專利名稱：光學(xué)活性3-取代戊二酸單酰胺的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品中間體而有用的高光學(xué)純度的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的制造方法。
背景技術(shù)：
作為光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的制造方法，已知有例如下述方法。光學(xué)拆分法利用光學(xué)活性甲基芐基胺、光學(xué)活性苯基こ基胺等對(duì)3-取代戊ニ酸單酰胺的消旋體進(jìn)行處理，以形成非對(duì)映性的鹽，并使它們分別結(jié)晶，從而對(duì)上述消旋體進(jìn)行光學(xué)拆分的方法(專利文獻(xiàn)I、非專利文獻(xiàn)I等)。腈水合酶法利用腈水合酶使3-取代戊ニ腈的ー個(gè)腈基發(fā)生不對(duì)稱水解，使I)所得單腈一元羧酸發(fā)生Curtius重排、隨后發(fā)生酸解，或者，使2)單腈羧酸的腈基水解、隨后發(fā)生Hoffmann重排的方法(非專利文獻(xiàn)2)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :國(guó)際公開(kāi)第97/22578號(hào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I :Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions2，1997(4)，763-768非專利文獻(xiàn)2 :Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 3367-337
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題然而，就光學(xué)拆分法而言，由于要對(duì)消旋體進(jìn)行光學(xué)拆分，因此在理論上無(wú)法實(shí)現(xiàn)50%以上的收率。另外，由于使用光學(xué)活性胺作為光學(xué)拆分劑，因此其光學(xué)純度提高方法也較為繁瑣。另ー方面，就腈水合酶法而言，雖然無(wú)須棄掉其中的ー種光學(xué)異構(gòu)體，但不對(duì)稱水解的收率為67%左右、Curtius重排、酸解的收率分別為43%、78%，因此三個(gè)エ序的總收率較低，為22%。另外，對(duì)于在不對(duì)稱水解后進(jìn)行腈基的酸解、Hoffmann重排的情況而言，由于其各自的收率為79%、71%，因此三個(gè)エ序的總收率較低，為38%左右。另外，在不對(duì)稱水解的立體選擇性方面也存在改善的余地。此外，作為醫(yī)藥中間體的原料使用時(shí)，需要進(jìn)ー步進(jìn)行純化。如上所述，目前已知的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的制造方法在收率方面及品質(zhì)方面，并不是有利于エ業(yè)生產(chǎn)的方法。此外，也尚未知用以提高光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的光學(xué)純度的簡(jiǎn)便方法。例如，即使將光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺溶解于堿性水溶液中，加酸以使3-取代戊ニ酸 單酰胺析出，也無(wú)法充分地提高其光學(xué)純度。亟待出現(xiàn)ー種用以提高光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的光學(xué)純度的簡(jiǎn)便方法。本發(fā)明的目的之ー在于提供ー種可用于簡(jiǎn)便地提高光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的光學(xué)純度的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的制造方法。本發(fā)明的另一目的在于提供一種以高收率制造高光學(xué)純度的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的方法，所述高光學(xué)純度的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺作為醫(yī)藥品中間體而有用。解決問(wèn)題的方法S卩，本發(fā)明如下所述。[I]光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的制造方法，該方法包括通過(guò)將下述式(2)表示的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺、堿性化合物、水及有機(jī)溶劑的混合液與酸混合，使 上述光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺析出。
權(quán)利要求
1.光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的制造方法，該方法包括 通過(guò)將下述式(2)表示的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺、堿性化合物、水和有機(jī)溶劑的混合液與酸混合，使所述光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺析出，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制造方法，其中，R1為正丙基或4-氯苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制造方法，其中，所述有機(jī)溶劑為選自甲醇、こ醇、異丙醇、四氫呋喃、こ腈及丙酮中的至少ー種。
4.根據(jù)權(quán)利要求廣3中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，相對(duì)于光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺I質(zhì)量份，有機(jī)溶劑的量為O. 5^50質(zhì)量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求廣4中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述堿性化合物為選自堿金屬的鹽、氨及三こ胺中的至少ー種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I飛中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述混合液的pH為6以上。
7.下述式(2)表示的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的制造方法，該方法包括 通過(guò)在不對(duì)稱有機(jī)催化劑的存在下，使下述式(3)表示的3-取代戊ニ酸酐與醇作用，來(lái)制造下述式(4)表示的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酯，然后再進(jìn)行氨解，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制造方法，其中，所述不對(duì)稱有機(jī)催化劑為光學(xué)活性叔胺化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制造方法，其中，所述不對(duì)稱有機(jī)催化劑為下述式(5)或下述式(6)表不的化合物，
10.根據(jù)權(quán)利要求疒9中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述醇為甲醇、こ醇或芐醇。
11.下述式(2)表示的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的制造方法，該方法包括 通過(guò)使下述式(7)表示的3-取代戊ニ酸ニ酯與具有不對(duì)稱水解活性的酶作用，來(lái)制造下述式(4)表示的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酯，然后再進(jìn)行氨解，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制造方法，其中，所述具有不對(duì)稱水解活性的酶為固定化脂肪酶。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制造方法，其中，所述具有不對(duì)稱水解活性的酶為Novozyme 435。
14.根據(jù)權(quán)利要求If13中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，R2為甲基或こ基。
15.光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺的制造方法，該方法包括 通過(guò)將按照權(quán)利要求疒14中任一項(xiàng)所述的制造方法得到的光學(xué)活性3-取代戊ニ酸單酰胺與堿性化合物、水及有機(jī)溶劑混合而得到溶液，然后再混合酸，使所述光學(xué)活性3-取 代戊ニ酸單酰胺析出。
全文摘要
本發(fā)明涉及光學(xué)活性3-取代戊二酸單酰胺的制造方法，該方法包括通過(guò)將下述式(2)表示的光學(xué)活性3-取代戊二酸單酰胺、堿性化合物、水和有機(jī)溶劑的混合液與酸混合，使所述光學(xué)活性3-取代戊二酸單酰胺析出。在式(2)中，*代表不對(duì)稱碳原子，R1代表碳原子數(shù)為1~8的烷基、碳原子數(shù)為2~8的烯基、碳原子數(shù)為2~8的炔基、碳原子數(shù)為4~20的芳基、或碳原子數(shù)為5~20的芳烷基，上述烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基任選具有取代基。
文檔編號(hào)C07C231/20GK102686558SQ20108005860
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者上北健, 田岡直明, 西山章 申請(qǐng)人:株式會(huì)社鐘化