本發(fā)明。
可以例如如下設計“Fauve de Bourgogne”型兔的體內(nèi)試驗以確定局部應用組合物的眼內(nèi)壓降低活性。使用aplanation tonometer在實驗前和以規(guī)則的時間間隔測量眼內(nèi)壓(IOP)。動物局部麻醉后，將適當配制的受試化合物以精確的濃度(例如按重量計0.000001-5％)局部應用于受試動物的一只眼中。用例如生理鹽水處理對側的眼。得到的測量值進行統(tǒng)計學評價。
可以根據(jù)例如如下所述的方法，采用Macaca Fascicularis種的猴進行體內(nèi)試驗，以確定局部應用的組合物對眼內(nèi)壓的降低活性。適當配制的試驗化合物被以精確的濃度(例如，按重量計0.000001-5％)應用到每只猴的一只眼中。相應地，用例如生理鹽水處理猴的另一只眼。試驗前通過肌內(nèi)注射例如，氯胺酮來麻醉動物。以規(guī)則的時間間隔測量眼內(nèi)壓(IOP)。按照《實驗室操作規(guī)范》(good laboratory practice)(GLP)的規(guī)定進行試驗和評價。本發(fā)明的化合物可用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、心梗后心肌病，糖尿病并發(fā)癥，如腎病、血管病和神經(jīng)病，冠狀血管疾病、血管成形術后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、異常血管生長、醛固酮過多癥、焦慮狀態(tài)和認知紊亂。
下面提到的化合物組不被看作排外的，相反，而是為了例如，用更具體的定義代替一般性的定義，并且如適當，這些化合物組的部分可以互換或者與上面給出的定義交換或者省略。
優(yōu)選的Y為-C(＝X)-。優(yōu)選的R1為C1-C7-烷基，優(yōu)選的R2為氫。同樣優(yōu)選的為R1和R2一起形成基團-CO-O-。優(yōu)選的X為O。
本發(fā)明涉及式(IA)化合物或者其藥學上可接受的鹽 其中(i)R1和R2一起形成單鍵或亞甲基；X代表NH、S或O；或者(ii)R1代表C1-C7-烷基；或者代表被選自氨基、羧基、羥基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氫；且X代表NH、S或O；或者(iii)R1代表氨基；R2代表氫；且X代表NH。
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Y代表SO2，R1代表C1-C7-烷基；或者代表被選自氨基、羧基、羥基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氫；或者它們的藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明特別分別涉及式(I)和(IA)化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中Y為SO2和C(＝X)-；R1和R2一起形成單鍵；且X代表NH、S或特別地O。
本發(fā)明特別涉及式(IA)化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2一起形成單鍵并且X為O。
本發(fā)明特別涉及式(IA)化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中R1代表選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或芳基，例如未被取代的或者被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的苯基；R2為氫；且X為O。
本發(fā)明特別涉及式(IA)化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中R1代表C1-C4-烷基；R2為氫；且X為O。
本發(fā)明特別涉及在實施例中提到的式I化合物及其鹽，特別是其藥學上可接受的鹽。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可根據(jù)相關領域中技術人員公知的方法制備。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，在式(I)中，Y代表SO2，R1代表C1-C7-烷基；或者代表被選自氨基、羧基、羥基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氫，該方法包括(a)用式R1-SO2-Hal(IIb)，其中Hal為鹵素、特別是氯或溴的化合物?；率交衔?該化合物在化學上被命名為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺(通用名阿利吉侖)，具體在EP 678503 A中公開，并且(b)分離式(I)化合物或其鹽。
所述反應例如在合適的堿存在下進行。適宜的堿為，例如，堿金屬氫氧化物、氫化物、氨化物、烷醇化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、三苯基甲基化物、三低級烷基酰胺、氨基烷基酰胺或低級烷基甲硅烷基酰胺、萘胺、低級烷基胺、堿性雜環(huán)、氫氧化銨和碳環(huán)銨。可以提及的實例為氫氧化鈉、氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三苯基甲基化鋰、二異丙基氨化鋰、3-(氨基丙基)氨化鉀、二(三甲基甲硅烷基)-氨化鉀、二甲基氨基萘、二-或三乙胺、或乙基二異丙基胺、N-甲基哌啶、吡啶、氫氧化芐基三甲基銨、1，5-二氮雜雙環(huán)并[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜-雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。如果使用式(IIb)的酸酐，那么優(yōu)選使用碳酸氫鈉作為堿。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，在式I中，Y代表基團-C(＝X)；R1和R2一起形成單鍵或亞甲基；X代表NH、S或O，所述方法包括(a)用羰基二咪唑使下式的化合物N-?；?br> 并且(b)分離式(I)化合物或其鹽。
反應例如在合適的堿存在下進行。適宜的堿為，例如，上面所描述的那些堿。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，在式(I)中，Y代表-(C＝X)，R1代表C1-C7-烷基；或者代表被選自氨基、羧基、羥基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氫；X代表NH、S或O，所述方法包括(a)在縮合劑存在下，用式(IIc)Z-C(＝X)-R1，其中Z代表鹵素或式R1-C(＝X)-O-殘基或羥基的反應性化合物處理式(IIa)化合物，并(b)分離所得式(I)化合物或其鹽。
式(IIc)化合物中X優(yōu)選為O。
反應例如在合適的堿存在下進行。適宜的堿為，例如，上面所描述的那些堿。
如果適宜，反應也可以在常用縮合劑(特別是，如果Z為羥基時)存在下進行。所述縮合劑為，例如，碳二亞胺，例如，二乙基-、二丙基、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基-丙基)-碳二亞胺或特別是二環(huán)己基-碳二亞胺，以及適宜的羰基化合物，例如，羰基-二咪唑、1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3’-磺酸鹽和2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽，或者適宜的酰氨基化合物，例如，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫-喹啉，以及活化的磷酸衍生物，例如，二苯基磷?；B氮化物、二乙基磷?；杌?、苯基-N-苯基-氨基磷酸鹽酸鹽(phosphoroamidochloridate)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯或1-苯并-三唑基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽。
優(yōu)選的鹵素Z為氯或溴。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，在式(I)中，R1代表氨基；R2代表氫；X代表NH，該方法包括(a)將式(IIa)化合物或其鹽與H2N-CN反應；(b)分離式(I)化合物或其鹽。
該反應在極性溶劑，例如，水或烷醇(如C1-C4-烷醇)或其混合物中進行。優(yōu)選地，pH被調(diào)節(jié)到1到10。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，在式(I)中，Y為-C(＝X)-；R1和R2一起形成基團-CO-O-；X代表O，所述方法包括(a)將式(IIa)化合物或其鹽與草酸酯或酸酐或者特別是草酰鹵、特別是下式的草酰氯反應 并且(b)分離式(I)化合物或其鹽。
反應例如在合適的堿存在下進行。適宜的堿為，例如，上面所描述的那些堿。
本申請上下文中所描述的反應以本身已知的方式進行，例如，在沒有或者，通常，在存在適宜的溶劑或稀釋劑或其混合物下進行，如需要，反應在冷卻、室溫或者加熱(例如，在約-80℃到反應介質(zhì)的沸騰溫度，特別是約-10℃到約+200℃)下進行，并且，如果需要，該反應可以在密閉容器中、壓力下、在惰性氣體環(huán)境和/或無水條件下進行。
生產(chǎn)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法可以，例如，通過下面的反應流程闡明 Im2CO為羰基二咪唑。
式(I)或(IA)化合物的分離步驟分別根據(jù)常規(guī)分離方法進行，如通過從反應混合物中分別結晶所得式(I)或(IA)化合物或者進行反應混合物的層析進行。
通過工作實施例對本發(fā)明進行具體的闡明，本發(fā)明還涉及工作實施例中提到的新化合物以及它們的用途和它們的制備方法。
式(IIa)、(IIb)和(IIc)的原料化合物或者是公知的或者可通過下面公知的方法得到。例如，可以按照如EP 678503中描述的方法制備式(IIa)化合物，。
式(I)或(IA)的化合物的鹽分別可以以公知的方法制備。例如，式(I)或(IA)的化合物的酸加成鹽分別通過用酸或適宜的離子交換劑處理得到。酸加成鹽可以以常規(guī)方式(例如通過用適宜的堿性試劑處理)轉(zhuǎn)化成游離化合物。
所得酸加成鹽可以以已知的方式，例如，在適宜的溶劑中通過用適宜的不同的酸的金屬鹽(如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽)處理轉(zhuǎn)變成其他鹽，在該適宜的溶劑中形成的無機鹽是不溶的，因此可被從反應混合物中分離。
式(I)或(IA)化合物分別(包括其鹽)也可以以水合物形式得到并且可包含用于結晶的溶劑(溶劑化物)。
由于游離形式的新化合物和它們的鹽之間密切關系，因此，在上下文中，可能的話，當涉及游離化合物和它們的鹽時均應該被理解為也包括相應的鹽和游離化合物。
本發(fā)明特別涉及組合，如組合制劑或藥物組合物，其分別包括式(I)或(IA)化合物，或者其藥學上可接受的鹽以及至少一種選自下列的治療物質(zhì)(i)AT1-受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽，(ii) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和其藥學上可接受的鹽，(iii) β阻滯劑或其藥學上可接受的鹽，(iv) 鈣通道阻滯劑或其藥學上可接受的鹽，(v)醛固酮合成酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，(vi) 醛固酮受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽，(vii) 雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，(viii) 內(nèi)皮素受體抑制劑或其藥學上可接受的鹽，(ix) 利尿劑或其藥學上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的組合同樣還可含有至少一種藥學上可接受的載體。
術語“至少一種治療劑”指除了式(I)化合物外，組合中還可以包括根據(jù)本發(fā)明指定的一種或多種，例如，兩種或三種活性成分。
AT1-受體拮抗劑(也稱作血管緊張素II受體拮抗劑)被理解為那些可以與血管緊張素II受體的AT1-受體亞型結合但是不使該受體活化的活性成分。由于它們能夠抑制AT1受體，所以這些拮抗劑可以，例如，被用作抗高血壓藥物或者用于治療充血性心力衰竭。
AT1受體拮抗劑包括具有不同結構特征的化合物，特別優(yōu)選的為非肽類化合物。例如，可提及的化合物包括纈沙坦(參見EP 443983)、氯沙坦(參見EP253310)、坎地沙坦(參見459136)、依普羅沙坦(參見EP 403159)、厄貝沙坦(參見EP454511)、奧美沙坦(參見EP 503785)、他索沙坦(參見EP539086)、替米沙坦(參見EP 522314)、具有下式并被命名為E-1477的化合物 具有下式并被命名為SC-52458的化合物 和具有下式并被命名為ZD-8731的化合物 或者，對于每種情況，其藥學上可接受的鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑為上市的拮抗劑，最優(yōu)選為纈沙坦或其藥學上可接受的鹽。
用所謂的ACE-抑制劑(所謂的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)中斷血管緊張素I向血管緊張素II的酶促降解是調(diào)節(jié)血壓的成功的變通方法并且也是治療充血性心力衰竭的治療方法。
ACE抑制劑包括具有不同結構特征的化合物。例如，可提及的化合物包括阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫昔普利、莫維普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利，或者在每種情況中，其藥學上可接受的鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑為上市的抑制劑，最優(yōu)選為貝那普利、依那普利、賴諾普利和特別是雷米普利。
所述組合中β阻滯劑優(yōu)選代表性地選自選擇性β1阻滯劑，如阿替洛爾、比索洛爾(特別是其富馬酸鹽)、美托洛爾(特別是其半-(R，R)富馬酸鹽或富馬酸鹽)，以及acetutolol(特別是其鹽酸鹽)、艾司洛爾(特別是其鹽酸鹽)、塞利洛爾(celiproplol)(特別是其鹽酸鹽)、他林洛爾(taliprolol)或acebutolol(特別是其鹽酸鹽)，非選擇性阻滯劑，如氧烯洛爾(特別是其鹽酸鹽)、吲哚洛爾，以及普萘洛爾(特別是其鹽酸鹽)、布拉洛爾(特別是其鹽酸鹽)、噴布洛爾(特別是其硫酸鹽)、甲吲洛爾(特別是其硫酸鹽)、卡替洛爾(特別是其鹽酸鹽)或納多洛爾，或具有α阻滯活性的β阻滯劑，如卡維地洛；或者在每種情況中，其藥學上可接受的鹽。
鈣通道阻滯劑(CCBs)類主要包括二氫吡啶(DHPs)和非DHPs，如地爾硫_型和維拉帕米型CCBs。用于所述組合中的CCB優(yōu)選為代表性選自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的DHP，優(yōu)選代表性選自氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫_、芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米的非DHP，和在每種情況中，其藥學上可接受的鹽。所有這些CCBs都用于治療，例如作為抗高血壓、抗心絞痛或抗心律不齊的藥物。
優(yōu)選的CCBs包括氨氯地平、地爾硫_、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，例如依賴于特定CCB，其藥學上可接受的鹽。特別優(yōu)選的的DHP為氨氯地平或其藥學上可接受的鹽，特別是其苯磺酸鹽以及其富馬酸鹽。非DHP的特別優(yōu)選的代表為維拉帕米或其藥學上可接受的鹽，特別是其鹽酸鹽。
醛固酮合成酶為通過羥基化皮質(zhì)酮形成18-OH-皮質(zhì)酮以及18-OH-皮質(zhì)酮形成醛固酮從而將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮的一種酶。醛固酮合成酶抑制劑家族已知被用于治療高血壓，治療原發(fā)性醛固酮增多癥包括甾族和非甾族醛固酮合成酶抑制劑，最優(yōu)選非甾族醛固酮合成酶抑制劑。
優(yōu)選可通過商業(yè)途徑得到的醛固酮合成酶抑制劑或以及被健康管理局批準的那些醛固酮合成酶抑制劑。
醛固酮合成酶抑制劑家族包括具有不同結構特征的化合物。例如，可提及的化合物選自nastrozole、法倔唑(包括其(+)-對映異構體)以及依西美坦，或者，在每種可應用的情況中，其藥學上可接受的鹽。
最優(yōu)選的非甾族醛固酮合成酶抑制劑為下式的法倔唑(美國專利4617307和4889861)鹽酸鹽的(+)-對映異構體或其藥學上可接受的鹽 優(yōu)選的甾族醛固酮受體拮抗劑為下式的依普利酮(參見EP 122232 A)或螺內(nèi)酯甾酮
對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性內(nèi)肽酶都具有抑制作用的化合物，即所謂的雙重ACE/NEP抑制劑，可用于治療心血管病理。
優(yōu)選的雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑為，例如，奧馬曲拉(參見EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉(fasidotrilat)(參見EP 419327)，或Z 13752A(參見WO 97/24342)或者，如果適宜，其藥學上可接受的鹽。
優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑為，例如，波生坦(參見EP 526708 A)、恩拉生坦(參見WO 94/25013)、阿曲生坦(參見WO 96/06095)，特別是阿曲生坦鹽酸鹽，達盧生坦(參見EP 785926 A)、BMS 193884(參見EP 702012 A)、西他生坦(參見US 5594021)，特別是西他生坦鈉，YM 598(參見EP882719 A)、S 0139(參見WO 97/27314)、J 104132(參見EP 714897 A或WO 97/37665)，以及替唑生坦(參見WO 96/19459)，或者在每種情況中，其藥學上可接受的鹽。
利尿劑為例如，選自阿米洛利、氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲基氯噻嗪和氯噻酮的噻嗪衍生物。最優(yōu)選的為氫氯噻嗪。
通過通用名或商品名鑒定的活性劑的結果可從“The Merck Index”的標準目錄的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫，例如LifeCycle Patents International(例如IMS World Publications)得到。其相應的內(nèi)容在此處被引入作為參考。本領域中技術人員完全能夠鑒定活性劑，并且，基于這些參考文獻，同樣能夠生產(chǎn)并能夠在體外和體內(nèi)標準試驗模型中試驗這些藥物的適應癥和性質(zhì)。
式(I)或(IA)的新化合物分別例如可以藥物制劑的形式存在，該藥物制劑含有治療有效量的活性物質(zhì)，如果需要，還可以含有無機或有機的固體或液體的藥學上可接受的載體，并且可適于經(jīng)腸內(nèi)，例如，經(jīng)口或者腸胃外施用，特別用于防止和治療本文所描述的癥狀或疾病。如果需要，所述藥物制劑還可含有其他藥用活性物質(zhì)，并且以本身已知的方法，例如通過常規(guī)混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備，并且含有約0.1％到100％、特別是約1％到約50％的活性物質(zhì)。
本發(fā)明同樣還分別涉及式(I)或(IA)化合物，它們用于治療人或動物。
本發(fā)明還分別涉及式(I)或式(IA)化合物的用途，優(yōu)選用于制備藥物組合物，特別是防治和治療如此前和此后描述的狀況或疾病的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及本文中所述的癥狀或疾病的預防或治療方法，該方法包括對需要治療的患者(包括人)施用有效量的式(I)或(IA)化合物或者其藥學上可接受的鹽。
劑量可取決于各種因素，如施用途徑、種屬、個體的年齡和/或狀況。對于經(jīng)口施用而言，所要施用的日劑量為約0.25到約10mg/kg，對于體重約70kg的溫血動物，優(yōu)選為約20mg到約500mg。
下面的實施例用于闡明本發(fā)明；溫度以攝氏度給出。
實施例12(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-乙酰氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺將1.35g 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺溶于6g乙醇中。加入溶于4ml水中的0.32g碳酸鈉。加入0.25g乙酸酐(acetanhydrid)并攪拌混合物1小時。用甲苯和乙酸乙酯萃取反應混合物并將合并的萃取物蒸發(fā)至干。得到為無定形粉末的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，根據(jù)上式編號)7.45(m，2H，N-14-H和N-26-H)；7.15和6.73(2s，1H每個，C-17-NH2)；6.82(d，8Hz，1H，C-4-H)；6.77(s，br，1H，C-1-H)；6.63(d，8Hz，1H，C-3-H)；4.57(d，1H，OH)；3.99(t，6Hz，2H，C-a-H)；3.88(br.t，C-9_H)；3.72(s，3H，C-f-H)；3.49(t，6Hz，2H，C-c-H)；3.25(s，3H，C-e-H)；3.23(ABX，2H，C-15-H)；2.60(dd，1H)；2.23(br.t，2H)；1.97(五重峰，2H，C-b-H)；1.88(s，3H，C-27-H＝Me-CO-N)；1.1-1.75(若干m，6H)；1.07(s，6H；C-18，19-H)；0.88(3H)，0.86(3H)，0.76(6H)(雙重峰，12H，C-20，22，23，25-H)。
實施例2α(S)，4(S)，5(S)，2‘(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧-4-{[2‘-(1-甲基乙基)-3-(4-甲氧基-3-甲氧基-丙氧基)苯基]-丙基}-5-噁唑烷-丙酰胺將0.57g 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺加入10ml二氯甲烷中。在0℃下加入0.16g羰基二咪唑和0.012g N，N-二甲基氨基吡啶并在0-20℃下攪拌2天?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒂?.5N HCl洗滌3次，用碳酸氫鈉水溶液洗滌1次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干。得到為無色粉末的下式的化合物 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，根據(jù)上式編號)7.88(s，br，1H，N-16-H)；7.75(t，br.，1H，N-16-H)；7.13和6.84(2s，br，1H每個，C-20-NH2)；6.83(d，8Hz，1H，C-4-H)；6.82(d，1.5Hz，1H，C-1-H)；6.72(dd，8Hz，1.5Hz，1H，C-3-H)；4.02(t，6Hz，2H，C-28-H)；3.7-3.75(br，1H，C-12-H)；3.73(s，3H，C-27-H)；3.50(t，6Hz，2H，C-30-H)；3.27(s，3H，C-31-H)；3.25(ABX，2H，C-17-H)；2.45(ABX，2H，C-6-H)；1.95(五重峰，2H，C-29-H)；1.1-1.8(若干m，6H，C-8-H，C-13-H，C-22-H，C-23-H)；1.05和1.07(2s，3H每個，C-18，19-H)；0.88(d，6H)和0.80(t，6H)C-21，23，24，26-H。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Y代表基團-C(＝X)或SO2；并且(i)R1和R2一起形成單鍵或亞甲基；并且，如果Y代表基團-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(ii)R1代表C1-C7-烷基；或者代表被選自氨基、羧基、羥基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氫；并且，如果Y代表基團-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(iii)R1代表氨基；R2代表氫；并且，如果Y代表基團-C(＝X)，那么X代表NH；或者其中Y代表基團-C(＝X)；和(iv)R1和R2一起形成基團-CO-O-；且X代表O。
2.式(IA)的根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中(i)R1和R2一起形成單鍵或亞甲基；X代表NH、S或O；或者(ii)R1代表C1-C7-烷基；或者代表被選自氨基、羧基、羥基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氫；且X代表NH、S或O；或者(iii)R1代表氨基；R2代表氫；且X代表NH。
3.式(IA)的根據(jù)權利要求2的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2一起形成單鍵并且X為O。
4.式(IA)的根據(jù)權利要求2的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中R1代表C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或芳基，例如未被取代的或者被選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、鹵素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的苯基；R2為氫；且X為O；或者其中R1代表C1-C4-烷基；R2為氫；且X為O。
5.根據(jù)權利要求2的化合物，所述化合物選自2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-乙酰氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺或α(S)，4(S)，5(S)，2‘(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-4-{[2‘-(1-甲基乙基)-3-(4-甲氧基-3-甲氧基-丙氧基)苯基]-丙基}-5-噁唑烷-丙酰胺，或者，在每種情況下，其藥學上可接受的鹽。
6.藥物組合物，該組合物含有根據(jù)權利要求1到5任一項的式(I)或(IA)化合物或者其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
7.根據(jù)權利要求6的組合物，該組合物含有根據(jù)權利要求1到6任一項的式(I)或(IA)化合物或者其藥學上可接受的鹽和至少一種選自下列的治療物質(zhì)(i)AT1-受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)變酶(ACE)抑制劑和其藥學上可接受的鹽，(iii)β阻滯劑或其藥學上可接受的鹽，(iv)鈣通道阻滯劑或其藥學上可接受的鹽，(v)醛固酮合成酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，(vi)醛固酮受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽，(vii)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，(viii)內(nèi)皮素受體抑制劑或其藥學上可接受的鹽，(ix)利尿劑或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及式(I)化合物和含有式(I)化合物的藥物組合物的用途和生產(chǎn)方法。
文檔編號A61K31/165GK1656058SQ03811974
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月28日 優(yōu)先權日2002年5月29日
發(fā)明者T·阿爾門丁格爾, P·菲爾特 申請人:諾瓦提斯公司